PNG bolest. Uzroci, simptomi i vrste hemoglobinurije
Materijali su prezentirani iz vodič za učenje Sveučilište RUDN
anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovski V.K., Ogurtsov P.P. - M .: LLC "Medicinska informacijska agencija", 2013. - 264 str.
Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo.
Paroksizmalni noćna hemoglobinurija(PNH) je stečena klonalna hemolitička anemija povezana s defektom membrane krvnih stanica, stoga se bolest ubraja u skupinu membranopatija i jedina je stečena membranopatija među bolestima ove skupine. Mutacija koja dovodi do defekta membrane u PNH događa se na razini pluripotentne matične stanice, a uzrok mutacije ostaje nejasan.
PNH se javlja s učestalošću od 1:500 000 populacije. Ljudi svih dobnih skupina obolijevaju, ali češće - u dobi od 30 - 40 godina. Podjednako često obolijevaju i muškarci i žene.
Etiologija i patogeneza
Točkasta mutacija gena PIGA na kromosomu 22 ili X kromosomu pluripotentne matične stanice (PSC) dovodi do poremećaja stvaranja fosfatidilinolinske kiseline i proteina na površini krvnih stanica CD 55 i CD 59, koji u normalnim stanicama tvore sustav koji blokira štetni učinak na membranu aktiviranog komplementa zbog stvaranja kaskade CD 5b -9 - kompleks koji ima proteolitički učinak na staničnu membranu.
Dakle, odsutnost čimbenika na površini krvnih stanica koji sprječavaju funkciju komplementa dovodi do lize neispravnih eritrocita, neutrofila i trombocita.
Kod PNH postoje dva klona u krvi bolesnika: normalni i patološki, a klinička slika i težina bolesti uvelike ovise o omjeru tih klonova.
Klinika
Proteolitičko djelovanje aktiviranog komplementa dovodi do intravaskularne destrukcije defektnih eritrocita, što se očituje hemoglobinurija. Aktivacija komplementa događa se noću tijekom sna, zbog pomaka pH u kiselu stranu.
Klinički, hemoliza tijekom spavanja očituje se oslobađanjem crnog urina tijekom jutarnje diureze, pritužbama na slabost, vrtoglavicu i pojavu žutosti bjeloočnice. Osim toga, hemolizu mogu izazvati zarazne bolesti i određeni lijekovi.
Uz simptome anemije povezane s hemolizom, važna uloga igrati u PNG klinici trombotske komplikacije, uzrokovan otpuštanjem tromboplastina i niza aktivnih enzima iz uništenih stanica.
Često je jedna od prvih pritužbi pacijenata bol u trbuhu, koja simulira različite akutne abdominalne patologije. Bolovi u trbuhu povezani su s trombozom malih mezenterijskih arterija.
Tromboflebitisjavlja se u 12% bolesnika s PNH i može se odvijati na različite načine. U jednoj od opcija, stanje bolesnika izvan kriza je sasvim zadovoljavajuće, sadržaj Hb – oko 80 – 90 g/l. U ostalih bolesnika teške hemolitičke krize slijede jedna za drugom, što dovodi do teške anemije. Često su praćeni trombotičkim komplikacijama.
Laboratorijski podaci
Tijekom hemolitičke krize može postojati nagli pad razine hemoglobina do 20 g/l i niže, te paralelno smanjenje broja eritrocita. Tijekom razdoblja remisije, sadržaj Hb a eritrociti se povećavaju, međutim, u rijetki slučajevi doseže Donja granica Za razliku od većine membranopatija, defekt membrane eritrocita kod PNH nije praćen karakteristične promjene oblicima patološki eritrociti. Anemija je u većini slučajeva normocitna i normokromna. Međutim, uz značajan gubitak željeza urinom (kao rezultat hemoglobinurije i hemosiderinurije), razvija se hipokromija eritrocita. Sadržaj retikulocita je povećan, ali u znatno manjoj mjeri nego kod kongenitalnih membranopatija sa sličnim intenzitetom hemolize. Abnormalni hemoglobini i smanjenje aktivnosti enzima (osim acetilkolinesteraze) u eritrocitima s PNH nisu otkriveni. Osmotska rezistencija eritrocita nije promijenjena. Tijekom inkubacije eritrocita bolesnika s PNH u sterilnim uvjetima autohemoliza je veća od normalne, ali se ne smanjuje dodatkom glukoze.
Broj leukocita u većini slučajeva smanjen je zbog neutropenije. Ponekad postoji pomak leukograma ulijevo.
Obično je smanjen i broj trombocita. Funkcije trombocita nisu poremećene.
Prilikom istraživanja koštana srž eritroidna hiperplazija i znakovi insuficijencije hematopoeze koštane srži otkrivaju se u obliku kršenja sazrijevanja crvenih krvnih stanica i granulocitnih elemenata, kao i smanjenja broja megakariocita, često s kršenjem vezivanja trombociti. U nekih bolesnika s PNH, uz znakove dishematopoeze, nalazi se hipoplazija koštane srži, karakteristična za aplastičnu anemiju.
