Sindromul urinar izolat. Glomerulonefrita mezangioproliferativă Boli ale membranelor subțiri bazale lucrări științifice

În țara noastră, una dintre principalele cauze ale insuficienței renale cronice este glomerulonefrita, al cărei curs și prognostic, conform conceptelor moderne, depind de mecanismele imunoinflamatorii de afectare a țesutului renal. Odată cu depunerea predominantă a complexelor imune care conțin imunoglobuline A (IgA) în mezangiu glomerular, se dezvoltă așa-numita nefropatie IgA (IgAN) sau boala Berger. Acest tip de glomerulonefrită este cel mai frecvent din lume: incidența este estimată la 5 cazuri la 100.000 de locuitori. În populațiile europene, nord-americane și australiene, frecvența acesteia atinge 10-12% din totalul glomerulonefritelor, iar în populațiile asiatice - până la 30%. Nefropatia IgA conduce la prevalență în Japonia, unde frecvența sa reprezintă până la 50% din toate cazurile de glomerulonefrită.

Nefropatia IgA a fost descrisă pentru prima dată în 1968 de Berger și Hinglais sub denumirea de „depunere intercapilară IgA-IgG” pe baza a 55 de cazuri de nefropatie cu „depunere idiopatică de IgA în mezangiu”. Cazurile descrise în acest studiu au avut o evoluție relativ benignă cu dezvoltare rară a hipertensiunii arteriale și insuficienței renale. Studii suplimentare ale grupului izolat de Berger et al. patologia a arătat eterogenitatea acestui grup de nefrite și posibilitatea unui curs sever și rapid progresiv al bolii.

Debutul bolii se observă mai des la o vârstă fragedă. Raportul dintre bărbați și femei dintre bolnavi este considerat de 2:1, în Japonia până la 6:1.

Etiologia și patogeneza bolii Berger, în ciuda studiului constant și atent, nu este complet clară. Alături de formele idiopatice, nefropatia IgA este frecventă în boli ale tractului gastrointestinal (în primul rând boala celiacă, precum și boli inflamatorii intestinale, boli hepatice), boli sistemice (lupus eritematos sistemic (LES), artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă, psoriasis), sarcoidoză, etc. Infecțioase (virusuri hepatite B, virusuri herpetice, E coli, ciuperci, bacilul Koch etc.), alimente (gluten, alfa-lactalbumină, beta-lactalbumină, cazeină etc.) și antigene endogene (pentru tumorile țesutului limfoid - limfogranulomatoză, limfom). Există, de asemenea, dovezi ale unei predispoziții genetice la dezvoltarea bolii Berger. A fost demonstrată o asociere a nefropatiei IgA cu mutații autosomale dominante ale cromozomului 6q22-23 și a fost descrisă o legătură între nefrita IgA și antigenul HLA BW35 și HLA-DR-4. A fost dezvăluită o legătură între progresia nefropatiei IgA și polimorfismul genei enzimei de conversie a angiotensinei (ACE).

Patogeneza

Se știe că cu nefropatia IgA are loc o creștere a concentrației complexelor imune care conțin IgA, atât ca urmare a producției crescute de anticorpi, cât și ca urmare a clearance-ului afectat. Ipoteza principală a patogenezei predominante în prezent implică glicozilare și polimerizarea anormale a IgA cu depunerea de complexe imune care conțin IgA anormale în glomeruli, cu activarea leucocitelor și o cascadă inflamatorie. În mod normal, în serul uman circulă predominant IgA monomerică, în timp ce formele polimerice secretate de mucoase practic nu intră în circulație. Această ipoteză este confirmată de o serie de studii. În 2003, Haddad E. et al. a arătat o scădere a sintezei IgA monomerice în mucoasele și o creștere a producției de IgA polimerice în măduva osoasă în nefropatia IgA. Pe baza studiului lui Kar Neng Lai et al. S-a sugerat că IgAl seric, defect în galactoză și acizi sialici, este probabil produs de celulele limfoide ale mucoasei, dar mecanismul transferului său în sânge rămâne necunoscut.

Ca urmare a modificărilor structurii moleculei IgA, eliminarea acesteia de către celulele hepatice este perturbată - receptorul asialoglicoproteinelor, ASGPR, este exprimat pe celulele hepatice, recunoscând reziduurile terminale de galactoză și catabolizând IgA. În plus, procesul de formare a complexului antigen-anticorp suferă, inclusiv din cauza interacțiunii cu receptorul Fc. IgA deglicozilată polimerizează și capătă afinitate pentru proteinele extracelulare - fibronectină, laminină, colagen de tip IV. Ca urmare a modificărilor situsului de legare C3 de pe molecula IgAl, procesul de activare a sistemului complement este întrerupt. IgA insuficient glicozilată începe să acționeze ca antigen - crește producția de IgA și IgG împotriva IgA insuficient glicozilate. În plus, s-a demonstrat că IgA insuficient galactozilata de la pacienții cu nefropatie IgA crește semnificativ apoptoza și sinteza NO de către celulele mezangiale în comparație cu IgA de la indivizi sănătoși. Legarea complexelor imune de către celulele mezangiale ale glomerulului renal pentru a forma depozite de IgA duce la activarea sistemului complementului, declanșează sinteza diferitelor citokine și factori de creștere de către celulele renale și celulele circulante, ceea ce duce la caracteristici histopatologice caracteristice.

Nefropatia IgA se referă la glomerulonefrita mesangioproliferativă, adică nefrita, în care modificările proinflamatorii și profibrotice cauzate de activarea sistemului complement și producția de citokine sunt localizate în principal în mezangiu glomerular. Aceste modificări sunt caracterizate prin proliferarea celulelor mezangiale glomerulare, extinderea mezangiului, depunerea complexelor imune în mezangiu glomerular și zona subendotelială. Aceasta este cea mai comună formă morfologică a glomerulonefritei cronice, unind un întreg grup de variante ale bolii.

Manifestari clinice

Manifestările clinice ale bolii Berger la aproximativ 50% dintre pacienți constau în sinfaringită macrohematurie, adică macrohematurie (adesea vizibilă cu ochiul liber) care apare pe fondul bolilor respiratorii febrile. Se știe că iradierea UV crește hematuria; aceasta poate apărea și după vaccinări, infecții intestinale sau activitate fizică intensă. Unii pacienți raportează durere surdă în regiunea lombară. Este posibilă o creștere persistentă sau tranzitorie a tensiunii arteriale (TA). Insuficiența renală acută tranzitorie (AKF) este rară și este probabil cauzată de obstrucția tubulară de către gipsuri de celule roșii din sânge. Cel mai adesea, funcția rinichilor este complet restabilită în timp.

În cursul latent al nefropatiei IgA, care este mult mai frecventă, se observă microhematurie (adică eritrociturie a mai mult de 3-4 globule roșii în câmpul vizual), adesea însoțită de proteinurie mică (mai puțin de 0,5 grame pe zi). (PU). Unii pacienți prezintă artralgie, mialgie, sindrom Raynaud, polineuropatie și hiperuricemie.

Odată cu dezvoltarea sindromului nefrotic (PU peste 3 g/zi, hipoalbuminurie, hiperlipidemie), se observă creșterea edemului hipooncotic, uneori până la dezvoltarea ascitei și anasarca, hipovolemie. În astfel de situații, prevenirea complicațiilor iese în prim-plan - criză nefrotică (kinină) cu dureri abdominale și eritem cutanat asemănător erizipelului, șoc hipovolemic, tromboză, infecții severe, insuficiență circulatorie.

Diagnostic și diagnostic diferențial

Diagnosticul se face pe baza manifestărilor clinice și a rezultatelor diagnosticului de laborator (în primul rând prezența macro- sau microhematuriei). O proporție semnificativă de pacienți au niveluri crescute de IgA în serul sanguin, cu o predominanță a formelor sale polimerice. Potrivit majorității cercetătorilor, gradul de creștere a acestuia nu reflectă gradul de activitate al nefropatiei și nu afectează prognosticul. Cu toate acestea, în absența datelor biopsiei în cursul latent al bolii, criteriul de diagnostic pentru nefropatia IgA este considerat a fi o creștere a nivelului de IgA în serul sanguin peste 3,15 g/l. Se observă, de asemenea, titruri mari de IgA care conțin complexe imune. Nivelurile de complement sunt de obicei normale.

Principala metodă de diagnostic este biopsia renală cu examinarea morfologică a probei de biopsie. Microscopia cu lumină a specimenului relevă o creștere a numărului de celule din mezangiu și o creștere a cantității de matrice extracelulară mezangială. Un studiu imunohistochimic relevă acumularea de IgA în mezangiu sub formă de granule individuale care se contopesc între ele, adesea în combinație cu C3 și IgG (Fig.).

Diagnosticul diferențial se realizează în primul rând cu patologia urologică însoțită de hematurie: urolitiază, tumori ale rinichilor și tractului urinar, tuberculoza sistemului urinar etc. Cistoscopia pentru această categorie de pacienți rămâne încă „standardul de aur” al diagnosticului, deși diagnosticul său. valoarea la pacienții tineri (până la 40 de ani) este scăzută, deoarece riscul de cancer de vezică urinară la această grupă de vârstă este nesemnificativ. Metodele moderne de diagnostic radiologic - scanarea cu ultrasunete, tomografia computerizată cu raze X sau cu rezonanță magnetică - fac posibilă vizualizarea clară nu numai a tractului urinar superior, ci și a vezicii urinare și au avantaje indubitabile față de cistoscopie în ceea ce privește tolerabilitatea și riscul de deteriorare. spre tractul urinar inferior. Cu toate acestea, ele nu exclud complet o tumoare a vezicii urinare și la pacienții cu un risc ridicat de dezvoltare a acesteia ar trebui completate cu cistoscopie.

Prezența PU (mai mult de 0,3 g/l), împreună cu apariția de gipsuri eritrocitare în sediment, indică boli glomerulare, tubulare sau non-renale. Uneori este posibil doar morfologic să se distingă nefropatia IgA de alte nefropatii (boala membranei bazale subțiri, sindromul Alport etc.), care apar cu manifestări similare. Astfel, într-o boală a membranelor bazale subțiri, moștenite în mod autosomal dominant, în absența depunerilor de IgA în țesutul renal, are loc o subțiere semnificativă a membranei bazale glomerulare, măsurată prin microscopie electronică. Pierderea auzului senzorineural, deformarea cristalinului și leiomiomatoza pot indica sindromul Alport ereditar legat de X.

Se obișnuiește să se distingă două forme principale de nefropatie IgA: nefropatia IgA primară sau boala Berger și nefropatia IgA secundară, care este o consecință a altor boli. Legătura dintre nefropatia IgA și vasculita hemoragică (purpura Henoch-Schönlein), în care se observă o imagine morfologică similară la nivelul rinichilor în combinație cu o creștere a nefropatiei IgA serice, este neclară și, prin urmare, unii autori presupun că nefropatia IgA este un monoorgan. formă de vasculită hemoragică.

Există aproximativ 30 de boli cunoscute asociate cu depunerea de IgA în rinichi:

• purpura Henoch-Schönlein;
• boala celiacă, inclusiv formele subclinice;
• colita ulcerativa nespecifica;
• Boala Crohn;
• dermatită herpetiformă;
• psoriazis;
• fibroză chistică;
• sarcoidoza;
• cancer de plamani;
• tumori intestinale;
• Gamopatie monoclonală IgA;
• limfoame non-Hodgkin;
• cancer de pancreas;
• infecții cauzate de Mycoplasma;
• toxoplasmoza;
• ciroza hepatică;
• hepatită cronică;
• Hepatita B;
• hemosideroză pulmonară;
• crioglobulinemie;
• policitemie;
• sindromul Sjögren;
• artrita reumatoida;
• sclerodermie;
• mielom multiplu;
• boala lui Behçet;
• spondilita anchilozantă (boala Bechterew).

