Epidemiologie

PNG-ultra boala rara. Incidența este de 1,3 cazuri la 1 milion de persoane pe an, iar prevalența este de 15,9 cazuri la 1 milion de persoane (Preis și Lowry, 2014).

fundal

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) a fost descrisă pentru prima dată ca o afecțiune independentă care pune viața în pericol în 1882. Manifestarea clinică a PNH - hemoglobinuria nocturnă - a stârnit interesul mai multor generații de medici și a condus în cele din urmă la descoperirea unei căi alternative pentru activarea sistemul complementului, identificarea proteinelor care reglează sistemul complementului și stabilirea bazei genetice a bolii (Parker, 2008). HNP a fost considerată în mod tradițional o patologie severă cu prognostic prost, dar aprobarea eculizumabului, un anticorp la componenta C5, pentru tratamentul bolii în 2007 a schimbat serios cursul natural al HPN.

Fiziopatologia

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală non-tumorală a sistemului hematopoietic datorată deficienței sau absenței GPI-AP pe celulele stem hematopoietice (HSC), însoțită de anemie hemolitică, insuficiență a măduvei osoase, tromboză și calitate proastă a vieții. a pacientului (Scherezenmeier et al., 2014). Etiologia bolii implică mutații disfuncționale dobândite în gena PIG-A și atașarea ulterioară a GPI-AP la suprafața celulei.

Celule sanguine cu parțial sau absenta totala GPI-AP-urile sunt supuse lizei celulare mediate de complement. Principalele manifestări clinice includ durere abdominală, anemie, insuficiență medulară, durere în cufăr, IRC, disfagie, hemoglobinurie episodică (hemosidenurie), disfuncție erectilă, oboseală, hipertensiune pulmonară și tromboză. PNH este cauzată de mutații dobândite în gena PIG-A.

La pacienții cu HPN, celulele stem hematopoietice (HSC) sunt caracterizate de o lipsă de proteine ​​asociate glicozilfosfatidilinozitolului (GPI-AP), cum ar fi CD55 și CD59, care joacă un rol cheie în reglarea cascadei complementului în timpul implementării mecanismelor. imunitatea înnăscută(Hill și colab., 2007). Expansiunea clonală a HSC-urilor cu deficit de GPI-AP are ca rezultat formarea de celule sanguine (eritrocite, leucocite și trombocite) care sunt, de asemenea, deficitare de GPI-AG și, prin urmare, susceptibile la hemoliză mediată de complement.

Cascada complementului este o parte esențială a imunității înnăscute. Este necesar pentru protecție împotriva invaziei microbiene, precum și pentru eliminare complexe imuneși celulele deteriorate. Cascada complementului constă dintr-un lanț de reacții succesive care conduc în cele din urmă la distrugerea celulelor prin opsonizare și fagocitoză sau prin formarea unui complex de atac membranar (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC formează pori în membrana celulara, distrugând stratul dublu lipidic, ceea ce duce în cele din urmă la liza celulară. Până în prezent, sunt cunoscuți aproximativ 30 de componente diferite ale complementului și regulatori ai cascadei complementului. Ele sunt sintetizate și secretate de celule ca răspuns la diferite semnale endocrine și inflamatorii, inclusiv citokine și hormoni. Complementul vizează selectiv agenții patogeni străini și celulele deteriorate prin activarea clasică, a lectinei și a căilor alternative (Noris și Remuzzi, 2013). În condiții fiziologice normale, activarea cascadei complementului este strâns reglată de o serie de proteine ​​​​serice și membranare care previn deteriorarea țesuturilor gazdă (Noris și Remuzzi, 2013). Aceste mecanisme de reglare includ CD55 (factor de îmbunătățire a clivajului), CD59 (inhibitor de membrană al lizei reactive), clivaj mediat de cofactor, dezactivarea complexului C1 și reglarea în jos a MAC. CD55 controlează stadiul inițial al cascadei complementului prin destabilizarea convertazei C3 și accelerând descompunerea complecșilor C3bBb și C4bC2a; proteina cofactor de membrană (MCP) se leagă de C3b și servește ca cofactor pentru factorul complement I (CFI), care scindează și inactivează C3b (sau C4b); Inhibitorul C1 (C1I) se leagă de C1r și C1s pentru a inactiva complexul enzimatic C1; CD59 inhibă formarea MAC prin prevenirea legării C9 la C5b, C6, C7 și C8 (Richard și colab., 2010; Noris și Remuzzi, 2013).

clona PNG

Mărimea clonei PNH este determinată de numărul de granulocite PNH cu absența parțială sau completă a GPI-AP, măsurată în sânge periferic folosind citometrie în flux foarte sensibilă. Este important ca sângele periferic al pacienților cu PNH să fie o combinație de celule normale și defecte, iar dimensiunea clonei PNH cu absența parțială sau completă a GPI-AP variază foarte mult în pacienti diferiti(Parker, 2011).

Clasificarea APG

HPN este împărțită în trei categorii dinamice și suprapuse: HPN clasică, HPN asociată cu alte sindroame de insuficiență medulară și HPN subclinic. HNP clasică se caracterizează prin hemoliza cronică a eritrocitelor PNH cu exacerbare periodică din cauza hipersensibilității la complement (Weitz, 2010). În acest caz, sunt afectate și leucocitele și trombocitele. HNP asociată cu alte sisteme hematopoietice sugerează prezența hemolizei intravasculare cu patologie concomitentă sau anterioară a măduvei osoase, inclusiv anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS) sau alte tulburări ale hematopoiezei măduvei osoase (Parker et. al., 2005). Pacienții cu NP subclinic nu prezintă semne de laborator de hemoliză, dar un număr mic de celule sanguine cu absența parțială sau completă a GPI-AP poate fi detectat prin citometrie în flux foarte sensibilă (Richard et. al., 2010). La unii pacienți, clona PNH poate cuprinde până la 90% din celulele sanguine periferice, în timp ce la alții, mai puțin de 10% din celulele sanguine sunt caracterizate printr-o absență parțială sau completă a GPI-AP. Această diferență în dimensiunea clonei nu este semnificativă clinic, deoarece pacienții cu clone de dimensiuni mai mici pot dezvolta tromboză și nu există dovezi ale unei asocieri între dimensiunea clonei PNH și probabilitatea de tromboză (Lee, 2013).

Diagnosticare

Diagnosticul precoceși identificarea pacienților din grup Risc ridicat poate influența pozitiv rezultatul bolii (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Pacienții cu risc ridicat includ cei cu citopenie de origine necunoscuta, anemie aplastică, sindrom mielodisplazic, tromboză de origine necunoscută, anemie hemolitică cu test Coombs negativ, precum și pacienți cu hemoglobinurie (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill; et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

citometrie în flux

Citometria în flux este esențială pentru diagnosticarea HPN, deoarece această metodă permite identificarea precisă a celulelor cu deficit de proteine ​​​​înrudite cu GPI. Lista minimă de indicatori, a căror evaluare este necesară pentru a stabili un diagnostic de HPN și a determina forma bolii în cadrul clasificării existente: HPN clasică, NP în combinație cu alte sindroame de măduvă osoasă, HPN subclinic.

Clasificarea formularelor PNG

PNG clasic: în analiza sângelui pacienților, semne clinice și de laborator ale hemolizei (reticulocitoză, performanță crescută lactat hidrogenază seric și bilirubină, nivel scăzut haptoglobina serică). Nu există alte disfuncții ale măduvei osoase în această categorie de pacienți (Parker et. al., 2005).

HPN în combinație cu alte simptome de afectare a măduvei osoase:în analiza sângelui pacienților sunt detectate semne clinice și de laborator de hemoliză. În plus, astfel de pacienți au deja o anumită anomalie a măduvei osoase sau este menționată în anamneză.

Forma subclinica a HPN: Pacienții cu HPN nu prezintă nicio dovadă clinică, nici de laborator de hemoliză, deși populațiile mici de celule cu deficit de proteine ​​legate de GPI pot fi detectate folosind citometrie în flux foarte sensibilă. HPN subclinică este adesea asociată cu anemie aplastică și anemie refractară la MDS (Parker și colab., 2005).

Manifestări clinice ale HPN

Principalele manifestări clinice ale HPN includ durere abdominală, anemie, insuficiență medulară, boală cronică de rinichi (IRC), disfagie, oboseală, hemoliză intravasculară, hipertensiune pulmonară și tromboză. În plus, pacienții cu HPN pot fi susceptibili la diverse infectii. Este deosebit de important faptul că HPN este o boală cronică și hemoglobinuria poate apărea în orice moment, dar nu neapărat la toți pacienții.

Consecințe clinice

Evoluția naturală a HPN este imprevizibilă din cauza prevalenței scăzute a bolii în populație și a variabilității manifestărilor clinice. În timp ce speranța de viață a unor pacienți cu HPN este de câteva decenii, alții au probleme grave, amenințătoare de viață complicatii. LA timpuri recente terapia cu anticorpi monoclonali eculizumab s-a schimbat dramatic curgere naturală PNH, permițând reducerea severității simptomelor bolii, prevenirea apariției complicațiilor și îmbunătățirea semnificativă a calității vieții pacienților. Ca urmare a terapiei cu anticorpul monoclonal eculizumab, speranța de viață a pacienților cu HPN a atins indicatori caracteristici populației în ansamblu.

Comorbiditatea și consecințele ei

Condițiile comorbide la pacienții cu HPN includ anemia, insuficiența măduvei osoase, hipertensiunea pulmonară, afectarea funcției renale și tromboza. Trebuie subliniat faptul că PNH poate afecta negativ calitatea vieții pacientului, indiferent de mărimea clonei PNH. Chiar și cu o dimensiune mică a clonei PNH, unii pacienți prezintă dureri abdominale, disfagie, oboseală, disfuncție erectilă și agravare. condiție fizică(Rachidi et al., 2010).

Anemie

Toți pacienții cu HPN au un anumit grad de anemie. În unele cazuri, anemia poate fi severă și necesită transfuzii de sânge substitutive, dar poate apărea și într-o formă compensată (Risitano, 2013). Principalele cauze ale anemiei la pacienții cu HPN sunt hemoliza intravasculară și eritropoieza insuficientă. Ele influențează manifestările clinice și progresia bolii (Luzatto și Gianfaldoni, 2006). Alți factori care contribuie la dezvoltarea anemiei la pacienții cu HPN sunt deficitul de fier și acid folic(Luzatto și Gianfaldoni, 2006).

