Tratamentul hiperlipoproteinemiei

Terapie medicală hipolipemiantă

Există patru grupe principale de medicamente hipolipemiante: inhibitori ai GMC-CoA reductazei (statine), sechestranți ai acizilor biliari, acid nicotinic și fibrați. Probucolul are și un anumit efect, al cărui loc în gama medicamentelor hipolipemiante nu este bine definit.

Sechestranții acizilor biliari și statinele au în principal un efect de scădere a colesterolului, fibrații reduc predominant hipertrigliceridemia, iar acidul nicotinic reduce atât colesterolul, cât și trigliceridele (Tabelul 8).

Tabelul 8. Efectul medicamentelor hipolipemiante asupra nivelului lipidelor

Scopul principal al tratamentului este reducerea nivelului de LDL-C pentru a reduce riscul de boală coronariană (prevenție primară) sau a complicațiilor acesteia (prevenție secundară). În același timp, este de dorit și normalizarea nivelurilor de TG, deoarece hipertrigliceridemia este unul dintre factorii de risc pentru boala coronariană (deși mai puțin semnificativă decât hipercolesterolemia). În acest sens, unul dintre factorii importanți în alegerea medicamentelor hipolipemiante este efectul acestora asupra nivelului de TG. El este considerat normal<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Indicațiile pentru numirea diferitelor clase de medicamente hipolipemiante, în funcție de tipul de HLP, sunt prezentate în tabel. 9.

Sechestranții acizilor biliari, care nu numai că nu reduc nivelul de TG, ci chiar îl pot crește semnificativ, nu sunt prescriși atunci când limita superioară a TG normală (200 mg / dL) este depășită. Statinele scad nivelurile de TG într-un grad moderat (cu 8-10%) și, prin urmare, nu sunt prescrise în mod obișnuit pacienților cu hipertrigliceridemie severă (> 400 mg/dl). Acidul nicotinic scade atât nivelul colesterolului, cât și al TG. Fibrații au capacitatea cea mai pronunțată de a corecta hipertrigliceridemia, dar efectul lor de scădere a colesterolului este inferior celui al altor clase de medicamente hipolipemiante.

Tabelul 9. Indicații pentru hipolipemiante

Astfel, sechestranții acizilor biliari se caracterizează prin cele mai înguste indicații de prescriere, care sunt recomandate exclusiv pacienților cu HLP de tip IIa, care apar la nu mai mult de 10% din toți pacienții cu HLP. Statinele sunt indicate pentru pacienții cu tipuri de HLP IIa și IIb, care reprezintă cel puțin jumătate din toți pacienții cu HLP. Acidul nicotinic poate fi administrat la brl cu orice tip de HLP. Fibrații sunt destinati în principal pentru corectarea HLP de tip IIa și a disbetalipoproteinemiei extrem de rare (HLP de tip III). Numirea terapiei medicale lipotrope pentru hipertrigliceridemia izolată frecvent întâlnită (tip IV HLP) în conformitate cu mediile moderne este excepția, nu regula, și este recomandată numai pacienților cu niveluri foarte mari de TG (>1000 mg/dl) pentru a reduce riscul de a dezvolta pancreatită acută, și nu IBS.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Statinele sunt un grup nou și cel mai eficient de medicamente pentru scăderea colesterolului, care au schimbat radical abordarea în prevenirea bolii coronariene și a complicațiilor acesteia, împingând în fundal medicamentele tradiționale hipolipemiante - acid nicotinic, fibrați și rășini schimbătoare de anioni. Primul inhibitor al HMG-CoA reductazei, compactina, a fost izolat în 1976 de un grup de cercetători japonezi condus de A. Endo din deșeurile mucegaiului fungic Penicillium citrinum. Compactina nu a fost folosită în clinică, dar cultura celulară și studiile in vivo au demonstrat eficiența sa ridicată și au servit drept stimulent pentru căutarea altor statine. În 1980, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei lovastatin a fost izolat din microorganismul fungic din sol Aspergillus terreus, introdus în clinică în 1987. O evaluare cuprinzătoare a lovastatinei în numeroase studii științifice și experiența clinică bogată ne permit să o considerăm ca referință. medicament din grupa statinelor.

Lovastatina este un compus lactonic triciclic lipofil care dobândește activitate biologică ca urmare a hidrolizei parțiale în ficat. Proprietățile lipofile ale lovastatinei sunt importante și oferă un efect selectiv asupra sintezei colesterolului în acest organ. Concentrația maximă în sânge este creată la 2-4 ore după administrarea lovastatinei, timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 3 ore. Medicamentul este excretat din organism în principal cu bilă.

Efectul de scădere a lipidelor al lovastatinei se datorează inhibării activității enzimei cheie în sinteza colesterolului - HMG-CoA reductază. Dintre toate medicamentele hipolipemiante disponibile, numai statinele au un mecanism de acțiune similar, ceea ce explică eficacitatea lor semnificativ mai mare în comparație cu alte medicamente. Ca urmare a epuizării ficatului de colesterol, activitatea receptorilor B / E ai hepatocitelor crește, care realizează captarea LDL circulante din sânge și, de asemenea, (într-o măsură mai mică) - VLDL și LDL. Acest lucru duce la o scădere semnificativă a concentrației de LDL și colesterol din sânge, precum și la o scădere moderată a conținutului de VLDL și TG. În timpul terapiei cu lovastatin 20 mg pe zi, concentrația de colesterol total scade în medie cu 20%, colesterolul LDL - cu 25% și trigliceridele - cu 8-10%. Nivelul colesterolului HDL crește cu 7% (Fig. 4).

Efectul farmacodinamic al lovastatinei nu se limitează la efectul său asupra parametrilor profilului lipidic. Determină activarea sistemului fibrinolitic al sângelui, inhibând activitatea unuia dintre inhibitorii plasminogenului. În experimentele pe animale și în experimentele pe cultura de celule aortice umane, s-a demonstrat că lovastatina suprimă proliferarea celulelor intimale ca răspuns la deteriorarea endotelială de către diverși agenți.

Orez. 4. Efectul lovastatinei 20 mg pe zi asupra profilului lipidic

Lopastatin se prescrie o dată pe zi, în timpul cinei, ceea ce asigură inhibarea sintezei colesterolului noaptea, când acest proces este cel mai activ. De obicei, lovastatina este administrată inițial într-o doză de 20 mg. Ulterior, doza zilnică de medicament poate fi redusă la 10 mg sau crescută treptat la 80 mg pe zi. Dependența efectului de scădere a colesterolului al lovastatinei (precum și al altor statine) de doză este descrisă de o curbă logaritmică și, prin urmare, o creștere bruscă a dozei este însoțită de o creștere relativ mică a efectului. Prin urmare, utilizarea dozelor mari este de obicei nejustificată. Efectul hipolipemiant al lovastatinei se dezvoltă în prima săptămână de tratament, atingând un maxim după 3-4 săptămâni. iar apoi rămâne neschimbat.

Proprietățile antiaterogene ale lovastatinei au fost demonstrate în mod convingător atât în ​​modelele experimentale de ateroscleroză, cât și la om. Efectul terapiei pe termen lung cu lovastatin asupra modificărilor aterosclerotice ale arterelor coronare la pacienții cu boală coronariană a fost studiat în mod specific în studiile MARS, CCAIT, FATS și UCSF-SCOP. Cu ajutorul unor studii angiografice coronariene repetate, s-a demonstrat că lovastatina, atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, încetinește semnificativ progresia aterosclerozei coronariene și duce la regresia acesteia la unii pacienți. Există motive să credem că lovastatina are și capacitatea de a întări învelișul subțire a plăcilor aterosclerotice „vulnerabile”, reducând astfel probabilitatea ruperii acestora și riscul de a dezvolta infarct miocardic și angină instabilă.

Tolerabilitatea lovastatinei a fost evaluată cu atenție într-un studiu dedicat în mod special acestei probleme: Comprehensive Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL), ale cărui rezultate au fost publicate în 1991. Acesta a inclus peste 8000 de pacienți cu hipercolesterolemie moderat severă care au primit lovastatin la diferite doze pentru 2 ani. Studiul EXCEL a constatat că lovastatina a fost similară ca frecvență și profilul efectelor secundare cu placebo. O mică proporție de pacienți au prezentat disconfort gastro-intestinal. O creștere a activității transaminazelor de trei sau mai multe ori mai mare decât limita superioară a normei, indicând un potențial efect hepatotoxic al medicamentului, a fost înregistrată la aproximativ 2% dintre pacienții cu terapie cu lovastatina în doze maxime și mai puțin de 1% dintre pacienți la dozele uzuale. Efectul toxic al medicamentului asupra țesutului muscular, manifestat prin durere în diferite grupe musculare și o creștere a nivelului de creatin fosfokinaza, a fost detectat la mai puțin de 0,2% dintre pacienți.

Alături de lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatin), grupul inhibitorilor TMG-CoA reductazei este reprezentat și de alte medicamente (Tabelul 10).