Managementul pacienților cu nefropatie IgA

Cursul și prognosticul formelor secundare de nefropatie IgA depind cel mai adesea de activitatea bolii de bază, iar controlul asupra acesteia permite obținerea controlului asupra cursului nefropatiei.

Prognosticul nefropatiei idiopatice cu IgA este relativ favorabil. Insuficiența renală, care se dezvoltă la 15-30% dintre pacienții peste 15 ani, progresează lent. Factorii care agravează prognosticul sunt:

• gen masculin;
• PU pronunțat (mai mult de 1 g/zi);
• insuficienta renala (creatinina serica peste 150 µmol/l);
• severitatea hematuriei (mai mult de 50-100 în p/zr);
• hipertensiune arteriala;
• severitatea modificărilor morfologice ale specimenului de biopsie (glomeruloscleroză, prezența semilunelor, sinechii, depozite imune în ansele capilare, severitatea proliferării, modificări ale tubulointerstitiului: atrofie tubulară, fibroză interstițială etc.);
• tulburări metabolice (hiperuricemie, hiperlipidemie);
• vârstă;
• ereditatea (purtător al markerului polimorf DD I/D al genei ACE).

Vârsta înaintată la debutul bolii este asociată cu modificări sclerotice și tubulointerstițiale mai pronunțate. Au fost descriși și factori care agravează prognosticul în cazurile familiale de boală Berger (mutații autosomale dominante 6q22-23, polimorfismul beta2-glicoproteinei 1, genele ICAM-1, dezvoltarea nefropatiei într-o generație).

În 20-50% din cazuri poate recidiva după transplantul de rinichi. În acest caz, există o supraviețuire mai bună a grefei decât în ​​cazul altor nefropatii. În cazul bolii Berger, transplantul de la rude apropiate nu este recomandat.

Variabilitatea manifestărilor clinice și fiziopatologice ale IgAN încă nu ne permite să găsim o abordare general acceptată pentru tratarea bolii. Prognosticul pentru fiecare pacient în parte, chiar și luând în considerare factorii de prognostic clinic și morfologic stabiliți, nu este întotdeauna evident.

Nu există o abordare uniformă chiar și în ceea ce privește oportunitatea eliminării focarelor de infecție (amigdalectomie, apendicectomie). În mod tradițional, se crede că amigdalectomia reduce numărul de episoade de hematurie macroscopică și uneori chiar nivelurile de PU și nivelurile serice de IgA. Cu toate acestea, mulți cercetători reputați pun la îndoială rezultatele studiilor vechi care susțin eficacitatea amigdalectomiei, deoarece au erori metodologice grave și nu respectă principiile moderne ale medicinei bazate pe dovezi. Majoritatea autorilor sunt de acord că datele cu privire la posibilul efect pozitiv al amigdalectomiei asupra progresiei bolii Berger necesită un studiu cuprinzător și o verificare la nivel modern.

Dacă infecțiile respiratorii sau gastrointestinale acute provoacă apariția sau agravarea hematuriei, se consideră recomandabil să se efectueze un curs de terapie antibacteriană, de preferință ținând cont de sensibilitatea microorganismului patogen probabil.

Necesitatea controlului complet al hipertensiunii arteriale, de preferință cu utilizarea inhibitorilor ECA (IECA) sau a antagoniștilor receptorilor angiotensinei II (ARA), este acum dincolo de orice îndoială. Este necesară menținerea tensiunii arteriale sub 130/80 mm Hg. Artă. Pe lângă controlul hipertensiunii arteriale, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II (BRA) au și efecte antiproteinurice și antifibrotice. Pentru a spori efectele hipotensive și antiproteinurice, este posibilă terapia combinată cu inhibitori ai ECA și BRA.

Pentru hematuria izolată sau sinfaringită în combinație cu PU mic și funcție renală stabilă, terapia imunosupresoare nu este indicată. Inhibitorii ECA, ARA și dipiridamolul pot fi utilizați în scopuri nefroprotective. Dipiridamolul a fost propus pentru tratamentul pacienţilor nefrologici ţinând cont de efectele sale antiplachetare şi antiagregante. Ulterior, a fost demonstrată capacitatea dipiridamolului de a reduce moderat PU și hematurie, precum și de a inhiba deteriorarea funcției renale. În ultimii ani, noile proprietăți nefroprotectoare ale dipiridamolului, inclusiv efectul său antioxidant, au devenit obiect de studiu.

Cu progresie mai pronuntata, PU mai mare de 1 g/zi, hipertensiune arteriala, functie renala normala sau moderat redusa, alaturi de aceasta se pot prescrie glucocorticosteroizi (GCS): prednisolon 60 mg/zi dupa un regim alternant timp de 3 luni, urmat de evaluarea activității și reducerea treptată a dozei cu eficiență. Cu toate acestea, efectul imunosupresoarelor asupra evoluției formelor lent progresive ale bolii nu a fost dovedit. În mod ideal, GCS ar trebui prescris pentru o combinație dovedită de semne clinice și histologice de inflamație activă (de exemplu, hematurie severă în combinație cu modificări proliferative și necrozante ale glomerulii rinichilor).

Doar la un risc mare de progresie (PU peste 1-3,5 g/zi) administrarea GCS în mod alternativ a determinat scăderea PU și stabilizarea funcției renale. Terapia citotoxică s-a dovedit eficientă în tratarea acestor tipuri de boală Berger. Terapia cu puls cu doze ultra-mari de ciclofosfamidă (CPA) a arătat o toxicitate semnificativ mai mică decât administrarea orală, ambele regimuri fiind la fel de eficiente în ceea ce privește activitatea bolii.

Când PU este mai mare de 3,5 g/zi sau sindromul nefrotic complet, este necesară terapia activă cu prednison în combinație cu citostatice, inclusiv în doze ultra mari - terapia cu puls CFA se efectuează în doză de 1 g/m2 de suprafață corporală. o dată la 3 săptămâni cu 2 g sau mai mult în asociere cu prednisolon 0,5-1 mg/kg/zi cu monitorizare dinamică a eficacității tratamentului.

Ciclosporina poate fi utilizată dacă protocolul anterior este ineficient la o doză de 5 mg/kg p.c./zi. Utilizarea acestuia în majoritatea cazurilor permite reducerea concentrației serice de PU, IgA și este eficientă în obținerea remisiunii în glomerulonefritele rezistente la GCS sau dependente de acestea cu sindrom nefrotic.

Micofenolatul de mofetil nu a găsit încă o utilizare pe scară largă în tratamentul pacienților cu boala Berger, prin urmare, până în prezent, nu au fost încă acumulate suficiente date pentru a evalua eficacitatea acestuia în inducție și monoterapie, precum și în tratamentul pacienților cu o scădere semnificativă. in functia renala. Cu toate acestea, dacă este imposibil să se continue tratamentul cu GCS și/sau CFA, acest medicament, atunci când este utilizat timp de 1-2 ani la o doză inițială de 2000 mg pe zi și o doză de întreținere de 1000 mg pe zi în 2 doze, s-a dovedit a fi bun. tolerabilitate cu efect antiproteinuric pronunțat și stabilizarea stării funcționale a rinichilor.

Eficacitatea uleiului de pește nu a fost încă dovedită, deși multe clinici eminente (Clinica Mayo etc.) includ doze mari de acizi grași polinesaturați în tratamentul pacienților lor pentru o perioadă lungă de timp. S-a dovedit că acizii grași omega-3 nu pot reduce PU, dar nu a fost încă determinat dacă aceștia pot încetini progresia IgAN.

Pentru a reduce riscul cardiovascular crescut la pacienții cu boală cronică de rinichi, precum și în scop nefroprotector, statinele sunt utilizate pe scară largă. Efectul lor asupra progresiei procesului renal se realizează nu numai datorită efectului hipolipidemic cu scăderea infiltrației interstițiului renal cu lipide modificate și inhibarea proceselor sclerotice, ci și datorită efectelor pleiotrope multiple (antiplachetare, anti- inflamator, citostatic, antiproteinuric etc.).

Recomandările dietetice sunt elaborate individual, ținând cont de caracteristicile cursului nefropatiei la o anumită persoană. Recomandările pentru limitarea strictă a consumului de sare (până la 3-5 g/zi) și extractive sunt universale. Cu o scădere a funcției de filtrare (rata de filtrare glomerulară (RFG) mai mică de 60 ml/min/1,73 m2), este indicată o restricție proteică moderată - până la 0,8-0,6 g/kg bw/zi; pentru sindromul nefrotic, aportul proteic trebuie să fie 1 g/kg bw/zi. Pacienții cu obezitate, toleranță scăzută la carbohidrați și hiperlipidemie ar trebui să limiteze carbohidrații și grăsimile animale ușor disponibile. Renunțarea la fumat nu se discută. Activitatea fizică implică limitarea participării la sporturi traumatice, dar în caz contrar, în absența hipertensiunii necontrolate, a sindromului nefrotic sau a scăderii rapid progresive a funcției de filtrare, nu este limitată.

Eficacitatea terapiei este demonstrată de:

• stabilizarea și normalizarea funcției de excreție a azotului a rinichilor;
• normalizarea tensiunii arteriale;
• reducerea PU și a hematuriei până la normalizarea analizelor de urină;
• cu PU mare - o scădere a nivelului său la mai puțin de 0,5-1 g/zi;
• cu sindrom nefrotic – realizarea remisiunii.

Chiar și după obținerea remisiunii bolii, pacienții ar trebui să fie sub supravegherea unui nefrolog și a unui terapeut cu monitorizarea indicatorilor cheie de cel puțin 2-4 ori pe an și în cazul unor boli intercurente.

Literatură

1. Atkins R.J. Glomerulonefrită // Nefrologie și dializă. 2000; 2; 4: 225-229.
2. Berger J., Hinglais N. Depozite intercapilare de IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74: 694-695.
3. Malkoch A. V., Belmer S. V. Nefropatie în boala celiacă. În cartea: Boala celiacă la copii (editat de S. V. Belmer și M. O. Revnova). M.: Medpraktika-M, 2010, p. 264-268.
4. Haddad E., Moura I. S., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro R. C., Peuchmaur M. Expresia îmbunătățită a receptorului IgAl mezangial CD71 în boala Berger și nefrita Henoch-Schnnlein: asociere între expresia CD71 și depozitele de IgA // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 327-337.
5. Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph C. W. Leung. Caracteristicile legării polimerice R-IgA la leucocite în nefropatia IgA // J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogenia nefropatiei IgA // Seminar în Nefrologie. 2004; 24; 3: 197-217.
7. Varshavsky V. A., Proskurneva E. L., Gasanov A. L., Severgina L. O., Shestakova L. A. Despre clarificarea clasificării clinice și morfologice a glomerulonefritei cronice // Nefrologie și dializă. 1999; 1; 2-3: 100-106.
8. D'Amico G. Istoria naturală a nefropatiei IgA idiopatice și factorii predictivi ai evoluției bolii // Semin Nephrol. 2004; 24: 179-196.
9. Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. Nefropatia IgA la copii și adulți: comparație a caracteristicilor histologice și a rezultatelor clinice.
10. Terapia rațională în nefrologie. Ed. N. A. Mukhina, L. V. Kozlovskaya, E. M. Shilova. M.: Littera, 2006.
11. Itoh A., Iwase H., Takatani T., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. IgAl amigdalian ca posibilă sursă de IgAl hipoglicozilat în serul pacienților cu nefropatie IgA // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (6): 1108-1114.
12. Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol. 21.
13. Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei la copii și tineri cu nefropatie IgA și proteinurie moderată // J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1880-1888.
14. Tang S., Leung G. S. Micofenolatul de mofetil atenuează proteinuria persistentă în nefropatia IgA // Kidney Int. 2005; 68:8802.

