Autoanticorpii la Harmonin și Villin sunt markeri de diagnostic la copiii cu sindrom IPEX. Imunodeficiențe cauzate de imunitatea celulară afectată

Sindromul X-linked de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie (Imunodisregiliare, Polyendocrinopathy și Enteropathy, X-Linked - IPEX) este o boală rară, severă. A fost descris pentru prima dată în urmă cu mai bine de 20 de ani într-o familie numeroasă, unde a fost identificată moștenirea legată de sex.

Patogenia sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatie și enteropatie

S-a demonstrat că IPEX se dezvoltă ca urmare a dereglării funcției celulelor CD4+ sub formă de activitate crescută a celulelor T și supraproducție de citokinone. Modelul IPEX este mouse-ul „Scurfy” (sf). Boala lor este legată de X și se caracterizează prin leziuni ale pielii, întârziere în dezvoltare, anemie progresivă, trombocitopenie, leucocitoză, limfadenopatie, hipogonadism, infecții, diaree, sângerare intestinală, cașexie și moarte precoce. La cercetare imunologică au fost detectate activități crescute a celulelor CD4+ și hiperproducție de citokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y și TNF-a). În 2001, la șoareci a fost identificată o mutație a genei f0xp3. Această genă codifică o proteină, scorfin, care este implicată în reglarea transcripției genelor.

Gena f0xp3, responsabilă pentru dezvoltarea IPEX, este mapată la Xp11.23-Xq13.3 lângă gena WASP. Este exprimat în mod specific de celulele T reglatoare CD4+CD25+. Mutațiile acestei gene au fost identificate la pacienții cu IPEX.

În mod normal, celulele T și B autoreactive suferă o eliminare rapidă în timpul maturării. Alături de mecanismele pasive de auto-toleranță, în acest proces sunt implicate celulele T CD4+ reglatoare (celule T), care mențin auto-toleranța periferică prin suprimarea activării și expansiunii limfocitelor T autoreactive. Majoritatea celulelor CD4+ Tr exprimă constitutiv CD25.

Gena f0xp3 care codifică proteina scurfină, care inhibă transcripția, este exprimată în mod specific pe celulele r CD25+ CD4+ din timus și periferie. Celulele CD25+ CD4+ Tr sunt o populație de limfocite mature funcțional care recunosc gamă largă antigene „auto” și „străine”. Absența Tr în timus duce la dezvoltarea boală autoimună. S-a demonstrat că celulele T CD25+ CD4+ din sângele periferic exprimă f0xp3 și sunt capabile să suprime activarea și expansiunea altor celule T. Activarea celulelor T CD25-CD4+ prin stimularea TCR induce expresia f0xp3, iar celulele T f0xp3+ CD25-CD4+ au aceeași activitate supresă ca și CD25+ CD4+ Tr Celulele CD25-Tr pot deveni CD25+ după stimularea antigenului.

Simptome ale sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatie și enteropatie

Principalele simptome ale sindromului de dereglare imună legată de X, poliendocrinopatia și enteropatia sunt edocrinopatiile, enteropatia celiaco-negativă, eczema, anemie hemolitică autoimună. Manifestările clinice se dezvoltă de obicei în perioada perinatală sau primele luni de viață. Au fost descrise cazuri izolate de IPEX cu „debut tardiv” (după primul an de viață și chiar la adulți).

De obicei, primele simptome ale sindromului de dereglare imună legată de X, poliendocrinopatie și enteropatie sunt diabetul zaharat de tip 1 și enteropatia reprezentată de diaree secretorie sau ileus. La pacienții cu diabet, este dificil să se obțină o stare de euglicemie în ciuda utilizării insulinei. Cauza diabetului în IPEX este distrugerea celulelor insulare din cauza inflamației, și nu agenezia lor, așa cum se credea anterior. Diareea se dezvoltă uneori înainte de începerea hrănirii și întotdeauna se agravează în timpul hrănirii, ducând adesea la incapacitatea de a utiliza nutriția enterală. Utilizarea dietei cu agliadină este ineficientă în majoritatea cazurilor. Diareea este adesea însoțită de sângerare intestinală.

Alte simptome clinice Sindromul de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatia și enteropatia apar predominant la pacienții cu vârsta peste trei ani. După cum am menționat mai sus, acestea includ eczeme (dermatită exfoliativă sau atonică), trombocitopenie, anemie hemolitică Coombs-pozitivă, neutropenie autoimună, limfadenopatie, hipotiroidism. Pacienții care nu au diabet zaharat dezvoltă adesea poliartrită, astm, colită ulceroasă, glomerulonefropatie membranoasă și nefrită interstițială, sarcoidoe, polineuropatie periferică.

Manifestările infecțioase (sepsis, inclusiv sepsis asociat cateterului, peritonită, pneumonie, artrită septică) nu sunt întotdeauna o complicație a terapiei imunosupresoare. Principalii agenți cauzali ai infecțiilor sunt Enterococcus și Staphylococcus aureus. Susceptibilitatea crescută la infecții poate fi cauzată de dereglarea imunității și/sau neutropenie. Prezența enteropatiei și a leziunilor cutanate contribuie la infecție.

Eșecul de creștere poate începe antenatal și cașexia este un simptom comun sindromul IPEX. Oka se dezvoltă din mai multe motive: enteropatie, diabet zaharat slab controlat, eliberare crescută de citokine.

Cel mai motive comune Decesele pacienților sunt sângerări, sepsis, diaree necontrolată și complicații ale diabetului. Rezultatele fatale sunt adesea asociate cu vaccinare, infecții virale și alte efecte imunostimulatoare exogene.

Indicatori de laborator ai sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatie și enteropatie

Raportul CD4+/CD8+ al subgrupurilor de limfocite T din sângele periferic este normal la majoritatea pacienților. Numărul de celule T HLA-DR+ și CD 25+ este crescut. Răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni este ușor redus sau normal. Stimularea limfocitelor cu mitogeni in vitro duce la creșterea expresiei IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 și la scăderea expresiei INF-y. La majoritatea pacienților, concentrațiile serice imunoglobuline IgA, IgG si IgM sunt normale, doar in cazuri izolate Au fost identificate hipogammaglobulinemia, scăderea producției de anticorpi specifici după vaccinare și o scădere a activității proliferative a celulelor T. Concentrația IgE este crescută. Eoeinofilia este adesea detectată. La majoritatea pacienților se găsesc autoanticorpi; aceștia sunt anticorpi împotriva celulelor insulare pancreatice, insulină, acid decarboxilic acid glutamic(acid glutamic decarboxilază - GAD), mușchi neted, eritrocite, epiteliu intestinal, gliadină, antigene renale, hormoni tiroidieni, keratinocite.