U slučajevima kada se u bolesnika s prethodno utvrđenom hematopoetskom aplazijom nalaze PNH eritrociti osjetljivi na komplement i simptomi intravaskularne hemolize, dijagnosticira se PNH sindrom koji se razvio u pozadini aplastične anemije.
Međutim, treba biti svjestan rijetkih slučajeva PNH koji završavaju aplastičnom anemijom zbog deplecije hematopoeze koštane srži teškim hemolitičkim krizama i drugim štetnim učincima (infekcije, određeni lijekovi itd.).
Važan laboratorijski znak PNH je hemoglobinurija. Sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi zbog intravaskularnog razaranja eritrocita u PNH, ovisno o težini hemolize, kreće se od 11 do 280 mg% (pri stopi do 4 mg%).
Sadržaj bilirubina obično nije oštro povećan, uglavnom zbog nekonjugirane frakcije. Razina serumskog željeza u PNH ovisi o fazi bolesti: u hemolitičkim krizama, zbog oslobađanja hemoglobinskog željeza u plazmu, uočava se feritinemija, au razdoblju mirnog tijeka, zbog gubitka željeza u plazmi. u urinu se opaža hipoferitinemija. Nedostatak željeza u PNH, za razliku od anemije uzrokovane nedostatkom željeza, praćen je istovremenim smanjenjem ukupne i latentne sposobnosti vezanja željeza, očito zbog poremećene sinteze transferina u jetri.
U istraživanju urina kod većine bolesnika s PNH otkriva se hemoglobinurija. S PNH, hemoglobin se pojavljuje u urinu u relativno niskoj koncentraciji u plazmi, što je povezano sa smanjenjem sadržaja haptoglobina u plazmi. Tijekom izlučivanja hemoglobina putem bubrega, dio se reapsorbira i taloži u epitelu tubula u obliku hemosiderina, koji se zatim izlučuje mokraćom. Zanimljivo je da se hemosiderinurija u PNH može uhvatiti češće nego hemoglobinurija, jer se također razvija izvan hemolitičke krize.
Dijagnostikabolest je povezana s identifikacijom karakteristike klinička slika, laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize (hemoglobinemija (crvena boja krvnog seruma nakon centrifugiranja), pad haptoglobina u krvi, blaga neizravna bilirubinemija, porast LDH, hemoglobinurija, hemosiderinurija). Dijagnoza PNH temelji se na otkrivanju eritrocita osjetljivih na komplement karakterističnih za ovu bolest. U tu svrhu koriste se Hemov kiselinski test i osjetljiviji test saharoze.
Prilikom postavljanja Hema testa, ispitivani eritrociti se inkubiraju u normalnom serumu zakiseljenom na pH 6,4. U tim uvjetima liziraju se samo eritrociti osjetljivi na komplement. Treba imati na umu da s malim sadržajem PNH-eritrocita u krvi pacijenta i s niskom aktivnošću komplementa u serumu, Hem test može dati negativne rezultate.
Osjetljiviji je saharozni test, u kojem se proučavani eritrociti i mala količina normalnog seruma stave u izotoničnu otopinu saharoze. U uvjetima podnapon u saharoznom mediju dolazi do aktivnije fiksacije komplementa na površini eritrocita i lize na komplement osjetljivih PNH eritrocita.
Dokaz o prisutnosti PNH klona je detekcija na staničnoj membrani znakova karakterističnih za oštećenje gena PIG A. Suvremene metode Protočna citometrija omogućuje određivanje prisutnosti eritrocita s potpunim ili djelomičnim nedostatkom molekula CD59 na membrani, međutim, patološki eritrociti se ne mogu uvijek otkriti, s obzirom na prisutnost njihove izražene hemolize. Najpouzdanije je proučavanje monocitnih granulocita, budući da su stanice s jezgrom manje osjetljive na djelovanje komplementa.
Liječenje
Zbog nedostatka jasnih ideja o patogenezi PNH, liječenje ove bolesti trenutno je simptomatsko.
Za suzbijanje anemije koriste se nadomjesne transfuzije krvi, čija učestalost ovisi o težini hemolize i kompenzacijskoj aktivnosti koštane srži. Treba imati na umu da je transfuzija svježe pune krvi u bolesnika s PNH često popraćena povećanjem hemolize. Razlog za ovu reakciju nije jasan. Bolesnici s PNH bolje podnose transfuzije pune krvi ili eritrocitne mase dugotrajnog skladištenja (više od 7-8 dana) i transfuzije 3-5 puta ispranih eritrocita oslobođenih od leukocita i trombocita. Primjena ispranih eritrocita najbolja je transfuziološka metoda u liječenju PNH. Kada se zbog razvoja izosenzibilizacije pojavi i reakcija na isprane eritrocite, nužan je individualni odabir donora prema neizravnoj Coombsovoj reakciji (slika 12).