Tabelul 10. Denumiri și doze ale statinelor

Terapie cu medicamente hipolipemiante. Utilizarea medicală a inhibitorilor de HMG-CoA reductază și deficiența concomitentă a coenzimei Q10 HMG-CoA reductază: 1) creste a) insulina 2) scăderea b) glucagonul c) glucocorticoizi d) mevalonat e) colesterolul ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Mecanismul de reglare a HMG CoA - colesterol reductază: a) activare alosterică b) modificare covalentă c) inducerea sintezei d) reprimarea sintezei e) activarea protectorului Testul 18. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Coenzima HMG CoA reductaza(sinteza colesterolului) este: b) NADPH + H + c) NADH + H + e) biotina Testul 19. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Mecanismul de reglare a sintezei B 100, receptorii E pentru colesterolul LDL: a) activarea alosterică a enzimei reglatoare b) modificare covalentă c) inducerea sintezei d) reprimarea sintezei e) inhibarea enzimei reglatoare prin mecanism alosteric Testul 20. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Intermediar de sinteză colesterolul este folosit de organism pentru a sintetiza: a) purine b) pirimidine c) coenzima Q d) ornitina e) tiamină Testul 21. ADAUGĂ RĂSPUNS. Enzimă reglatoare pentru conversia colesteroluluiîn acizii biliari este ________________. Testul 22. Sinteza colesterolului în ficat crește cu o dietă bogată în: a) proteine b) glucide c) grăsimi animale d) uleiuri vegetale d) vitamine SETĂ CONFORMITATE STRICT. Enzima: Proces: 1) 7a colesterol hidroxilaza a) sinteza esterilor de colesterol în celulă 2) AChAT b) sinteza esterilor de colesterol în sânge pe suprafața HDL 3) 1colesterol hidroxilază c) sinteza acizilor biliari în ficat 4) LCAT d) sinteza hormonilor steroizi e) formarea formei active vitamina D 3 în rinichi ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Trigliceridele chilomicronilor și VLDL sunt hidrolizate: a) lipaza pancreatică b) triacilgliceride lipaza c) lipoprotein lipaza ADAUGĂ RĂSPUNS. ADAUGĂ RĂSPUNS. Statinele reduc activitatea HMG-CoA reductazei prin mecanismul de inhibare ______________ ___________. MECI (pentru fiecare întrebare - mai multe răspunsuri corecte, fiecare răspuns poate fi folosit o dată) SETĂ SECVENȚA CORECTĂ. Fluxul de colesterol din ficat către țesuturile periferice: a) formarea LDL b) atașarea în sânge a Apo C la VLDL c) formarea VLDL d) acţiunea LP-lipazei e) captarea lipoproteinelor de către receptorii specifici de țesut ALEGE TOATE RĂSPUNSURILE CORECTE. Funcțiile HDL în sânge: a) transportul colesterolului din țesuturile extrahepatice la ficat b) furnizarea de apoproteine ​​altor medicamente din sânge c) funcţii antioxidante în raport cu LDL modificate d) îndepărtează colesterolul liber și transferă esterii colesterolului LP în sânge e) transportul colesterolului de la ficat la tesuturile periferice ALEGE TOATE RĂSPUNSURILE CORECTE. Factorii de risc pentru ateroscleroză sunt: a) hipercolesterolemie b) fumatul c) hipertensiune arterială d) pierderea în greutate e) hipodinamie Raspunsuri la subiect: "METABOLISMUL COLESTEROLULUI. Lipoproteine" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. în 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonat, HMGCoA reductază 16. 1a 2bcd 21. 7α-colesterol hidroxilaza 22. b,c 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. crește 26 . reversibil competitiv 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a, b, c, d 1. Subiectul 20. Tulburări ale metabolismului lipidic Munca independentă a elevilor în clasă Locul de desfășurare – Departamentul de Biochimie Durata lecției este de 180 de minute. 2. Scopul lecției: să-i învețe pe elevi să lucreze independent cu literatură specială și de referință pe tema propusă prin rezolvarea problemelor situaționale, să vorbească cu rațiune pe probleme specifice, să discute între colegii lor și să răspundă la întrebările lor; consolidarea cunoștințelor pe tema „Chimie și metabolismul lipidic”. 3. Sarcini specifice: 3.1. Studentul trebuie sa stie: 3.1.1. Structura și proprietățile lipidelor. 3.1.2. Digestia lipidelor în tractul gastrointestinal. 3.1.3. Metabolismul tisular al acizilor grași (oxidare și sinteza). 3.1.4. Schimbul de corpi cetonici. 3.1.5. Sinteza trigliceridelor și fosfolipidelor. 3.1.6. Interconversia alcoolilor azotati. 3.1.7. Schimbul de colesterol. Schimbul de esteri de colesterol. 3.1.8. CTC ca o singură cale pentru metabolismul lipidelor, carbohidraților și proteinelor. 3.2. Studentul trebuie să fie capabil să: 3.2.1. Analizați, rezumați și prezentați materialele din literatură. 4. Motivație: capacitatea de a adapta corect materialele cărților de referință și articolelor de reviste este necesară pentru munca unui viitor specialist; cunoștințele despre metabolismul lipidic, metabolismul corpilor cetonici, colesterolul în condiții normale și patologice sunt obligatorii pentru munca practică a medicului. 5. Sarcina pentru auto-instruire: elevii ar trebui să studieze literatura recomandată folosind întrebări pentru auto-studiu. Principal: 5.1.1. Material de curs și materiale de lucru practic pe tema „Lipide”. 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. „Chimie biologică”. - M., Medicină. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biochimie: Manual / Ed. E.S. Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Adiţional: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolismul lipidelor și lipoproteinelor și tulburările acesteia. Ghid pentru medici, Sankt Petersburg. - 1999. - Petru. - 505 p. 5.2. Pregătiți-vă pentru controlul testului. 6. Întrebări pentru auto-studiu: 6.1. Sinteza corpilor cetonici, utilizarea lor de către organism este normală. 6.2. Conceptul de cetoacidoză. Motive pentru formarea cetozei, protectoare mecanisme care previn consecințe fatale pentru organism. 6.3. Ce este b-oxidarea acizilor grași. Condiții preliminare pentru proces. 6.4. Sinteza fosfolipidelor. Posibilitati de sinteza in organism. 6.5. Interconversia alcoolilor azotati. 6.6. Sfingolipidoze, gangliozidoze. Motivele care conduc la ele apariția. 6.7. Digestia lipidelor în tractul gastrointestinal. 6.8. Acizi biliari. Structura și funcțiile în organism. 6.9. Colesterolul. Cauzele nivelului ridicat de colesterol din sânge. Sinteza, descompunerea și transportul colesterolului. 6.10. Conceptul de lipoproteine. 6.11. Motive pentru dezvoltarea aterosclerozei 6.12. Peroxidarea lipidelor și bioantioxidanții. 6.13. Transformarea acidului arahidonic în organism. 28. Descrieți mecanismul de acțiune al inhibitorilor de HMGCoA reductază (de exemplu, simvastatină, atorvastatină). Aceste substanțe inhibă în mod dependent de doză HMG-CoA reductaza, care este necesară pentru conversia 3-HMG-CoA în mevalonat, precursor de colesterol. Fig 37). Acest lucru reduce producția de LDL și formarea plăcilor aterosclerotice. 29. Discutați efectul statinelor (de exemplu, pravastatin, lovaspmtin) asupra grosimii intimei și mediilor arterelor coronare. S-a demonstrat că substanțele din acest grup în timpul utilizării pe termen lung reduc semnificativ grosimea căptușelii interioare și mijlocii a arterelor. În mod corespunzător, frecvența accidentelor vasculare cerebrale și a atacurilor de cord și mortalitatea cauzată de acestea scad. 30. Discutați efectele secundare ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Efectele secundare sunt reduse la dispepsie, constipație și flatulență. Au fost descrise și complicații mai grave - obstrucția tubulilor renali, rabdomioliză și miopie. Cel mai adesea acest lucru se observă cu utilizarea simultană a mijloacelor, o frână * " Megabolismul inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, anti-®0A sistemic - medicamente sau antibiotice macroshid), precum și atunci când sunt consumați ev. De asemenea, poate exista o creștere a nivelului enzimelor hepatice (de exemplu, măsuri, transaminaze). 31. Discutați interacțiunea blocanților canalelor de calciu cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Verapamilul și diltiazem, care acționează asupra citocromului CYP3A4, inhibă metabolizarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază în timpul primei lor treceri prin ficat. 32. De ce este contraindicat grapefruitul la utilizarea statinelor 33. Descrieți efectul pravastatinei asupra nivelurilor HDL. S-a demonstrat că pravastatina crește nivelul HDL la pacienții cu hipercolesterolemie heterozigotă familială și non-familială și dislipidemie mixtă, precum și în dislipoproteinemie de tipuri 2a și 26 (clasificarea Frederickson) Mai multe despre subiectul INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA: C10. CERINȚE GIPOLIPIDEMICHNI S10A. MEDICAMENTE CARE SCAD CONCENTRAȚIA DE COLESTEROL ȘI TRIGLICERIDE ÎN SÂNGE SIROVATSI. C10AA. Inhibitori HMG CoA reductază Încălcări ale β-oxidării mitocondriale a acizilor grași Deficiență de acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu Statinele sunt inhibitori structurali ai enzimei HMG-CoA reductazei, care reglează biosinteza colesterolului în hepatocite. Prima statină (compactina) a fost sintetizată în 1976, dar nu a primit utilizare clinică, deși și-a demonstrat eficiența ridicată în culturi celulare și in vivo. În 1980, un inhibitor puternic al hidroxi-metilglutaril-coenzima-A reductază (HMG-CoA reductază) lovastatine a fost izolat din microorganismul fungic Aspergillus terreus, care a găsit uz clinic în 1987. În plus față de efectul de scădere a lipidelor, statinele au un efect pleiotrop, îmbunătățind funcția endotelială, reducând nivelul proteinei C reactive, care este un marker al răspunsului inflamator în peretele vascular, inhibă agregarea trombocitelor și slăbește proliferarea celulele musculare netede ale peretelui vascular. Statinele reduc semnificativ (până la 65%) nivelul colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C), iar fiecare dublare a dozei de medicament reduce suplimentar nivelul LDL-C cu 6%. Nivelul trigliceridelor (TG) statine se reduce cu 10-15%, conținutul de statine cu lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL colesterol) crește cu 8-10%. Lovastatină are un efect slab asupra lipidelor, deci practic a iesit din uz. pravastatina trebuie luate pe stomacul gol. Medicamentul este prescris ca prevenire secundară pentru pacienții după infarct miocardic cu un nivel inițial normal de colesterol. S-a dovedit că administrarea regulată de pravastatina în doză zilnică de 40 mg timp de 5 ani reduce global (20%), mortalitatea cardiovasculară (20-30%), numărul de spitalizări, dezvoltarea diabetului zaharat (30%), încetinește progresia aterosclerozei în vasele carotide și coronare, reduce riscul de accident vascular cerebral nefatal și fatal (22%). Simvastatina este în