Anemie hemolitică

Hemoliza intravasculară cronică duce la distrugerea excesivă a globulelor roșii, adică la dezvoltarea anemiei hemolitice. Severitatea hemolizei depinde de procentul de celule PNH susceptibile la acțiunea complementului. Au fost descrise trei tipuri de eritrocite: eritrocite PNH tipul III cu o absență completă a proteinelor asociate GPI și o durată de viață de 17-60 de zile, eritrocite PNH de tip II cu o deficiență parțială a proteinelor asociate GPI și o durată de viață de 45 de zile, eritrocite PNH de tip I fără un deficit de proteine ​​asociate GPI și o durată de viață normală de 45 de zile, care este de 120 de zile (Richard et. al., 2010).

anemie aplastica

Anemia aplastică (AA) se bazează pe afectarea măduvei osoase, manifestată prin incapacitatea acesteia de a produce celule sanguine periferice. AA și PNG sunt strâns legate. Adesea, PNH apare pe fondul AA, iar în sângele de peste 50% cu AA, mici clone PNG(Pu și colab., 2011). AA este de obicei rezultatul agresiunii autoimune a organismului îndreptată împotriva celulelor stem hematopoietice (HSC) și a celulelor progenitoare.

Insuficiența măduvei osoase

Insuficiența măduvei osoase este o consecință a unei încălcări a procesului de hematopoieză. La pacienții cu HPN, gradul de disfuncție a măduvei osoase poate varia de la moderat la sever. Mecanisme patogenetice dezvoltarea insuficienței măduvei osoase în HPN sugerează leziuni mediate imun ale HSC și, în cele din urmă, pancitopenie (Young și Maciejewski, 2000; Young și colab., 2006).

disfuncție erectilă

Pentru dezvoltare disfuncție erectilă in HNP sunt afectate de: o scadere a concentratiei de oxid nitric, paroxisme de hemoliza si marimea clonei PG. Poate persista chiar și în afara paroxismelor de hemoliză și, în multe cazuri, devine o cauză cronică (Rother et al., 2005).

Hipertensiune pulmonara

Hipertensiune pulmonara - complicatie comuna anemie hemolitică. Eliberarea unei cantități în exces de hemoglobină din celulele roșii din sânge distruse duce la o creștere a concentrației acesteia în plasmă și la epuizarea ulterioară a rezervelor de oxid nitric (NO). Acest lucru duce la disfuncție endotelială, spasm musculatura muscularași tonus crescut al vaselor periferice. Toți acești factori duc la dezvoltarea hemolizei asociate hipertensiune pulmonara(Hill și colab., 2012).

Funcție renală afectată

Severitatea insuficienței renale în HPN poate varia de la acută și reversibilă la cronică (Nair et al., 2008). În hemoliza intravasculară cronică, haptoglobina nu este capabilă să lege toată hemoglobina liberă și să o transporte la macrofage pentru eliminare. Când apare hemoliză severă (adesea în combinație cu gastroenterita), concentrația de hemoglobină în tubii hepatici devine suficient de mare pentru a duce la afectarea funcției renale și la dezvoltarea bolii acute. insuficiență renală(Richidi și colab., 2010). Alți factori care afectează funcția renală în HPN includ microinfarctele și fibroza interstițială (Clark și colab., 1981; Nair și colab., 2008).

Tromboză

Tromboza este cea mai frecventă manifestare a HPN și principala cauză de deces la pacienți. La pacienții cu HPN, tromboza apare cel mai adesea în venele intraabdominale și cerebrale, venele extremităților, pielea, plămânii și arterele (Hill et.al., 2013). Mulți factori indirecti contribuie la apariția trombozei: activarea necontrolată a complementului, hemoliza intravasculară, liza leucocitelor și trombocitelor, activarea trombocitelor, afectarea fibrinolizei, inflamația peretelui vascular și a funcției endoteliale (Risitano, 2013). Activarea complementului indusă de anticorpii antifosfolipidici și semnalizarea secvențială prin receptorii neutrofili C5a, care duce la eliberarea factorului tisular, poate contribui la continuarea trombozei (Ritis și colab., 2006; Dragoni și colab., 2010).

Cine trebuie testat pentru PNH?

1. Pacienți cu hemoglobinurie

2. Pacienții cu anemie hemolitică Coombs negativă (pe baza nivel avansat LDH), mai ales cu deficit concomitent glandă

3. Pacienți cu tromboză atipică

4. Sindromul Budd-Chiari

5. Alte locuri intra-abdominale (de exemplu: mezenterice sau portal)

6. Venele cerebrale

7. Venele pielii

8. Pacienți cu anemie aplastică

9. Pacienți cu SMD, anemie refractară

10. Pacienți cu episoade de disfagie sau dureri abdominale și semne de hemoliză intravasculară

Tratamentul HPN

Singura opțiune de tratament definitivă pentru HPN este transplantul de măduvă osoasă, dar ar trebui mai degrabă considerată o terapie de rezervă la pacienții cu un răspuns suboptim la eculizumab (Brodsky, 2014). Terapia de întreținere pentru HPN are ca scop corectarea boli concomitente si complicatii. Aceasta include utilizarea de anticoagulante, suplimente de fier, acid fiolic, imunosupresoare și transfuzii de sânge (Hill et al., 2012). Corticosteroizii pot reduce hemoliza și pot duce la o creștere a hemoglobinei la unii pacienți cu HPN, dar toxicitatea pe termen lung și eficacitatea limitată nu permit ca aceste medicamente să fie considerate ca principală metodă de tratament (Brodsky, 2014). Atunci când se pune un diagnostic de HPN, trebuie luată în considerare posibila inițiere a terapiei cu eculizumab. Utilizarea eculizumabului ca strategie terapeutică prioritară a schimbat dramatic istoria naturală a HPN. Astfel, datele cercetărilor recente arată că pe fundalul terapie pe termen lung eculizumab, rata de supraviețuire la 3 ani a pacienților este de 97,6%, în timp ce pe parcursul tratamentului scade semnificativ. Nivelul LDH iar incidența complicațiilor trombotice, funcția renală se îmbunătățește, dependența de transfuzii scade (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736 . ^ Salt la: a b c d Brodsky, R.A. (2009). „Cum tratez hemoglobinuria paroxistică nocturnă”. Blood 113(26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Salt la: a b „Câinele de pază britanic vrea S.U.A. biotehnologia Alexion pentru a justifica costul medicamentului”. Reuters. 3 martie 2014. Consultat la 6 iunie 2014. ^ Salt la: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30 octombrie 2014). „Eculizumab pentru tratarea pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă”. Baza de date Cochrane a revizuirilor sistematice 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Salt sus ^ Ham T.H. (1937). „Anemia hemolitică cronică cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă: studiul mecanismului hemolizei în raport cu echilibrul acido-bazic”. N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Salt sus ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (aprilie 2005). „Sechelele clinice ale hemolizei intravasculare și ale hemoglobinei plasmatice extracelulare: un nou mecanism al bolii umane”. JAMA 293(13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Salt sus ^ Parker, CJ (apr 2002). „Aspecte istorice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne: „definirea bolii”.”. Jurnalul britanic de hematologie 117(1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Salt sus ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Tromboza in hemoglobinuria paroxistica nocturna. Blood 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Salt sus ^ Sala C, Richards S, Hillmen P (noiembrie 2003). „Profilaxia primară cu warfarină previne tromboza în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH)”. Blood 102(10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Sari în sus ^ Pu, JJ; Brodsky, R.A. (iunie 2011). „Hemoglobinurie paroxistică nocturnă de la bancă până la pat”. Clinical and translational science 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Salt sus ^ Strübing P (1882). „Hämoglobinurie paroxistică”. Dtsch Med Wochenschr (în germană) 8: 1-3 și 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Salt sus ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico (în italiană) 18: 241-254. Salt sus ^ Marchiafava E (1928). „Anemia emolitica cu emosiderinuria perpetua”. Policlinico (în italiană) 35: 105-117. Salt sus ^ Micheli F (1931). „Uno caz di anemia emolitica cu emosiderinuria perpetua”. G Accad Med Torino (în italiană) 13: 148. Salt sus ^ Sindromul Strübing-Marchiafava-Micheli la Who Named It? Salt sus ^ Enneking J (1928). „Nu se formează hemoglobinurie intermitentă (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)”. Klin Wochenschr (în germană) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Legături

Anemia aplastică și Fundația Internațională MDS Grupul internațional de interese pentru PNH Fundația de cercetare și sprijin pentru PNH Alianța PNH (Marea Britanie)

RCHD (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice MH RK - 2015

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Oncohematologie

informatii generale

Scurta descriere

Recomandat
Consiliul de experti
RSE pe REM „Centrul Republican
dezvoltarea sănătății”
Ministerul Sanatatii
si dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din 9 iulie 2015
Protocolul #6

Clasificare

Clasificare clinică:

Există 3 forme principale de HPN.
1. Forma clasica caracterizat prin semne clinice și de laborator de hemoliză intravasculară fără semne ale altor boli asociate cu insuficiența măduvei osoase (anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS), mielofibroză idiopatică).
2. HPN diagnosticată la pacienţii cu AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)și extrem de rar cu mielofibroză (mielofibroză idiopatică/HNP), atunci când aceste boli au semne clinice și/sau de laborator de hemoliză intravasculară, iar în sângele periferic este detectată o clonă de celule cu fenotip PNH.
3. forma subclinica boli ( AA/sPNH, MDS/sPNH, mielofibroză idiopatică/sPNH) diagnosticat la pacienţii fără clinică şi semne de laborator hemoliza, dar în prezența unei clone minore de celule cu un fenotip PNH (de obicei<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolarea formei subclinice a HPN nu are semnificație clinică independentă, dar este necesară pentru a asigura monitorizarea acestor pacienți din cauza probabilității unei creșteri a dimensiunii clonei și a progresiei hemolizei, care poate domina printre manifestările clinice și necesită o terapie adecvată.
Ținând cont de faptul că forma subclinică a HPN în AA și/sau SMD nu are semnificație clinică independentă.

Forma clasică a PNG.
Pacienții cu HPN clasică au de obicei hemoliză intravasculară severă cu lactat dehidrogenază (LDH) seric crescută, reticulocitoză și niveluri scăzute de haptoglobină. În această variantă de HPN, nu există semne morfologice definitive ale altor patologii ale măduvei osoase (AA, MDS, mielofibroză) iar anomaliile cariotipului nu sunt caracteristice.

PNH pe fondul sindroamelor de insuficiență medulară (AA/PNH, MDS/PNH).
La pacienții cu AA/HPN și MDS/HNP sunt diagnosticate semne clinice și de laborator de hemoliză intravasculară. În diferite stadii de dezvoltare a bolii, pot predomina simptomele insuficienței măduvei osoase sau hemolizei intravasculare, iar în unele cazuri există o combinație a acestora. Deși pacienții cu clone de HNP mici au de obicei simptome minime și doar semne de laborator de hemoliză intravasculară, monitorizarea (de două ori pe an) este necesară. Acest lucru se datorează faptului că, în timp, extinderea clonei este posibilă cu dezvoltarea hemolizei severe și un risc ridicat de complicații trombotice.