Važno mjesto u liječenju PNH zauzimaju pripravci željeza i androgeni hormoni. Terapija pripravcima željeza preporučuje se bolesnicima s PNH ako se tijekom mirnog tijeka bolesti otkrije hipokromija eritrocita i sniženje razine željeza u serumu. Preparate željeza treba koristiti oprezno (u malim dozama i samo peros ), budući da je poznata njihova sposobnost izazivanja teških hemolitičkih kriza kod nekih bolesnika s PNH.
Primjena androgena u PNH temelji se na stimulirajućem učinku ovih hormona na eritropoezu. Imenovanje Nerabola ili njegovih analoga u dozi od 30 - 40 mg / dan pridonosi većem brz oporavak razine hemoglobina nakon hemolitičke epizode i time znatno smanjuje potrebu za hemotransfuzijom. Posebno je učinkovita uporaba androgena u PNH s hipoplazijom hematopoeze.
Taktika liječenja trombotičkih komplikacija ovisi o lokalizaciji tromboze, njihovom trajanju i stanju koagulacijskog sustava. U slučajevima kada ova komplikacija ugrožava život bolesnika, potrebno je primijeniti kompleksnu trombolitičku i antikoagulantnu terapiju (fibrinolizin ili urokinaza, nikotinska kiselina, heparin i antikoagulansi posredno djelovanje) prema općim terapijskim pravilima i u dovoljnim dozama.
Budući da postoje izvješća o pojačanoj hemolizi nakon primjene heparina, ovaj antikoagulans treba primjenjivati s velikim oprezom.
Splenektomija za PNH nije indicirana jer postoperativno razdoblječesto komplicirana trombozom mezenterijskih žila. Rizik operacije je prihvatljiv samo ako postoji teški simptomi hipersplenizam: duboka leukopenija komplicirana čestim infekcijama i/ili trombocitopenijom, popraćena teškim hemoragičnim sindromom.
Razvijen je suvremeni genetski modificirani lijek Eculizumab (ekulizumab) (SOLIRIS®) koji je registriran od strane FDA (Food and Drug Administration) za liječenje djece i odraslih oboljelih od PNH. Ekulizumab je glikozilirano humanizirano monoklonsko protutijelo, kapa-imunoglobulin (IgG2/4k), koje se veže na ljudski protein komplementa C5 i inhibira aktivaciju komplementom posredovane lize stanica. Antitijelo se sastoji od konstantnih regija humanog imunoglobulina i komplementarnih determinističkih regija mišjeg imunoglobulina ugrađenih u varijabilne regije lakih i teških lanaca. ljudsko antitijelo. Ekulizumab sadrži dva teška lanca od po 448 aminokiselina i dva laka lanca od po 214 aminokiselina. Molekulska težina je 147870 Da. Ekulizumab se proizvodi u kultiviranim mišjim mijelomskim NS0 stanicama i pročišćava afinitetnom kromatografijom i kromatografijom ionske izmjene. U procesu proizvodnje tvari uključeni su i procesi specifične inaktivacije i uklanjanja virusa.
Ekulizumab inhibira terminalnu aktivnost ljudskog komplementa, imajući visok afinitet za njegovu komponentu C5. Kao rezultat toga, potpuno je blokirano cijepanje komponente C5 na C5a i C5b i stvaranje terminalnog kompleksa komplementa C5b–9. Stoga ekulizumab uspostavlja regulaciju aktivnosti komplementa u krvi i sprječava intravaskularnu hemolizu u bolesnika s PNH. S druge strane, terminalni nedostatak komplementa prati povećana učestalost infekcija inkapsuliranim mikroorganizmima, uglavnom meningokokna infekcija. Istodobno, ekulizumab održava sadržaj produkata rane aktivacije komplementa nužnih za opsonizaciju mikroorganizama i izlučivanje imuni kompleksi. Imenovanje lijeka Soliris pacijentima prati brzo i stabilno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa. U većine bolesnika s PNH, koncentracija ekulizumaba u plazmi reda veličine 35 µg/ml dovoljna je za potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize izazvane terminalnom aktivacijom komplementa.
S jedinstvenim novim kliničkim rezultatima i novim terapijskim mogućnostima za liječnike konzervatore puni život i zdravlje pacijenata Eculizumab je registriran ubrzano, bez treće faze klinička istraživanja- ovo će spasiti mnoge živote, kako djece tako i odraslih.
U tom smislu, nakon registracije u Sjedinjenim Državama, Europski odbor za lijekovi izdalo pozitivno mišljenje o ubrzanoj registraciji Eculizumaba u Europi, što se također očekuje u skoroj budućnosti.