prezent cel mai studiat medicament din clasa statinelor, reducând mortalitatea globală (30%) și cardiovasculară (42%) la pacienții cu niveluri ridicate de colesterol care au suferit infarct miocardic și au primit somvastatină în doze zilnice de 20-40 mg timp de 5 ani. Simvastatina este prescrisă la o doză inițială de 20 mg/zi, urmată de o creștere a dozei la 40 mg/zi. Simvastatina în doză de 80 mg/zi este prescrisă pacienților cu HCH severă cu precauții din cauza riscului ridicat de miopatie. Fluvastatina este un medicament sintetic care are un efect pronunțat de scădere a colesterolului, oarecum inferior ca eficacitate efectului altor statine. Caracteristicile fluvastatinei: absorbția biologică a medicamentului nu depinde de aportul alimentar; are cel mai mic risc de evenimente adverse musculare (5,1%) la o doză de 80 mg/zi; are un risc minim de interacțiuni medicamentoase cu fibrații. Atorvastatină derivate din metaboliți fungici. Medicamentul are un efect mai pronunțat asupra nivelului lipidelor plasmatice, în comparație cu alte statine. Terapia medicamentoasă cu atorvastatină în doză de 80 mg/zi timp de 1,5 ani este superioară angioplastiei arterelor coronare în rezultatele finale. În cele mai multe cazuri, atorvastatina este prescrisă la o doză de 10 mg/zi, cu risc crescut de apariție a aterosclerozei, doza este crescută la 20-80 mg/zi, în timp ce pacienții care primesc o doză de 80 mg/zi trebuie monitorizați de către specialisti o data la 3 luni.pentru identificarea eventualelor reactii adverse. Cea mai puternică statină care poate scădea LDL-C cu 63% este rosuvastatina, care este indicat pacienților cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau mixtă (tip IIb), precum și pacienților cu hipercolesterolemie homozigotă familială (doza recomandată 5-40 mg; doza inițială - 5-10 mg). Indicatii: hipercolesterolemie tipurile IIa, IIb în absența efectului terapiei dietetice; hipercolesterolemie combinată cu hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie tip IIb); ateroscleroza. Contraindicatii: hipersensibilitate; afectarea funcției renale; insuficiență hepatică severă; o creștere persistentă a nivelului transaminazelor din plasma sanguină; sarcina, alaptarea; copilărie. Efectele secundare ale statinelor: disfuncție hepatică; niveluri crescute de transaminaze; dispepsie, greață, vărsături, arsuri la stomac, gură uscată, tulburări ale gustului; anorexie, constipație, diaree, hepatită; cefalee și dureri musculare, miopatie, rabdomioliză; slăbiciune generală, durere în piept, artralgie; insomnie, parestezie, amețeli; tulburări psihice, convulsii; atrofie a nervului optic, cataractă; reactii alergice. interacțiunea medicamentoasă: acizii biliari sporesc efectul statinelor; ciclosporina crește nivelul metaboliților activi ai lovastatinei; anticoagulantele indirecte (cumarinele) cresc riscul de sângerare; riscul de a dezvolta miopatie și rabdomioliză este crescut de fibrați, niocină, itraconazol, eritromicină, ciclosporină. ATENŢIE! Informații oferite de site site-ul web este de natură de referinţă. Administrația site-ului nu este responsabilă pentru eventualele consecințe negative în cazul luării oricăror medicamente sau proceduri fără prescripție medicală! Statinele sunt grupul cel mai eficient și mai studiat de medicamente hipolipemiante. Efectul de scădere a lipidelor al statinelor se bazează pe inhibarea competitivă a enzimei cheie a sintezei colesterolului - 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază). Odată cu inhibarea sintezei colesterolului și scăderea conținutului acestuia în ficat, crește activitatea receptorilor LDL din hepatocite, care captează LDL circulant din sânge și, într-o măsură mai mică, L PONP și LPP. Acest lucru duce la o scădere a concentrației de LDL și colesterol din sânge, precum și la o scădere moderată a nivelului de VLDL și TG. Când se utilizează statine, se observă, de asemenea, o îmbunătățire a aportului de sânge miocardic și o scădere a postsarcinii asupra inimii, care este probabil asociată cu o îmbunătățire a proprietăților structurale și funcționale ale membranelor trombocitelor pe fondul unei scăderi a proceselor LPO. De asemenea, provoacă regresia procesului aterosclerotic în peretele vascular. În timpul terapiei cu lovastatin în doză de 20 mg/zi, există o scădere a colesterolului total cu 8-10% și o creștere a colesterolului HDL cu 7%. Lovastatin activează, de asemenea, sistemul fibrinolitic al sângelui, inhibând activitatea unuia dintre inhibitorii plasminogenului. Medicamentul, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, încetinește semnificativ progresia aterosclerozei vaselor coronariene și, uneori, duce la regresia acesteia. Simvastatina este similară ca potență și tolerabilitate cu lovastatina. La administrarea acestuia, a fost evidențiată o scădere a mortalității prin insuficiență coronariană cu 42% și a mortalității generale cu 30%. Când se utilizează în doză de 40 mg pentru prevenirea primară a bolii coronariene, 479 scăderea colesterolului cu 20%, a colesterolului LDL cu 26% și scăderea riscului relativ de apariție a bolii coronariene cu 31%. fluvastatina este oarecum inferioară altor statine în ceea ce privește efectul hipolipemiant. Atorvastatina are un efect de scădere a lipidelor mai pronunțat decât alte statine, în plus, reduce semnificativ nivelurile de TG. farmacocinetica Lovastatin, un compus lipofil de triciclină lactonă, este un promedicament care capătă activitate biologică ca urmare a hidrolizei parțiale în ficat. Proprietățile lipofile ale lovastatinei sunt importante în furnizarea unui efect selectiv asupra sintezei colesterolului în ficat. Concentrația maximă în sânge a lovastatinei este atinsă la 2-4 ore după ingestie, T1 / 2 este de 3 ore, se excretă în principal cu bilă. Simvastatina este, de asemenea, un promedicament. Pravastatina și fluvastatina sunt active farmacologic la momentul inițial. Principalii parametri farmacocinetici ai statinelor sunt prezentați în tabel. 22-5. Tabelul 22-5. Indicatori ai farmacocineticii statinelor Indicații și regim de dozare Statinele sunt prescrise pentru hiperlipidemiile primare și secundare, sunt ineficiente pentru hiperlipidemiile cu un conținut normal de colesterol LDL (de exemplu, tip V). 480 -v- Farmacologie clinică -O- Partea II -O- Capitolul 22 Medicamentele sunt prescrise 1 dată pe zi în timpul cinei (sinteza colesterolului este inhibată noaptea, când acest proces este cel mai activ). Doza inițială de lovastatin este de 20 mg, apoi, dacă este necesar, se crește treptat la 80 mg sau se reduce la 10 mg. Simvastatina este prescrisă în doză de 5-40 mg, pravastatina - 10-20 mg, fluvastatina - 20-40 mg, atorvastatina - 10-40 mg. Lovastatina este relativ bine tolerată de către pacienți. Uneori poate provoca tulburări dispeptice, atunci când este utilizat în doze mai mari - o creștere a activității transaminazelor. Efectul toxic al medicamentului asupra țesutului muscular (mialgie, o creștere a conținutului de creatinina fosfokinază) a fost detectat în mai puțin de 0,2% Efectele secundare ale medicamentelor hipolipemiante sunt prezentate în tabel. 22-6. Tabelul 22-6. Efectele secundare ale medicamentelor hipolipemiante Diaree, dureri abdominale Dureri abdominale, diaree, anemie, leucopenie, eozinofilie Înroșirea feței, amețeli, pierderea poftei de mâncare, tulburări dispeptice, dureri abdominale, creșterea activității transaminazelor hepatice, creșterea bilirubinei, piele uscată, mâncărime Activitate crescută a transaminazelor hepatice, greață, vărsături, dureri musculare, miopatie, edem Quincke Activitate crescută a transaminazelor hepatice, dureri abdominale Varsaturi, greata, tulburari de somn, sinuzita, hiperestezie__ Un acid nicotinic Acidul nicotinic este un agent de scădere a lipidelor tradițional; efectul hipolipidemic se manifestă în doze care depășesc necesarul ca vitamină. hipolipemiante ♦ 481 Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Acidul nicotinic inhibă sinteza VLDL în ficat, care, la rândul său, reduce formarea LDL. Luarea medicamentului duce la o scădere a nivelului de TG (cu 20-50%) și, într-o măsură mai mică, a colesterolului (cu 10-25%). Când luați acid nicotinic, conținutul de colesterol HDL crește (cu 15-30%). , care este probabil asociat cu o scădere a catabolismului HDL, în special apoproteina AI, care face parte din acestea. Medicamentul este prescris pentru hiperlipoproteinemiile de tip PA, IB și IV. pharma coca netica Acidul nicotinic este absorbit rapid din tractul gastrointestinal, aportul alimentar nu afectează absorbția acestuia. În ficat, este transformat în metabolitul activ farmacologic nicotinamidă și apoi în metilnicotinamidă inactivă. Mai mult de 88% din doza de acid nicotinic este excretată prin rinichi. T este egal cu 45 min. În plasma sanguină, acidul nicotinic se leagă de proteine ​​în proporție de mai puțin de 20%. În dozele utilizate ca agent de scădere a lipidelor, acidul nicotinic suferă o biotransformare într-o mică măsură și este excretat prin rinichi în principal nemodificat. Clearance-ul acidului nicotinic este afectat în insuficiența renală. La vârstnici, se observă cumul de medicament, care poate fi însoțit de dezvoltarea hipertensiunii arteriale. Indicații și regim de dozare De obicei, acidul nicotinic este prescris în doze de 1,5-3 g / zi, mai rar - până la 6 g / zi. Pentru a preveni efectele secundare asociate cu un efect vasodilatator, la care se dezvolta toleranta, se recomanda inceperea tratamentului cu 0,25 g de 3 ori pe zi, apoi cresterea dozei la terapeutic in 3-4 saptamani. Odată cu o pauză de administrare a medicamentului timp de 1-2 zile, sensibilitatea la acesta este restabilită și procesul de creștere treptată a dozelor este început din nou. Efectul vasodilatator al acidului nicotinic este mai slab atunci când este luat după masă, precum și atunci când este combinat cu doze mici de acid acetilsalicilic. 6 - Ordinul nr. 213. 482 -O* Farmacologie clinică ♦ Partea II -O* Capitolul 22 Agenți hipolipemiante ♦ 483 Preparatele cu acid nicotinic cu acțiune prelungită (de exemplu, enduracină) sunt mai ușor de dozat și au un efect vasodilatator mai slab. Cu toate acestea, siguranța formelor prelungite nu a fost studiată suficient. Efecte secundare și contraindicații Pe lângă efectele secundare prezentate în tabel. 