Forma subclinica a HPN (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienții cu HPN subclinic nu au nicio dovadă clinică sau de laborator de hemoliză. Populațiile mici de celule cu deficit de GPIAP pot fi detectate numai folosind citometrie în flux foarte sensibilă. Forma subclinica a HPN poate fi diagnosticata pe fondul unor afectiuni caracterizate prin afectarea functiei maduvei osoase, in principal AA si MDS.in timp se dezvolta forma hemolitica a AA/PNH.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare:
Principalele examinări diagnostice (obligatorii) efectuate la nivel ambulatoriu:
Hemoleucograma completă (numărarea reticulocitelor într-un frotiu);
Imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de HNP a eritrocitelor tipuri I, II și III prin citometrie în flux;
test biochimic de sânge (bilirubină totală, bilirubină directă, LDH);
testul Coombs;
mielograma.

Examinări diagnostice suplimentare efectuate la nivel ambulatoriu:



determinarea concentrației de acid folic și vitamina B12;
· coagulograma;
studiul citogenetic standard al măduvei osoase;
· analiza generală a urinei
ELISA pentru markeri ai hepatitei virale;
ELISA pentru markeri HIV;
ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· HLA - tastare;
ECG;
Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis mic);

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate atunci când se face referire la spitalizarea planificată:
test general de sânge (calcularea leucoformulei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
mielograma;
Grupa de sânge și factorul Rh
test biochimic de sânge (proteine ​​totale, albumină, bilirubină totală, bilirubină directă, creatinina, uree, ALaT, ASAT, GGTP, glucoză, LDH, proteină C reactivă, fosfatază alcalină);
testul Coombs;
Ecografia cavității abdominale și a splinei;
· Ecografia organelor pelvine – pentru femei.

Principalele examinări de diagnostic (obligatorii) efectuate la nivel de spital:

Test de sânge general (calcularea leucoformulei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
- imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de HNP a eritrocitelor tipuri I, II și III prin citometrie în flux;
- test biochimic de sange (bilirubina totala, bilirubina directa, LDH);
- Testul Coombs
- mielograma.
- studiul citogenetic standard al măduvei osoase;
- ELISA pentru markerii hepatitei virale;
- ELISA pentru markeri HIV;
- ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
Radiografia organelor toracice.
Examene suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital:
determinarea nivelului de haptoglobină.
grupa sanguină și factorul Rh;
Test biochimic de sânge (proteine ​​totale, albumină, bilirubină totală, bilirubină directă, creatinina, uree, ALaT, ASAT, glucoză, LDH, GGTP, proteină C reactivă, fosfatază alcalină);
metabolismul fierului (determinarea nivelului de fier seric, a capacității totale de legare a fierului a serului și a nivelului de feritină);
Determinarea concentrației de acid folic și vitamina B12;
· coagulograma;
· HLA - tastare;
· analiza generală a urinei;
determinarea nivelului de hemosiderine în urină;
testul Reberg-Tareev (determinarea vitezei de filtrare glomerulară);
ECG;
Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis mic);
radiografie a pieptului;
· Ecografia arterelor si venelor;
ecocardiografie;
FGDS (extinderea venelor esofagului);
monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale;
Monitorizare ECG 24 de ore.

Măsuri de diagnostic luate în etapa asistenței medicale de urgență:
colectarea plângerilor și anamneza bolii;
examinare fizică.

Criterii de diagnosticare pentru stabilirea unui diagnostic:

Plângeri și anamneză:
- slăbiciune;
- oboseală rapidă;


- sângerare crescută.

Anamneză: trebuie acordată atenție:
- slăbiciune de lungă durată;
- oboseală rapidă;
- boli infecțioase frecvente;
- atacuri acute de durere în regiunea lombară;
- întunecarea urinei, în principal noaptea și dimineața;
- sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor hepatice);
- tromboză de diferite localizări;
- sângerare crescută;
- apariția erupțiilor cutanate hemoragice pe piele și mucoase;
- înregistrare la dispensar pentru AA sau MDS.

Examinare fizică[ 8 ]:
- o combinație de paloare și îngălbenire a pielii;
- erupții cutanate hemoragice - peteșii, echimoze de diverse localizări;
- dificultăți de respirație;
- tahicardie;
- mărirea ficatului;
- marirea splinei.

Cercetare de laborator:
Dacă se suspectează PNH, citometria în flux poate oferi un diagnostic precis. Citometria în flux este cea mai sensibilă și mai informativă metodă.
· Analize generale de sânge: Numărul de reticulocite este de obicei crescut, iar eritrocitele din punct de vedere morfologic nu diferă de norma privind frotiurile de sânge periferic. Din cauza hemolizei, normoblastele sunt adesea prezente în sânge, se observă policromatofilie. Ca urmare a pierderii semnificative de fier în urină, pacienții cu HPN au o mare probabilitate de a dezvolta deficit de fier, iar apoi eritrocitele capătă aspectul caracteristic IDA - hipocromic cu tendință de microcitoză.Numărul de leucocite și trombocite este adesea redus. Se poate observa și pancitopenie de severitate diferită. Cu toate acestea, spre deosebire de anemia aplastică, reticulocitoza apare de obicei împreună cu citopenia.
· Chimia sângelui:În serul sanguin, cantitatea de bilirubină, hemoglobină liberă și methemoglobină este crescută. Există semne de hemoliză intravasculară, adică o scădere sau absență a haptoglobinei, o creștere a LDH și un nivel crescut de hemoglobină liberă și fier în urină. Niveluri scăzute de haptoglobină se observă în mod constant în hemoliza intravasculară, dar și în cazurile de hemoliză extravasculară, în special cronică. Deoarece haptoglobina este, de asemenea, un reactiv de fază acută, scăderea sau absența sa bruscă este cea mai informativă.
· În urină: se pot observa hematurie și proteinurie. Semnele constante de valoare diagnostică sunt hemosiderinuria și detectarea detritusului de sânge în urină.
· Studiu morfologic: Măduva osoasă prezintă hiperplazie eritroidă. Adesea determinată de hipoplazia măduvei osoase, conținut redus de siderocite și sideroblaste.
· Imunofenotiparea: Un semn precoce și de încredere al fenotipului PNH este expresia proteinelor asociate GPI: expresia CD14 și CD48 este determinată pe monocite, CD16 și CD66b pe granulocite, CD48 și CD52 pe limfocite, CD55 și CD59 pe eritrocite, CD55, CD58 .

Cercetare instrumentală:
· Ecografia organelor abdominale: mărirea ficatului, splinei.
· Ecografia arterelor și venelor: tromboza arterelor și venelor
· ECG:încălcarea conducerii impulsurilor în mușchiul inimii.
· EchoCG: semne de insuficiență cardiacă (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/RMN pentru întregul corp: detectarea trombozei (cerebrală, portală etc.)
· Scanarea CT a segmentului toracic: modificări infiltrative în țesutul pulmonar, semne de hipertensiune pulmonară.
· FGDS: varice ale esofagului.
· Spirografie: testarea funcției pulmonare.

Indicații pentru consultarea specialiștilor restrânși:
Medic pentru diagnostic și tratament endovascular cu raze X - instalarea unui cateter venos central de la un acces periferic (PICC);
hepatolog - pentru diagnosticul și tratamentul hepatitei virale;
· ginecolog - sarcina, metroragii, menoragii, consultatie la prescrierea contraceptivelor orale combinate;
Dermatovenerolog - sindrom cutanat nr.
medic specialist boli infecțioase - suspiciune de infecții virale;
cardiolog - hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă cronică, aritmie cardiacă și tulburări de conducere;
· neuropatolog accident cerebrovascular acut, meningita, encefalita, neuroleucemie;
neurochirurg - accident cerebrovascular acut, sindrom de luxație;
nefrolog (eferentolog) - insuficienta renala;
oncolog - suspiciune de tumori solide;
otorinolaringolog - pentru diagnosticul și tratamentul bolilor inflamatorii ale sinusurilor paranazale și ale urechii medii;
Oftalmolog - tulburări de vedere, boli inflamatorii ale ochiului și anexelor;
proctolog - fisura anala, paraproctita;
psihiatru - psihoze;
psiholog - depresie, anorexie etc.;
· resuscitator - tratamentul sepsisului sever, șocului septic, sindromului de leziune pulmonară acută în sindrom de diferențiere și stări terminale, instalare catetere venoase centrale.
reumatolog - sindromul Sweet;
Chirurg toracic - pleurezie exudativă, pneumotorax, zigomicoză pulmonară;
· transfuziolog - pentru selectarea mediilor de transfuzie în cazul testului indirect pozitiv la mantiglobulină, eșec transfuziei, pierdere acută masivă de sânge;
Urolog - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului urinar;
ftiziatru - suspiciune de tuberculoză;
chirurg - complicații chirurgicale (infecțioase, hemoragice);
· chirurg maxilo-facial – boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului dento-maxilar.

Diagnostic diferentiat

Diagnostic diferentiat.
Diagnosticul diferențial se realizează cu alte tipuri de anemie hemolitică și cu o variantă citopenică a HNP - cu anemie aplastică.

anemie cu deficit de B-12. Adesea este nevoie de diagnostic diferențial al HPN, care apare cu pancitopenie și hemoliză, din anemie cu deficit de B12 cu sindrom hemolitic. În ambele boli, hemoliza este destul de pronunțată. Diferențele dintre aceste boli sunt prezentate în tabel:

Masa. Diferențele diagnostice diferențiale între anemia cu deficit de B12 și HPN.

Turism medical

Obțineți tratament în Coreea, Israel, Germania, SUA

Turism medical

Obțineți sfaturi despre turismul medical

Tratament

Obiectivele tratamentului:
Obținerea și menținerea remisiunii (vezi paragraful 15 - Indicatori ai eficacității tratamentului).

Tactici de tratament:
Tratament non-medicament:
Modul II: protectie generala.
Dietă: Pacienții neutropenici sunt sfătuiți să nu urmeze o dietă specifică ( nivelul probelor B).

Tratament medical.
Algoritmul general pentru tratamentul pacienților cu HPN, în funcție de forma bolii și de severitatea hemolizei, este prezentat în figură.

Algoritm pentru tratamentul pacienților cu HPN.