S obzirom visoka cijena ekulizumaba, njegove nemogućnosti djelovanja na uzrok bolesti i činjenice da se mora koristiti doživotno, najprimjenjiviji je za pričuvnu strategiju osmišljenu posebno za bolesnike s visokim brojem PNH stanica ili za bolesnike sklone trombozi , bez obzira na magnitudu PNG klona.
Trenutno jedini način radikalno liječenje PNH je alogena transplantacija koštane srži.
Kurs i prognoza
Prognoza ovisi o težini tijeka osnovne bolesti, lošija je u bolesnika ovisnih o transfuziji krvi, s teškom trombozom. U 10% bolesnika opažaju se spontane remisije bolesti, u drugima transformacija u aplastičnu anemiju, MDS, u 5% - u akutna leukemija. Prosječni životni vijek je 10-15 godina.
PNH - kronična i trenutno još potpuno neizlječiva bolest. Ozbiljnost PNH i prognoza uvelike ovise o veličini populacije eritrocita osjetljivih na komplement, kompenzacijskoj sposobnosti koštane srži i pojavi komplikacija, osobito venske tromboze. Koncept teške prognoze u PNH za novije vrijeme u vezi s uvođenjem aktivnih simptomatska terapija promijenio u velikoj mjeri.
Povećao se broj pacijenata koji su u stanju kliničke i hematološke kompenzacije dugo vremena i vodeći u ovom trenutku. normalna slikaživot. Smanjena učestalost teških opasno po život tromboza. U nekih bolesnika s vremenom dolazi do ublažavanja tijeka bolesti uz smanjenje udjela eritrocita osjetljivih na komplement. U rijetkim slučajevima opisan je potpuni nestanak patoloških eritrocita, što ukazuje na temeljnu mogućnost izlječenja bolesti.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena bolest koju karakterizira perzistentna hemolitička anemija, paroksizmalna ili perzistentna hemoglobinurija i intravaskularna hemoliza. Rijetkost ove vrste hemolitičke anemije karakterizira činjenica da PNH zahvaća 1 osobu od pola milijuna, uglavnom mladih ljudi.
Uzroci bolesti ovaj trenutak vrijeme se pouzdano ne zna. Pretpostavlja se da nastaje zbog pojave abnormalnog klona crvenih krvnih stanica sklonog intravaskularnoj hemolizi. S druge strane, inferiornost eritrocita posljedica je strukturnih i biokemijskih nedostataka u njihovoj membrani. Poznato je da se u defektnoj membrani aktivira lipidna peroksidacija, što pridonosi brzoj lizi eritrocita, osim toga, u patološki proces uključeni su abnormalni klonovi granulocita i trombocita. Glavna uloga u nastanku trombotičkih komplikacija PNH pripada intravaskularnom razaranju eritrocita i pokretanju koagulacije krvi čimbenicima koji se pritom oslobađaju. PNH, u pravilu, počinje postupno i nastavlja se kronično s povremenim krizama. Krize izazivaju virusne infekcije, kirurške intervencije, psiho-emocionalni stres, menstruacija, korištenje niza lijekova i hrane.
Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Simptomi PNH tijekom krize:
- paroksizmalna bol u trbušnoj šupljini;
- bol u slabinska regija;
- ikterus koža i bjeloočnice; hipertermija; pastoznost lica;
- crna boja urina, uglavnom noću;
- oštro smanjenje krvnog tlaka;
- prolazno povećanje slezene;
- prestanak izlučivanja urina.
U nekim slučajevima hemolitička kriza završava kobno.
Simptomi PNH izvan krize:
- opća slabost;
- blijeda, s ikteričnom bojom kože;
- anemija;
- sklonost trombozi; hematurija; povišena arterijski tlak; povećanje jetre; dispneja; otkucaji srca; česte zarazne bolesti.
Dijagnostika
- Test krvi: anemija (normokromna, kasnije hipokromna), umjerena leukocito- i trombocitopenija, razina željeza u serumu je značajno smanjena.
- Pregled urina: crno obojenje, hemoglobinurija, hemosiderinurija, proteinurija. Gregersenov benzidinski test s urinom je pozitivan.
- Hamov specifični test je pozitivan.
- Specifični Hartmannov test je pozitivan.
- Punktat koštane srži: hiperplazija crvene hematopoetske klice, ali s teški tok može se uočiti i hipoplazija koštane srži, povećanje količine masnog tkiva u koštanoj srži.
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije
Liječenje PNH je simptomatsko i sastoji se uglavnom od nadomjesnih transfuzija krvi, čiji volumen i učestalost ovise o "odgovoru" na te mjere. U liječenju PNH, metandrostenolon se koristi u dozi od 30-50 mg / dan tijekom najmanje 2-3 mjeseca. Borba protiv hipoplazije koštane srži provodi se intravenskom primjenom antitimocitnog imunoglobulina u dozi od 150 mg/dan, tijekom 4 do 10 dana. Preporuča se uzimanje pripravaka željeza per os u malim dozama. Ponekad dobar učinak dati kortikosteroide visoke doze. Hipoplazija koštane srži s razvojem trombotičkih komplikacija indikacija je za transplantaciju koštane srži. Opisano izolirani slučajevi oporavak od PNH, u nekim slučajevima, trajanje povoljan tečaj bolest je stara nekoliko desetljeća.