22-6, acidul nicotinic poate provoca, de asemenea, o creștere a acidului uric din sânge (și exacerbarea gutei), precum și ginecomastie. Contraindicații - ulcer peptic al stomacului și duodenului în stadiul acut, gută (sau hiperuricemie asimptomatică), boli hepatice, diabet zaharat, sarcină și alăptare. interacțiunea medicamentoasă Acidul nicotinic poate potența acțiunea medicamentelor antihipertensive, ceea ce poate duce la o scădere bruscă bruscă a tensiunii arteriale. Derivați ai acidului fibric (fibrați) Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Fibrații cresc activitatea lipoprotein lipazei, care favorizează catabolismul VLDL, reduc sinteza LDL în ficat și măresc excreția de colesterol în bilă. Ca urmare a efectului predominant asupra metabolismului VLDL, fibrații reduc conținutul de trigliceride din plasma sanguină (cu 20-50%); conținutul de colesterol și colesterol LDL scade cu 10-15%, iar HDL - crește ușor. În plus, în tratamentul cu fibrați, activitatea fibrinolitică a sângelui crește, conținutul de fibrinogen și agregarea trombocitară scade. Nu există date privind creșterea ratei de supraviețuire a pacienților cu boală coronariană pe fondul utilizării pe termen lung a fibraților, ceea ce limitează utilizarea lor pe scară largă în prevenirea primară și secundară a bolii coronariene. farmacocinetica Gemfibrozil este bine absorbit din tractul gastrointestinal; biodisponibilitatea este de 97% și nu depinde de aportul alimentar. Medicamentul formează patru metaboliți. T egal cu 1,5 ore cu utilizare regulată. În plasmă, gemfibrozilul nu se leagă de proteine, este excretat de rinichi (70%) sub formă de conjugați și metaboliți, precum și nemodificat (2%). Intestinele au excretat 6% din doză. În insuficiența renală și la vârstnici se poate acumula gemfibrozil. Cu afectarea funcției hepatice, biotransformarea gemfibrozilului este limitată. Fenofibratul este un promedicament care este transformat în țesuturi în acid finofibric. Ciprofibratul are cel mai mare T1/2 (după diverse surse, 48-80-120 ore). Concentrația staționară în sânge este atinsă după 1 lună de administrare regulată. Este excretat în principal prin rinichi sub formă de glucuronid. S-a observat o corelație între concentrația de ciprofibrat în sânge și efectul hipolipidemic. În insuficiență renală și la vârstnici T crește. Indicații și regim de dozare Fibrații sunt medicamentele de elecție pentru hipolipoproteinemia de tip III, precum și tipul IV cu un conținut ridicat de trigliceride; cu hipolipoproteinemie de tip PA și IV fibrații sunt considerați de rezervă. Gemfibrozil este prescris 600 mg de 2 ori pe zi, bezafibrat - 200 mg de 3 ori pe zi, fenofibrat - 200 mg 1 dată pe zi, ciprofibrat - 100 mg 1 dată pe zi. Efecte secundare și contraindicații Fibrații sunt în general bine tolerați (vezi tabelele 22-6). Contraindicații - insuficiență renală și hepatică, alăptare. interacțiunea medicamentoasă Fibrații potențează uneori acțiunea anticoagulantelor indirecte, de aceea se recomandă reducerea la jumătate a dozelor acestora din urmă. 484 ♦ Farmacologie clinică ■♦ Partea II -f- Capitolul 22 Medicamente hipolipemiante 485 GBP Probucol Probucolul este similar ca structură chimică cu hidroxitoluenul, un compus cu proprietăți antioxidante puternice. Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Probucolul are un efect de scădere a lipidelor prin activarea căilor non-receptoare pentru extragerea LDL din sânge. Reduce conținutul de colesterol total (cu 10%). Spre deosebire de alte medicamente hipolipemiante, probucolul reduce conținutul de HDL (cu F rm a coca netica Probucolul este ușor absorbit din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea este de doar 2-8% și depinde de aportul alimentar. 95% din doza de medicament se leagă de proteinele din sânge. T variază de la 12 la 500 ore.Se excretă în principal cu bilă (intestine) și parțial (2%) prin rinichi. În caz de încălcare a funcției hepatice, medicamentul se acumulează. Indicații și regim de dozare Probucolul este indicat pentru hiperlipidemia de tip HA și PB. Medicamentul este prescris pe cale orală de 0,5 g de 2 ori pe zi în timpul sau după o masă care conține uleiuri vegetale. După 1-1,5 luni de la internare, doza este redusă cu 50%, iar cu o utilizare mai lungă - cu 80%. Efecte secundare și contraindicații Probucolul este în general bine tolerat. Efecte secundare vezi tabel. 22-6. În plus, probucolul poate crește intervalul Q-i> ceea ce duce la aritmii ventriculare severe, prin urmare, atunci când se utilizează, este necesară o monitorizare atentă a ECG. Contraindicații - perioada acută de infarct miocardic, aritmii ventriculare, precum și o creștere Q-Ton ECG la a 15-a limită superioară a normalului. Utilizarea combinată a medicamentelor hipolipemiante Terapia combinată a hiperlipoproteinemiei este efectuată pentru a spori efectul de scădere a colesterolului în hipercolesterolemia severă, precum și pentru a normaliza tulburările concomitente (creșterea conținutului de TG și scăderea colesterolului HDL). De obicei, o combinație de doze relativ mici de două medicamente cu mecanisme diferite de acțiune nu este doar mai eficientă, ci și mai bine tolerată decât administrarea de doze mari dintr-un singur medicament. În tabel sunt prezentate diferite combinații de medicamente hipolipemiante. 22-7. Cu o eficacitate insuficientă a combinației a două medicamente hipolipemiante în cele mai severe cazuri refractare (de exemplu, cu hipercolesterolemie heterozigotă), este prescrisă o combinație de trei medicamente. Cu toate acestea, atunci când se utilizează mai multe medicamente hipolipemiante, riscul de reacții adverse crește, de asemenea, semnificativ. De exemplu, combinația de statine și fibrați crește riscul de a dezvolta miopatie, iar statine și acid nicotinic - miopatie și leziuni hepatice. Coenzima și procesul la care participă Pirofosfatul de tiamină este o coenzimă care catalizează reacția de decarboxilare a cc-cetoacizilor (un purtător activ al grupărilor aldehide) Preparate cu vitamine și coenzime După cum știți, vitaminele sunt substanțe organice cu greutate moleculară mică necesare pentru a asigura funcționarea normală a organismului. Preparatele cu vitamine sunt împărțite în următoarele grupe. 1. Monocomponent. Solubil în apă. Solubil în grăsime. 2. Policomponentă. Complexe de vitamine solubile în apă. Complexe de vitamine liposolubile. Complexe de vitamine solubile în apă și în grăsimi. Preparate vitaminice care conțin macro și/sau microelemente. Complexe de vitamine cu macronutrienți. Complexe de vitamine cu microelemente. Complexe de vitamine cu macro și microelemente. Preparate vitaminice cu ingrediente din plante origini. 3. Un complex de vitamine solubile în apă și în grăsimi cu componente de origine vegetală. 4. Un complex de vitamine solubile în apă și în grăsimi cu oligoelemente și componente de origine vegetală. 5. Fitopreparate cu un continut ridicat de vitamine. Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Vitaminele nu servesc ca material plastic sau sursă de energie, deoarece sunt coenzime gata preparate sau se transformă în ele și participă la diferite procese biochimice (Tabelul 23-1). Riboflavină (B 2) Acid nicotinic (B, PP) Acid pantotenic (B 5) Piridoxina (B 6) Acid folic (V c) Cianocobalamină (B | 2), cobamamidă Acid ascorbic (C) Pangamat de calciu (B 5) Retinol (A) Tocoferoli (E) Orz Qi Slot Coenzimele flavine (FAD, FMN), implicate în respirația celulară, catalizează transferul de electroni din NADH + Coenzime nicotinice (NAD, NADP) - participă la procesele redox (purtători de electroni de la substrat la 0 2) Coenzima acetil-CoA este implicată în procesele de glicoliză, sinteza TG, scindarea și sinteza acizilor grași (transferul grupărilor acetil) Fosfatul de piridoxal este un grup protetic de transaminaze și alte enzime care catalizează reacții care implică a-aminoacizi (purtător de grupă amino) Inclus în piruvat carboxilază (participă la formarea oxalacetatului) și alte carboxilază Acidul tetrahidrofolic este implicat în sinteza acizilor nucleici (purtător de grupări metil, formil) Enzimele cobamide sunt implicate în sinteza dezoxiribozei, nucleotidelor de timină și a altor nucleotide (purtători de grupe alchil) Participă la reacțiile de hidroxilare, catalizează procesele redox, accelerează sinteza ADN-ului, procolagen Participă la reacția de transmetilare, un donator de grupări metil, crește absorbția oxigenului de către țesuturi Transretinianul asigură excitarea tijelor retiniene. Are un efect benefic asupra creșterii celulelor epiteliale Ele blochează participarea 0 2 la oxidarea acizilor grași polinesaturați, contribuie la acumularea vitaminei A, participă la procesele de fosforilare Grupul protetic al dihidrolipoil transacetilază (lipoamidă), este implicat în transformarea piruvatului în acetil-CoA și CO, 488 ♦ Farmacologie clinică ♦ Partea a II-a ♦ Capitolul 23 Sfârșitul mesei. 23-1 Vitamine. Mijloace care activează și corectează ... -0> 489 Sfârșitul mesei. 23-2 Carnitina Fosfolipide esențiale Metionină, cisteină, colină Participă la transferul reziduurilor de acizi grași prin interior membrana mitocondrială timpurie pentru includerea în proces sy format energie ________ Lipide esențiale precum fosfotidilinozitol, phyti acizi noi intră în structura membranelor celulare, mi tocondriile și t canari ai creierului ______________________ _____ Forma activă a metioninei este un donator de grupări metil, necesar pentru sinteza aminoacizilor _____________ fosfor de fier Iod Magneziu Vitaminele B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 au un efect predominant asupra metabolismului proteic; pentru metabolismul carbohidraților - vitaminele B p B, C, B 5 , A și acid lipoic; pentru metabolismul lipidelor - vitaminele B 6, B PP, B 5, colina, carnitina si acidul lipoic. Vitaminele sunt necesare organismului uman în cantități relativ mici. Ele intră în organism în principal cu alimente; sinteza endogenă a unor vitamine de către microflora intestinală nu acoperă nevoile organismului pentru acestea (Tabelul 23-2). Tabelul 23-2. Necesarul zilnic de vitamine, macro și microelemente te„™,.„„ tt „„ „ și „ Adulți și copii În timpul sarcinii Vitamina Copii sub 4 ani F . v la Peste 4 ani sarcina si alaptarea 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamina A 2.500 UI 5.000 UI 8000ME Vitamina D ______________ 400ME 400ME 400ME Vitamina E 10 UI 30 UI 30ME Vitamina C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamina B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamina B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Acid folic 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Acid nicotinic 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Acid pantotenic 5mg 10mg 10mg^_ Biotină 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Calciu 0,8 g 1 g _JbLL--- Indicații și regim de dozare Cu o aprovizionare insuficientă a organismului cu vitamine, se dezvoltă afecțiuni patologice specifice - hipo- și beriberi (Tabelul 23-3). Tabelul 23-3. Motivele dezvoltării hipo- și avitaminozei