Examenul histologic evidențiază atrofie a mucoasei intestinale, infiltrare a laminei propria și a stratului submucos cu celule inflamatorii. Infiltrația inflamatorie este prezentă în multe organe. În pancreas există focare de inflamație și o scădere a numărului sau absența celulelor insulare; în ficat – colestază şi degenerescenta grasa; la nivelul pielii - infiltrarea celulelor imune și modificări caracteristice displaziei psoriazice; în rinichi - nefrită tubulointerstițială, aplazie tubulară focală, glomerulopatie membranoasă și depozite imune granulare în membrane bazale glomeruli si tubuli.

Tratamentul sindromului de dereglare imună legat de X, poliendocrinopatiei și enteropatiei

Terapia imunosupresoare cronică, inclusiv ciclosporină A, tacrolimus, corticosteroizi, infliximab și rituximab, are efect pozitiv la unii pacienti. Utilizare pe termen lung tacrolimus este limitat din cauza toxicității. În majoritatea cazurilor, în ciuda tratamentului, boala continuă să progreseze constant.

Transplantul de celule stem a fost efectuat doar la câțiva pacienți, iar rezultatele disponibile nu ne permit să judecăm eficacitatea acestuia în sindromul IPEX.

Sindromul IPEX este un sindrom de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie cu un tip de moștenire recesiv legat de X (imunodisregilare, poliendocrinopatie și enteropatie, legată de X).

Simptome: poliendocrinopatie (tulburare la nivelul glandele endocrine), manifestată prin dezvoltarea diabetului zaharat de tip 1. În acest tip de diabet, celulele imune atacă și distrug celulele pancreasului care produc insulină, un hormon implicat în metabolismul glucozei (zahărului) în organism. Pacienții cu IPEX nu produc insulină și dezvoltă o stare de hiperglicemie - glicemie crescută. De asemenea, este posibil să se dezvolte tiroidita autoimună- inflamație a glandei tiroide cauzată de un atac propriu sistem imunitar, glanda tiroidă nu își mai poate îndeplini funcțiile în mod corespunzător (de exemplu, metabolismul calciului în organism este perturbat). Enteropatie (înfrângere tract gastrointestinal) se manifestă prin diaree persistentă care debutează înainte sau în timpul mesei, posibil sângerare intestinală. Anemia hemolitică - hemoliza (distrugerea) globulelor roșii și scăderea cantității de hemoglobină. Iritatii ale pieliiîn funcție de tipul de eczemă (erupție cutanată însoțită de mâncărime și peeling). Artrita (inflamația articulațiilor), limfadenopatie (ganglioni limfatici măriți și dureroși), afectarea rinichilor. Cașexia ( grad extrem epuizare). Susceptibilitate crescută la infecții din cauza prezenței dereglării imune (interacțiunea afectată a celulelor sistemului imunitar între ele și cu alte celule) și/sau neutropenie (reducerea numărului de neutrofile - celule ale sistemului imunitar, a căror funcție principală este protecție împotriva infecțiilor): pneumonie (inflamația plămânilor), peritonită (inflamația purulentă a peritoneului), sepsis (otrăvirea sângelui), artrită septică(inflamația purulentă a articulațiilor).

Sindromul IPEX este asociat cu mutații ale genei FOXP3

Metoda de cercetare: secvențierea genei FOXP3

Enteropatia autoimună este o boală cauzată de afectarea imunității intestinelor. Se manifestă clinic diaree pe termen lung, care începe în primul an de viață. Se caracterizează prin atrofie viloasă și pătrunderea limfocitelor T activate în lamina propria a membranei mucoase. Sugarii cu enteropatie autoimună au circulant anticorpi sistemiciîmpotriva enterocitelor. Spre deosebire de sugarii cu boală de incluziune a microvilozităților și enteropatie cu smocuri, sugarii cu enteropatie autoimună au adesea manifestări extraintestinale autoimunizare. În plus, copiii cu enteropatie autoimună au rareori antecedente familiale de diaree infantilă severă. Diareea debutează adesea după primele opt săptămâni de viață și are un răspuns clinic evident la imunosupresia severă.

Din punct de vedere morfologic, enteropatia autoimună se caracterizează printr-o pătrundere vizibilă a limfocitelor T activate în lamina propria a intestinului subțire și gros. Histopatologia este similară cu boala celiacă, cu excepția lipsei relative de limfocite intraepiteliale. În plus, majoritatea pacienților nu iau gluten înainte de apariția diareei. Cu enteropatia tipică autoimună, materialul de biopsie duodenală prezintă atrofie totală a vilozităților, hiperplazie a criptelor și un infiltrat dens de limfocite și celule plasmatice în lamina propria a membranei mucoase. Limfocitele intraepiteliale sunt prezente atât în ​​celulele epiteliale de suprafață, cât și în epiteliul criptei. Abcesele de criptă se găsesc în cazuri severe. Afectarea nu se limitează la intestinul subțire; la unii copii se pot întâlni modificări similare la nivelul stomacului şi colon. Imunohistochimia relevă o creștere de până la zece ori a numărului de limfocite CD3-pozitive în epiteliu și în lamina propria. Atrofia vilozității și hiperplazia criptelor sunt caracteristici secundare ale leziunii intestinale induse de autoimune.

Dacă se suspectează o enteropatie autoimună, trebuie exclusă imunodeficiența primară. De exemplu, mutații ale genei care codifică subunitatea gamma CD3 a celulelor T au fost descrise la copiii cu diaree prelungită la sugar și caracteristici ale autoimunității.

sindromul IPEX

Sindromul IPEX (dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, moștenire legată de X) are multe manifestări intestinale asemănătoare enteropatiei autoimune, inclusiv atrofie viloasă cu invazia marcată a laminei propria de către celulele T activate.

Principala bază genetică a sindromului IPEX este o mutație a genei FOXP3. FOXP3, numit și scurfin, este un factor de transcripție implicat în proliferarea celulelor T CD4+. Copiii care au enteropatie autoimună, diabet zaharat insulino-dependent, boală tiroidiană, ihtioză eczematoasă sau anemie hemolitică sau care au un frate cu manifestări similare, trebuie să fie examinați cu atenție pentru mutația FOXP3.