I. B. Kolina, Candidat la Științe Medicale

Prima Universitate Medicală de Stat din Moscova numită după. I. M. Sechenova, Moscova

În sens larg, include toate modificările cantitative și calitative ale urinei, iar într-un sens mai restrâns, modificările sedimentului urinar: proteinurie, hematurie, leucociturie. Mai des, se observă anumite combinații ale acestor componente ale urinei (proteinurie cu leucociturie, proteinurie cu hematurie etc.), mai rar apare proteinurie sau hematurie „izolate”, atunci când alte semne fie lipsesc, fie sunt doar puțin exprimate.

Sindromul urinar este considerat unul dintre cele mai importante semne ale posibilelor tulburări ale sistemului urinar, a cărei esență este o abatere evidentă de la norma în compoziția urinei dovedită în laborator (fiabilă static) și evidentă.

Dificultățile în diagnosticul diferențial al sindromului urinar apar mai ales atunci când este singura manifestare a procesului patologic. Dacă acest sindrom devine singura manifestare a bolii renale, atunci în astfel de cazuri se pune un diagnostic - sindrom urinar izolat. Sindromul urinar izolat poate apărea cu primare și, precum și cu alte boli de rinichi.

Hematurie

Hematuria glomerulară izolată poate apărea cu glomerulonefrită primară și secundară, leziuni ale vaselor renale, boală tubulointerstițială și necroza papilelor renale. Există hematurie tubulară și extrarenală, care se dezvoltă cu tumori maligne ale rinichilor și tractului urinar, chisturi renale, adenom de prostată etc. Hematuria apare în nefropatia IgA, boala membranei subțiri și mai rar în sindromul Alport.

nefropatie IgA

Nefropatia IgA se poate dezvolta cu boala Crohn, adenocarcinom de stomac și colon, bronșită obliterantă, dermatită herpetiformă, micoză fungică, spondilită anchilozantă și sindrom Sjögren, în care nu există inflamație în glomeruli. Un semn patognomonic sunt depozitele de IgA din mezangiu, care pot fi combinate cu depozitele C3.

Manifestările clinice ale nefropatiei IgA sunt minime. Macrohematuria, care apare la 24-48 de ore după o durere în gât, infecție gastrointestinală și activitate fizică grea, este principala manifestare a nefropatiei. La unii pacienți, în timpul unei examinări de rutină, este detectată microhematuria. Hipertensiunea arterială apare la 20-30% dintre pacienți și la 10%.

Nefropatia IgA durează ani de zile. Insuficiența renală terminală se dezvoltă în 20 de ani la 30-50% dintre pacienți. Prognosticul este mai rău la bărbații în vârstă, cu proteinurie ridicată, insuficiență renală la debutul bolii, glomeruloscleroză și hialinoză arteriolară. Examenul microscopic evidențiază depuneri de IgA și C3 în rinichi, extinderea mezangiului datorită acumulării matricei și creșterea numărului de celule glomerulare, în cazuri severe - semiluna, infiltrație inflamatorie a interstițiului și focare de glomeruloscleroză.

Nu există tratament. În cazurile severe (rapid progresiv, nefrotic etc.), se recomandă doze mari de imunosupresoare, luându-se în considerare obligatorie boala de bază care a dus la dezvoltarea nefropatiei IgA.

Boala membranei subțiri

Boala membranei subțiri, o boală ereditară autosomal dominantă, debutează de obicei în copilărie și se manifestă ca hematurie persistentă sau intermitentă după infecții respiratorii acute. Un semn morfologic - o membrană bazală subțire (mai puțin de 275 nm la copii și mai puțin de 300 nm la adulți) - este detectat prin microscopie electronică. Prognosticul este bun.

Sindromul Alport

Sindromul Alport este o nefropatie ereditară. Tipul de moștenire este dominant, legat de cromozomul X. Se dezvoltă mai des la bărbați și se caracterizează prin hematurie, proteinurie și insuficiență renală progresivă. Pe lângă afectarea rinichilor, 60% dintre pacienți au surditate neurosensorială și 15-30% au leziuni oculare - lenticonul anterior bilateral. La femeile heterozigote, boala apare într-o formă ușoară, fără insuficiență renală. Microscopia evidențiază proliferarea mezangială, nefroscleroza segmentară focală, atrofia tubulară și celulele spumoase. Microscopia electronică relevă o membrană bazală deformată și îngroșată. Progresia sindromului la bărbați duce la dezvoltarea, în care sunt indicate și dializa.

Proteinurie izolata

Proteinuria izolată fără nicio boală renală se găsește la 1-10% din populație. Poate fi benign sau permanent.

Proteinurie benignă izolată

Proteinuria benignă izolată poate avea următoarele opțiuni:

• Proteinuria idiopatică tranzitorie este detectată la tineri în timpul unui singur test de urină în timpul examinărilor de rutină (în examinările repetate, proteina nu mai este de obicei prezentă).
• Proteinurie funcțională – apare cu febră, hipotermie, stres emoțional, insuficiență cardiacă (probabil din cauza creșterii presiunii intraglomerulare și a permeabilității filtrului glomerular).
• Proteinurie ortostatică – cauzată de statul în picioare prelungit (de obicei nu depășește 2 g/zi).

În toate tipurile de proteinurie izolată benignă, o biopsie fie nu evidențiază nicio modificare, fie dezvăluie modificări minore ale mezangiului și podocitelor. Prognosticul este favorabil.

Proteinurie izolată persistentă

Proteinuria izolată persistentă se caracterizează prin prezența constantă a proteinelor în urină, indiferent de condițiile externe și de starea pacientului. O biopsie relevă tabloul morfologic al oricărei glomerulonefrite. Cel mai des sunt întâlnite glomerulonefrita mezangioproliferativă și glomeruloscleroza segmentară focală. Prognosticul pentru acest sindrom este mai puțin favorabil decât pentru proteinuria izolată benignă. Insuficiența renală cronică se dezvoltă la 20-30% dintre pacienți în decurs de 20 de ani, dar de obicei nu ajunge în stadiul terminal.

Glomerulonefrita mezangioproliferativă se caracterizează prin proliferarea celulelor mezangiale, expansiunea mezangiului, depunerea complexelor imune în mezangiu și sub endoteliu.

Glomerulonefrita mezangioproliferativă este un tip morfologic destul de comun de glomerulonefrită, întrunind (spre deosebire de opțiunile anterioare) toate criteriile pentru glomerulonefrita ca boală imunoinflamatoare. Principalele simptome ale glomerulonefritei mesangioproliferative: proteinurie, hematurie, în unele cazuri - sindrom nefrotic, hipertensiune arterială. Evoluția glomerulonefritei mesangioproliferative este relativ favorabilă. În observațiile noastre timpurii, rata de supraviețuire la 10 ani (înainte de debutul insuficienței renale în stadiu terminal) a fost de 81%. În prezent, există tendința de a identifica diferite variante clinice și morfologice în funcție de clasa de imunoglobuline predominante în depozitele glomerulare.

Cauzele și patogeneza nefropatiei IgA

Cauzele și patogeneza nefropatiei IgA sunt studiate intens. O ipoteză implică glicozilarea anormală a IgA, care duce la depunerea acesteia în glomeruli și provoacă activarea leucocitelor și o cascadă inflamatorie.

Antigenele virale (și alte infecțioase), alimentare și endogene sunt discutate ca posibili factori etiologici. Dintre virusuri, se studiază rolul posibil al virusurilor respiratorii, citomegalovirusului și virusului Epstein-Barr. Iradierea UHF a amigdalelor (posibil stimulând ARVI) determină o deteriorare a testelor de urină, mai ales la acei pacienți care au antecedente de hematurie macroscopică.

Există rapoarte despre rolul etiologic al micotoxinei. Se crede că micotoxina, care pătrunde în intestine și perturbă funcția sistemului imunitar al mucoasei, poate fi cauza IgA-H la om.

Printre antigenele alimentare, rolul glutenului a fost dovedit la unii pacienti. În serul pacienților cu IgA-H, titrurile IgA-AT la gliadină și alte proteine ​​alimentare sunt crescute. Un posibil rol pentru antigenele endogene, inclusiv proteinele de șoc.

Factorii genetici joacă, de asemenea, un rol. Au fost descrise asocieri între nefrita IgA și HLA-BW35, precum și cu antigenul HLA-DR4. Cazurile familiale sunt posibile. Există indicii ale unei legături între progresia IgA-H și polimorfismul genei ACE.

Afectarea renală se caracterizează prin glomerulonefrită mesangioproliferativă focală sau difuză sau alte tipuri de glomerulonefrită proliferativă. În prezent, există tendința de a clasifica alte tipuri morfologice de glomerulonefrită cu depunere de IgA în rinichi ca IgA-H. Din punct de vedere morfologic, activitatea IgA-H este evaluată după aceleași criterii ca și activitatea altor tipuri morfologice.

Simptomele nefropatiei IgA

Simptomele nefropatiei IgA se dezvoltă la o vârstă fragedă, mai des la bărbați. 50% dintre pacienți prezintă macrohematurie recurentă, care apare în timpul bolilor respiratorii febrile în primele zile sau chiar ore de boală („sinfaringita macrohematurie”), mai rar după alte boli, vaccinare sau activitate fizică intensă. Hematuria macroscopică este adesea însoțită de durere ușoară surdă în partea inferioară a spatelui, hipertensiune arterială tranzitorie și uneori febră. Pot apărea episoade de hematurie macroscopică cu insuficiență renală acută oligurică tranzitorie, cauzată probabil de obstrucția tubulară de către gipsuri de celule roșii din sânge.

În cele mai multe cazuri, aceste episoade trec fără urmă, dar au fost descriși pacienți la care funcția renală nu a fost complet restabilită după insuficiență renală acută.

La alți pacienți, nefrita IgA apare latent, cu microhematurie, adesea cu proteinurie ușoară. La 15-50% dintre pacienți (de obicei mai în vârstă și/sau cu microhematurie), sindromul nefrotic se poate dezvolta în stadiile ulterioare (în observațiile noastre la 25% dintre pacienți), iar la 30-35% - hipertensiune arterială. La pacienții noștri cu microhematurie s-au remarcat adesea simptome sistemice: artralgie, mialgie, sindrom Raynaud, polineuropatie, hiperuricemie.

nefropatie IgA

Locul principal printre variantele glomerulonefritei mesangioproliferative îl ocupă glomerulonefrita cu depunere de imunoglobuline A în glomeruli - nefrita IgA, nefropatia IgA (IgA-H), boala Berger. A fost descris de J. Berger et al. în 1967 ca hematurie benignă recurentă. În anii următori, cu observație pe termen lung, s-a constatat că la 20-50% dintre pacienții adulți, funcția rinichilor se deteriorează în timp. Acum este considerată a fi o boală persistentă sau progresivă lent.

În prezent, domeniul de aplicare al IgA-H se extinde semnificativ. O serie de cercetători includ și alte tipuri de nefrită în acest grup, în care IgA este detectată în glomeruli. În același timp, termenii „nefrită IgA” sau mai des „nefropatie IgA” încep treptat să fie înlocuiți cu termenul „glomerulonefrită mezangioproliferativă”, deși se menționează că IgA-H aparține unui grup mare de nefrite mezangioproliferative, care include glomerulonefrita cu depozite de C3 și IgG, precum și glomerulonefrita cu depozite de IgM.

Problema este complicată de relația neclară a IgA-H cu vasculita hemoragică (purpura Henoch-Schönlein), în care conținutul de IgA în ser este, de asemenea, crescut și se găsesc depozite de IgA în rinichi și, prin urmare, se presupune că IgA-H este o formă monoorganică a vasculitei hemoragice.