Simvastatina este un analog semisintetic al lovastatinei, care se obține prin modificarea uneia dintre grupele chimice active ale moleculei sale. La fel ca lovastatina, simvastatina este un promedicament lactonic lipofil care este metabolizat la medicament activ de către ficat. Eficacitatea simvastatinei în prevenirea secundară a bolii coronariene a fost studiată în binecunoscutul studiu scandinav (4S), care a inclus 4444 de pacienți. Jumătate dintre ei au primit simvastatină timp de 5,5 ani, iar cealaltă jumătate a primit un placebo. Principalul rezultat al studiului a fost o reducere cu 42% a mortalității coronariene și o reducere cu 30% a mortalității generale.

Pravastatina este foarte asemănătoare ca structură chimică cu lovastatina și simvastatina, cu toate acestea, nu este un promedicament, ci un medicament farmacologic activ. În plus, pravastatina este un compus hidrofil și, prin urmare, trebuie luată pe stomacul gol. Eficacitatea pravastatinei în prevenirea primară a bolii coronariene a fost dovedită de rezultatele studiului Western Scottish Study (WOSCOPS), care a inclus 6595 de persoane cu vârsta cuprinsă între 45-64 de ani cu hipercolesterolemie. Tratamentul cu pravastatină 40 mg pe zi timp de 5 ani a dus la o reducere cu 20% a nivelului de colesterol, o reducere cu 26% a LDL-C și o reducere cu 31% a riscului relativ de apariție a bolii coronariene, comparativ cu grupul placebo.

Fluvastatina, spre deosebire de medicamentele de mai sus, nu este un derivat al metaboliților fungici. Se obține pe cale sintetică. Baza moleculei de fluvastatina este inelul indolic. Biodisponibilitatea fluvastatinei este independentă de aportul alimentar. Fluvastatina are un efect pronunțat de scădere a colesterolului, care, totuși, este oarecum inferior efectului altor statine.

Medicamentul de sinteză cerivastatina a fost puțin studiat și nu a fost utilizat pe scară largă clinic.

Noul inhibitor de HMG-CoA reductază atorvastatin este obținut, ca și medicamentele mai cunoscute din această serie, lovastatin, simvastatin și pravastatin, din metaboliții fungici. Are un efect puțin mai pronunțat asupra nivelului lipidelor plasmatice decât alte statine.