Meconiu și tulburări asociate

Meconiu - conținutul colonului și părților distale intestinul subtire nou nascut. Are o consistență moale și o culoare de la verde închis la negru. Compoziția meconiului este dominată de apă (75%), cu care se amestecă glicoproteine ​​mucoase, solzi cornos înghițiți, secreții gastrointestinale, bilă, enzime pancreatice, proteine ​​plasmatice, minerale și lipide. Peste 90% dintre nou-născuții sănătoși la termen trec meconiul în primele 24 de ore după naștere într-o cantitate medie de 200 ml și aproape toți în 48 de ore.Tulburările în trecerea meconiului se datorează compoziției sale neobișnuite (de exemplu, în pacienți cu fibroză chistică) sau tulburări ale motilității intestinale (de exemplu, boala Hirschsprung).

Ileus meconeal

Ileusul meconeal este o obstrucție a meconiului foarte vâscos și îngroșat la nou-născuți. Aproape toate cazurile sunt manifestare inițială fibroza chistica (10% dintre pacientii cu fibroza chistica se nasc cu aceasta). Rareori meconeală obstructie intestinala a avea copii cu defecte congenitale pancreas sau duct pancreatic fără fibroză chistică, dar acestea reprezintă mai puțin de 5% din cazuri. Diagnosticul de fibroză chistică trebuie făcut pe baza unor teste de transpirație în serie la fiecare copil cu ileus meconeal. ÎN caz clasic Treimea distală a ileonului are un diametru aproape normal, dar lumenul este umplut cu meconiu dens, gri, solid. O treime din mijloc a ileonului, proximal de obstrucția meconială, este dilată și umplută cu meconiu gelatinos închis sau asemănător gudronului. Colonul cu obstrucție intestinală meconeală este gol în timpul vieții embrionare, deci diametrul său este mai mic decât în ​​mod normal.

Microscopic: lumenul distal este umplut cu meconiu hipereozinofil, calcificat focal. Glandele intestinale sunt dilatate și umplute cu secreție hipereozinofilă, care este conectată cu meconiul situat în lumen. Dacă perforația intestinală apare în utero, copilul va avea și peritonită meconeală. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu ileus meconeal dezvoltă peritonită sau una dintre celelalte complicații, care includ atrezie intestinală și membrane.

Peritonita meconeală

Perforația intestinală care apare în utero duce la eliberarea de meconiu în cavitatea abdominală cu dezvoltarea peritonitei cauzate chimic cu inflamație sterilă, fibroză și calcifiere caracteristică. Între 33 și 50% dintre pacienții cu peritonită meconeală au ileus meconeal și fibroză chistică. La jumătate dintre pacienți, dezvoltarea perforației este secundară obstrucției intestinale intrauterine cauzate de atrezie, rotație intestinală afectată cu membrane și hernii mezenterice. În alții, se crede că cauza perforației intestinale este intrauterin insuficiență vasculară. Macroscopic, peritonita este de obicei organizată cu calcifiere și adesea aderențe intestinale dense. Uneori apare un pseudochist meconeal - o acumulare de meconiu moale delimitat de fibroza peritoneala. Microscopic: prezența pigmentului biliar în spațiul peritoneal, fibroză colorată și calcifiere. Inflamația este de obicei cronică sub forma unui răspuns productiv la corp strain si calcificare. Deoarece colonul fetal este steril, gradul de inflamație este mult mai mic decât în ​​cazurile de peritonită postpartum.

Dop meconeal

Dop meconeal este un sindrom de obstrucție a colonului neonatal datorat prezenței meconiului indurat, de obicei în colonul stâng, sau apare la sugarii cu greutate foarte mică la naștere, în ileonul sau colon proximal. Este o afecțiune mult mai puțin gravă decât ileusul meconeal, dar poate avea o afecțiune similară tablou clinic De obicei, dopul se desprinde după o clismă. Sindromul dopului meconeal poate apărea ocazional la pacienții cu fibroză chistică. Este important ca și boala Hirschsprung să fie exclusă. Cu toate acestea, majoritatea bebelușilor cu impact meconeal nu au niciuna dintre aceste condiții.

Enteropatie cu smocuri

Enteropatia tufted (displazie epitelială intestinală) se manifestă în primele luni de viață cu diaree apoasă cronică și întârziere în dezvoltarea fizică.

Unii pacienți prezintă semne de dismorfie facială. Cauza bolii este necunoscută. Poate exista un defect genetic.

Prin microscopie cu lumină, constatările tipice în biopsiile jejunale de la sugari cu enteropatie cu smocuri includ atrofie totală sau parțială a vilozităților, hiperplazie a criptei și normal sau ușor crescut. celule inflamatoriiîn lamina propria a mucoasei. Spre deosebire de boala celiacă sau enteropatia autoimună, numărul de limfocite intraepiteliale în enteropatia cu smocuri nu este crescut semnificativ. O trăsătură caracteristică este prezența „mănunchiurilor” epiteliale focale compuse din enterocite strâns împachetate, cu rotunjirea membranei citoplasmatice apicale, ceea ce duce la o configurație în formă de lacrimă a celui afectat. celulă epitelială. Aceste modificări morfologice pot persista mulți ani, cu unele modificări în arhitectura vilozităților în timp. Spre deosebire de boala incluziunii microvilozităților, reacția PHI în cazurile de enteropatie cu smocuri arată o colorare liniară fină a suprafeței membranoase apicale fără colorare în citoplasma enterocitelor. Prin microscopie electronică, organelele citoplasmatice sunt intacte. Microvilozitățile marginii periei pot fi scurtate, dar nu există incluziuni de microvilozități sau corpuri veziculoase. S-a raportat o creștere a numărului și a lungimii desmozomilor între enterocite cu smocuri.

Prognosticul pe termen lung al bolii este variabil. În cele mai severe cazuri, pacienții au nevoie de nutriție parenterală pentru a se asigura că primesc suficiente calorii pentru a supraviețui. inaltime normala si dezvoltare.

Condiții cauzate de tulburare imunitatea celulară(defectul celulelor T) sunt sindroame severe de imunodeficiență combinată. La unii pacienți, aceste forme de imunodeficiență pot provoca severe boli periculoase(chiar care pune viața în pericol), în timp ce alții au doar probleme minore de sănătate. Să ne oprim mai în detaliu asupra bolilor care se dezvoltă atunci când imunitatea celulară este afectată.