Terapie cu Eclizumab.
Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de componenta C5 a complementului. Acest lucru previne divizarea C5 în C5a și C5b, inhibând astfel formarea de citokine proinflamatorii (prin C5a) și MAC (prin C5b).
Până în prezent, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, TRIUMPH a evaluat eficacitatea eculizumabului în stabilizarea nivelurilor de hemoglobină și reducerea dependenței de transfuzie la 87 de pacienți dependenți de transfuzii cu HPN pe parcursul a 6 luni de terapie.
Studiul a inclus pacienți cu vârsta peste 18 ani care au suferit cel puțin 4 transfuzii de mediu care conține eritrocite în ultimul an, cu o clonă eritrocitară PNH tip III de cel puțin 10%, un nivel de trombocite de cel puțin 100 mii/mcL și o creștere a LDH ³1,5 normal. Toți pacienții au primit un vaccin antimeningococic înainte de inițierea terapiei.
Principalul rezultat al studiului a fost stabilizarea nivelului hemoglobinei la 49% dintre pacienții tratați cu eculizumab (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultatele acestui studiu au stat la baza aprobării de către FDA a utilizării eculizumabului pentru HPN dependentă de transfuzii cu hemoliză.
Cercetarea lui R. Hillmen et al. și studiile prospective ulterioare au anumite limitări care fac dificilă extrapolarea rezultatelor sale la toți pacienții cu HPN, care sunt detaliate în raportul FDA și în revizuirea Cochrane a lui Arturo J Martí-Carvajal:
Eficacitatea a fost studiată numai la pacienții cu vârsta peste 18 ani;
· Datele privind pacienții vârstnici sunt, de asemenea, limitate (doar 15 pacienți din studiu aveau peste 65 de ani);
· Studiul a inclus numai pacienţi dependenţi de transfuzii cu hemoliză;
· Un număr mic de pacienți cu episoade trombotice, o frecvență mare de prescriere a profilaxiei anticoagulante nu ne permit să evaluăm efectul eculizumabului asupra riscului de complicații trombotice și să recomandăm ca anticoagulantele să nu fie utilizate la pacienții cărora li se administrează eculizumab. Reducerea relativă a frecvenței episoadelor trombotice pe fondul profilaxiei anticoagulante și al terapiei cu eculizumab este de 81%;
· Chestionarul de calitate a vieții utilizat nu a fost validat pentru pacienții cu HPN și îmbunătățirea calității vieții nu a putut fi asociată decât cu o creștere a nivelului hemoglobinei;
· Perioadă scurtă de urmărire;
Studiul a fost sponsorizat de producătorul medicamentului;
· Nu există date privind efectul eculizumab comparativ cu placebo asupra supraviețuirii globale, riscului de transformare în LMA și SMD. O creștere a supraviețuirii globale a fost demonstrată într-un singur studiu controlat istoric (1997-2004). În 2013, au fost publicate date din trei studii prospective pe 195 de pacienți cu HPN și hemoliză și au arătat o rată de supraviețuire de 97,6% la 36 de luni, dar nu a existat nicio comparație cu grupul placebo.
Date limitate privind utilizarea eculizumab la femeile gravide. Sarcina crește incidența complicațiilor grave ale HPN care pun viața în pericol. Există o mare probabilitate ca eculizumab să traverseze bariera hematoplacentară și laptele matern. Datorită rarității bolii, în prezent nu există studii controlate cu eculizumab la femeile însărcinate. Sunt descrise două cazuri de prescripție de eculizumab la gravide din 4 și 5 săptămâni de gestație cu sarcini ulterioare necomplicate și naștere de copii sănătoși.
· Chiar și cu un tratament de lungă durată, cu o durată de aproximativ 30 de luni, aproximativ 18% dintre pacienți rămân dependenți de transfuzii. O posibilă explicație pentru acest fenomen este participarea la procesele de hemoliză intravasculară a fragmentului de complement C3, care nu este inhibat de eculizumab.

Eculizumab poate fi recomandat pentru includerea în programul de tratament pentru următoarele categorii de pacienţi cu HPN clasică peste 18 ani:
dependență de transfuzii din cauza hemolizei cronice ( nivelul probelor A);
Prezența complicațiilor trombotice nivelul probelorD);
Sarcina la pacientele cu HPN ( nivelul probelorD).

Atunci când se determină indicațiile pentru terapia cu eculizumab, nu trebuie luat în considerare doar nivelul LDH.

Mod de administrare și dozare a eculizumab
Medicamentul se administrează intravenos, picurare, timp de 25-45 de minute - pentru adulți.
Cursul de tratament include un ciclu inițial de 4 săptămâni, urmat de un ciclu de terapie de întreținere. Ciclul inițial este de 600 mg de medicament o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Terapia de întreținere - 900 mg pentru a 5-a săptămână, urmată de introducerea a 900 mg de medicament la fiecare (14±2) zile.

Hemoliza „recursive”.
Regimul standard de terapie cu eculizumab este suficient pentru blocarea completă și stabilă a hemolizei mediate de complement. La unii pacienti, din cauza
caracteristicile metabolismului medicamentului sau infecțiile pot dezvolta hemoliză „de descoperire”. În această situație, semnele de hemoliză apar în 2-3 zile.
înainte de următoarea injecție de eculizumab. Pacienții pot dezvolta hemoglobinurie, pot reveni la simptomele inițiale (respirație scurtă, slăbiciune, spasm al mușchilor netezi etc.), nevoia de transfuzii, creșterea nivelului de LDH, reticulocite și scăderea nivelului de haptoglobină. Tratamentul hemolizei „recursive” implică reducerea intervalului dintre injecțiile cu eculizumab la 12 zile sau creșterea dozei la 1200 mg pentru 1-2 injecții.

Prevenirea și tratamentul infecției meningococice.
În timpul tratamentului cu eculizumab, este necesar să se controleze apariția simptomelor de infecție și infecții bacteriene în timp util pentru a prescrie antibiotice. La diagnosticarea unei infecții meningococice, următoarea administrare a medicamentului este anulată.
Mecanismul de acțiune al eculizumabului sugerează un risc crescut de boală meningococică ( Neisseria meningitidis) pe fondul utilizării acestuia (nivelul de probă B).
Toți pacienții trebuie vaccinați împotriva meningococului cu 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului, precum și revaccinarea între 2,5-3 ani de terapie. Cel mai preferat este un vaccin conjugat tetravalent împotriva serotipurilor A, C, Y şi W135. Dacă este necesar un tratament urgent cu eculizumab la un pacient nevaccinat, este posibil să se inițieze terapia pe fondul unei profilaxii antibiotice adecvate, care ar trebui să continue timp de 2 săptămâni după vaccinarea împotriva infecției meningococice.

Terapie simptomatică.
În tratamentul eculizumabului, terapia simptomatică include administrarea de acid folic (5 mg/zi), vitamina B12 (în caz de deficiență), preparate de fier (în caz de deficiență), anticoagulante (warfarină, heparină cu greutate moleculară mică) pentru trombotice. complicații, transfuzii de produse sanguine în funcție de simptomele clinice, hidratare în timpul dezvoltării unei crize hemolitice. Preparatele de fier trebuie administrate cu prudență din cauza posibilității de creștere a hemolizei.

Terapia anticoagulantă.
După un eveniment trombotic, poate fi recomandată terapia anticoagulantă pe termen lung (pe toată durata vieții) (derivați cumarinici sau heparine). Terapia sindromului Budd-Chiari necesită ca pacientul să fie într-o secție chirurgicală specializată pentru tromboliza locală și sistemică. Terapia anticoagulantă pentru prevenirea primară a trombozei poate fi indicată în cazuri selectate dacă o clonă de PNH este detectată în ≥ 50% din granulocite și există riscuri suplimentare de complicații trombotice, cu excepția pacienților cu aplazie medulară.

suport pentru transfuzii.
Indicații pentru transfuzia de componente sanguine:

Suspensie/masă eritrocitară.
În raport cu suspensia/masa eritrocitară, este necesară selecția după grupa sanguină și factorul Rh;
· în raport cu pacienții cu transfuzii multiple în istorie, este indicat să se selecteze pentru următoarele antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
imediat înainte de transfuzia de suspensie/masă eritrocitară, este necesar să se efectueze un test de compatibilitate cu serurile standard;
Praguri la care se consideră nevoia de transfuzie de suspensie/masă eritrocitară: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· calculul volumului maxim de suspensie/masă eritrocitară se determină prin următoarea formulă: Hb (g/dl) x4 x greutatea receptorului (kg).

Concentrat de trombocite.
Concentratul de trombocite trebuie selectat în funcție de grupa sanguină și factorul Rh;
transfuzie de concentrat de trombocite pentru prevenirea sângerării, efectuată la nivelul Tr<10 тыс кл/мкл;
pacienților cu febră febrilă, sângerări ale mucoaselor, se recomandă transfuzarea concentratului de trombocite la nivelul Tr<20 тыс кл/мкл;
La planificarea unei intervenții invazive pentru un pacient, se recomandă transfuzia de concentrat de trombocite la nivelul Tr.<50 тыс кл/мкл;
Doza terapeutică de trombocite recomandată pentru adulți: 3 x 10 11 celule/l într-un volum de 200-300 ml.

Evaluarea eficacității transfuziei:
oprirea sângerării;
determinarea nivelului de trombocite a doua zi - nivel persistent Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Cu excluderea tuturor cauzelor trombocitopeniei, este necesar să se testeze prezența anticorpilor anti-leucocitari;
Dacă sunt detectați anticorpi, transfuzia de trombocite trebuie efectuată de la un donator compatibil HLA.

Plasmă proaspătă congelată.
Deoarece FFP conține un complement, transfuziile pot provoca dezvoltarea hemolizei la pacienții cu HPN. Transfuziile de FFP în HPN ar trebui de preferință evitate.

Tratament medical oferit în regim ambulatoriu:
- o listă de medicamente esențiale cu o indicație a formei de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Medicamente antineoplazice și imunosupresoare
. eculizumab * 300 mg, concentrat pentru soluție perfuzabilă, 10 mg/ml.

· filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injecție 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg;
amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg;
moxifloxacină, comprimat, 400 mg;
ofloxacină, tabletă, 400 mg;
comprimat de ciprofloxacină, 500 mg;
metronidazol, tabletă, 250 mg, gel dentar 20g;
eritromicină, comprimat de 250 mg.

anidulafungin, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;



Clotrimazol, soluție de uz extern 1% 15ml;

fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg.

aciclovir, tableta, 400 mg, gel in tub 100.000 unitati 50g;


famciclovir comprimate 500 mg

Soluții utilizate pentru a corecta încălcările echilibrului apei, electroliților și acido-bazici

· dextroza, solutie pentru perfuzii 5% 250ml;
Clorura de sodiu, solutie perfuzabila 0,9% 500 ml.