Astfel, grupul statinelor este reprezentat de o serie de medicamente care se obțin atât din deșeurile florei fungice, cât și pe cale sintetică. Unele medicamente din acest grup sunt promedicamente, în timp ce altele sunt compuși farmacologici activi. În ciuda unor diferențe, efectul de scădere a lipidelor al tuturor statinelor la dozele recomandate este aproximativ același. Efectul antiaterogenic al statinelor a fost dovedit în studii controlate angiografic coronarian. Capacitatea statinelor de a preveni dezvoltarea bolii coronariene, de a reduce riscul complicațiilor acesteia și de a crește supraviețuirea pacienților a fost demonstrată convingător în studiile efectuate la un nivel științific înalt. Cele mai valoroase sunt medicamentele, a căror eficacitate și siguranță au fost confirmate de mulți ani de practică clinică.

Sechestranți ai acizilor biliari

Sechestranții acizilor biliari (sau adsorbanții) colestiramina și colestipolul au fost utilizați pentru tratarea HLP de mai bine de 30 de ani și sunt rășini schimbătoare de anioni (polimeri) care sunt insolubile în apă și nu sunt absorbite în intestin. Principalul mecanism de acțiune al FFA este legarea colesterolului și a acizilor biliari, care sunt sintetizați din colesterol în ficat. Aproximativ 97% din acizii biliari sunt reabsorbiți din lumenul intestinal și intră în ficat prin sistemul venei porte, iar apoi sunt din nou excretați în bilă. Acest proces se numește circulație enterohepatică. FFA „rup” circulația enterohepatică, ceea ce duce la formarea suplimentară a acizilor biliari și la epuizarea ficatului de colesterol. Consecința acestui lucru este o creștere compensatorie a activității receptorilor V / E care captează LDL și o scădere a nivelului de colesterol din sânge. Cu terapia cu FFA, nivelul colesterolului total scade cu 10-15%, iar colesterolul LDL - cu 15-20%. În același timp, există o creștere ușoară (3-5%) a nivelului de colesterol HDL. Conținutul de TG fie nu se modifică, fie crește, ceea ce se explică printr-o creștere compensatorie a sintezei VLDL. Acest lucru necesită o mare prudență atunci când se prescrie colestiramină și colestipol la pacienții cu hipertrigliceridemie concomitentă. Candidații ideali pentru tratamentul FFA sunt pacienții cu hipercolesterolemie „pură”, adică HLP de tip IIa, care apare rar (la aproximativ 10% dintre pacienții cu HLP). Hipertrigliceridemia moderată (TG>200 mg/dL) este relativă, iar severă (TG>400 mg/dL) este o contraindicație absolută pentru utilizarea lor.

FFA nu sunt absorbite în intestin și, prin urmare, nu provoacă efecte toxice sistemice. Acest lucru le permite să fie prescrise pacienților tineri, copiilor și femeilor însărcinate. Datorită absorbției acizilor biliari și a enzimelor digestive, FFA pot provoca efecte secundare precum constipație, flatulență, greutate în regiunea epigastrică. Disconfortul gastro-intestinal este un factor major care limitează FFA în doze mari.

Colestiramina și colestipolul sunt disponibile sub formă de granule ambalate în plicuri de 4 și, respectiv, 5 g. Eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor în aceste doze (și multiple ale acestora) sunt aceleași. Conținutul plicului se dizolvă într-un pahar cu apă sau suc de fructe și se ia cu alimente. Doza inițială de colestiramină este de 4 g, iar colestipolul este de 5 g de două ori pe zi. Cu o eficacitate insuficientă, doza de medicamente este crescută, crescând frecvența de administrare de până la trei ori pe zi. De regulă, doza de colestiramină nu depășește 24 g (colestipol - 30 g) pe zi din cauza apariției reacțiilor adverse gastrointestinale.

FFA reduc absorbția digoxinei, anticoagulantelor indirecte, diureticelor tiazidice, beta-blocantelor și a multor alte medicamente, în special inhibitorii HMC-CoA reductazei (lovastatin, simvastatin și altele). Prin urmare, aceste medicamente sunt prescrise cu 1 oră înainte de a lua sau la 4 ore după administrarea FFA. La tratarea FFA, absorbția vitaminelor liposolubile scade: A, D, E, K, dar necesitatea aportului suplimentar al acestora nu apare de obicei.

Problemele asociate cu tolerabilitatea slabă a FFA au fost demonstrate nu numai în practica clinică, ci și în rezultatele studiilor la scară largă, multicentrice, pe termen lung, controlate cu placebo. Cel mai semnificativ dintre acestea a fost Studiul de Prevenție Primară a IHD (LRC) al Clinicilor de Lipide, care a început la mijlocul anilor '70 și s-a încheiat la mijlocul anilor '80. Acesta a inclus 3806 bărbați cu vârsta cuprinsă între 35-59 de ani cu hipercolesterolemie (CS>265 mg/dl). Pe fondul unei diete relativ ușoare hipolipemiante (aportul de colesterol de cel mult 400 mg pe zi, raportul dintre grăsimi polinesaturate și grăsimi saturate de 0,8), pacienții au primit colestiramină (grupul principal) sau placebo (grupul de control) pentru 7,5 ani. S-a planificat să se prescrie colestiramină la 24 g pe zi, care ar fi trebuit să reducă nivelul colesterolului total cu aproximativ 28%. Cu toate acestea, din cauza frecvenței mari a efectelor secundare, doza reală de colestiramină a fost în medie de doar 14 g pe zi.

În grupul de control, nivelul colesterolului total a scăzut cu o medie de 5%, colesterolul LDL - cu 8%, iar în grupul principal - cu 13% și, respectiv, 20%. Astfel, terapia cu colestiramină în timp ce urma o dietă hipolipemiantă a dus la o scădere suplimentară a colesterolului total cu doar 8% și a colesterolului LDL cu 12%. Cu toate acestea, în grupul principal de pacienți, sa constatat o scădere semnificativă statistic a incidenței infarctului miocardic și a mortalității prin boala coronariană cu 19%. Cu toate acestea, în subgrupul de pacienți (32%), la care efectul hipolipemiant al colestiraminei a fost maxim și s-a exprimat printr-o scădere a LDL-C cu peste 25%, mortalitatea prin boală coronariană și incidența infarctul miocardic fatal a scăzut foarte semnificativ - cu 64%.

LRC - CPPT a fost studiul clasic care a susținut pentru prima dată ipoteza lipidică a aterogenezei. Ne-a permis să ajungem la o serie de concluzii importante, în special, că o scădere a nivelului de colesterol cu ​​1% înseamnă o scădere a riscului de catastrofe coronariene cu 2-3%. De asemenea, a arătat că o reducere reală a riscului coronarian poate fi realizată doar cu o scădere foarte semnificativă a nivelului de colesterol total și a colesterolului LDL. Unul dintre rezultatele studiului a fost concluzia că FFA poate rezolva problema prevenirii bolii coronariene doar la o mică parte dintre pacienți. Din cauza toleranței slabe, medicamentele din această serie sunt în prezent prescrise rar și, de obicei, nu în monoterapie, ci în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, în special cu statine și acid nicotinic.

Acid nicotinic (NA)

La fel ca sechestranții acizilor biliari, NK este un medicament tradițional pentru scăderea lipidelor și a fost utilizat de aproximativ 35 de ani. Acestea sunt unite de o frecvență ridicată a efectelor secundare. NK aparține vitaminelor din grupa B. Efectul hipolipemiant al NK se manifestă în doze care depășesc semnificativ necesarul de vitamina. Aproape de NC, nicotinamida nu are efect hipolipidemic. Mecanismul de acțiune al NK este de a inhiba sinteza VLDL în ficat, precum și de a reduce eliberarea de acizi grași liberi din adipocite, din care sunt sintetizate VLDL. Ca urmare, are loc o scădere secundară a formării LDL. Cel mai pronunțat efect al NC îl are asupra conținutului de TG, care scade cu 20-50%. Scăderea nivelului de colesterol nu este atât de semnificativă (10-25%).

O caracteristică esențială a NC este capacitatea sa de a crește nivelul de colesterol HDL cu 15-30%, ceea ce este asociat cu o scădere a catabolismului HDL și a principalei apoproteine ​​care face parte din acestea - apo A-I. Efectul favorabil al NK asupra principalilor indicatori ai spectrului lipidic permite utilizarea lui în tipurile HLP IIa, IIc și IV.