Candidoza cronică a pielii și mucoaselor

Candidoza (afta) se dezvoltă atunci când pielea și membranele mucoase sunt afectate de o infecție fungică. Infecția în în cazuri rare se poate răspândi la organele interne.

Predispoziția la dezvoltarea candidozei există cu deficiența selectivă a celulelor T. Tratamentul candidozei necesită utilizarea unor medicamente antifungice speciale (unii pacienți trebuie să se supună terapiei de întreținere pe tot parcursul vieții).

Condrodisplazie metafizară

Această boală este o tulburare de imunodeficiență autosomal recesivă. Frecvent în căsătoriile consanguine. Pacienții care suferă de condrodisplazie metafizară au părul fin și fragil și sunt foarte sensibili la infecții virale. În unele cazuri, boala poate fi vindecată prin transplant de măduvă osoasă.

Sindromul limfoproliferativ legat de X

Sindromul limfoproliferativ legat de X este caracterizat printr-o vulnerabilitate crescută la virusul Epstein-Barr. Virusul Epstein-Barr poate provoca dezvoltarea unor boli periculoase (mononucleoză infecțioasă, anemie aplastică, cancer la ganglioni limfatici, varicela, vasculită, herpes).

Este de remarcat faptul că această boală este moștenită numai de bărbați.

sindromul IPEX

Sindromul IPEX (imunoderegulare legată de X) poate provoca dezvoltarea diferitelor boli autoimune (în special, diabet), precum și diaree cronică și eczeme. Sindromul IPEX afectează numai bărbații. Tratamentul pentru sindromul IPEX constă într-o cură de imunosupresoare urmată de transplant de măduvă osoasă. Rezultatele tratamentului sunt de obicei favorabile.

Boala hepatică veno-ocluzivă

Boala hepatică veno-ocluzivă este o formă extrem de rară de imunodeficiență care este moștenită într-o manieră autosomal recesivă cu afectarea atât a celulelor T, cât și a celulelor B. Pacienții care suferă de această imunodeficiență sunt predispuși la dezvoltarea infecțiilor fungice. Ei pot avea, de asemenea o sumă insuficientă trombocite și ficatul mărit. Tratamentul constă în transplant de ficat.

Diskeratoza congenitala

Acest sindrom determină dezvoltarea microcefaliei și pancitopeniei. Din păcate, terapia pentru această boală este extrem de complexă și adesea nu ajută pacientul să obțină o vindecare.

sindromul ICF

Sindromul ICF (sindrom de imunodeficiență, instabilitate a centromerului și anomalii faciale) este moștenit de la ambii părinți din cauza defectelor ADN-ului. Pacienții au trăsături faciale anormale (macroglosie) și o susceptibilitate crescută la boli bacteriene. Un posibil tratament este transplantul alogenic de celule stem.

sindromul Netherton

Sindromul Netherton este o afecțiune foarte rară cu moștenire autosomal recesivă. Pacienții au un număr normal de celule T, dar numărul lor de celule B este redus. Pacienții sunt predispuși la boală

sindromul proteic), jocul rol importantîn funcționarea citoscheletului. Reglează polimerizarea actinei. Funcția normală a acestei proteine ​​este necesară pentru motilitatea totală a celulelor, polarizarea lor, formarea filopodiilor în timpul chemotaxiei, aderența celulară și formarea sinapselor imune în timpul interacțiunii celulelor sistemului imunitar.

În funcție de locația mutațiilor și de lungimea regiunii genice afectate, se dezvoltă trei tipuri: varianta clinica boli: sindromul Wiskott-Aldrich în general (o consecință a delețiilor) și variante cu manifestare izolată de trombocitopenie sau neutropenie. Prezentarea clasică a sindromului Wiskott-Aldrich se caracterizează prin trombocitopenie cu trombocite mici, eczeme și infecții recurente.

Sindromul Wiskott-Aldrich se caracterizează prin tulburări multiple ale sistemului imunitar, care afectează predominant activitatea fagocitară și citolitică a celulelor. imunitatea înnăscută, adică funcţiile cele mai dependente de mişcarea celulelor şi participarea activă citoschelet. Perturbarea formării sinapsei imune dintre limfocitele T și APC afectează toate manifestările imunității adaptive.

Ataxie-telangiectazie (sindromul Louis-Bar)

O boală ereditară cauzată de un defect al genei ATM (Ataxia telangiectasia mutată). Se referă la boli bazate pe sindromul defalcări cromozomiale. Boala se dezvoltă ca urmare a mutațiilor care apar în orice parte a genei ATM. Rezultatul mutațiilor poate fi o absență completă sau o slăbire a sintezei proteinelor ATM, precum și sinteza unei proteine ​​defectuoase funcțional.

Proteina ATM este o serin treonin protein kinaza. Funcția sa principală este de a iniția semnale de reparare pentru rupturile ADN dublu catenar care apar atât în ​​condiții fiziologice (în timpul meiozei, rearanjare a genelor V ale receptorilor de recunoaștere a antigenului etc.), cât și induse de factori externi (de exemplu, radiații ionizante). Când apar rupturi de ADN, kinaza ATM se autofosforilează și trece de la forma dimerică la forma monomerică. ATM kinaza asigură fosforilarea proteinelor complexului MRN și a factorilor asociați care efectuează direct repararea ADN-ului. În cazul unui număr mic de rupturi, acestea îndeplinesc cu succes această funcție. Dacă repararea cu succes este imposibilă, se dezvoltă apoptoza, declanșată de factorul p53. Lipsa reparării complete a ADN-ului determină instabilitatea genomului, ceea ce duce la o creștere a radiosensibilității celulelor și a frecvenței de dezvoltare. tumori maligne, în special limfoame și leucemii.

Cel mai caracteristic semn clinic ataxie-telangiectazie - ataxie în creștere, manifestată prin modificări ale mersului. Este cauzată de neurodegenerare cu atrofie cerebeloasă. Dezvoltarea proceselor neurodegenerative este asociată cu faptul că în timpul maturizării neuronilor cerebrali au loc procese de recombinare a ADN-ului, însoțite de pauze duble. Un alt simptom care dă numele bolii, telangiectazia, este o dilatare persistentă a vaselor de sânge oculare și faciale.