Incidența nefritei IgA printre alte tipuri de glomerulonefrită este de aproximativ 30% în Asia și 10-12% în Europa și Australia. În unele țări (Japonia), nefrita IgA a devenit predominantă (25-50%) printre toate cazurile de glomerulonefrită cronică. Conform clinicii noastre, a fost depistat în 12,7% din 1218 cazuri de glomerulonefrită confirmate morfologic (8,5% din toate biopsiile).

Diagnosticul nefropatiei IgA

În serul de sânge a 35-60% dintre pacienți, conținutul de IgA este crescut, predomină formele sale polimerice. Gradul de creștere a IgA nu reflectă evoluția clinică a bolii și nu afectează prognosticul. Titruri mari de complexe imune care conțin IgA sunt de asemenea detectate în ser, care în unele cazuri conțin anticorpi împotriva antigenelor bacteriene, virale și alimentare. Complementul seric este de obicei normal.

Diagnosticul diferențial al nefropatiei IgA se realizează cu urolitiază, tumori renale, cu nefrită IgA în vasculita hemoragică și alcoolism cronic, cu sindrom Alport și o boală a membranelor subțiri bazale.

Boala membranelor bazale subțiri (hematurie familială benignă) este o boală cu prognostic bun, care apare cu microhematurie; de obicei moștenit într-o manieră autosomal dominantă; nu există depozite de IgA în rinichi; Pentru a confirma diagnosticul definitiv, este necesar să se măsoare grosimea GBM folosind microscopia electronică, care este de 191 nm pentru boala membranei subțiri și 326 nm pentru IgA-H.

Cursul IgA-H este relativ favorabil, mai ales la pacienții cu hematurie macroscopică. Insuficiența renală se dezvoltă după 10-15 ani la 15-30% dintre pacienți și progresează lent.

Factori care agravează prognosticul pentru nefropatia IgA:

• microhematurie severă;
• proteinurie severă;
• hipertensiune arteriala ;
• insuficiență renală;
• severitatea modificărilor morfologice (scleroză glomerulară, interstițiu);
• depunerea de IgA în pereții vaselor periferice;
• gen masculin;
• vârsta mai înaintată la debutul bolii.

L. Frimat şi colab. (1997) într-un studiu prospectiv au identificat 3 factori clinici principali pentru prognosticul prost: sexul masculin, nivelul zilnic de proteinurie peste 1 g și nivelul creatininei serice mai mare de 150 mmol/l.

IgA-H recidivează adesea în grefă, la 50% dintre primitori în decurs de 2 ani. Cu toate acestea, cu transplantul de rinichi cadaveric, supraviețuirea grefei este mai bună decât în ​​cazul altor boli de rinichi. Transplantul de la frați potriviți cu HLA nu este recomandat.

Tratamentul glomerulonefritei mesangioproliferative și al nefropatiei IgA

În prezent, tratamentul pentru glomerulonefrita mesangioproliferativă și nefropatia IgA nu a fost dezvoltat. Acest lucru poate fi explicat parțial prin variabilitatea mare a rezultatelor bolii (insuficiența renală în stadiu terminal se dezvoltă numai la unii pacienți și cu rate diferite) și dificultatea de a prezice prognosticul pentru fiecare pacient în parte, chiar și ținând cont de aspectele clinice și morfologice deja stabilite. factori de prognostic. Cele mai multe dintre studiile de până în prezent care au concluzionat că proteinuria este redusă sau funcția este stabilizată prin terapie se bazează fie pe dovezi anecdotice, fie pe analiza retrospectivă a datelor.

Eliminarea focarelor de infecție, amigdalectomie

Eficacitatea altor măsuri care vizează prevenirea exacerbărilor infecției, și anume îndepărtarea sursei de infecție (amigdalectomia) și terapia cu antibiotice pe termen lung, este încă dezbătută. Amigdalectomia reduce numărul de episoade de hematurie macroscopică și uneori, de asemenea, proteinuria și nivelurile serice de IgA. Există dovezi ale unui posibil efect inhibitor al amigdalectomiei asupra progresiei procesului renal. În acest sens, amigdalectomia poate fi recomandată pacienților cu exacerbări frecvente ale amigdalitei.

Glucocorticosteroizi și citostatice

Nu există dovezi ale unui efect semnificativ al imunosupresoarelor (glucocorticoizi sau combinațiile acestora cu citostatice) asupra evoluției formelor lent progresive ale bolii.

Un mare studiu italian multicentric care a evaluat eficacitatea glucocorticoizilor (regim alternant) la pacientii cu risc crescut de progresie – niveluri de proteinurie de 1-3,5 g/zi, a confirmat scaderea proteinuriei si stabilizarea functiei renale.

În observațiile noastre, terapia citostatică a fost eficientă la 59% dintre pacienții cu glomerulonefrită mesangioproliferativă. Într-un studiu prospectiv randomizat, eficacitatea terapiei cu ciclofosfamide cu puls a fost similară cu ciclofosfamidei orale, dar au existat semnificativ mai puține efecte secundare.

Ciclofosfamidă, dipiridamol, warfarină (fenilină)

Această metodă cu trei componente (ciclofosfamidă timp de 6 luni, restul de 2 medicamente timp de 3 ani) într-un studiu controlat din Singapore a redus proteinuria și a stabilizat funcția renală. Cu toate acestea, reevaluarea pacienților din studiul din Singapore după 5 ani nu a evidențiat o diferență în rata de progresie a insuficienței renale la pacienții tratați și netratați.

Ciclosporina în doză de 5 mg/kg/zi) într-un studiu randomizat a redus proteinuria, concentrația serică de IgA și expresia receptorilor de interleukină-2 pe celulele T. V. Chabova et al. (1997) au tratat 6 pacienţi cu nefropatie IgA cu ciclosporină A cu proteinurie mai mare de 3,5 g/zi (în medie 4,66 g/zi) şi nivelul creatininei mai mic de 200 μmol/l; proteinuria a scăzut după 1 lună la 1,48 și după 12 luni la 0,59 g/zi. Complicații: hipertensiune arterială (4 pacienți), hipertricoză (2 pacienți), vărsături (1 pacient). În studiile noastre, ciclosporina A a provocat remisie la 4 din 6 pacienți cu MPGN rezistentă la steroizi sau dependentă de steroizi cu sindrom nefrotic.

PROGRAM POSTGRAUDAT CONTINU ISSN 1561-6274. Nefrologie. 2008. Volumul 12. Nr 3. EDUCAȚIE ÎN NEFROLOGIE

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky, A.G.Kucher, 2008 UDC 616.61-002-02:612.6.05

IG. Kayukov1, A.M. Yesayan1, A.V. Smirnoye2, V.G. Sipoesky3, A.G. Kucher2

BOLI RARE ÎN PRACTICA UNUI NEFROLOG „ADULT”: NEFRITA EREDITARĂ (SINDROMUL ALPORT), BOALA MEMBRANEI BAZALE SUBȚIRI, OLIGOMEGANEFRONIE

IG. Kayukov, A.M. Esaian, A.V. Smirnov, V.G. Sipovsky, A. G. Kucher

BOLI RARE ÎN PRACTICA NEFROLOGILOR „ADULȚI”: NEFRITA MOȘTENȚĂ (SINDROMUL ALPORT), BOALA MEMBRANEI BAZALE SUBȚIRI, OLIGOMEGANEFRONIA

Departamentele de Nefrologie și Dializă, 2Propedeutica Bolilor Interne, 3Institutul de Cercetare de Nefrologie al Universității Medicale din Sankt Petersburg. acad. I.P. Pavlova, Rusia

Cuvinte cheie: nefrită ereditară, sindrom Alport, boală subțire a membranei bazale, oligomeganefronie, diagnostic, tratament.

Cuvinte cheie: nefrită ereditară, sindrom Alport, boala membranei subțiri bazale, oligomeganefronie, diagnostic, tratament.

În prezent, o situație destul de interesantă se dezvoltă în nefrologia „adultului”. Medicii acestei specialități se confruntă din ce în ce mai mult cu cazuri de afecțiuni (de obicei de natură genetică sau congenitală), care până de curând erau în principal apanajul medicilor pediatri, și erau observate destul de rar în practica lor. Acest lucru se datorează multor factori. În primul rând, calitatea tratamentului s-a îmbunătățit, ceea ce permite nefrologilor pediatri să „atingă” pacienții lor la vârsta la care se mută sub supravegherea specialiștilor „adulti”. În al doilea rând, capacitățile de diagnostic s-au extins semnificativ, ceea ce face posibilă identificarea variantelor de patologie care au fost anterior fie trecute cu vederea, fie observate sub pretextul unor boli mai frecvente. În al treilea rând, nivelul teoretic general al nefrologiei moderne a crescut semnificativ. Există, de asemenea, motive să credem că educația majorității nefrologilor „adulti” a crescut, de asemenea, în mod semnificativ, ceea ce le oferă posibilitatea de a „priva mai atent” multe situații nu tocmai standard. În sfârșit, în al patrulea rând, este posibil ca, din motive care nu sunt în întregime clare, o serie de boli ereditare și congenitale încep să se manifeste de fapt la o vârstă mai înaintată.

Kayukov I.G. 197022 Sankt Petersburg, st. L. Tolstoi 17, Universitatea de Stat de Medicină din Sankt Petersburg numită după. acad. I.P. Pavlova, Nephrocorpus, tel.: 812-3463926; fax: 812-2349191; E-mail: [email protected]

Într-un fel sau altul, cerințele pentru nefrologii „adulti”, în ceea ce privește tot ce s-a spus mai sus, se schimbă. Li se cere să aibă o cantitate mult mai mare de cunoștințe și capacitatea de a aplica aceste cunoștințe în situații clinice care nu le sunt întotdeauna familiare. Totodată, informațiile despre problemele ridicate, adresate în mod special specialiștilor „adulti”, sunt extrem de limitate. În acest sens, bazându-ne, în primul rând, pe propria noastră experiență didactică de mulți ani la Departamentul de Nefrologie și Dializă, Facultatea de Studii Postliceale, am decis să pregătim o serie de mici manuale privind abordările moderne ale diagnosticului și tratamentului unei număr de afecțiuni și boli de rinichi relativ rare în practică, cu care, totuși, medicul nefrolog se poate confrunta.

Acest manual este primul din această serie și sperăm că va fi util nu numai medicilor nefrologi practicanți, ci și studenților seniori, stagiarilor și rezidenților clinici ai specialităților terapeutice.

Nefrită ereditară (sindrom Alport) Definiție și terminologie. Sindromul Alport este o boală genetică eterogenă, ereditară (de obicei legată de X), caracterizată prin modificări ultrastructurale ale membranei bazale glomerulare (GBM), clinic.

manifestată prin sindrom nefritic cu hematurie și adesea asociată cu surditate neurosensorială și afectarea organului vederii. În prezent, nu există un acord complet dacă sindromul Alport ar trebui considerat una dintre variantele nefritei ereditare sau dacă acești termeni ar trebui considerați sinonimi. Autorii acestui mesaj vor adera la al doilea punct de vedere în prezentarea ulterioară a materialului.

Poveste. Prima descriere a unei familii în care au fost observate cazuri de hematurie în mai multe generații aparține lui L. Guthrie (1902). A. Hurst, continuând să monitorizeze această familie, a urmărit dezvoltarea uremiei la unii dintre membrii săi (1923). În 1927, A. Alport a observat că mai multe rude ale aceleiași familii au hipoacuzie, iar uremia se dezvoltă mai devreme la bărbați decât la femei.