Heparină, injectare 5000 UI/ml, 5 ml; (pentru spălarea cateterului)

comprimat de rivaroxaban
· acid tranexamic, capsula/tableta 250 mg;

Ambroxol, soluție orală și inhalabilă, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, comprimat 25 mg;



Drotaverină, comprimat 40 mg;


levofloxacină, comprimat, 500 mg;

Lisinopril comprimat 5 mg
metilprednisolon, comprimat, 16 mg;

omeprazol 20 mg capsulă;

prednisolon, comprimat, 5 mg;
Smectită dioctaedrică, pulbere pentru suspensie orală 3,0 g;

Torasemid, comprimat de 10 mg;
fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h; (pentru tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer)

Tratament medical acordat la nivel de spital:
- o listă de medicamente esențiale cu o indicație a formei de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Eculizumab * 300 mg, concentrat pentru soluție perfuzabilă, 10 mg/ml.

- o listă de medicamente suplimentare cu indicarea formei de eliberare (probabilitate de utilizare mai mică de 100%):

Medicamente care reduc efectul toxic al medicamentelor anticanceroase
. filgrastim, injecție 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injecție 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg, pulbere liofilizată pentru soluție pentru perfuzie intravenoasă, 500 mg;
Amikacin, pulbere pentru soluție injectabilă, 500 mg/2 ml sau pulbere pentru soluție injectabilă, 0,5 g;
Amoxicilină / acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg, pulbere pentru soluție pentru injecție intravenoasă și intramusculară 1000 mg + 500 mg;
Vancomicină, pulbere/liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1000 mg;
· gentamicina, solutie injectabila 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatină pulbere pentru soluție perfuzabilă, 500 mg/500 mg;
Colistimetat de sodiu*, liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1 milion U/flacon;
comprimat metronidazol, 250 mg, solutie perfuzabila 0,5% 100ml, gel dentar 20g;
Levofloxacină, soluție perfuzabilă 500 mg/100 ml, comprimat 500 mg;
linezolid, soluție perfuzabilă 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/pulbere pentru soluție injectabilă 1,0 g;
moxifloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 400 mg/250 ml
ofloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml;
piperacilină, tazobactam pulbere pentru soluție injectabilă 4,5 g;
· tigeciclină*, pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă 50 mg/flacon;
Ticarcilină/acid clavulanic, pulbere liofilizată pentru soluție perfuzabilă 3000mg/200mg;
cefepimă, pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg, 1000 mg;
cefoperazonă, sulbactam pulbere pentru soluție injectabilă 2 g;
· ciprofloxacină, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimat 500 mg;
eritromicină, comprimat 250 mg;
Ertapenem liofilizat, pentru soluție pentru injecții intravenoase și intramusculare 1 g.

Medicamente antifungice
Amfotericină B*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 50 mg/flacon;
anidulofungin, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
voriconazol pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg/flacon;
comprimat de voriconazol, 50 mg;
· itraconazol, soluţie orală 10 mg/ml 150,0;
Caspofungină, liofilizat pentru soluție perfuzabilă 50 mg;
clotrimazol, crema de uz extern 1% 30g, solutie de uz extern 1% 15ml;
· micafungină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 50 mg, 100 mg;
fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamente antivirale
aciclovir, cremă pentru uz extern, 5% - 5,0, comprimat - 400 mg, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 250 mg;
Valaciclovir, comprimat, 500 mg;
valganciclovir, comprimat, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 500 mg;
famciclovir, comprimate, 500 mg №14.

Medicamente utilizate pentru pneumocistoză
sulfametoxazol/trimetoprim, concentrat pentru soluție perfuzabilă (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoxazol/trimetoprim comprimat 480 mg.

Medicamente imunosupresoare suplimentare:
Dexametazonă, injecție 4 mg/ml 1 ml;
metilprednisolon, comprimat de 16 mg, injecție de 250 mg;
Prednisolon, injectare 30 mg/ml 1 ml, comprimat 5 mg.

Soluții utilizate pentru a corecta încălcările echilibrului de apă, electroliți și acido-bazici, nutriția parenterală
albumină, soluție perfuzabilă 10%, 100 ml;
albumină, soluție perfuzabilă 20% 100 ml;
· apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă 5 ml;
· dextroza, solutie pentru perfuzii 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· clorură de potasiu, soluţie pentru administrare intravenoasă 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconat de calciu, soluție injectabilă 10%, 5 ml;
· clorură de calciu, soluție injectabilă 10% 5 ml;
Sulfat de magneziu, injectare 25% 5 ml;
Manitol, injecție 15% -200,0;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 250ml;
Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu într-un flacon de 200 ml, 400 ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu soluție perfuzabilă 200ml, 400ml;
Soluție perfuzabilă clorură de sodiu, clorură de potasiu, bicarbonat de sodiu 400ml;
L-alanină, L-arginină, glicină, L-histidină, L-izoleucină, L-leucină, L-lizină clorhidrat, L-metionină, L-fenilalanină, L-prolină, L-serină, L-treonină, L-triptofan , L-tirozină, L-valină, acetat de sodiu trihidrat, glicerofosfat de sodiu pentihidrat, clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, glucoză, clorură de calciu dihidrat, emulsie amestec ulei de măsline și soia pentru inf.: recipiente cu trei camere 2 l
hidroxietil amidon (pentaamidon), soluție perfuzabilă 6% 500 ml;
Complex de aminoacizi, emulsie de infuzie care conține un amestec de uleiuri de măsline și soia în raport de 80:20, o soluție de aminoacizi cu electroliți, o soluție de dextroză, cu un conținut total de calorii de 1800 kcal 1 500 ml recipient din trei bucăți.

Medicamente utilizate pentru terapie intensivă (medicamente cardiotonice pentru tratamentul șocului septic, relaxante musculare, vasopresoare și anestezice):
Aminofilina, injectare 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, injectabil, 150 mg/3 ml;
atenolol, comprimat 25 mg;
Besilat de atracuriu, soluție injectabilă, 25 mg/2,5 ml;
atropină, soluție injectabilă, 1 mg/ml;
diazepam, soluție pentru administrare intramusculară și intravenoasă 5 mg/ml 2 ml;
dobutamina*, injectare 250 mg/50,0 ml;
· dopamină, soluţie/concentrat pentru soluţie injectabilă 4%, 5 ml;
insulina obișnuită;
· ketamină, soluție injectabilă 500 mg/10 ml;
· morfină, soluție injectabilă 1% 1ml;
norepinefrină*, injecție 20 mg/ml 4,0;
· bromură de pipecuronium, pulbere liofilizată pentru preparat injectabil 4 mg;
propofol, emulsie pentru administrare intravenoasă 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
bromura de rocuroniu, solutie pentru administrare intravenoasa 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental de sodiu, pulbere pentru soluție pentru administrare intravenoasă 500 mg;
· fenilefrină, soluție injectabilă 1% 1ml;
fenobarbital, comprimat 100 mg;
imunoglobulină umană normală, soluție perfuzabilă;
Epinefrină, injecție 0,18% 1 ml.

Medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui
Acid aminocaproic, soluție 5% -100 ml;
Complex coagulant anti-inhibitor, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 500 UI;
Heparină, injectare 5000 UI/ml, 5 ml, gel în tub 100000 UI 50g;
burete hemostatic, dimensiune 7*5*1, 8*3;
Nadroparină, injectare în seringi preumplute, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparină, soluție injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml.

Alte medicamente
bupivacaină, injecție 5 mg/ml, 4 ml;
Lidocaină, soluție injectabilă, 2%, 2 ml;
Procaina, injectare 0,5%, 10 ml;
soluție normală de imunoglobulină umană pentru administrare intravenoasă 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, capsulă 20 mg, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 40 mg;
famotidină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 20 mg;
Ambroxol, injectabil, 15 mg/2 ml, soluție orală și inhalabilă, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipină 5 mg comprimat/capsulă;
acetilcisteină, pulbere pentru soluție orală, 3 g;
Dexametazonă, picături oftalmice 0,1% 8 ml;
Difenhidramină, injecție 1% 1 ml;
Drotaverină, injecție 2%, 2 ml;
captopril, comprimat 50 mg;
· ketoprofen, soluție injectabilă 100 mg/2 ml;
· lactuloză, sirop 667g/l, 500 ml;
Levomicetină, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Lisinopril comprimat 5 mg
· metiluracil, unguent de uz local în tub 10% 25g;
nafazolină, picături nazale 0,1% 10ml;
nicergolină, liofilizat pentru prepararea unei soluții injectabile 4 mg;
povidonă-iodă, soluție de uz extern 1 l;
salbutamol, solutie pentru nebulizator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, pulbere pentru suspensie pentru administrare orală 3,0 g;
spironolactonă, capsulă 100 mg;
Tobramicină, picături oftalmice 0,3% 5 ml;
Torasemid, comprimat de 10 mg;
· tramadol, soluție injectabilă 100 mg/2 ml;
Tramadol, soluție orală (picături) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h (pentru tratamentul durerii cronice la bolnavii de cancer);
acid folic, tabletă, 5 mg;
furosemid, soluție injectabilă 1% 2 ml;
cloramfenicol, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Clorhexidină, soluție 0,05% 100ml;
Cloropiramină, injectare 20 mg/ml 1 ml.

Tratamentul medicamentos oferit în stadiul de îngrijire de urgență: nerealizate.

Alte tipuri de tratament:
Alte tipuri de tratament oferite la nivel ambulatoriu: nu se aplica.

Alte tipuri furnizate la nivel staționar:

Transplant de măduvă osoasă (nivel de evidență B)
Indicațiile pentru MTC în HPN sunt similare cu anemiei aplastice severe.
În timp ce eculizumab poate controla hemoliza intravasculară și complicațiile asociate ale HPN, în primul rând dependența de transfuzii, transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) rămâne singurul tratament definitiv pentru această boală. Cu toate acestea, MTC este asociată cu o mortalitate ridicată. Astfel, într-un studiu retrospectiv pe 26 de pacienți cu HPN din Italia care au primit BMT, rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 42%, iar probabilitatea de supraviețuire la 2 ani la 48 de pacienți care au primit BMT de la un frate identic cu HLA, conform Registrul Internațional de Transplant de Măduvă Osoasă, a fost de 56%. Indiferent de indicația pentru BMT, rata complicațiilor rămâne foarte mare. Frecvența bolii grefă contra gazdă la pacienții cu HPN este de 42-54%, jumătate dintre pacienți dezvoltă boală hepatică veno-ocluzivă, negrefă sau respingere și, în plus, riscul de extindere a clonei PNH rămâne. . TCM și complicațiile asociate afectează negativ calitatea vieții pacienților.