Repararea afectată a rupurilor de ADN care apar în timpul maturizării limfocitelor T și B stă la baza imunodeficienței observate în ataxie-telangiectazie. Imunodeficiența se manifestă în cronice recurente bacteriene și virale boli infecțioase aparat bronhopulmonar, care de obicei provoacă decesul pacientului.

sindromul Nijmegen

Nijmegen este orașul din Olanda unde sindromul a fost descris pentru prima dată. Această boală ereditară este clasificată ca un sindrom de defalcări cromozomiale însoțite de formarea instabilității genomului. Dezvoltarea acestei boli este asociată cu o mutație a genei NBS1, al cărei produs, nibrina, este implicată în repararea ADN-ului ca parte a complexului MRN, fiind un substrat pentru fosforilarea de către protein kinaza ATM. În acest sens, atât patogeneza, cât și manifestările clinice ale sindromului Nijmegen coincid practic cu cele ale ataxiei-telangiectaziei. În ambele cazuri se dezvoltă modificări neurodegenerative, dar în sindromul Nijmegen predomină fenomenele de microcefalie, deoarece procesele de recombinare a ADN-ului apar și în timpul maturizării neuronilor cerebrali.

Sindromul limfoproliferativ autoimun

Boala se caracterizează prin apoptoză afectată și limfoproliferare non-malignă asociată, hiperimunoglobulinemie, procese autoimune și o creștere a conținutului de celule CD3+ CD4-CD8- în sânge. Mutațiile care stau la baza sindromului sunt cel mai adesea localizate în gena TFRRSF6, care codifică receptorul Fas (CD95). Numai mutațiile care provoacă modificări în regiunea intracelulară a moleculei CD95 duc la manifestări clinice. Mai rar, mutațiile afectează ligandul Fas și genele caspazei 8 și 10 (vezi secțiunea 3.4.1.5). Mutațiile se manifestă prin expresia slăbită a moleculelor codificate de gena corespunzătoare și slăbirea sau absența completă a transmisiei semnalului apoptotic.

Sindromul limfoproliferativ legat de X

O imunodeficiență rară caracterizată printr-un răspuns antiviral, antitumoral și imun pervertit. Agentul cauzal al sindromului limfoproliferativ legat de X este virusul Epstein-Barr. Virusul intră în celulele B prin interacțiunea moleculei gp150 a învelișului viral cu receptorul CD21 de pe membrana celulara. La pacienții cu sindrom limfoproliferativ legat de X, are loc activarea policlonală a celulelor B și are loc replicarea virală nestingherită.

Infecția cu virusul Epstein-Barr în sindromul limfoproliferativ X-linked este rezultatul unei mutații a genei SH2D1A, care codifică proteina adaptor SAP. Moleculă de activare limfocitară de semnalizare (SLAM) - proteină asociată]. Domeniul SH2 al proteinei SAP recunoaște un motiv de tirozină în partea citoplasmatică a SLAM și o serie de alte molecule. Procesele care se dezvoltă în celulele sistemului imunitar la activarea mediată prin receptorul SLAM joacă un rol principal în imunitatea antivirală. Receptorul SLAM este exprimat pe timocite, celule T-, B-dendritice și macrofage. Expresia crește atunci când celulele sunt activate. Efectul de reglare al proteinei SAP este asociat cu suprimarea activității tirozin fosfatazelor în

4.7. Imunodeficiențe

referitor la SLAM. În absența SAP, SH-2 fosfataza se leagă liber de receptorul SLAM, îl defosforilează și inhibă transducția semnalului. Principalii efectori ai apărării antivirale, celulele T și NK, nu sunt activați, ceea ce duce la proliferarea necontrolată a virusului Epstein-Barr. În plus, SAP facilitează interacțiunea tirozin kinazei Fyn cu receptorul SLAM, care promovează transmiterea semnalului de activare.

În diversele manifestări clinice ale sindromului limfoproliferativ legat de X, cea mai consistentă este fulminantă Mononucleoza infectioasa, tulburări limfoproliferative benigne și maligne, precum și disgammaglobulinemie sau hipogammaglobulinemie. Printre leziunile locale predomină afectarea ficatului, cauzată de infiltrarea celulelor B infectate cu virusul Epstein-Barr și a celulelor T activate, ceea ce duce la necroza țesutului hepatic. Insuficiență hepatică- una dintre principalele cauze de deces la pacienţii cu sindrom limfoproliferativ X-linked.

sindromul IPEX

Sindromul legat de X de dereglare imună, poliendocrinopatie și enteropatie ( Dereglarea imună, poliendocrinopatie, enteropatie sindromul X-linked) se dezvoltă ca o consecință a mutațiilor în gena FOXP3, localizată pe cromozomul X. FOXP3 este o „genă principală” responsabilă de dezvoltarea celulelor T reglatoare ale fenotipului CD4+ CD25+. Aceste celule joacă un rol central în restrângerea activității clonelor de limfocite T autospecifice la periferie. Un defect al genei FOXP3 este asociat cu absența sau deficiența acestor celule și cu dezinhibarea diferitelor procese autoimune și alergice.

Sindromul IPEX se manifestă prin dezvoltarea mai multor leziuni autoimune ale organelor endocrine, tractului digestiv și sistemului reproducător. Această boală începe în vârstă fragedăși se caracterizează prin afectarea unui număr de organe endocrine (diabet zaharat tip I, tiroidita) cu niveluri ridicate de autoanticorpi, enteropatie severă, cașexie, statură mică, manifestări alergice(eczeme, alergii alimentare, eozinofilie, nivel crescut de IgE), precum și modificări hematologice (anemie hemolitică, trombocitopenie). Copiii bolnavi (băieți) mor în primul an de viață din cauza bolilor infecțioase severe repetate.

sindromul APECED

Poliendocrinopatie autoimună, candidoză, distrofie ectodermică ( Poliendocrinopatie autoimună, candidoză, distrofie ectodermică) este un sindrom autoimun cauzat de un defect în selecția negativă a timocitelor. Cauza acesteia sunt mutațiile genei AIRE, responsabile de expresia ectopică a proteinelor specifice organului în celulele epiteliale și dendritice ale medulei timusului, responsabile de selecția negativă (vezi secțiunea 3.2.3.4). Procesul autoimun afectează în primul rând glande paratiroideși glandele suprarenale, precum și insulele pancreatice (se dezvoltă diabet de tip I), glanda tiroida, organele genitale.

Adesea însoțită de dezvoltarea candidozei. De asemenea, sunt relevate defecte de morfogeneză a derivaților ectodermici.