Prevalența. Frecvența sindromului Alport în SUA variază de la 1:5000 la 1:10000, în Rusia - 17:100000 în populația de copii. Sindromul Alport este cauza insuficienței renale în stadiu terminal (IRST) la 2,5% dintre copii și 0,3% dintre adulți (0,3 - 2,3% din toți pacienții cu BRST din Europa, India sau Statele Unite).

Etiologie și patogeneză. Boala se bazează cel mai adesea pe un defect genetic care duce la patologia colagenului de tip IV, care face parte din GBM. Este posibilă și patologia genelor care codifică alte proteine, de exemplu, lanțul greu IIA al miozinei non-musculare (sindroame Epshtein și Fechtner - vezi mai jos).

Colagenul de tip IV poate conține șase lanțuri alfa (alfa 1 - alfa 6) și fiecare moleculă de colagen este formată din trei astfel de lanțuri. Membranele bazale glomerulare (GBM) ale adulților conțin în principal trimerul a3a4a5 al colagenului de tip IV. Conectându-se între ele la capetele lor C-terminale, trimerii a3a4a5 formează perechi, fiecare dintre acestea, la rândul său, se leagă de trei similare în regiunea N-terminală. În cele din urmă, se formează un fel de rețea, care determină în mare măsură proprietățile GBM. Aceeași izoformă a celui de-al patrulea tip de colagen este prezentă în membranele bazale ale tubilor distali și canalele colectoare, membranele bazale alveolare și membranele specifice ale ochiului și cohleei. Este interesant că în perioada embrionară în GBM și toate celelalte membrane bazale ale nefronului predomină rețelele de colagen a1a1a2-a1a1a2, care după naștere în GBM sunt înlocuite treptat de rețele a3a4a5-a3a4a5. Rețelele a1a1a2-a5a5a6 sunt, de asemenea, situate în capsula lui Bowman (dar nu GBM),

membranele bazale ale conductelor colectoare, epidermei și mușchilor netezi.

Cele șase gene de colagen de tip IV sunt situate în perechi, opus direcției de citire, pe trei cromozomi. Genele COL4A1 COL4A2 sunt localizate pe cromozomul 13. Genele COL4A3 și COL4A4 pe cromozomul 2. Genele COL4A5 și COL4A6 se află pe brațul lung al cromozomului X (locus Xq21.3). Sindromul Alport legat de X este asociat cu o mutație în locusul COL4A5. Sindromul Alport cu tipuri de moștenire autozomal recesiv sau autozomal dominant este asociat cu mutații ale locilor COL4A3 și COL4A4 localizați pe cromozomul 2 (Tabelul 1).

Clasificare.

Tipul I este un tip de nefrită juvenilă moștenită predominant, cu pierdere a auzului, în care bărbații afectați nu pot avea descendenți. Analiza pedigree nu este informativă pentru a distinge moștenirea legată de X de moștenirea autosomal dominantă. Tipul I este o categorie temporară și trebuie reconsiderată deoarece terapia de substituție renală poate restabili funcția de reproducere și noile tehnici genetice pot identifica locațiile cromozomiale ale genelor defecte.

Tipul II este un tip de nefrită juvenilă cu pierdere a auzului și moștenire dominantă legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5 pentru lanțul alfa-5 al membranei bazale a colagenului de tip IV).

Tipul III este tipul „adult” de nefrită cu pierdere a auzului și moștenire dominantă legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5).

Tipul IV este tipul „adult” de nefrită cu moștenire dominantă legată de X (cauzată de o mutație a genei COL4A5). Înainte de creșterea hemodializei și a transplantului de rinichi, se credea că familiile afectate nu au suferit deficiențe auditive semnificative, dar acum se știe că aceasta apare fie la scurt timp după începerea, fie în decurs de zece ani de la terapia de substituție renală.

Nefrită autozomal dominantă de tip V cu tulburări de auz și trombocitopatie (sindrom Epstein). Această boală a fost descrisă în 12 familii și 4 cazuri sporadice, defectul se transmite de la om la om. Natura defectului genetic nu a fost cunoscută până de curând. Acum este asociat cu patologia genei MYH9, care codifică lanțul greu IIA al miozinei non-musculare (vezi Tabelul 1).

tabelul 1

Principalele variante genetice ale sindromului Alport

Nume Cod OMIM* Genomic Genetic

defect de locus

Sindromul Alport legat de X 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Sindrom Alport cu leiomiomatoză difuză 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Sindromul Alport cu macrotrombocitopenie (sindromul Epstein) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Sindromul Alport cu macrotrombocitopenie

și incluziuni de leucocite (sindrom Fechtner) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Sindromul Alport autosomal dominant 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Sindromul Alport autosomal recesiv 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Sindromul Alport cu retard mintal,

dismorfie facială și eliptocitoză 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online Mendelian Inheretence in Man; ** FACL4 (300157) este o genă care codifică un lanț lung de acil-CoA sintetază.

Tip VI - tip de nefrită juvenilă cu hipoacuzie și moștenire autosomal dominantă (cauzată, cel puțin în unele cazuri, de o mutație a genelor COL4A3 și COL4A4 ale lanțurilor alfa 3 și alfa 4 ale colagenului membrana bazală de tip IV, dar deteriorarea alte gene nu sunt excluse).

Tipul de nefrită juvenilă se consideră că apare atunci când apare la vârsta mai mică de 31 de ani.

Există și alte tipuri intermediare de sindrom Alport care nu pot fi clasificate în tipurile I-VI conform schemei prezentate mai sus. În special, sindromul Alport, asociat cu leiomiomatoză, și alte afecțiuni cauzate de o deleție semnificativă care combină genele adiacente COL4A5 și COL4A6 aflate pe cromozomul X și, eventual, alte gene, ducând la dezvoltarea „sindromului genei contigue” ) (vezi Tabelul 1).

Într-un fel sau altul, au fost descrise acum o serie de variante genetice ale sindromului Alport (Tabelul 1).

Morfologie. La microscopia cu lumină, modificările sunt nespecifice. La copiii mici (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

La o vârstă mai înaintată - proliferarea mezangială, îngroșarea și stratificarea membranelor bazale, scleroza segmentară și globală a glomerulilor, atrofia tubulară, fibroza interstițială, îngroșarea locală a membranelor bazale ale tubilor, prezența celulelor spumoase în interstițiu.

Pe măsură ce progresează, se formează o imagine de glomeruloscleroză focală segmentară sau globală cu prezența hialinozei, în special cu un nivel nefrotic de proteinurie

Studiu de imunofluorescență, ca

de obicei negativ. Ocazional, sunt detectate depozite de C3 și IgM de diferite localizări. La o mică proporție de pacienți sunt detectați anticorpi la membranele bazale ale capilarelor glomerulare.

Utilizarea antiserurilor la subunitățile de colagen de tip IV relevă conservarea lanțului alfa 1 și absența lanțurilor alfa 5 și alfa 3 în membranele bazale glomerulare ale bărbaților bolnavi cu nefrită legată de X. Pacienții cu forme autosomale recesive ale bolii Alport au de obicei lipsă de lanțuri alfa-3 în GBM, dar păstrează imunoreactivitatea lanțului alfa-5 în capsula Bowman, canalele colectoare și piele.

Microscopia electronică. În stadiile inițiale ale bolii, poate fi detectată doar subțierea GBM, practic imposibil de distins de modificările bolii membranelor subțiri de bază (vezi mai jos).

În etapele ulterioare, îngroșarea, subțierea, stratificarea și scindarea GBM sunt considerate caracteristice. Cu toate acestea, aceste modificări nu sunt suficient de specifice și pot apărea la persoanele fără antecedente familiale de nefrită. În astfel de cazuri, se poate presupune că părinții sunt purtători ai unei gene defectuoase sau apariția unei noi mutații.

Endoteliul GC este de obicei intact. Se poate observa fuziunea proceselor piciorului podocitelor în zona leziunilor GBM. Mezangiul nu este de obicei modificat în stadiile incipiente, dar pe măsură ce boala progresează, pot fi detectate extinderea și interpunerea sa în pereții capilari, precum și proliferarea celulelor mezangiale.

Clinica. Boala apare de obicei la copilărie sau la adulții tineri. Caracterizat prin microhematurie persistentă cu episoade de macro-

masa 2

Indicații/contraindicații pentru donarea de transplant de rinichi în sindromul Alport legat de X

Genul potențialului donator Hematurie Donatorul prezintă un risc crescut de progresie?

Bărbat Da Da (contraindicație absolută la donație)

Bărbat Nu Nu (fără contraindicații pentru donație)

Femeie Da Da (contraindicații relative pentru donație)*

Femeie Nu** Nu (fără contraindicații pentru donație)

* Un rinichi poate fi obținut de la femei cu vârsta cuprinsă între 45-60 de ani în absența altor donatori vii. Doar femeile cu microhematurie izolată, funcție renală normală, absența proteinuriei și tulburări de auz pot fi considerate donatoare. Este recomandabil să se efectueze o nefrobiopsie înainte de recoltarea rinichilor. Prezența unui tablou morfologic distinct al sindromului Alport este o contraindicație pentru donație. **5-7% dintre femeile heterozigote sunt asimptomatice.

Antecedente familiale de hematurie sau deces prin insuficiență renală cronică în familie;

Hematurie și (sau) proteinurie în familie;

Modificări specifice ale BM a capilarelor glomerulare la microscopie electronică;

Rohematurie (apare adesea pe fondul activității fizice sau ARVI). Durerea abdominală poate apărea în timpul episoadelor de hematurie macroscopică.

Proteinuria, de obicei ușoară la început, progresează odată cu vârsta. Dezvoltarea sindromului nefrotic este posibilă.

Hipertensiunea arterială este de obicei detectată în stadiile ulterioare ale bolii.

La bărbați, insuficiența renală progresează de obicei lent și atinge boala terminală între 16 și 35 de ani. Au fost descrise cazuri de progresie foarte lentă cu atingerea insuficienței renale terminale (IRST) la vârsta de 45-65 de ani.

Boala se manifestă doar la unele femei, inclusiv la unii purtători ai unei gene defectuoase în sindromul Alport legat de X și este de obicei mai ușoară decât la bărbați, dar pot dezvolta și BRST (vezi boala subțiri ale membranei bazale).

Rata de detecție a surdității senzorineurale este de 30-50%. Deficiența de auz este întotdeauna însoțită de patologie renală. Severitatea deficienței de auz este variabilă (de la modificări doar ale audiogramei până la surditatea completă). De obicei, nu există tulburări evidente ale aparatului vestibular.

Patologia organului vederii este detectată în 1530%. Cea mai tipică tulburare este lenticonul anterior (protruzia părții centrale a cristalinului în capsula anterioară).

Se mai pot observa:

Keratoconus

Sferofakia

Retinită pigmentară

Cataractă

Amauroza etc.

Diagnosticare.

Trei dintre următoarele cinci caracteristici trebuie să fie prezente:

Pierderea auzului conform audiografiei;

Patologia vederii congenitale.

Screeningul genetic pentru sindromul Alport este dificil din cauza prezenței unui număr mare de mutații și a absenței „punctelor fierbinți” - regiuni ale genomului cele mai susceptibile la modificări. Diagnostic diferențial - vezi boala subțiri a membranei bazale.

Nu există tratament pentru sindromul Alport. Măsurile de renoprotecție (dietă săracă în proteine, inhibitori ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II AT1, corectarea hipertensiunii arteriale) sunt considerate adecvate, deși nu există dovezi ale eficacității unui astfel de tratament. Când se obține BRST, este necesară terapia de substituție renală (hemodializă, transplant de rinichi).