Alte tipuri de tratament oferite în etapa asistenței medicale de urgență: nu se aplica.

Caracteristici ale managementului pacientelor gravide.
Sarcina cu HPN este asociată cu un nivel ridicat de mortalitate maternă și infantilă (11,6%, respectiv 7,2%).
În prezent, au fost descrise doar cazuri izolate de terapie cu eculizumab în timpul sarcinii cu un rezultat favorabil pentru mamă și făt. Nu există efecte teratogene ale medicamentului. În timpul sarcinii, terapia cu eculizumab nu trebuie întreruptă. Dacă pacienta nu a primit anterior eculizumab, medicamentul poate fi prescris în timpul sarcinii. În acest caz, terapia cu eculizumab trebuie continuată timp de 3 luni după naștere. În cazurile de hemoliză „de dezvoltare” în timpul sarcinii, poate fi necesară ajustarea dozei de medicament (de exemplu, terapie de întreținere de 900 mg pe săptămână).

Intervenție chirurgicală:
Intervenție chirurgicală asigurată în regim ambulatoriu: nerealizate.

Intervenția chirurgicală efectuată într-un spital:
Odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a sângerărilor care pun viața în pericol, pacienții sunt supuși intervențiilor chirurgicale conform indicațiilor de urgență.

Management suplimentar:
In timpul terapiei cu eculizumab se recomanda urmatoarele analize de laborator: un test clinic de sange cu determinarea reticulocitelor, LDH, creatinina sanguina, peptida natriuretica cerebrala B (daca este posibil), D-dimer, fier seric, feritina, test antiglobulina directa. Controlul mărimii clonei PNH este efectuat pe baza rezultatelor citometriei în flux foarte sensibile.
La pacienții cărora li se administrează eculizumab, există o creștere semnificativă statistic a dimensiunii clonei PNH. În studiul TRIUMPH, pe parcursul a 26 de săptămâni, clona PNH eritrocitară de tip III a crescut de la 28,1% la 56,9%, în timp ce nu a existat nicio schimbare în grupul placebo. În cazul întreruperii tratamentului cu eculizumab, este necesară monitorizarea mărimii clonei PNH, a nivelului de reticulocite, haptoglobină, LDH, bilirubină, D-dimeri pentru detectarea în timp util a hemolizei și prevenirea potențialelor complicații.

Indicatori de eficacitate a tratamentului:
Un sistem specific de evaluare a răspunsului la terapie în HPN nu a fost încă dezvoltat. Atunci când evaluați efectul tratamentului, luați în considerare:
· manifestări clinice – slăbiciune;
nivelul hemoglobinei;
nevoia de transfuzii de componente sanguine;
episoade trombotice;
Activitatea hemolizei (nivelul reticulocitelor, LDH, haptoglobina).

Atenţie!

• Prin auto-medicație, puteți provoca vătămări ireparabile sănătății dumneavoastră.
• Informațiile postate pe site-ul web MedElement nu pot și nu trebuie să înlocuiască o consultație medicală în persoană. Asigurați-vă că contactați unitățile medicale dacă aveți boli sau simptome care vă deranjează.
• Alegerea medicamentelor și dozajul acestora trebuie discutate cu un specialist. Doar un medic poate prescrie medicamentul potrivit și doza acestuia, ținând cont de boala și de starea corpului pacientului.
• Site-ul web MedElement este doar o resursă de informare și referință. Informațiile postate pe acest site nu trebuie folosite pentru a schimba în mod arbitrar rețetele medicului.
• Editorii MedElement nu sunt responsabili pentru nicio daune aduse sănătății sau daune materiale rezultate din utilizarea acestui site.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă - o boală foarte rară din grup, nu este considerată moștenită. Se dobândește în timpul vieții, deși are o bază genetică. Esența patologiei este modificările structurii celulelor sanguine (majoritatea eritrocitelor), ducând la distrugerea precoce a membranei lor și la deteriorarea intravasculară (hemoliză).

Prevalența este de aproximativ 16 cazuri la milion de populație, iar incidența anuală este de 1,3 la milion.Persoanele cu vârste cuprinse între 20 și 40 de ani sunt mai predispuse să se îmbolnăvească, nu a fost identificată dependența de gen.

Denumirea include numele cercetătorilor și medicilor italieni care au studiat ani de zile: boala Marchiafava-Micheli, Strübing-Marchiafava.

Ce este „hemoglobinuria”, ce o cauzează?

Hemoglobinuria este un simptom al diferitelor boli care determină descompunerea globulelor roșii prin acțiunea lor asupra membranei, în timp ce hemoglobina părăsește celulele și intră în plasmă.

La o persoană sănătoasă, nu poate fi mai mult de 5% din volumul total al plasmei sanguine. Un nivel crescut al hemoglobinei de 20-25% se observă în afecțiunile congenitale sau hemoglobinopatii (β-talasemie, distrugerea eritrocitelor în anemia falciforme).

Hemoglobinuria severă este cauzată de condițiile în care normele permise de hemoglobină sunt depășite semnificativ din cauza. Sistemul macrofagelor nu este capabil să proceseze o cantitate atât de mare de pigment, iar hemoglobina intră în urină.

Cauzele hemoglobinuriei pot fi:

• boală infecțioasă acută (gripă);
• pneumonie;
• trauma;
• intoxicație în caz de otrăvire cu coloranți anilină, acid carbolic, sare berthollet;
• hipotermie ascuțită;
• stres fizic puternic și prelungit;
• transfuzie de diferite grupe sanguine;
• arsuri extinse;
• a fost stabilit rolul mutaţiei dobândite a genei PIG-A.

Coloranții cu anilină sunt folosiți pe scară largă în industria textilă, decorarea batikului, curățarea chimică și vopsirea, manipularea lor necesită îngrijire.

Hemoglobinuria nu apare fără un nivel ridicat de hemoglobină în sânge (hemoglobinemie). Paroxismele înainte de dimineață sunt asociate cu o schimbare fiziologică a echilibrului acido-bazic spre acidoză tocmai noaptea. Conținutul crescut de produse de degradare contribuie și mai mult la acidificarea organismului, crescând descompunerea celulelor sanguine.

Patogeneza tulburărilor

Principalele modificări ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne apar la nivelul complementului. Este un lanț de reacții biochimice care asigură imunitate înnăscută.

Substanța activă este complexul de atac membranar format. Conține aproximativ 30 de componente ale regulatorului. Sinteza componentelor complementului depinde de semnalele primite de la sistemele nervos și endocrin. În mod normal, este controlat de proteine ​​speciale care nu permit distrugerea celulelor gazdă (umane).

Cu hemoglobinuria nocturnă, acest proces se pierde. Stratul lipidic al membranei celulare a eritrocitelor este distrus, ceea ce provoacă moartea acestora. S-a dovedit sensibilitatea crescută a membranei eritrocitare la componentele complementului.

Complementul este necesar pentru a proteja celulele de agenții infecțioși și pentru a utiliza produsele de descompunere ai microorganismelor și propriile celule deteriorate.

Alte celule sanguine (leucocite și trombocite) reacționează și ele cu apariția unor defecte ale membranei. Pe ele nu s-a găsit nicio acumulare de imunoglobuline, ceea ce demonstrează absența mecanismului de autoalergie și vorbește în favoarea deteriorării celulei progenitoare comune. Ea este cea care primește informația genetică (ordinea) despre acțiunea distructivă.

Regiunea genetică lipsă a unei celule stem se numește GPI-AP. Deficiența sa în clona eritrocitară contribuie la susceptibilitatea la hemoliză sub influența complementului. În același timp, în organism poate exista o clonă normală de globule roșii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare doar dacă clona patologică prevalează asupra celei normale. Eritrocitele dintr-o clonă cu absență parțială sau completă a GPI-AP sunt detectate la pacienți prin citometrie în flux. Este important ca numărul de celule patologice la pacienți să nu fie același.

Creșterea formării trombilor în boala Marchiafava-Micheli este asociată cu stimularea coagulării sângelui de către factori eliberați în timpul distrugerii eritrocitelor.

Formele bolii

Clasificarea formelor clinice ia în considerare datele de laborator și relația cauzală a modificărilor sanguine. Se obișnuiește să se distingă următoarele soiuri:

1. Subclinic - nu există semne de laborator de hemoliză, doar metodele foarte sensibile pot detecta un număr mic de celule lipsite de GPI-AP. Nu există o clinică a bolii. Adesea combinat cu.
2. Clasic - există toate simptomele clinice, continuă cu exacerbări periodice, cu excepția eritrocitelor, leucocitele și trombocitele sunt afectate, semnele de hemoliză sunt determinate în laborator (creșterea reticulocitelor, enzima lactat dehidrogenază seric, bilirubină, cu un nivel redus de haptoglobină) . Nu se observă anomalii ale hematopoiezei în măduva osoasă.
3. Cauzat de insuficiența hematopoiezei măduvei osoase în diferite boli- se presupune patologia concomitentă sau transferată a măduvei osoase cu afectare a hematopoiezei (cu anemie aplastică, sindrom mielodisplazic). Conform analizelor și clinicii, toate manifestările de hemoliză sunt relevate pe fondul anomaliilor hematopoiezei măduvei osoase.

Conform unei alte clasificări, se propune alocarea:

• formă idiopatică sau hemoglobinurie nocturnă paroxistică;
• patologie sub formă de sindrom în diferite boli;
• o specie rară care apare după hipoplazia măduvei osoase.

Nicio clasificare nu se bazează pe un indicator cantitativ al prevalenței unei clone anormale în sânge. S-a demonstrat că un curs subclinic este posibil cu o înlocuire de 90% a celulelor normale. Și la alți pacienți, tromboza severă apare în prezența a doar 10% din celulele roșii modificate.

Simptome și curs clinic

Boala poate începe atât brusc (acut), cât și cu o evoluție cronică graduală. Perioadele de exacerbare se numesc crize hemolitice. Adesea sunt precedate de o răceală, legătură cu o infecție, contact cu substanțe toxice.