Când luăm în considerare spectrul imunodeficiențe primare De remarcat este absența unităților nosologice asociate cu patologia celulelor NK. Până în prezent, au fost descrise puțin peste o duzină de mutații care afectează funcția acestor celule la indivizi, ceea ce sugerează că imunodeficiențele care afectează selectiv celulele NK sunt extrem de rare.

4.7.2. Infecția HIV și sindromul imunodeficienței dobândite

Pe lângă imunodeficiențe primare, singura boală pentru care afectarea sistemului imunitar stă la baza patogenezei și determină simptomele este sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA; Sindromul imunodeficienței dobândite- SIDA). Numai ea poate fi recunoscută ca o boală independentă de imunodeficiență dobândită.

Istoria descoperirii SIDA datează din 1981, când Centrul pentru Controlul Bolilor (SUA, Atlanta) a publicat un raport al unor grupuri de medici din New York și Los Angeles despre boală neobișnuită, înregistrat în rândul bărbaților homosexuali. S-a caracterizat printr-o formă severă de pneumonie cauzată de ciuperca oportunistă Pneumocystis carinii. Rapoartele ulterioare au furnizat date despre extinderea grupului de pacienți și au furnizat date despre prezența imunodeficienței asociate cu scădere bruscă continut in circulatia limfocitelor T CD4+, insotit de dezvoltare procese infecțioase, care poate fi cauzată, pe lângă Pneumocystis, de alți agenți patogeni facultativi. Unii pacienți au dezvoltat sarcomul Kaposi, care a fost caracterizat printr-o evoluție agresivă, neobișnuită pentru acesta. Până la data publicării acestor materiale, 40% dintre pacienții identificați au murit. Mai târziu s-a dovedit că epidemia bolii a capturat deja Africa ecuatorială, unde boala se răspândește în principal prin contact sexual heterosexual. Comunitatea medicală internațională nu numai că a recunoscut existența unei noi forme nosologice - „sindromul imunodeficienței dobândite” ( Sindromul imunodeficienței dobândite), Dar

Și a anunțat începutul unei pandemii a acestei boli. Un debut atât de dramatic al SIDA a atras atenția universală asupra acestuia, depășind cu mult mediul profesional. ÎN stiinta medicala, în special în imunologie, problema SIDA a influențat semnificativ distribuția eforturilor și finanțelor în dezvoltare cercetare științifică. Aceasta a fost prima dată când o boală asociată cu o leziune predominantă a sistemului imunitar s-a dovedit a fi atât de semnificativă din punct de vedere științific și social.

LA data începutului anului 2007 Au fost 43 de milioane de persoane infectate cu HIV, dintre care 25 de milioane au murit, creșterea anuală a acestui număr este de 5 milioane, iar rata anuală a mortalității este de 3 milioane.60% dintre cei infectați trăiesc în Africa sub-sahariană.

În 1983, aproape simultan în Franța [L. Montagnier (L. Montagnier)]

Și Statele Unite ale Americii [R.S. Galo ( R.C. Gallo)] a fost determinat

4.7. Imunodeficiențe

natura virală a SIDA și agentul său cauzator, HIV (virusul imunodeficienței umane, Virusul imunodeficienței umane - HIV). Aparține retrovirusurilor, adică. virusuri în care ARN-ul servește ca purtător de informații ereditare și este citit cu participarea transcriptazei inverse. Acest virus aparține subfamiliei lentivirusurilor - viruși cu acțiune lentă provocând boli cu lungi perioadă incubație. Genul HIV include specia HIV-1, care este agentul cauzal al formei tipice de SIDA, și HIV-2, care diferă de HIV-1 în detalii structurale și acțiune patogenă, dar în schiță generală asemănător cu el. HIV-2 provoacă o variantă mai ușoară a bolii, întâlnită în principal în Africa. Informațiile de mai jos se aplică în primul rând HIV-1 (cu excepția cazului în care se menționează altfel). Există 3 grupe de HIV - M, O și N, împărțite în 34 de subtipuri.

Viziunea actuală acceptată este că HIV-1 provine dintr-un virus cimpanzeu din Africa de Vest (cel mai probabil în Camerun, o țară endemică HIV) în jurul anilor 1930. HIV-2 provine din virusul simian SIVsm. Variantele HIV-1 sunt distribuite inegal în întreaga lume. În țările occidentale dezvoltate predomină subtipul B, în Europa Centralăși Rusia - subtipurile A, B și recombinanții lor. Alte variante predomină în Africa și Asia, toate subtipurile HIV cunoscute fiind prezente în Camerun.

Morfologia, genele și proteinele virusului imunodeficienței umane

Structura HIV este prezentată în Fig. 4,46. Virusul are un diametru de aproximativ 100 nm. Este înconjurat de o cochilie din care în formă de ciupercă

Coajă

Proteine ​​și enzime nucleocapside

Nucleocapsid

Orez. 4,46. Schema structurii virusului 1 al imunodeficienței umane (HIV-1)

Capitolul 4. Imunitatea în protejarea și deteriorarea organismului...

Orez. 4,47. Structura genomului virusului 1 al imunodeficienței umane (HIV-1). Este indicată locația genelor pe două molecule de ARN ale virusului

spini, a căror parte exterioară este formată de proteina de înveliș gp120, iar părțile adiacente membranei și transmembranare sunt formate de proteina gp41. Picurile reprezintă trimeri ai acestor molecule. Aceste proteine ​​sunt implicate în interacțiunea dintre virus și celula gazdă, iar răspunsul imun al acesteia din urmă este îndreptat în principal împotriva lor. Mai adânc este stratul de matrice, care acționează ca un cadru. Partea de mijloc a virusului este formată dintr-o capsidă în formă de con, care conține ARN genomic. Nucleoproteinele și enzimele sunt de asemenea localizate aici: revers transcriptaza (p66/p51), integraza (p31–32), proteaza (p10) și RNază (p15).