Cu toate acestea, la efectuarea transplantului de rinichi la pacientii cu sindrom Alport apar doua probleme specifice acestei afectiuni. Primul este asociat cu transplantul de rinichi de la donatori vii înrudiți, mulți dintre care, după cum rezultă din natura genetică a bolii, suferă ei înșiși de aceasta sau, cel puțin, sunt purtători ai unei gene defectuoase. Evident, într-o astfel de situație, îndepărtarea rinichilor poate fi un factor de risc semnificativ care accelerează progresia IRC la donator. Prin urmare, atunci când se selectează donatorii înrudiți, este necesară o examinare nefrologică amănunțită și o abordare echilibrată a deciziei finale.

În prezent se crede că în sindromul Alport legat de X există următoarele indicații/contraindicații pentru donarea de rinichi (Tabelul 2).

În cazul sindromului Alport autosomal recesiv, purtători asimptomatici ai genelor defecte COL4A3 și COL4A4, precum și reprezentanți cu un tablou clinic și morfologic al bolii membranelor subțiri bazale în absența

hipertensiune arterială și proteinurie.

În sindromul Al-port autosomal dominant, transplantul de la rude cu hematurie este contraindicat.

A doua problemă importantă este că la pacienții cu sindrom Alport după transplant, glomerulonefrita cu anticorpi la membrana bazală se dezvoltă în 3-5% din cazuri, ceea ce în 90% din cazuri duce la pierderea grefei. Acest lucru este posibil deoarece un rinichi sănătos conține lanțuri alfa-3 până la alfa-5 de colagen de tip IV, dintre care unul poate fi absent în varianta genetică corespunzătoare a sindromului Alport. Prin urmare, organismul începe să perceapă un astfel de lanț ca un antigen străin, căruia îi sunt produși anticorpi. Această situație amintește oarecum de sindromul Goodpasture, în care se remarcă patologia lanțului alfa 3.

Nefrita anti-GBM după transplant se dezvoltă cel mai adesea la bărbații cu sindrom Alport legat de X, deși poate apărea și în alte variante ale bolii.

Un risc relativ scăzut de a dezvolta nefrită anti-GBM apare în:

Femei cu sindrom Alpor legat de X

Pacienții care păstrează expresia cel puțin parțială a trimerilor de colagen de tip IV a3a4a5 în GBM

Bărbații cu o variantă X-linked a sindromului Alport, care nu au pierderea auzului și care dezvoltă IRST după vârsta de 40 de ani.

Experimentul studiază în prezent posibilitatea utilizării terapiilor celulare (transplant de celule stem), statine, inhibitori de metaloproteinaze și blocarea receptorilor chemokinei-1.

Boala subțiri a membranei bazale (TBMD; „hematurie familială benignă”)

Definiție. BTBM este considerată o afecțiune caracterizată prin subțierea GBM la microscopie electronică, manifestată clinic prin hematurie izolată, observată adesea la membrii aceleiași familii, în absența manifestărilor extrarenale.

Poveste. BTBM a fost descris pentru prima dată acum aproximativ 80 de ani ca o „formă vindecabilă de nefrită hemoragică”. Ulterior, multe observații ale hematuriei congenitale cu prognostic bun au fost prezentate sub diferite denumiri. Asociere cu recurente benigne

hematuria cu subțierea GBM a fost evidențiată pentru prima dată în 1973 în timpul unei examinări la microscop electronic a specimenelor de nefrobiopsie.

Etiopatogenie. Studiile genetice indică faptul că BTBM este o boală eterogenă genetic, care este cel mai adesea moștenită într-un model autosomal dominant, care este rar observată în sindromul Alport.

Cel puțin în unele cazuri (40%), BTBM poate fi asociat cu mutații ale genelor COb4A3/COB4A4, ceea ce îi permite să fie inclus în grupul bolilor de colagen de tip IV. Mai mult, spre deosebire de sindromul Alport, în membranele bazale ale capilarelor glomerulare, în ciuda subțierii lor, prezența tuturor lanțurilor alfa de colagen de tip IV prezente de obicei acolo, inclusiv alfa 3 și alfa 5, este detectată imunohistochimic.

Mulți experți consideră că în prezent este imposibil să se tragă o linie absolut clară între sindromul Alport și boala membranei subțiri. În principiu, nu este foarte clar de ce mutațiile aceleiași gene, de exemplu COb4A3, în unele cazuri conduc la dezvoltarea modelului TBMS, în altele - variante autosomale ale sindromului Alport. În orice caz, încercările de a găsi o legătură între un anumit tip de mutație a genei corespunzătoare și fenotip nu s-au încheiat încă foarte bine. Punctul de vedere că nu există o graniță de netrecut între sindromul Alport și TBMS este confirmat de rezultatele altor studii medicale genetice. De exemplu, pacienții cu semne de TBMS pot fi considerați heterozigoți, având gene COB4A3 sau COB4A4 defecte pe un cromozom 2. În acest sens, sunt purtători ai genei deteriorate pentru varianta autozomal recesivă a sindromului Alport. Un rol similar îl pot juca și femeile care au o genă COb4A5 deteriorată și sunt capabile să o transmită descendenților lor masculini, care în acest caz dezvoltă sindromul Alport legat de X. În același timp, majoritatea femeilor purtătoare prezintă microhematurie (95%), subțierea membranelor bazale, iar în aproximativ 30% se poate forma tabloul clinic și morfologic al sindromului Alport cu scăderea progresivă a funcției renale. Apariția acestuia din urmă este asociată cu fenomenul de inactivare parțială a cromozomului X normal, care apare și la femei cu dezvoltarea tabloului clinic al bolii Fabry - vezi mai jos. În astfel de situații, o genă normală poate „funcționa” în unele celule, în timp ce una deteriorată poate „funcționa” în altele. Acesta este, de exemplu,

conduce la apariția unui model mozaic de expresie a lanțurilor alfa corespunzătoare ale colagenului de tip IV în studiile imunohistochimice. În cele din urmă, este interesant de observat membrii familiilor în care se observă sindromul Alport autosomal dominant. Acești pacienți sunt heterozigoți pentru mutațiile COL4A3/COL4A4 și, se pare, boala ar trebui să se dezvolte la toți purtătorii acestui defect. Cu toate acestea, s-a constatat că unii reprezentanți ai unor astfel de familii dezvoltă de fapt un tablou clinic și morfologic al sindromului Alport autosomal dominant, care se caracterizează de obicei printr-o evoluție severă, în timp ce în alții manifestările clinice și morfologice sunt mai susceptibile de a se corela cu BTBM.

În legătură cu informațiile de mai sus, se propune să se facă distincția între BTBM „adevărat” (anumite tipuri de mutații COL4A3/COL4A4) și cazurile de sindrom Alport care imită BTBM (femei care sunt purtătoare a unei gene defectuoase în sindromul Alport legat de X, bărbați și femei cu forme autosomale ale acestei boli). Fundamentele teoretice ale unei astfel de diviziuni nu sunt aparent pe deplin justificate, deși în prezent poate aduce un anumit beneficiu practic, cel puțin în ceea ce privește formularea unui diagnostic (vezi diagnostic și diagnostic diferențial). În practică, în timpul observației pe termen lung, diagnosticul de BTBM trebuie uneori revizuit în favoarea diagnosticului de sindrom Alport.

Prevalența. BTBM aparent nu este o boală foarte rară, deoarece semnele sale în timpul examinării microscopice electronice a unei probe de biopsie pot fi detectate în 0,8-11% din cazuri la pacienții cu hematurie izolată. Deoarece nu toate probele de nefrobiopsie sunt supuse analizei microscopice electronice, există toate motivele să credem că adevărata incidență a BTBM este mult subestimată. Potrivit unor estimări, prevalența BTBM în populație poate ajunge la 1% și chiar 10% (!).

Clinica. Pacienții suferă de obicei de microhematurie izolată, care poate fi detectată la diferite vârste - de la copilărie până la senilitate. Această boală pare să fie mai frecventă la femei decât la bărbați, deși nu toate studiile confirmă această tendință. Când se analizează pedigree, se dovedește că în aproximativ două treimi din cazuri, hematuria poate fi găsită la cel puțin una dintre rude. În treimea rămasă, putem presupune dezvoltarea unei mutații de novo sau lipsa de penetrare a genei defecte la altele.

gee membrii familiei.

Ocazional, pot apărea episoade de hematurie macroscopică, cel mai adesea asociate cu infecții respiratorii sau suprasolicitare fizică.

Proteinuria este fie absentă, fie minimă (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

În ciuda faptului că absența manifestărilor extrarenale este una dintre condițiile pentru izolarea BTM, cu observare pe termen lung, hipertensiunea arterială poate fi depistată la 30-35% dintre pacienții cu această patologie. Este posibil, totuși, ca în astfel de cazuri să fie de natură esențială.

Cursul bolii este de obicei favorabil, deși uneori poate exista o scădere lentă a funcției renale.

Morfologie. Cu microscopia cu lumină, rinichii apar de obicei intacți (uneori sunt detectate gipsuri de eritrocite în lumenul tubilor). Imunofluorescența este negativă. Microscopia electronică relevă subțierea GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Diagnostic și diagnostic diferențial. La diagnosticarea sindromului Alport și a BTBM, trebuie luate în considerare mai întâi antecedentele familiale. Pentru identificarea formelor latente este utilă cel puțin un examen nefrologic de bază al rudelor (microhematrie, proteinurie, funcție renală). Nu trebuie să uităm că pot fi observate și cazuri sporadice ale acestor boli, care, după cum am menționat mai sus, pot fi asociate atât cu lipsa de penetrare a genei deteriorate, cât și cu dezvoltarea unei noi mutații.

Sunt necesare consultații cu un oftalmolog și otorinolaringolog și o audiogramă.

Într-un plan de diagnostic diferențial mai larg, sindromul Alport și BTBM trebuie de obicei distinse de alte variante de hematurie glomerulară: nefropatia IgA, glomerulonefrita post-infecțioasă, glomerulonefrita membranoasă-proliferativă și nefrita lupică. Astfel de diagnostice sunt efectuate pe baza rezultatelor metodelor moderne de cercetare clinică, imunologică și morfologică cu examen imunofluorescent sau imunohistochimic obligatoriu al specimenelor de nefrobiopsie. Folosind această abordare, identificarea cauzelor hematuriei glomerulare descrise mai sus nu prezintă de obicei dificultăți deosebite.

În prezent, cea mai accesibilă metodă care permite nu numai să distingem sindromul

Tabelul 3 Diagnosticul diferențial al cazurilor dubioase* de sindrom Alport și BTBM la adulți

Istorie de familie

Cazuri de hematurie în familie fără dovezi de progresie a insuficienței renale, proteinurie severă, tulburări de auz și leziuni oculare Cazuri de hematurie/proteinurie, insuficiență renală, insuficiență auditivă și leziuni oculare în familie

BTBM BTBM

Sindromul Alport (autozomal recesiv, autosomal dominant, legat de cros X)

*Tabloul clinic este reprezentat de microhematurie izolată, iar examenul microscopic electronic al specimenului de nefrobiopsie evidențiază doar subțierea GBM.