Esencijalni lijekovi
Postoje kontraindikacije. Potrebna je specijalistička konzultacija.
Što je paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marquiafava-Micheli bolest) -
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marchiafava-Micheli bolest, Strübing-Marchiafava bolest)- Stečena hemolitička anemija povezana s intravaskularnim uništavanjem neispravnih crvenih krvnih stanica.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija rijetka je stečena bolest uzrokovana poremećajem membrane eritrocita i karakterizirana kroničnom hemolitičkom anemijom, povremenom ili trajnom hemoglobinurijom i hemosiderinurijom, događajima, trombozom i hipoplazijom koštane srži. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija jedan je od rijetkih oblika hemolitičke anemije. Postoji 1 slučaj ove bolesti na 500 000 zdravih osoba. Ova se bolest obično prvo dijagnosticira kod osoba u dobi od 20 do 40 godina, ali se može pojaviti i kod starijih osoba.
Što izaziva / Uzroci paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest):
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je stečena bolest, očito zbog inaktivirajuće somatske mutacije u jednoj od matičnih stanica. Mutirani gen (PIGA) nalazi se na X kromosomu; mutacija remeti sintezu glikozilfosfatidilinozitola. Ovaj glikolipid je potreban za fiksaciju niza proteina na staničnoj membrani, uključujući CD55 (čimbenik koji ubrzava inaktivaciju komplementa) i protektin.
Do danas, u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, otkrivena je odsutnost oko 20 proteina na krvnim stanicama. Uz patološki klon, pacijenti imaju i normalne matične stanice i krvne stanice. Udio patoloških stanica različit je kod različitih bolesnika, pa čak i kod istog bolesnika u različito vrijeme.
Također se predlaže da je paroksizmalna noćna hemoglobinurija posljedica proliferacije defektnog klona matičnih stanica koštane srži; takav klon daje najmanje tri populacije eritrocita koje se razlikuju po osjetljivosti na aktivirane komponente komplementa.Povećana osjetljivost komplementa u najviše svojstven mladim cirkulirajućim eritrocitima.
Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije, leukociti i trombociti, kao i eritrociti, također su karakterizirani strukturnim defektima u svojim membranama. Odsutnost imunoglobulina na površini ovih stanica govori u prilog tome da paroksizmalna noćna hemoglobinurija ne spada u autoagresivne bolesti. Prikupljeni podaci ukazuju na prisutnost dviju neovisnih populacija eritrocita - patološke (ne dožive zrelost) i zdrave. Ujednačenost oštećenja membrane eritrocita, leukocita i trombocita argument je u prilog činjenici da s najvjerojatnije patološku informaciju prima zajednička stanica prekursor mijelopoeze. Vodeću ulogu u nastanku trombotičkih komplikacija ima intravaskularno razaranje eritrocita i stimulacija procesa koagulacije čimbenicima koji se oslobađaju tijekom njihovog raspada.
Patogeneza (što se događa?) tijekom paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest):
Zbog odsutnosti dvaju proteina - čimbenika ubrzavanja raspada (CD55) i protektina (CD59, inhibitora membranskog napadajućeg kompleksa), povećana je osjetljivost eritrocita na litičko djelovanje komplementa. Čimbenik ubrzanja raspada uništava C3-konvertaze i C5-konvertaze klasičnih i alternativnih putova, a protektin sprječava polimerizaciju C9 komponente kataliziranu kompleksom C5b-8 i time remeti stvaranje membranskog napadajućeg kompleksa.
Trombocitima također nedostaju ti proteini, ali njihov životni vijek nije skraćen. S druge strane, aktivacija komplementa neizravno potiče agregaciju trombocita i povećava zgrušavanje krvi. To vjerojatno objašnjava sklonost trombozi.
Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest):
Izdvojite idiopatski oblik paroksizmalne noćne hemoglobinurije i paroksizmalne noćne hemoglobinurije kao sindrom koji prati niz bolesti. Rijetko se susreće i osebujna varijanta idiomatske paroksizmalne noćne hemoglobinurije, čijem razvoju prethodi faza hematopoetske hipoplazije.
Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrlo varijabilan – od blago benignog do izrazito agresivnog. U klasičnom obliku hemoliza se javlja dok bolesnik spava (noćna hemoglobinurija), što može biti posljedica blagi pad pH krvi noću. Međutim, hemoglobinurija se opaža samo u oko 25% bolesnika, au mnogih ne noću. U većini slučajeva bolest se očituje simptomima anemije. Hemolitički napadi mogu se pojaviti nakon infekcije, teški tjelesna aktivnost, kirurška intervencija, menstruacija, transfuzije krvi i uvođenje pripravaka željeza u terapijske svrhe. Hemolizu često prate bolovi u kostima i mišićima, malaksalost i vrućica. Karakteriziraju ga znakovi kao što su bljedilo, ikterus, brončana boja kože i umjerena splenomegalija. Mnogi se bolesnici žale na poteškoće ili bolove pri gutanju, a često dolazi i do spontane intravaskularne hemolize i infekcija.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija često prati aplastičnu anemiju, preleukemiju, mijeloproliferativne poremećaje i akutnu mijeloičnu leukemiju. Otkrivanje splenomegalije u bolesnika s aplastičnom anemijom trebalo bi poslužiti kao osnova za pregled kako bi se otkrila paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Anemija je često teška, s razinom hemoglobina od 60 g/L ili nižom. Česte su leukopenija i trombocitopenija. U razmazu periferne krvi, u pravilu se opaža slika normocitoze, međutim, s produljenom hemosiderinurijom javlja se nedostatak željeza, koji se očituje znakovima anizocitoze i prisutnošću mikrocitnih hipokromnih eritrocita. Broj retikulocita je povećan, osim u slučajevima kada postoji zatajenje koštane srži. Koštana srž je obično hiperplastična na početku bolesti, ali kasnije se može razviti hipoplazija, pa čak i aplazija.
Razina alkalne fosfataze u neutrofilima je smanjen, ponekad do njegove potpune odsutnosti. Svi znakovi intravaskularne hemolize mogu biti prisutni, ali se obično opaža teška hemosiderinurija koja dovodi do nedostatka željeza. Osim toga, kronična hemosiderinurija uzrokuje taloženje željeza u bubrežnih tubula i disfunkcija njihovih proksimalnih odjela. Antiglobulinski test obično je negativan.
Venska tromboza javlja se u oko 40% bolesnika i glavni je uzrok smrti. Obično su zahvaćene vene trbušne šupljine (jetrene, portalne, mezenterične i druge), što se manifestira Budd-Chiari sindromom, kongestivnom splenomegalijom i bolovima u trbuhu. Tromboza sinusa dura mater je rjeđa.
Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest):
Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije treba posumnjati u bolesnika s hemolitičkom anemijom, praćenom crnom mokraćom, leuko- i trombocitopenijom, trombotičkim komplikacijama. Važnost radi mikroskopiranje sedimenta urina obojenog na željezo radi otkrivanja hemosiderinurije, pozitivan benzidinski Gregersenov test s urinom.
U krvi se otkriva normokromna anemija, koja kasnije može postati hipokromna. Broj retikulocita blago se povećao. Broj leukocita i trombocita je smanjen. U plazmi je povećan sadržaj slobodnog hemoglobina. U nekim slučajevima dolazi do smanjenja sadržaja željeza u serumu i povećanja razine bilirubina. Proteinurija i hemoglobin mogu se otkriti u urinu.
Mijelogram obično pokazuje znakove pojačane eritropoeze. U biopsiji koštane srži, hiperplazija hematopoetskog tkiva zbog povećanja broja eritro- i normoblasta, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u lumenu proširenih sinusa, područja krvarenja. Moguće povećanje broja plazma i mastociti. Broj granulocita i megakariocita obično je smanjen. U nekih pacijenata mogu se otkriti polja devastacije, predstavljena edematoznom stromom, masnim stanicama. Značajno povećanje masnog tkiva u koštanoj srži nalazi se kada je bolest popraćena razvojem hipoplazije hematopoeze.
Hamov test (acid test) i Hartmanov test (sukrozni test) specifični su za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, jer se temelje na najkarakterističnijem znaku za ovu bolest - preosjetljivost PNH-defektni eritrociti za nadopunu.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija može započeti s prethodnom hipoplazijom hematopoeze, ponekad se javlja u kasnijim fazama. Istodobno, postoje slučajevi s pojavom u različitim fazama bolesti znakova intravaskularne hemolize, s pozitivnim testom kiseline i šećera. U takvim slučajevima govori se o PNH sindromu ili hipoplastičnoj anemiji. Opisani su bolesnici koji su razvili akutnu mijeloičnu leukemiju i eritromijelozu na pozadini paroksizmalne noćne hemoglobinurije, prolazni sindrom paroksizmalne noćne hemoglobinurije u akutnoj mijeloblastičnoj leukemiji, osteomijelosklerozu i metastaze raka u koštanoj srži. Kod nasljedne dizeritropoetske anemije s višenuklearnim normoblastima, pozitivan test Hema.