Structura genetică a HIV și proteinele codificate de genele sale sunt prezentate în Fig. 4,47. În două molecule de ARN monocatenar cu o lungime totală de 9,2 kb, sunt localizate 9 gene care codifică 15 proteine ​​HIV. Secvențele care codifică structurile virusului sunt limitate la capetele 5’ și 3’ de repetări terminale lungi (LTR - Repetări terminale lungi), care îndeplinesc funcții de reglare. Genele structurale și de reglare se suprapun parțial. Principalele gene structurale sunt 3 - gag, pol și env. Gena gag determină formarea de antigene specifice grupului nucleului - nucleoid și matrice. Gena pol codifică ADN polimeraza (reverse transcriptază) și alte proteine ​​nucleotidice. Gena env codifică formarea proteinelor de înveliș menționate mai sus. În toate cazurile, produsul genic primar este procesat, adică. se descompune în proteine ​​mai mici. Genele reglatoare sunt situate între genele pol și env (genele vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) și, în plus, ocupă partea 3’-terminală a genomului (fragmente ale genelor tat și rev, gena nef ). Proteinele codificate de gene reglatoare sunt importante pentru formarea virionului și relația acestuia cu celula. Dintre acestea, cele mai importante proteine ​​sunt tat, un transactivator al transcripției și nef (27 kDa), regulatorul său negativ. Proteina nef defectuoasă este detectată la „ficatul lung” infectat cu HIV, care nu prezintă progresia bolii.

Cele mai importante pentru imunologia infecției cu HIV, diagnosticul și dezvoltarea abordărilor imunoterapiei SIDA sunt proteinele anvelopei gp120 și gp41. Gena env este asociată cu o variabilitate extrem de mare a HIV. Gena conține 5 regiuni constante (C) și cinci regiuni variabile (V); la acesta din urmă, secvența de aminoacizi variază de la un izolat de virus la altul cu 30–90%. Bucla variabilă V3 este deosebit de importantă pentru imunogenitate. Frecvența mutațiilor în gena env este de 10-4-10-5 evenimente per genom pe ciclu, adică. 2-3 ordine de mărime mai mare decât frecvența normală a mutațiilor genelor. O parte semnificativă a moleculei este ocupată de reziduuri de carbohidrați.

4.7. Imunodeficiențe

Infecția celulelor cu virusul imunodeficienței umane

Procesul de infectare a celulelor umane cu HIV și replicarea lui ulterioară include mai multe etape. În faza incipientă a ciclului de viață, se pot distinge următoarele faze:

– legarea HIV de suprafața celulei (recepție);

– fuziunea membranelor virusului și celulei și pătrunderea virusului în celulă (fuziune și „dezbrăcare”);

– începerea transcripției inverse; formarea unui complex de preintegrare;

– transportul complexului de preintegrare în nucleoplasmă;

– integrarea provirusului în genomul celular.

LA Etapele fazei târzii a ciclului de viață HIV includ:

– transcrierea ARN viral pe matricea ADN-ului proviral integrat;

– exportul de ARN viral în citosol;

– traducerea ARN viral, procesarea proteinelor;

– asamblarea unei particule virale pe o membrană celulară;

– eliberarea virionului nou format.

De bază poartă de intrare infecții - mucoase ale tractului genito-urinar și digestiv. Pătrunderea virusului în organism este mult facilitată în prezența leziunilor membranei mucoase, dar infecția este posibilă chiar și în absența acestora. În acest caz, virusul este capturat de procesele celulelor dendritice care pătrund în lumenul organului. În orice caz, celulele dendritice sunt primele care interacționează cu HIV. Ei transportă virusul la ganglionul limfatic regional, unde infectează celulele T CD4+ prin interacțiunea celulelor dendritice cu limfocitele T în timpul prezentării antigenelor.

Recepția HIV se datorează recunoașterii reciproce a trimerului proteinei virusului gp120 și a glicoproteinei de membrană CD4 a celulei gazdă. Regiunile responsabile de interacțiunea lor sunt localizate pe ambele molecule. Pe molecula gp120, regiunea indicată este situată în partea sa C-terminală (reziduuri 420–469), în plus, există încă 3 regiuni importante pentru formarea situsului de interacțiune cu CD4 și o regiune (254–274) responsabil de pătrunderea virusului în celulă după legarea de membrana CD4. Pe molecula CD4, locul de legare pentru gp120 este situat în domeniul N-terminal V (D1) și include secvențele resturilor 31-57 și 81-94.

Deoarece molecula CD4 servește ca receptor pentru HIV, gama de celule țintă ale acestui virus este determinată de expresia acestuia (Tabelul 4.20). Desigur, principalele sale ținte sunt limfocitele T CD4+, precum și timocitele imature care exprimă ambii coreceptori (CD4 și CD8). Celulele dendritice și macrofagele care exprimă slab CD4 pe membrană sunt, de asemenea, infectate eficient cu virusul și servesc ca producători activi ai acestuia (replicarea HIV în celulele dendritice este chiar mai mare decât în ​​limfocitele T). Țintele HIV includ și alte celule care conțin cel puțin cantități mici de CD4 la suprafață - eozinofile, megacariocite, celule endoteliale, unele celule epiteliale (epiteliu timic, celule M intestinale) și celule nervoase (neuroni, celule microgliale, astrocite, oligodendrocite), spermatozoizi. , celulele corioalantoidei, mușchii striați.

680 Capitolul 4. Imunitatea în protejarea și deteriorarea organismului...

Tabelul 4.20. Starea parametrilor imunologici în sindromul imunodeficienței dobândite

Index	Preclinic	Stadiul clinic
		manifestări
Numărul de limfocite
	Normal sau redus	Mai puțin de 200 de celule per
		1 µl de sânge
	Normal sau crescut	Normal sau redus
		(procentul poate fi
Raportul CD4+/CD8+
Raportul Th1/Th2	Normal sau redus
Activitate de citotoxicitate	Promovat
celule T ice
Răspunsul celulelor T	Normal sau redus	Ascuțit deprimat
la mitogeni
	Normal sau redus
Antigenemia	Apare pe	Absent
	2–8 săptămâni
Anticorpi în circulație	De obicei apar după	Prezent
Factori solubili în	Forme solubile ale lanțului α IL-2R, CD8, TNFR,
circulaţie	β2-microglobulina, neopterina
		Funcție redusă
Țesuturi limfoide, asociate	Scăderea precoce a conținutului	Suprimare puternică
ciat cu mucus	Reducerea celulelor T CD4+	celule T, în special subseturi
scoici groase		populațiile CD4+
Imunitatea înnăscută	Normal sau deprimat	Deprimat