Intervalul terapeutic obișnuit al dozelor de NK este de la 1,5 la 3 g. Uneori se folosesc doze mai mari (până la 6 g pe zi). Totuși, numirea NC în doze terapeutice este împiedicată de efectul său vasodilatator, manifestat prin înroșirea feței, cefalee, prurit și tahicardie. În timp, cu utilizarea sistematică, efectul vasodilatator al NK este redus (deși nu complet) - se dezvoltă toleranța la acesta. Prin urmare, terapia NC trebuie începută cu administrarea de doze mici, evident ineficiente, așteptarea dezvoltării toleranței și apoi creșterea treptată a dozei. Doza inițială recomandată de NK este de 0,25 g de 3 ori pe zi. De obicei durează 3-4 săptămâni. pentru a ajunge la nivelul terapeutic. În cazul în care pacientul întrerupe administrarea de NK timp de 1-2 zile, sensibilitatea receptorilor arteriolari la medicament este restabilită și procesul de creștere treptată a dozelor trebuie reluat. Efectul vasodilatator al NK este redus atunci când este administrat cu alimente și, de asemenea, în combinație cu doze mici de aspirină, ceea ce este recomandat în practică.

Trebuie avut în vedere faptul că administrarea de NC poate potența efectul medicamentelor antihipertensive și poate duce la o scădere bruscă bruscă a tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială. NK provoacă adesea astfel de tulburări ale tractului gastrointestinal, cum ar fi greață, flatulență, diaree. Din păcate, NK nu este lipsit de o serie de efecte toxice grave. Utilizarea acestuia poate duce la exacerbarea ulcerului peptic, creșterea nivelului de acid uric și exacerbarea gutei, hiperglicemiei și leziuni hepatice toxice. Prin urmare, NK este contraindicată la pacienții cu ulcer gastric și duodenal, la pacienții cu gută sau hiperuricemie severă asimptomatică și afecțiuni hepatice.

O contraindicație importantă pentru numirea NC este diabetul zaharat, deoarece NC are un efect hiperglicemiant. Hepatita în terapia NK este rară, caracterizată de obicei printr-un curs benign și, de regulă, complet reversibilă după întreruperea medicamentului. Cu toate acestea, posibilitatea dezvoltării lor face necesară monitorizarea atentă a nivelului transaminazelor. Acest control este necesar înainte de începerea terapiei, la fiecare 12 săptămâni. în timpul primului an de tratament și ceva mai puțin frecvent după aceea.

Pe lângă NK cristalin obișnuit, sunt cunoscute și preparatele sale cu acțiune lungă, de exemplu, enduracin. Avantajele lor sunt ușurința de dozare și severitatea mai mică a efectelor secundare asociate cu proprietățile vasodilatatoare ale NK. Cu toate acestea, siguranța formelor prelungite de NC cu utilizare pe termen lung nu a fost suficient studiată. Se crede că acestea sunt mai susceptibile de a provoca leziuni hepatice decât NK cristalin. Prin urmare, formele retard ale NDT nu sunt aprobate pentru utilizare în SUA.

Eficacitatea NC în prevenirea secundară a bolii coronariene a fost studiată într-unul dintre cele mai cunoscute studii controlate randomizate timpurii pe termen lung - Proiectul Coronary Drug, care s-a încheiat în 1975. Peste 1000 de pacienți au primit NC la 3 g pe zi pentru 5 ani. Terapia NC a fost însoțită de o scădere a nivelului de colesterol cu ​​10%, TG cu 26% și a condus la o scădere semnificativă statistic a incidenței infarctului miocardic non-fatal cu 27% comparativ cu grupul placebo. Cu toate acestea, nu a existat o reducere semnificativă a mortalității totale și coronariene. Doar la reexaminarea pacienților efectuată la 15 ani de la încheierea acestui studiu, s-a arătat că la lotul de persoane care au luat NC s-a înregistrat o rată mai mică a mortalității.

Astfel, NK este un medicament eficient pentru scăderea lipidelor, a cărui utilizare pe scară largă este îngreunată de o incidență mare a reacțiilor adverse simptomatice, de riscul de efecte organotoxice (în special de hepatotoxicitate) și de necesitatea unei monitorizări atente de laborator a nivelurilor transaminazelor.

Derivați ai acidului fibric

Strămoșul acestui grup de medicamente este clofibratul, care a fost utilizat pe scară largă pentru prevenirea și tratamentul aterosclerozei în anii 60-70. Ulterior, după ce deficiențele sale au devenit evidente, a fost practic înlocuit cu alți fibrați - gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat și fenofibrat (Tabelul 11). Mecanismul de acțiune al fibraților este destul de complex și nu este pe deplin înțeles. Ele cresc catabolismul VLDL prin creșterea activității lipoprotein lipazei. Există, de asemenea, inhibarea sintezei LDL și excreția crescută a colesterolului în bilă. În plus, fibrații scad nivelul de acizi grași liberi din plasma sanguină. Datorită efectului predominant al fibraților asupra metabolismului VLDL, efectul lor principal este de a reduce nivelul trigliceridelor (cu 20-50%). Nivelul de colesterol și colesterol LDL este redus cu 10-15%, iar conținutul de colesterol HDL este ușor crescut.

Tabelul 11. Denumirile și dozele fibraților

Pe lângă faptul că afectează nivelul LP, fibrații își schimbă compoziția calitativă. S-a demonstrat că gemfibrozilul și bezafibratul reduc concentrația de LDL „mic dens”, reducând astfel aterogenitatea acestei clase de medicamente. Cu toate acestea, semnificația clinică a acestui efect nu a fost elucidată. În plus, în timpul terapiei cu fibrați, există o creștere a activității anticoagulante și fibrinolitice, în special, o scădere a nivelului de fibrinogen circulant, precum și agregarea trombocitelor. De asemenea, nu a fost stabilită semnificația acestor efecte potențial benefice.

Fibrații sunt medicamentele de elecție la pacienții cu HLP de tip III rar, precum și HLP de tip IV cu un nivel ridicat de TT. În tipurile HLP IIa și IIc, acestea sunt considerate ca un grup de rezervă de medicamente. Fibrații sunt în general bine tolerați. Cel mai semnificativ efect secundar al clofibratului este o creștere a litogenității bilei și o creștere a incidenței bolii biliare, în legătură cu care practic a încetat să fie utilizat. Nu a fost dovedit un risc crescut de boli biliare în timpul terapiei cu gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat și fenofibrat, dar această posibilitate nu poate fi exclusă. În cazuri rare, fibrații provoacă miopatie, în special atunci când sunt combinați cu statine. De asemenea, poate exista o potențare a efectului anticoagulantelor indirecte și, prin urmare, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor acestora. Dintre efectele secundare simptomatice, greața, anorexia și senzația de greutate în regiunea epigastrică merită menționate la 5-10% dintre pacienți.

Unul dintre factorii care împiedică utilizarea pe scară largă a fibraților pentru prevenirea primară și secundară a bolii coronariene este inconsecvența datelor privind efectul acestora asupra prognosticului pe termen lung. Primele informații despre utilizarea fibraților pentru prevenirea primară a bolii coronariene au fost obținute în 1978, după finalizarea studiului de colaborare al OMS. Acesta a inclus 10.000 de bărbați cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 30 și 59 de ani. Jumătate dintre ei au primit clofibrat 1600 mg pe zi pentru 5,3 g, iar jumătate au primit placebo. Terapia cu clofibrat a fost însoțită de o scădere a nivelului colesterolului total cu 9% și a incidenței bolii coronariene - cu 20%. Cu toate acestea, ca urmare a creșterii semnificative a deceselor non-coronare, mortalitatea generală în grupul principal a crescut cu 47%, ceea ce a devenit cunoscut și a condus la interzicerea medicamentului în multe țări. Cu toate acestea, în prezent se crede că acest rezultat a fost rezultatul unor erori metodologice de calcul în planificarea studiului și în analiza datelor obținute.

Evaluarea impactului terapiei pe termen lung cu clofibrat în cadrul prevenirii secundare a bolii coronariene a fost efectuată într-un studiu binecunoscut - Proiectul de medicamente coronariene, ale cărui rezultate au fost publicate în 1975. Clofibrat la 1800 mg pe zi timp de 5 ani a fost primit de 1103 pacienți care au avut infarct miocardic. Nivelul colesterolului total a scăzut cu 6%, iar TG - cu 22%. S-a observat o reducere cu 9% a incidenței infarctului miocardic recurent și a mortalității CHD, dar aceste modificări nu au fost semnificative statistic. Rata globală a mortalității nu s-a schimbat semnificativ.

Următoarea încercare de a studia eficacitatea fibraților în terapia pe termen lung a fost făcută în studiul Helsinki, ale cărui rezultate au fost publicate în 1987. Acesta a inclus aproximativ 4000 de bărbați cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 40 și 55 de ani. Terapia de 5 ani cu gemfibrozil la 1200 mg pe zi a dus la o scădere a colesterolului total cu 10%, a colesterolului LDL cu 11%, la o creștere a colesterolului HDL cu 11% și la o scădere a TG cu 35%. Principalul rezultat al studiului a fost o reducere cu 26% a mortalității CHD, dar mortalitatea generală nu a scăzut ca urmare a creșterii mortalității non-cardiace. Analiza ulterioară a identificat un subgrup de subiecți cu cel mai mare risc de boală coronariană, la care terapia cu gemfibrozil a fost cea mai eficientă. Aceștia au fost indivizi cu un nivel de TG mai mare de 200 mg/dl și cu un raport dintre LDL-C și HDL-C de peste 5. La astfel de pacienți, incidența complicațiilor IHD în timpul tratamentului a scăzut cu 71%.