Tabelul 4

Indicatorii analizei clinice de sânge a pacientului C

Indicatori 01/09/04 02/04/04

Hemoglobină, g/l 150 152

Globule roșii, x1012/l 4,6 4,6

Trombocite, x109/l 322 248

Leucocite, x109/l 6,2 8,0

VSH, mm/h 2 6

Indicatori ai analizei generale a urinei pacientului C

Indicatori 09/01/04 13/01/04 19/01/04

Proteine, g/l 0,3 0,2 Nr

Leucocite, n/z. Singur 0-1 1

Eritrocite, n/z. Single 3-4 10-15, modificat

Cilindri hialini, p/z. Nu Single Nr

Tabelul 6

Parametrii biochimici și caracteristicile stării funcției renale la pacientul C

Indicatori

Concentrația creatininei în serul sanguin, mmol/l Concentrația ureei în serul sanguin, mmol/l Concentrația potasiului în serul sanguin, mmol/l Concentrația sodiului în serul sanguin, mmol/l Concentrația calciului total în serul sanguin, mmol/l Clearance-ul creatininei, ml /min/1,73 m2 proteinurie zilnică, g/zi Diureză zilnică, l

Alporta și BTBM din altă patologie glomerulară, dar examinarea microscopică electronică a specimenelor de nefrobiopsie rămâne o modalitate mai mult sau mai puțin fiabilă de a diferenția aceste afecțiuni unele de altele. Problemele apar în stadiile incipiente ale sindromului Alport, când imaginea microscopică electronică îl face să nu se distingă de BTBM. În astfel de cazuri, imunohistochimia poate ajuta.

Studiu clinic al probelor de nefrobiopsie pentru identificarea lanțurilor alfa-3, alfa-4 și alfa-5 de colagen de tip IV, de preferință nu numai în GBM, ci și în membranele bazale ale tubilor și capsulei Bowman. La diagnosticarea variantelor X-linked ale sindromului Alport, informații suplimentare pot fi furnizate prin examinarea imunohistochimică a biopsiilor cutanate (lipsa expresiei lanțului alfa-5 al colagenului de tip IV).

Analiza genetică moleculară poate confirma prezența sindromului Alport sau BTBM, mai degrabă decât să le diferențieze.

Din păcate, atât metodele imunohistochimice, cât și cele genetice moleculare sunt în prezent foarte puțin disponibile.

O altă problemă este diagnosticul diferențial al BTBM „adevărat” și al variantelor sindromului Alport, care apare sub pretextul hematuriei familiale benigne. În prezent, în practică, în opinia noastră, ne putem ghida după următoarele abordări ale diagnosticului diferențial al sindromului Alport și BTBM în cazurile îndoielnice la adulți (Tabelul 3).

Problemele care apar în diagnosticarea sindromului Alport și TBMS sunt ilustrate de următoarea observație personală.

Pacientul S., născut în 1987, a fost în clinică în perioada 01.08.2004 până în 02.06.2004.

Reclamații la internare: amețeli episodice, mai des seara, fără o legătură clară cu activitatea fizică. Creșteri episodice ale tensiunii arteriale până la 150 mm/Hg, subiectiv bine tolerate. Istoricul bolii: de la vârsta de 1 an se notează microhematurie (1-6 în p/zr). De la vârsta de 14 ani, hematuria crește la 40-50 de globule roșii în câmpul vizual. Hematuria a fost înregistrată la mama pacientului, precum și la sora și fratele acestuia. Nu au fost înregistrate deficiențe de vedere sau auz la niciuna dintre rude. Fratele pacientului (născut în 1984) a fost examinat anterior la clinica de nefrologie a Universității Medicale de Stat din Sankt Petersburg în 2002. S-a efectuat nefrobiopsie și s-a pus diagnosticul de boală a membranei subțiri cu proliferare mezangială.

Date de examinare fizică: fără caracteristici.

Rezultate de laborator. Indicatorii testelor clinice de sânge și ale testului general de urină sunt prezentați în tabelele 4 și 5.

Parametrii biochimici ai serului sanguin și caracteristicile stării funcționale a rinichilor pacientului nu s-au abătut de la normă (Tabelul 6). Viteza clubului

Tabelul 5

Valori

4,9 142,0 2,55 106,02 Urme 1,90

Orez. 1. Rezultatele examinării microscopice electronice a nefrobiopsiei pacientului S.

filtrarea în butoi (GFR) conform formulei MBFA a fost de 97,4 ml/min/1,73 m2 suprafață corporală.

Nefrobiopsie

Microscopie cu lumină. Pe secțiuni, medularul și cortexul conțin până la 22 de glomeruli.Glomerulii au dimensiuni medii, cu bucle subțiri desfășurate. La unii glomeruli se observă o ușoară proliferare focală a celulelor mezangiale și o creștere a matricei mezangiale. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri. Depozitele fuchsinofile sunt doar în mezangiu. Distrofia epiteliului tubular este ușoară, granulară. Globulele roșii proaspete se găsesc în lumenii tubulilor. Stroma este subțire, se observă doar scleroză perivasculară. Vasele nu sunt schimbate. Reacția gurii Congo (-).

Studiu de imunofluorescență. Nu s-au găsit depozite de imunoglobuline și componente ale complementului în glomeruli și sistemul tubulointerstițial al rinichiului.

Microscopia electronică. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri, cu contururi netede. Nu au fost detectate depozite dense de electroni în membrane (Fig. 1).

Concluzie. Boala membranei subțiri cu proliferare mezangială minoră.

Boala membranelor bazale subtiri cu proliferare mezangiala. Funcția rinichilor păstrată.

În acest caz, pacientul și rudele sale cele mai apropiate, bărbați și femei, au fost observate cu hematurie; o examinare cu microscop electronic a nefrobi-optate a evidențiat subțierea GBM la fratele său. Cu toate acestea, niciunul dintre ei nu a avut proteinurie pronunțată, cazuri de insuficiență renală sau patologie a organelor auzului și vederii. Prin urmare, în ciuda detectării unei ușoare proliferări a mesangiocitelor, care este un semn foarte nespecific de afectare renală, au existat toate motivele pentru a stabili diagnosticul de BTBM. Este important ca hematuria are

este disponibil de la mama pacientului și de la frații acestuia. În acest caz, putem presupune cel mai probabil prezența unei mutații COb4A3 sau COb4A4 la mamă (sporadică sau primită de la părinți - din păcate, informații despre această generație a acestei familii nu au putut fi obținute), pe care ea le-a transmis tuturor prin intermediul cale autosomal dominantă, cea mai caracteristică BTBM pentru copiii mei. O alternativă poate fi purtarea genei defectuoase în sindromul Alport autosomal recesiv în toți cei patru membri ai familiei. Cu toate acestea, este puțin probabil ca gena deteriorată să fi fost transmisă de la mamă la toți copiii ei. Datorită acestei din urmă împrejurări, este posibil să se respingă (deși, în principiu, nu poate exclude complet) varianta X-linked a sindromului Alport. Mai mult, în acest caz ne-am aștepta la manifestări clinice mai severe ale bolii, cel puțin la reprezentanții de sex masculin ai acestei familii.

Oligomeganefronie (displazie oligonefrică, hipoplazie oligonefrică)

Istoric, definiție, etiopatogenie. Oligomeganefronia a fost descrisă pentru prima dată în 1962. Oligomeganefronia este una dintre formele de hipoplazie renală adevărată. O caracteristică a acestei afecțiuni este o scădere a numărului de nefroni, spre deosebire de hipoplazia simplă, în care numărul de nefroni nu se modifică.

O scădere a numărului de nefroni în oligomega nefronia este considerată congenitală și nu ereditară. Există o presupunere că se datorează în mare parte tulburărilor de nutriție la femeile însărcinate. Interesant, nu a fost găsită nicio legătură între oligo-meganefronie și sarcina la termen, ceea ce poate indica formarea acestei patologii într-un stadiu destul de timpuriu al dezvoltării intrauterine. În ultimii ani, însă, au apărut informații care indică o predispoziție genetică la dezvoltarea oligomeganefroniei. În această stare, a fost detectată probabilitatea unei mutații legate de factorul de transcripție RLX2. O altă genă candidată este gena factorului nuclear hepatocitar 1-beta (H#11). Cu toate acestea, aceste date necesită o confirmare suplimentară.

Oligomeganefronia este un model clasic al mecanismului hemodinamic de progresie a bolii cronice de rinichi.

Morfologie. Rinichii în această afecțiune sunt de obicei de dimensiuni mici (greutatea ambilor rinichi la copii este mai mică de 20 g), constând de obicei din unul sau mai mulți lobi. În cazurile clasice, populația de nefroni nu depășește 20% din

norme. În același timp, glomerulii sunt aproximativ dublați în diametru, de cinci ori în suprafață și de douăsprezece ori în volum. Tubulii proximali sunt si mai mariti. Lungimea lor este de patru ori mai mare decât în ​​mod normal, iar volumul lor poate fi de șaptesprezece ori mai mare decât în ​​mod normal. Toate acestea sunt adesea combinate cu extinderea aparatului juxtaglomerular, iar diverticulii mici sunt adesea observați în tubuli. Aceste modificări sunt considerate ca o încercare de a compensa scăderea bruscă a masei nefronilor funcționali și, în cele din urmă, conduc la dezvoltarea sclerozei glomerulare severe, a fibrozei interstițiale și a atrofiei tubulare. În etapele ulterioare, oligomeganefronia este dificil de distins după imaginea histologică de glomerulonefrită sau pielonefrită în faza de scleroză severă. De asemenea, este destul de rar combinat cu alte anomalii ale tractului urinar.

Clinica. În versiunea clasică, oligome-ganefronia este de obicei detectată la copii deja în primul sau al doilea an de viață. La această vârstă, se manifestă prin poliurie, polidipsie, diaree, vărsături și deshidratare acută. Pacienții prezintă o reabsorbție afectată a ionilor de sodiu, clearance-ul creatininei scăzut, acidoză metabolică cu valori reduse de HCO3 și concentrații serice crescute de Cl, proteinurie moderată, dar constant progresivă, fără modificări sau cu puține modificări ale sedimentului urinar. Disfuncția renală se dezvoltă pe parcursul a 10-15 ani și este probabil asociată cu o creștere a greutății corporale totale în raport cu greutatea rinichilor, dezvoltarea sclerozei glomerulare, atrofiei tubulare și sclerozei interstițiale. Hipertensiunea arterială apare în stadiul insuficienței renale terminale.

Cu toate acestea, recent, din ce în ce mai mult, prima manifestare a oligomegonephroniei este observată la adolescenți sau adulții tineri. Într-o oarecare măsură, aceasta corespunde cu opinia despre natura congenitală și nu ereditară a acestei patologii, deși unele boli renale ereditare (de exemplu, sindromul Gitelman) apar uneori pentru prima dată la vârsta adultă sau chiar la bătrânețe. În cazurile de manifestare tardivă a oligomeganefroniei, care poate fi asociată cu o scădere relativ moderată a numărului de nefroni, pot apărea simptome clinice și de laborator pe măsură ce greutatea corporală totală crește în raport cu deficitul de nefroni.

Iată propria noastră observație.

Pacientul M., în vârstă de 20 de ani, student, a fost internat în clinică la 3 februarie 2004, conform planificării, cu plângeri de nedeterminat.

disconfort persistent, periodic în regiunea lombară.

Din istoricul medical se știe că la vârsta de 14-15 ani, un test de urină aleatoriu (examen profesional) a evidențiat proteinurie (1,0 g/l). Subiectiv, nu a avut plângeri. Nu a existat hipertensiune arterială, edem sau tulburări disurice. În 2000, un test de urină a evidențiat din nou proteinurie (mai mult de 1,0 g/l), globule roșii unice în regiunea subcutanată, leucociturie ușoară și cilindrurie. În același an, a fost examinat ca pacient internat în secția de nefrologie, dar nefrobiopsia nu a fost efectuată. S-a descoperit o anomalie a dezvoltării rinichilor: dublarea rinichiului stâng cu funcția renală păstrată. S-a discutat problema prezenței glomerulonefritei cronice. În 2001 a fost supus unei examinări în regim de internare, iar pacientul și rudele lui au refuzat să facă o nefrobiopsie diagnostică. În același timp, a fost efectuată o tomografie computerizată (CT) a rinichilor. O scanare CT a evidențiat modificări difuze în parenchimul ambilor rinichi, similare cu nefroscleroza. Nu au fost primite date pentru procesul volumetric. Testele periodice de urină au evidențiat proteinurie destul de persistentă, de obicei la un nivel de 1,0 g/zi. În ianuarie 2004, testele de urină au indicat proteine ​​1,1-3,3 g/l, leucocite 0-1 în subsecțiune, eritrocite unice. Nivelul zilnic de proteinurie (DP) a fost de 3,6 g/zi. În acest sens, a fost din nou internat pentru a clarifica diagnosticul.