Principalele simptome ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne includ:

• Dureri de stomac;
• durere în piept de intensitate și localizare diferită - durerea de localizare diferită este asociată cu tromboza ramurilor mici ale patului arterial și formarea de focare ischemice în organele interne;
• semne de anemie (slăbiciune, amețeli, dureri de cap) - cauzate de distrugerea crescută și producția insuficientă de globule roșii, în plus, studiile indică o deficiență de fier și acid folic în sângele pacienților;
• îngălbenirea pielii și a sclerei - un indicator al eliberării bilirubinei directe în sânge, procesată de ficat din excesul de hemoglobină;
• tulburare de înghițire;
• disfuncția erectilă la bărbați - se manifestă nu numai pe fondul crizelor, ci devine cronică, cauzată de o concentrație redusă de oxid nitric în plasmă, tonusul muscular și vascular afectat.
• oboseală crescută;
• dificultăți de respirație, palpitații;
• semne locale de tromboflebită (roșeață a zonei pielii peste venă, umflare, durere la palpare, febră);
• atunci când examinează un pacient, un medic poate observa o mărire a ficatului și a splinei, acest semn este deosebit de important pentru diagnosticarea dezvoltării trombozei și a atacurilor de cord la ele.

Cursul cronic al bolii contribuie la dezvoltarea:

• hipertensiune pulmonară cu tromboză în ramurile vaselor pulmonare;
• insuficiență renală cronică cauzată de depunerea unui produs de degradare a hemoglobinei (hemosiderină) în tubii renali, tromboză vasculară cu formarea de microinfarcte;
• sensibilitate ridicată la infecția de îmbinare.

Aceste sindroame sunt cele mai probabile cauze de deces.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul bolii Marchiafava-Micheli se face în urma unei examinări amănunțite în centre hematologice care au capacitatea de a efectua teste și analize specifice.

În sângele periferic se găsesc:

• eritropenie, leucopenie, trombocitopenie (starea de inhibare a germenului general al celulelor sanguine se numește pancitopenie);
• reticulocitoză;
• creșterea nivelului hemoglobinei plasmatice;
• scăderea nivelului de fier și folat.

Examenul măduvei osoase arată:

• semne de activare a eritropoiezei (producția de eritrocite) datorită acumulării de celule progenitoare (normoblaste, plasmă și mastocite);
• numărul de granulocite și megacariocite este redus;
• zone de hemoragie, acumulare de eritrocite hemolizate în sinusuri;
• în stadiul de suprimare a hematopoiezei, sunt vizibile zone de degenerare grasă și devastare.

Testele specifice bazate pe sensibilitatea crescută a eritrocitelor defecte la complement în condițiile cele mai favorabile din punct de vedere al compoziției mediului sunt testele Hem (acid) și Hartman (zaharoză).

Ambele teste testează „supraviețuirea” globulelor roșii dintr-o probă de sânge plasată într-o soluție slabă. Testul lui Hem este pozitiv cu o distrugere de 5% sau mai mult, iar cel al lui Hartman - 4% sau mai mult.

Testul Coombs este efectuat pentru a exclude o legătură cu mecanismul autoimun de distrugere a celulelor, este negativ pentru hemoglobinuria nocturnă.

Colorarea urinei indică un conținut semnificativ de oxihemoglobină în ea.

Studiul urinei a arătat că unul dintre semnele inițiale ale hemoglobinuriei nocturne este porțiunile de urină de dimineață și de noapte, vopsite în roșu închis. În timp, urina colectată se separă în straturi:

• deasupra, lichidul este transparent, dar își păstrează culoarea;
• particulele de celule moarte de origine organică sunt determinate de jos.

Ce boli trebuie distinse de hemoglobinuria nocturnă?

Diagnosticul diferențial al hemoglobinuriei paroxistice nocturne se realizează cu alte anemii similare ca evoluție clinică, în primul rând cu anemie hemolitică de tip autoimună și aplastică.

Semnele comune sunt:

• o scădere bruscă a numărului de celule roșii din sânge;
• reticulocitoză;
• prezența icterului;
• febră;
• creșterea concentrației de bilirubină liberă;
• tendință la tromboză;
• mărirea moderată a ficatului și a splinei.

Cu anemie, nu există un număr mare de hemoglobină în plasma sanguină, urobilină în urină. Testele de laborator ale lui Hem, Hartman sunt negative, dar testul lui Coombs este pozitiv.

Diagnosticul este semnificativ dificil dacă boala apare sub formă de crize temporare pe fondul unei forme acute de leucemie mieloidă, eritromieloză, osteomieloscleroză, metastaze ale măduvei osoase în tumorile maligne.

Masa eritrocitară este depozitată la rece în pachete speciale.

Tratament

Până în prezent, nu există o modalitate eficientă de a opri descompunerea celulelor roșii din sânge. Rămâne doar să folosiți oportunitatea de înlocuire și să transfuziți pacientul masa eritrocitară spălată a donatorilor.

O caracteristică importantă este „atitudinea” bună a corpului pacientului față de celulele străine introduse, practic nu există o reacție de respingere. Având în vedere prezența celulelor GPI-AP sănătoase în membrane și absența mutațiilor genetice în acestea, este posibilă susținerea hematopoiezei pacientului.

Sângele folosit pentru transfuzie trebuie păstrat congelat timp de cel puțin o săptămână pentru a distruge complet leucocitele din el. Odată ajunse la pacient, acestea pot provoca o exacerbare a hemolizei datorită creșterii sensibilizării și activării complementului.

Cu transfuzii frecvente, formarea de anticorpi anti-eritrocitari este încă posibilă. La astfel de pacienți, transfuzia ulterioară se efectuează după mai multe proceduri de spălare a eritrocitelor cu soluție salină și verificarea sângelui donatorului folosind reacția Coombs.

Numărul de transfuzii este de obicei dat de cel puțin cinci, dar depinde de severitatea stării pacientului și de răspunsul la tratament.

Pentru a stimula hematopoieza adecvată, Nerobol (un medicament hormonal anabolizant) este utilizat în cure de până la trei luni. În acest caz, este posibilă o schimbare a stării funcționale a ficatului.

În scopul tratamentului și prevenirii trombozei, se utilizează heparină, urmată de trecerea la doze de întreținere de anticoagulante indirecte.

Pentru a compensa pierderea de fier, medicamentele sunt prescrise sub formă de tablete.

O indicație pentru îndepărtarea splinei poate fi o creștere bruscă, semne ale unui atac de cord. Splenectomia este rar efectuată.

Medicamentele hepatoprotectoare sunt prescrise pentru a proteja ficatul. Uneori, terapia cu steroizi ajută.

Medicamentul se administrează numai intravenos

În ultimii ani, au apărut informații cu privire la utilizarea medicamentului Eculizumab (Solis), realizat din anticorpi monoclonali. Judecând după rapoartele disponibile, blochează hemoliza, este capabil să reziste complementului sanguin. Medicamentul este considerat cel mai scump medicament din lume. Acțiunea și efectele sale negative nu sunt bine înțelese.

Hemoglobinuria nocturnă nu are încă un tratament specific. Chiar și cu o terapie de întreținere suficientă, pacienții trăiesc aproximativ cinci ani de la debutul bolii. Nu există prevenție. Toată lumea ar trebui să respecte comportamentul corect atunci când lucrează și contactul forțat cu compuși toxici.

Ce este hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marquiafava-Micheli)

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită rară, cauzată de distrugerea membranei eritrocitare și caracterizată prin anemie hemolitică cronică, hemoglobinurie intermitentă sau persistentă și hemosiderinurie, evenimente, tromboză și hipoplazie medulară. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este una dintre formele rare de anemie hemolitică. Există 1 caz de această boală la 500.000 de persoane sănătoase. Această boală este de obicei diagnosticată pentru prima dată la persoanele din grupa de vârstă 20-40 de ani, dar poate apărea și la vârstnici.

Ce provoacă hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marquiafava-Micheli)

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită, aparent datorată unei mutații somatice inactivatoare la una dintre celulele stem. Gena mutantă (PIGA) este localizată pe cromozomul X; mutația perturbă sinteza glicozilfosfatidilinozitolului. Acest glicolipid este necesar pentru fixarea unui număr de proteine ​​pe membrana celulară, inclusiv CD55 (un factor care accelerează inactivarea complementului) și protectina.

Până în prezent, la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă a fost evidențiată absența a aproximativ 20 de proteine ​​pe celulele sanguine. Alături de clona patologică, pacienții au și celule stem și celule sanguine normale. Ponderea celulelor patologice diferă la diferiți pacienți și chiar la același pacient în momente diferite.

De asemenea, se sugerează că hemoglobinuria paroxistică nocturnă rezultă din proliferarea unei clone de celule stem de măduvă osoasă defecte; o astfel de clonă dă naștere la cel puțin trei populații de eritrocite care diferă ca sensibilitate la componentele complementului activate.Sensibilitatea crescută a complementului este cea mai caracteristică eritrocitelor circulante tinere.

În hemoglobinuria paroxistică nocturnă, leucocitele și trombocitele, precum și eritrocitele, sunt de asemenea caracterizate prin defecte structurale ale membranelor lor. Absența imunoglobulinelor de pe suprafața acestor celule vorbește în favoarea faptului că hemoglobinuria paroxistică nocturnă nu aparține bolilor autoagresive. Datele acumulate indică prezența a două populații independente de eritrocite - patologice (care nu supraviețuiesc până la maturitate) și sănătoase. Uniformitatea deteriorării membranei eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor este un argument în favoarea faptului că celula precursor comună a mielopoiezei este cel mai probabil să primească informații patologice. Rolul principal în geneza complicațiilor trombotice revine distrugerii intravasculare a eritrocitelor și stimulării procesului de coagulare de către factorii eliberați în timpul degradarii acestora.