Astfel, în prezent nu există date care să ne permită să afirmăm că terapia pe termen lung cu fibrați duce la o creștere a supraviețuirii pacienților cu boală coronariană (cu excepția unui grup selectiv de pacienți) sau a pacienților cu risc crescut. a dezvoltării sale.

Probucol

Probucolul este un medicament similar ca structură cu hidroxitoluenul, un compus cu proprietăți antioxidante puternice. De fapt, efectul hipolipidemic al probucolului este foarte moderat și se caracterizează printr-o scădere a nivelului de colesterol total cu 10% și o scădere a colesterolului HDL cu 5-15%. Este interesant de observat că, spre deosebire de alte medicamente hipolipemiante, probucolul nu crește, ci reduce nivelul de HDL-C. Efectul de scădere a lipidelor al probucolului se datorează activării căilor non-receptoare pentru extragerea LDL din sânge. Se crede că probucolul are proprietăți antioxidante puternice și previne oxidarea LDL.

Eficacitatea probucolului a fost studiată în principal în modele experimentale de ateroscleroză. În special, s-a demonstrat că la iepurii Watanabe, care sunt un model de hipercolesterolemie familială datorită absenței receptorilor B/E, probucolul determină regresia plăcilor aterosclerotice. Eficacitatea probucolului la om nu a fost dovedită, în special proprietățile sale antioxidante nu au fost demonstrate. Efectul terapiei pe termen lung cu acest medicament asupra incidenței bolii coronariene și frecvența complicațiilor acesteia nu a fost studiat.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori există efecte secundare din tractul gastro-intestinal. Probucolul determină o creștere a lungimii intervalului QT, ceea ce poate duce la aritmii ventriculare severe.

Prin urmare, pacienții care iau acest medicament necesită o monitorizare atentă ECG. Medicamentul trebuie luat pe stomacul gol, deoarece este lipofil, iar alimentele grase cresc absorbția acestuia. Probucol este prescris 500 mg de 2 ori pe zi.

Terapie medicamentoasă combinată pentru HLP

O combinație de medicamente hipolipemiante este utilizată pentru a spori efectul de scădere a colesterolului la pacienții cu hipercolesterolemie severă, precum și pentru a normaliza tulburările lipidice concomitente - niveluri crescute de TG și niveluri scăzute de colesterol HDL. De obicei, o combinație de doze relativ mici de două medicamente cu mecanisme diferite de acțiune nu este doar mai eficientă, ci și mai bine tolerată decât administrarea de doze mari dintr-un singur medicament. Terapia combinată poate neutraliza efectele potențial adverse ale monoterapiei cu anumite medicamente asupra parametrilor profilului lipidic. De exemplu, la pacienții cu HLP de tip II, fibrații, prin normalizarea nivelului de colesterol TG și HDL, pot crește conținutul de LDL. Atunci când sunt combinați în această situație, fibrați cu acid nicotinic sau cu statine, acest efect nedorit nu apare. Combinația clasică de acid nicotinic cu rășini schimbătoare de anioni este foarte eficientă, dar, ca și monoterapia cu aceste medicamente, se caracterizează printr-o frecvență destul de mare a efectelor secundare. În prezent, la pacienții cu HLP de tip IIa se utilizează cel mai des combinația de statine cu rășini schimbătoare de anioni sau cu acid nicotinic, iar la pacienții cu HLP de tip IIb se folosesc statine cu acid nicotinic sau fibrați (Tabelul 12).

Tabelul 12. Combinații de medicamente hipolipemiante

Capacitatea terapiei combinate hipolipemiante de a preveni progresia aterosclerozei arterelor coronare a fost studiată în mod specific într-un număr de studii cu control angiografic coronarian în serie. Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) a inclus 120 de bărbați cu hipercolesterolemie, apoproteina B crescută, antecedente familiale pozitive și stenoză documentată de angiografia coronariană a 1-3 artere coronare. Timp de 2,5 ani, pacienții au primit colestipolul sechestrant acizi biliari 30 g pe zi în combinație cu lovastatin (40-80 mg pe zi) sau acid nicotinic (4-6 g pe zi). Terapia cu lovastatin și colestipol a condus la o scădere a colesterolului total cu 34% și a colesterolului LDL cu 46% și la prevenirea progresiei și regresiei modificărilor stenotice la nivelul arterelor coronare la majoritatea pacienților. Un efect hipolipidemic și angioprotector ceva mai puțin pronunțat a fost observat la administrarea colestipolului în combinație cu acid nicotinic. În grupul placebo, progresia modificărilor aterosclerotice a avut loc la 90% dintre pacienți.

Cu o eficacitate insuficientă a combinației a două medicamente hipolipemiante în cele mai severe cazuri refractare, trebuie să recurgeți la o combinație de trei medicamente, de exemplu, statine cu sechestratori de acid biliar și acid nicotinic. Astfel de tactici pot asigura succesul, de exemplu, la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.

Trebuie avut în vedere faptul că atunci când se utilizează combinații de medicamente hipolipemiante, riscul de reacții adverse toxice crește semnificativ, ceea ce necesită măsuri de precauție adecvate. Terapia cu statine în combinație cu fibrați este asociată cu riscul de apariție a miopatiei, iar utilizarea combinată a statinelor și acidului nicotinic este asociată cu un risc crescut de miopatie și leziuni hepatice. Prin urmare, astfel de combinații de medicamente hipolipemiante necesită o monitorizare destul de frecventă atât a nivelului transaminazelor, cât și a creatin fosfokinazei.

Terapia non-medicamentală a HLP

În cazuri speciale, metodele chirurgicale, plasmafereza pot fi utilizate în tratamentul HLP, iar metodele de inginerie genetică sunt dezvoltate în viitor.

În 1965, a fost propusă intervenția chirurgicală ileo-bypass parțială pentru tratamentul hipercolesterolemiei. Constă în închiderea majorității ileonului cu impunerea unei anastomoze între capătul său proximal și secțiunea inițială a colonului. În același timp, conținutul intestinului subțire ocolește zonele în care are loc reabsorbția sărurilor biliare, iar excreția acestora crește de câteva ori. Ca urmare, există o scădere semnificativă a nivelului de colesterol și LDL colesterol (până la 40%), care este comparabilă ca severitate cu cea care apare atunci când se iau colestiramină 32 g pe zi. După operație, uneori apare diaree severă, care este tratată cu succes cu colestiramină. Pacienții necesită injecții pe tot parcursul vieții cu vitamina B12 la 1000 micrograme o dată la trei luni.

În trecut, intervenția chirurgicală ileo-bypass parțială a fost considerată o alternativă serioasă la terapia farmacologică la pacienții cu variante severe, refractare ale HLP. În 1980, a fost lansat și finalizat în 1990 un studiu special - Programul pentru Controlul Chirurgical al HLP (POSCH), care a inclus 838 de pacienți cu hipercolesterolemie care au avut infarct miocardic. Conform urmăririi de 10 ani și studiilor angiografice coronariene repetate periodic, la lotul de pacienți care au suferit intervenții chirurgicale, o scădere a nivelului de colesterol cu ​​23%, o scădere a incidenței infarctului miocardic recurent și a frecvenței decesului coronarian prin 35% și o încetinire a progresiei aterosclerozei coronariene în comparație cu pacienții din grupul de control care primesc terapie convențională. În prezent, odată cu completarea arsenalului terapeutic de medicamente hipolipemiante cu un grup de statine, ileo-suntarea parțială și-a pierdut practic semnificația.

Un tratament radical pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă extrem de rară este transplantul de ficat. Datorita faptului ca ficatul donator contine o cantitate normala de receptori V/E care capteaza colesterolul din sange, nivelul acestuia scade la normal la cateva zile dupa operatie. Primul transplant de ficat cu succes pentru hipercolesterolemie familială a fost efectuat în 1984 pe o fetiță de 7 ani. După aceea, sunt descrise mai multe cazuri de succes ale acestei intervenții.

Pentru tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie familială homozigotă și heterozigotă, rezistenți la terapia dietetică și medicamentele hipolipemiante, se utilizează afereza LDL. Esența metodei constă în extracția din sânge a medicamentelor care conțin apo-B folosind legarea extracorporală cu imunosorbanți sau dextranceluloză. Imediat după această procedură, nivelul colesterolului LDL este redus cu 70-80%. Efectul intervenției este temporar și, prin urmare, sunt necesare ședințe repetate pe tot parcursul vieții la intervale de 2 săptămâni - 1 lună. Datorită complexității și costului ridicat al acestei metode de tratament, poate fi utilizată într-un cerc foarte limitat de pacienți.