Molecule suplimentare necesare pentru pătrunderea HIV în celule sunt coreceptorii săi - 2 receptori pentru chemokine: CXCR4 (receptor pentru chemokine CXCL12) și CCR5 (receptor pentru chemokinele CCL4 și CCL5). Într-o măsură mai mică, rolul coreceptorului este inerent în mai mult de o duzină de receptori de chemokine. CXCR4 servește ca coreceptor pentru tulpinile HIV-1 cultivate pe linii de celule T și CCR5 pentru tulpinile cultivate pe linii de macrofage (este prezent pe macrofage, celule dendritice și, de asemenea, pe celulele T CD4+). Ambii acești receptori sunt clasificați ca rodopsinei, transmitând un semnal în celulă prin proteina G asociată cu ei (vezi secțiunea 4.1.1.2). Ambii chemoreceptori interacționează

Cu proteina gp120; locul de legare pentru acești receptori se deschide în molecula gp120 după interacțiunea cu CD4 (Fig. 4.48). Diferitele izolate HIV diferă prin selectivitatea lor pentru anumiți coreceptori. Rol de susținere în recepție HIV-2 este jucat de moleculele de adeziune, în special de LFA-1. Când celulele dendritice sunt infectate în interacțiune

Cu Receptorul HIV lectin implicat DC-SIGN.

4.7. Imunodeficiențe

Regiuni hipervariabile ale gp120

Orez. 4,48. Schema de interacțiune între virus și celula țintă în timpul infecției sale. Ilustrată este una dintre opțiunile pentru interacțiunea moleculelor receptorului celulelor T și a moleculelor HIV-1, asigurând pătrunderea virusului în celulă

Coreceptorii joacă un rol important în fuziunea învelișului viral cu membrana celulară. Pe partea virală, proteina gp41 joacă un rol major în fuziune. După fazele de fuziune (fuziune) și „dezbrăcare” virusului, se formează un complex invers, care asigură transcrierea inversă cu formarea de ADN proviral dublu catenar.

Cu ajutorul enzimei virale integraza, cADN-ul este integrat în ADN-ul celulei, formând un provirus. Particularitatea integrării genelor HIV în genomul celular este că nu necesită diviziune celulară. Ca urmare a integrării, se formează o infecție latentă, care implică de obicei celule T de memorie, macrofage „latente”, care servesc ca rezervă de infecție.

Replicarea HIV are loc în principal sau exclusiv în celulele activate. Când celulele T CD4+ sunt activate, este indus factorul de transcripție NF-KB, care se leagă de promotorii ADN-ului atât celular, cât și viral. ARN polimeraza celulară transcrie ARN viral. Genele tat și rev sunt transcrise mai devreme decât altele, ale căror produse sunt implicate în replicarea virală.Tat este o proteină care interacționează cu secvențe terminale lungi (LTR), care crește brusc rata transcripției virale. Rev este o proteină care promovează ieșirea transcriptelor ARNm virale, atât spliced ​​cât și nespliced, din nucleu. ARNm viral eliberat din nucleu servește ca șablon pentru sinteza proteinelor structurale și reglatoare. Proteinele structurale gag, env, pol formează o particulă virală care înflorește din celulă.

Stimularea limfocitelor cu mitogeni sporește replicarea HIV și efectul său citopatogen. Acest lucru poate fi facilitat de factorii endogeni care însoțesc activarea celulară, induși în limfocitele și macrofagele activate (NF-kB a fost deja menționat). Citokinele, în special TNFa și IL-6, pot fi, de asemenea, astfel de factori. Primul activează transcrierea genelor HIV, al doilea stimulează exprimarea HIV în celulele gazdă. Efect similar furnizează factori de stimulare a coloniilor GM-CSF și G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 și IFNy pot acționa ca cofactori pentru activarea HIV. Hormonii glucocorticoizi ai glandelor suprarenale contribuie la implementarea programului genetic al HIV. IL-4, IL-7 și IFNa au efecte opuse.

Răspunsul imun la antigenele HIV

Infecția virală acută este caracterizată prin formarea relativ rapidă a celulelor T CD4+ și CD8+ specifice antigenului care sintetizează IFNγ. Acest lucru duce la o scădere rapidă a conținutului de virus din sânge, dar nu și la dispariția acestuia. Răspunsul celular la infecția cu HIV constă în formarea de celule T helper CD4+ specifice antigenului și celule T killer CD8+. Celulele T CD8+ citotoxice sunt detectate pe parcursul întregului curs al SIDA, cu excepția stadiilor târzii, în timp ce celulele T CD4+ specifice virusului sunt detectate doar în stadiile incipiente ale bolii. Celulele T ucigașe CD8+ ucid celulele infectate înainte ca virusul să părăsească celula, întrerupând astfel replicarea virală. Există o relație inversă clară între titrul virusului din plasma sanguină și numărul de celule ucigașe T CD8+ specifice. Activitatea proliferativă crescută a celulelor T specifice antigenului CD4+ și CD8+ se corelează cu progresia mai lentă a bolii. Pentru pacienții care conțin un numar mare de Celulele T ucigașe CD8+ se caracterizează prin progresia lentă a bolii. Celulele T CD4+ joacă, de asemenea, un rol important în clearance-ul viral: există o relație între răspunsul proliferativ al celulelor T CD4+ la antigenele HIV și nivelurile de virus plasmatic. Sa observat că severitatea viremiei este mai strâns invers corelată cu producerea de IL-2 decât IFNy. Pentru cronică infectie virala celulele T efectoare sunt conservate cantitativ, dar sunt modificate funcțional. Capacitatea celulelor T CD4+ de a sintetiza IL-2 scade; formarea de molecule citotoxice de către celulele T CD8+ este slăbită. Activitatea proliferativă a celulelor T CD8+ scade, considerată a fi rezultatul scăderii producției de IL-2 de către celulele CD4+ helper. Slăbirea protecției antivirale este facilitată de diferențierea celulelor T CD4+ în ajutoare de tip Th2. Chiar și spectrul de citokine sintetizate de limfocitele T citotoxice CD8+ se caracterizează printr-o predominanță a citokinelor Th2.

Ar fi firesc să ne așteptăm ca procesele imunitare, care, deși într-o formă slăbită, se dezvoltă ca răspuns la un virus invadator, vor putea cel puțin să grad mic protejează organismul de infecții. De fapt, dacă se va întâmpla asta, va fi doar perioada initiala boli. Ulterior, în ciuda prezenței celulelor T CD4+ și CD8+ specifice antigenului, are loc replicarea intensivă a virusului. Aceasta este o consecință a selecției virusurilor cu modificări ale epitopilor recunoscute