Din istoria vieții. Născut în Elista. Ereditatea nu este împovărată, greutatea la naștere este de 3.100 kg. Din 2000 locuiește la Sankt Petersburg. Condițiile de viață în copilărie sunt bune. Nu a servit în armată.

În copilărie a suferit de rujeolă. În 1999, a fost operat de varicocel. Ca adult, am suferit doar de ARVI. Nu au existat semne de alergie la alimente sau medicamente. Mama este sanatoasa. Nu s-au putut obține informații detaliate despre tată sau alte rude.

La internare starea a fost satisfăcătoare, starea de conștiență limpede, normostenică, înălțimea 187 cm, greutatea corporală 73 kg, pielea curată, articulațiile nemodificate. Nu există particularități din partea organelor și sistemelor interne.

Analiza serului sanguin la momentul spitalizării: proteine ​​totale - 71,0 g/l (albumină - 56,8%, globuline - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), creatinina - 0,18 mmol/l, uree - 10,0 mmol/l, acid uric - 0,44 mmol/l, proteină C reactivă (-), colesterol - 5,4 mmol/l, glucoză - 4,3 mmol/l, bilirubină -9,8 µmol/l, AST - 0,48, ALT - 0,54, Na - 141 mmol/l, K - 5,0 mmol/l, Ca (ionizat) - 1,16 mmol/l, Fe -10,0 pmol/l.

Cu urografia excretorie din 01/03/2001, de obicei sunt localizate umbrele rinichilor. Îndepărtarea contrastului din dreapta a fost încetinită din minutul 3, sistemul cavitar al rinichiului stâng a fost dublat. Se reduce tonusul sistemelor abdominale, se reduce tonusul ureterelor. Dimensiunile rinichilor sunt 10x4,5 cm pe dreapta, 11x5 cm pe stânga.

Ecografia renală din 7 decembrie 2001: Scăderea indicelui renal în stânga, scăderea fluxului sanguin renal în stânga, dublarea sistemului colector în stânga.

Testul Zimnitsky: diureza de noapte - 810 ml, diureza de zi - 1000 ml, densitatea relativă a urinei 10081013.

Test general de urina: 02/06/2004. Culoare - s/f, reacție -

Orez. 2. Glomerul mărit fin buclat, fără proliferare și expansiune a matricei mezangiale (reacție PAS, mărire x 400).

Orez. 3. Glomerul mărit cu membrane bazale subțiri, fără expansiune a matricei mezangiale și proliferare celulară. Scleroza moderată a capsulei Shumlyansky-Bowman (argintire conform Jones-Mowry, mag. x400).

acid, densitate relativă - 1010, proteine ​​- 0,74 g/l, L - 0-2 în p/z, De exemplu - 0-1 în p/z. Test general de urină 10.02. 2004. Culoare - s/w, reacție - acidă, densitate relativă -1002, proteină - 1,0 g/l, L - 0-1 în p/z, Eg - 0-1 în p/z. Test general de urină 13.02. 2004 Culoare - verde, reacție - acidă, densitate relativă - 1012, proteine ​​- 1,04 g/l, L - 0-1 în câmp, De exemplu - 0-1 în câmp, cilindri hialini unici.

Studiul funcțional al rinichilor. Concentratii serice: creatinina - 0,18 mmol/l, uree - 10,6 mmol/l, clearance-ul creatininei (Cg) -51,1 ml/min, pierdere zilnica de proteine ​​(DPL) -2,51 g/zi. Rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR), estimată conform ecuației MBC07, este de 42,4 ml/min.

Astfel, pe baza rezultatelor unui examen funcțional al rinichilor, s-au determinat următoarele tulburări: azotemie inițială, scădere a RFG, evaluată atât prin clearance-ul creatininei, cât și prin formula SARM7. În plus, a existat o scădere a clearance-ului Ca (0,47 ml/min) și o creștere naturală a fracțiilor excretate de sodiu (ISN), clor (EPS1), fosfor anorganic (IBP) - 1,60; 2,28; 26,96%, respectiv. S-a observat o excreție zilnică ridicată de amoniac și acid uric. Astfel de modificări corespund bolii renale cronice

Insuficiență Noe (CRF) IIA Art. sau boală cronică de rinichi (CKD) 3 linguri.

Nefrobiopsie. Microscopia cu lumină (8 colorări standard) a evidențiat un strat cortical cu un număr de glomeruli de până la 11, dintre care 2 erau complet sclerotici. Există o scădere de două ori a numărului de glomeruli pe unitatea de suprafață. Dimensiunea glomerulilor este crescută de 4 ori. Glomerulii sunt buclați subțiri, fără semne de proliferare celulară și o creștere a matricei mezangiale. Capsulele glomerulare sunt oarecum îngroșate. Membranele bazale ale capilarelor glomerulare sunt subțiri. Depozitele fuchsinofile nu sunt detectate. Într-un glomerulus există hialinoză a arterei aferente. Distrofia epiteliului tubular este moderată, granulară. Mai multe zone de scleroză focală ale stromei; în zona sclerozei există multe celule spumoase. Arterele de calibru mediu nu sunt modificate. Reacția cu Congo-Rot este negativă (Fig. 2,3).

Concluzie. Conform microscopiei cu lumină: nu există dovezi de glomerulonefrită, semne de olimganefronie moderată.

Un studiu de imunofluorescență al probelor de biopsie (antiseruri anti-Ig, anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA, anti-Clg și anti-C3) a evidențiat absența depozitelor de imunoglobuline în sistemul glomeruli și tubointerstițial.

Concluzie - oligomeganefronie

Diagnostic clinic: oligomeganefronie, duplicarea rinichiului stâng, sindrom urinar izolat, BRC stadiul 3, BRC stadiul IIA.

Terapie. În prezent este redus la RRT pentru dezvoltarea IRST. În prezența hipertensiunii arteriale, este prescrisă terapia antihipertensivă. Deoarece, așa cum s-a menționat mai sus, oligomeganefronia este un exemplu de cale hemodinamică aproape pură de progresie a bolii cronice de rinichi, ne putem aștepta la anumite rezultate de la prescrierea unei diete sărace în proteine, inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor de angiotensină II AT1. Din păcate, în prezent nu există informații despre eficacitatea unui astfel de tratament pentru oligomeganefronie.

LISTA BIBLIOGRAFICĂ

1. OMIM. Online Mendelian Inheretence in Man. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Ignatova MS, Veltishchev YuE. Nefrologie pediatrică. L., Medicină, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D „Agati V. Secondary glomerular disease. În: Brenner BM, ed. The Kidney, a șasea ediție, 2000, W.B. Saunders, Philadelphia și colab.; 1350-1448

4. Gubler MC. Boli moștenite ale membranei bazale glomerulare. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Sindromul Alport: de la pat la genom la pat. Am J Kidney Dis 1993; 5: 627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Mutațiile IIA ale lanțului greu al miozinei non-musculare definesc un spectru de macrotrombocitopenii autosomale dominante: anomalie May-Hegglin și sindroame asemănătoare Fechtner, Sebastian, Epstein și Alport. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Kashtan CE. Sindromul Alport și cromozomul X: implicațiile unui diagnostic al sindromului Alport la femei.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan CE. Transplantul renal la pacientii cu sindrom Alport. Pediatr Transplant 2006; 10: 651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Nefropatie subțire a membranei bazale. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 813-822

10. Welling LW, JJ Granthem. Boli chistice și de dezvoltare ale rinichilor. În; Brenner B.M., ed. Renner și Rector. The Kydney a 4-a ed. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Vol.2, Cap. 38

11. Potter EL. Dezvoltarea normală și anormală a rinichilor. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Patogenia displaziei renale. III. Obstrucție urinară completă și incompletă. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. Mutații PAX2 în oligomeganefronie. Kidney Int 2001; 59:457-461

nefropatie IgA (boala Berger). Se caracterizează prin microhematurie torpidă și macrohematurie persistentă pe fondul ARVI. Diagnosticul diferențial se poate face doar prin biopsie renală cu microscopie luminoasă și imunofluorescență. Nefropatia IgA se caracterizează prin fixarea granulară a depozitelor de IgA în mezangiu pe fondul proliferării mesangiocitelor.

GN membranoproliferativ (MPGN) (mezangiocapilar). Apare cu sindromul nefritic, dar este însoțit de edem mai pronunțat, hipertensiune arterială și proteinurie, precum și o creștere semnificativă a concentrației de creatinină în sânge. În cazul MPGN, există o scădere pe termen lung (›6 săptămâni) a concentrației componentei C3 a complementului în sânge, în contrast cu o scădere tranzitorie a componentei C3 a complementului în GN acut post-streptococic. Pentru a diagnostica MPGN, este necesară nefrobiopsia.

Boala membranelor bazale subțiri. Se caracterizează prin microhematurie torpidă de natură familială pe fondul funcției renale păstrate. O biopsie evidențiază modificări tipice ale țesutului renal sub formă de subțiere uniformă difuză a membranei bazale glomerulare (‹200–250 nm în mai mult de 50% din capilarele glomerulare).

Nefrită ereditară. Poate apărea mai întâi după o infecție virală respiratorie acută sau o infecție streptococică, inclusiv sub formă de hematurie macroscopică. Cu toate acestea, cu nefrita ereditară, dezvoltarea sindromului nefritic nu este tipică, iar hematuria este persistentă. În plus, familiile de pacienți au de obicei același tip de boală renală, cazuri de insuficiență renală cronică și hipoacuzie neurosenzorială. Tipul dominant de moștenire legat de X al nefritei ereditare este cel mai frecvent; variantele autosomal recesive și autosomal dominante sunt mai puțin frecvente. Un diagnostic prezumtiv se face pe baza analizei pedigree.

Pentru a diagnostica nefrita ereditară, 3 din 5 semne trebuie să fie prezente:

1. hematurie la mai mulți membri ai familiei;

2. pacienţi cu insuficienţă renală cronică în familie;

3. subțierea și/sau ruperea structurii (diviziunea) membranei bazale glomerulare (GBM) în timpul microscopiei electronice a materialului de nefrobiopsie;

4. hipoacuzie neurosenzorială bilaterală, determinată prin audiometrie;

5. patologia vederii congenitale sub formă de lenticonus anterior (rar în Rusia).

În nefrita ereditară, în special la băieți, proteinuria progresează în cursul bolii, apare hipertensiunea arterială și scade RFG. Acest lucru nu este tipic pentru GN acut post-streptococic, care apare odată cu dispariția constantă a sindromului urinar și restabilirea funcției renale.

Detectarea mutațiilor în gena de colagen de tip 4 (COL4A3 și COL4A4) confirmă diagnosticul de nefrită ereditară cu complexul simptomatic corespunzător bolii.

Glomerulonefrită rapid progresivă. Când insuficiența renală se dezvoltă pe fondul GN acut post-streptococic, este necesar să se excludă GN rapid progresiv (RPGN), care se manifestă printr-o creștere progresivă a concentrației de creatinine în sânge pe o perioadă scurtă de timp și NS. În GN acut post-streptococic, insuficiența renală acută este de scurtă durată și funcția renală este restabilită rapid. RPGN asociat cu poliangeita microscopică se caracterizează prin semne de patologie sistemică și ANCA în sânge.