Patogenie (ce se întâmplă?) în timpul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli)

Datorită absenței a două proteine ​​- factorul de accelerare a degradarii (CD55) și protectina (CD59, un inhibitor al complexului de atac membranar), sensibilitatea eritrocitelor la acțiunea litică a complementului este crescută. Factorul de accelerare a dezintegrarii distruge C3-convertazele și C5-convertazele căilor clasice și alternative, iar protectina previne polimerizarea componentei C9 catalizată de complexul C5b-8 și, prin urmare, perturbă formarea complexului de atac membranar.
De asemenea, trombocitele nu au aceste proteine, dar durata lor de viață nu este scurtată. Pe de altă parte, activarea complementului stimulează indirect agregarea trombocitelor și crește coagularea sângelui. Acest lucru explică probabil tendința la tromboză.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli)

Alocați o formă idiopatică de hemoglobinurie paroxistică nocturnă și hemoglobinurie paroxistică nocturnă ca sindrom care însoțește o serie de boli. Rareori, se întâlnește și o variantă particulară a hemoglobinuriei nocturne paroxistice idiomatice, a cărei dezvoltare este precedată de o fază de hipoplazie hematopoietică.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne foarte variabil - de la ușor benign la agresiv agresiv. În forma clasică, hemoliza are loc în timp ce pacientul doarme (hemoglobinurie nocturnă), care se poate datora unei scăderi ușoare a pH-ului sângelui pe timp de noapte. Cu toate acestea, hemoglobinuria este observată doar la aproximativ 25% dintre pacienți, iar la mulți nu noaptea. În cele mai multe cazuri, boala se manifestă prin simptome de anemie. Erupțiile hemolitice pot apărea după infecție, exerciții fizice intense, intervenții chirurgicale, menstruație, transfuzii de sânge și suplimente terapeutice de fier. Hemoliza este adesea însoțită de dureri osoase și musculare, stare de rău și febră. Se caracterizează prin semne precum paloarea, icterul, colorarea bronzului a pielii și splenomegalie moderată. Mulți pacienți se plâng de dificultăți sau dureri la înghițire și adesea apar hemolize și infecții intravasculare spontane.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă însoțește adesea anemia aplastică, preleucemia, tulburările mieloproliferative și leucemia mieloidă acută. Detectarea splenomegaliei la un pacient cu anemie aplastică ar trebui să servească drept bază pentru examinare pentru a detecta hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
Anemia este adesea severă, cu niveluri de hemoglobină de 60 g/L sau mai mici. Leucopenia și trombocitopenia sunt frecvente. Într-un frotiu de sânge periferic, de regulă, se observă o imagine de normocitoză, totuși, cu hemosiderinurie prelungită, apare deficit de fier, manifestat prin semne de anizocitoză și prezența eritrocitelor hipocromice microcitare. Numărul de reticulocite este crescut, cu excepția cazurilor în care există insuficiență medulară. Măduva osoasă este de obicei hiperplazică la debutul bolii, dar hipoplazia și chiar aplazia se pot dezvolta mai târziu.

Nivelul fosfatazei alcaline din neutrofile este redus, uneori până la absența completă. Pot fi prezente toate semnele de hemoliză intravasculară, dar de obicei se observă hemosiderinurie severă, care duce la deficit de fier. În plus, hemosiderinuria cronică determină depunerea de fier în tubii renali și disfuncția părților proximale ale acestora. Testul antiglobulinei este de obicei negativ.

Tromboza venoasă apare la aproximativ 40% dintre pacienți și este principala cauză a decesului. Venele cavității abdominale (hepatice, portală, mezenterice și altele) sunt de obicei afectate, ceea ce se manifestă prin sindromul Budd-Chiari, splenomegalie congestivă și dureri abdominale. Tromboza sinusurilor durei mater este mai puțin frecventă.

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marquiafava-Micheli)

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne trebuie suspectat la pacienții cu anemie hemolitică, însoțită de urină neagră, leuco- și trombocitopenie, complicații trombotice. Microscopia sedimentului urinar colorat pentru fier este importantă pentru a detecta hemosiderinuria, testul de urină cu benzidină Gregersen pozitiv.

În sânge se detectează anemie normocromă, care ulterior poate deveni hipocromă. Numărul de reticulocite a crescut ușor. Numărul de leucocite și trombocite este redus. În plasmă, conținutul de hemoglobină liberă este crescut. În unele cazuri, există o scădere a conținutului de fier seric și o creștere a nivelului de bilirubină. Proteinuria și numărul de hemoglobină pot fi detectate în urină.

Mielograma prezintă de obicei semne de creștere a eritropoiezei. În biopsia măduvei osoase, hiperplazia țesutului hematopoietic din cauza creșterii numărului de eritro și normoblaste, acumulării de eritrocite hemolizate în lumenul sinusurilor dilatate, zone de hemoragie. Este posibilă o creștere a numărului de plasmă și mastocite. Numărul de granulocite și megacariocite este de obicei redus. La unii pacienti pot fi detectate campuri de devastare, reprezentate de stroma edematoasa, celule adipoase. O creștere marcată a țesutului adipos în măduva osoasă se constată atunci când boala este însoțită de dezvoltarea hipoplaziei hematopoietice.

Testul Ham (testul acidului) și testul Hartman (testul zaharozei) sunt specifice hemoglobinuriei nocturne paroxistice, deoarece se bazează pe semnul cel mai caracteristic pentru această boală - sensibilitatea crescută a eritrocitelor cu defect PNH la complement.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă poate începe cu hipoplazie hematopoietică anterioară, uneori apare în stadii ulterioare. În același timp, există cazuri cu apariția în diferite stadii ale bolii a semnelor de hemoliză intravasculară, cu teste pozitive de acid și zahăr. În astfel de cazuri, se vorbește despre sindromul PNH sau anemie hipoplazică. Au fost descriși pacienții care au dezvoltat leucemie mieloidă acută și eritromieloză pe fondul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, sindrom tranzitoriu de hemoglobinurie paroxistică nocturnă în leucemie mieloblastică acută, osteomieloscleroză și metastaze canceroase la măduva osoasă. În anemia diseritropoietică ereditară cu normoblaste multinucleate, poate fi detectat un test Hem pozitiv.

În unele cazuri, este necesar să se efectueze un diagnostic diferențial între hemoglobinuria paroxistică nocturnă și anemia hemolitică autoimună cu hemolizine termice, când un test de zaharoză poate da un rezultat fals pozitiv. Un diagnostic corect este ajutat de un test cu zaharoză încrucișată folosind serul sanguin al pacientului și eritrocitele donatoare, care relevă prezența hemolizinelor. În proba de zaharoză, activarea complementului este asigurată de puterea ionică scăzută a soluției de incubare. Acest test este mai sensibil, dar mai puțin specific decât testul Ham.

Cea mai sensibilă și specifică metodă este citometria în flux, care vă permite să stabiliți absența protectinei și a unui factor care accelerează inactivarea complementului pe eritrocite și neutrofile.

Diagnostic diferentiat efectuate cu unele forme de anemie hemolitică autoimună, care apar cu hemoliză intravasculară, boli de rinichi (cu proteinurie severă), anemie aplastică, intoxicație cu plumb. Cu anemie severă sunt indicate transfuzii de eritrocite spălate cu soluție izotonică de clorură de sodiu; pentru prevenirea și tratamentul trombozei - terapie anticoagulantă. Deficitul de fier este tratat cu suplimente de fier. Sunt utile preparatele cu tocoferol, precum și hormonii anabolizanți (nerobol, retabolil).

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli)

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne simptomatică, deoarece nu există o terapie specifică. Principala metodă de terapie pentru pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă sunt transfuzii de eritrocite spălate (de cel puțin 5 ori) sau dezghețate, care, de regulă, sunt bine tolerate de către pacienți pentru o lungă perioadă de timp și nu provoacă izosensibilizare. Transfuziile de sânge integral sau globule roșii proaspăt preparate cu un termen de valabilitate mai mic de 7 zile sunt contraindicate din cauza posibilității de creștere a hemolizei, a dezvoltării crizelor de hemoglobinurie din cauza prezenței leucocitelor în aceste medii de transfuzie, ceea ce duce la formarea. a anticorpilor antileucocitari si activarea complementului.

Volumul și frecvența transfuziilor depind de starea pacientului, de severitatea anemiei și de răspunsul la terapia de transfuzie de sânge în curs. La pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, cu transfuzii frecvente, se pot produce anticorpi antieritrocitari si antileucocitari.
În aceste cazuri, masa eritrocitară este selectată conform testului Coombs indirect, se spală de multe ori cu ser fiziologic.

În tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, nerobolul este utilizat în doză zilnică de 30-50 mg timp de cel puțin 2-3 luni. Cu toate acestea, la un număr de pacienți, după întreruperea medicamentului sau în timpul tratamentului, se observă o creștere rapidă a hemolizei. Uneori, administrarea acestui grup de medicamente este însoțită de o modificare a testelor funcției hepatice, de obicei reversibilă.

Pentru combaterea hipoplaziei măduvei osoase, se utilizează de obicei imunoglobulina antitimocitară, ca în anemia aplastică. Se administrează intravenos o doză totală de 150 mg/kg timp de 4-10 zile.

La pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă, din cauza pierderii constante de fier, se dezvoltă adesea deficiența acestuia în organism. Deoarece o creștere a hemolizei este adesea observată pe fondul luării preparatelor cu fier, acestea ar trebui utilizate per os și în doze mici. Anticoagulantele sunt indicate după operație, dar nu trebuie administrate mult timp. Există o serie de rapoarte despre dezvoltarea bruscă a hemolizei după introducerea heparinei.

S-a raportat că corticosteroizii în doze mari funcționează bine la unii pacienți; androgenii pot fi de ajutor.

Hipoplazia și tromboza măduvei osoase, în special la pacienții tineri, sunt indicații pentru transplantul de măduvă osoasă compatibilă cu HLA de la un frate (dacă există) într-un stadiu incipient al bolii. Pentru a distruge clona patologică a celulelor, chimioterapia convențională pregătitoare este suficientă.

Eficacitatea splenectomiei nu a fost stabilită, iar operația în sine este slab tolerată de către pacienți.

Ce medici trebuie să contactați dacă aveți hemoglobinurie paroxistică nocturnă (boala Marquiafava-Micheli)

hematolog

Promotii si oferte speciale

Folk, „metodele bunicii”, atunci când persoana bolnavă este confuză să înfășoare pături și să închidă toate ferestrele, nu numai că pot fi ineficiente, dar pot agrava situația

19.09.2018

O problemă uriașă pentru o persoană care ia cocaină este dependența și supradoza, care duce la moarte. Plasma sanguină produce o enzimă numită...

31.07.2018

La Sankt Petersburg, Centrul SIDA, în parteneriat cu Centrul orașului pentru Tratarea Hemofiliei și cu sprijinul Societății Pacienților cu Hemofilie din Sankt Petersburg, a lansat un proiect pilot de informare și diagnostic pentru pacienții cu hemofilie infectați cu hepatită C. .

Articole medicale

Aproape 5% din toate tumorile maligne sunt sarcoame. Se caracterizează prin agresivitate ridicată, răspândire hematogenă rapidă și tendință de recidivă după tratament. Unele sarcoame se dezvoltă ani de zile fără să arate nimic...

Virușii nu numai că plutesc în aer, ci pot ajunge și pe balustrade, scaune și alte suprafețe, menținându-și în același timp activitatea. Prin urmare, atunci când călătoriți sau în locuri publice, este recomandabil nu numai să excludeți comunicarea cu alte persoane, ci și să evitați ...

Revenirea vederii bune și a-și lua rămas bun de la ochelari și lentile de contact pentru totdeauna este visul multor oameni. Acum poate deveni realitate rapid și în siguranță. Noi oportunități pentru corectarea vederii cu laser sunt deschise printr-o tehnică Femto-LASIK complet fără contact.

Preparatele cosmetice concepute pentru a ne îngriji pielea și părul ar putea să nu fie de fapt atât de sigure pe cât credem.