U nekim slučajevima potrebno je diferencijalna dijagnoza između paroksizmalne noćne hemoglobinurije i autoimune hemolitičke anemije s toplinskim hemolizinima, kada test saharoze može dati lažno pozitivan rezultat. Točnoj dijagnozi pomaže unakrsni saharozni test iz krvnog seruma bolesnika i eritrocita donora, koji otkriva prisutnost hemolizina. U uzorku saharoze, aktivaciju komplementa osigurava niska ionska jakost inkubacijske otopine. Ovaj test je osjetljiviji, ali manje specifičan od Ham testa.
Najosjetljivija i najspecifičnija metoda je protočna citometrija, koja vam omogućuje utvrđivanje odsutnosti protektina i faktora koji ubrzava inaktivaciju komplementa na eritrocitima i neutrofilima.
Diferencijalna dijagnoza provodi se s nekim oblicima autoimune hemolitičke anemije, koja se javlja s intravaskularnom hemolizom, bolešću bubrega (s teškom proteinurijom), aplastičnom anemijom, intoksikacijom olovom. S teškom anemijom indicirane su transfuzije eritrocita ispranih izotoničnom otopinom natrijevog klorida; za prevenciju i liječenje tromboze - antikoagulantna terapija. Nedostatak željeza liječi se dodacima željeza. Korisni su preparati tokoferola, kao i anabolički hormoni (nerobol, retabolil).
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest):
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije simptomatično jer specifična terapija ne postoji. Glavna metoda terapije za bolesnike s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom su transfuzije ispranih (najmanje 5 puta) ili odmrznutih eritrocita, koje bolesnici u pravilu dobro podnose dulje vrijeme i ne izazivaju izosenzibilizaciju. Transfuzije svježe pripremljene pune krvi ili crvenih krvnih zrnaca s rokom valjanosti manjim od 7 dana kontraindicirane su zbog mogućnosti pojačane hemolize, razvoja hemoglobinurijske krize zbog prisutnosti leukocita u tim transfuzijskim medijima, što dovodi do stvaranja antileukocitnih antitijela i aktivacije komplementa.
Volumen i učestalost transfuzije ovise o stanju bolesnika, težini anemije i odgovoru na tekuću terapiju transfuzijom krvi. U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, uz česte transfuzije, mogu se stvoriti antieritrocitna i antileukocitna protutijela.
U tim se slučajevima masa eritrocita odabire prema neizravni test Coombsa, više puta se ispere fiziološkom otopinom.
U liječenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije nerobol se koristi u dnevna doza 30-50 mg najmanje 2-3 mjeseca. Međutim, u određenog broja bolesnika, nakon prekida uzimanja lijeka ili tijekom liječenja, opaža se brzo povećanje hemolize. Ponekad je korištenje lijekova u ovoj skupini popraćeno promjenom funkcionalna ispitivanja jetre, obično reverzibilan.
Za borbu protiv hipoplazije koštane srži obično se koristi antitimocitni imunoglobulin, kao kod aplastične anemije. Ukupna doza od 150 mg/kg primjenjuje se intravenozno tijekom 4-10 dana.
U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, zbog stalnog gubitka željeza, često se razvija njegov nedostatak u tijelu. Budući da se povećanje hemolize često opaža u pozadini uzimanja pripravaka željeza, treba ih koristiti per os iu malim dozama. Antikoagulansi su indicirani nakon kirurška intervencija međutim, ne smiju se primjenjivati dulje vrijeme. Postoji niz izvješća o naglom razvoju hemolize nakon uvođenja heparina.
Zabilježeno je da neki pacijenti dobro reagiraju na kortikosteroide u visoke doze; androgeni mogu biti od pomoći.
Hipoplazija i tromboza koštane srži, osobito u mladih bolesnika, indikacije su za transplantaciju HLA-kompatibilne koštane srži iz brat ili sestra ili sestre (ako postoje) već na ranoj fazi bolesti. Za uništavanje patološkog klona stanica dovoljna je konvencionalna pripremna kemoterapija.
Učinkovitost splenektomije nije utvrđena, a samu operaciju pacijenti slabo podnose.
Kojim liječnicima se trebate obratiti ako imate paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marquiafava-Micheli bolest):
Jeste li zabrinuti zbog nečega? Želite li saznati detaljnije informacije o paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji (Marchiafava-Micheli bolest), njezinim uzrocima, simptomima, metodama liječenja i prevencije, tijeku bolesti i prehrani nakon nje? Ili trebate pregled? Možeš rezervirati termin kod liječnika- Klinika Eurolaboratorija uvijek na usluzi! Najbolji doktori pregledati vas, proučiti vanjske znakove i pomoći prepoznati bolest po simptomima, savjetovati vas i pružiti potrebna pomoć i postaviti dijagnozu. možete i vi pozvati liječnika kući. Klinika Eurolaboratorija otvoren za vas 24 sata dnevno.
Kako kontaktirati kliniku:
Telefon naše klinike u Kijevu: (+38 044) 206-20-00 (višekanalni). Tajnica klinike će odabrati prikladan dan i sat za vaš posjet liječniku. Naše koordinate i pravci su naznačeni. Pogledajte detaljnije o svim uslugama klinike na njoj.
(+38 044) 206-20-00
Ako ste prethodno vršili bilo kakva istraživanja, njihove rezultate svakako odnesite na konzultacije s liječnikom. Ukoliko studije nisu dovršene, sve što je potrebno obavit ćemo u našoj klinici ili s kolegama u drugim klinikama.
Vas? Morate biti vrlo oprezni u pogledu svog cjelokupnog zdravlja. Ljudi ne obraćaju dovoljno pažnje simptomi bolesti a ne shvaćaju da te bolesti mogu biti opasne po život. Postoje mnoge bolesti koje se u početku ne manifestiraju u našem tijelu, ali na kraju se ispostavi da je, nažalost, prekasno za njihovo liječenje. Svaka bolest ima svoje specifične simptome, karakteristične vanjske manifestacije- tzv simptomi bolesti. Prepoznavanje simptoma prvi je korak u dijagnosticiranju bolesti općenito. Da biste to učinili, samo trebate nekoliko puta godišnje pregledati liječnik ne samo spriječiti strašna bolest ali i podršku zdrava pamet u tijelu i tijelo u cjelini.
Ako želite postaviti pitanje liječniku, upotrijebite odjeljak za online konzultacije, možda ćete tamo pronaći odgovore na svoja pitanja i pročitati savjeti za samonjegu. Ako vas zanimaju recenzije o klinikama i liječnicima, pokušajte pronaći informacije koje su vam potrebne u odjeljku. Također se registrirajte za medicinski portal Eurolaboratorija biti stalno u toku najnovije vijesti i ažuriranja informacija na stranici, koja će vam biti automatski poslana poštom.
Druge bolesti iz skupine Bolesti krvi, hematopoetskih organa i pojedini poremećaji imunološkog sustava:
| Anemija nedostatka B12 |
| Anemija zbog poremećene sinteze korištenjem porfirina |
| Anemija zbog kršenja strukture globinskih lanaca |
| Anemija karakterizirana prijevozom patološki nestabilnih hemoglobina |
| Anemija Fanconi |
| Anemija povezana s trovanjem olovom |
| aplastična anemija |
| Autoimuna hemolitička anemija |
| Autoimuna hemolitička anemija |
| Autoimuna hemolitička anemija s nepotpunim toplinskim aglutininima |
| Autoimuna hemolitička anemija s potpunim hladnim aglutininima |
| Autoimuna hemolitička anemija s toplim hemolizinima |
| Bolesti teških lanaca |
| Werlhofova bolest |
| von Willebrandovu bolest |
| Di Guglielmova bolest |
| Božićna bolest |
| Marchiafava-Micheli bolest |
| Rendu-Oslerova bolest |
| Alfa bolest teškog lanca |
| bolest gama teških lanaca |
| Shenlein-Henochova bolest |
| Ekstramedularne lezije |
| Leukemija vlasastih stanica |
| Hemoblastoze |
| Hemolitički uremijski sindrom |
| Hemolitički uremijski sindrom |
| Hemolitička anemija povezana s nedostatkom vitamina E |
| Hemolitička anemija povezana s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH) |
| Hemolitička bolest fetusa i novorođenčeta |
| Hemolitička anemija povezana s mehaničkim oštećenjem crvenih krvnih stanica |
| Hemoragijska bolest novorođenčadi |
| Histiocitoza maligna |
| Histološka klasifikacija Hodgkinove bolesti |
| DIC |
| Nedostatak faktora ovisnih o K-vitaminu |
| Nedostatak faktora I |
| Nedostatak faktora II |
| Nedostatak faktora V |
| Nedostatak faktora VII |
| Nedostatak faktora XI |
| Nedostatak faktora XII |
| Nedostatak faktora XIII |
| Anemija uzrokovana nedostatkom željeza |
| Obrasci progresije tumora |
| Imune hemolitičke anemije |
| Podrijetlo hemoblastoza od stjenica |
| Leukopenija i agranulocitoza |
| Limfosarkomi |
| Limfocitom kože (Caesarijeva bolest) |
| Limfocitom limfnih čvorova |
| Limfocitom slezene |
| Radijacijska bolest |
| Marševska hemoglobinurija |
| Mastocitoza (leukemija mastocita) |
| Megakarioblastična leukemija |
| Mehanizam inhibicije normalne hematopoeze kod hemoblastoza |
| Mehanička žutica |
| Mijeloični sarkom (klorom, granulocitni sarkom) |
| multipli mijelom |
| Mijelofibroza |
| Povrede koagulacijske hemostaze |
| Nasljedna a-fi-lipoproteinemija |
| nasljedna koproporfirija |
| Nasljedna megaloblastična anemija u Lesh-Nyan sindromu |
| Nasljedna hemolitička anemija zbog poremećene aktivnosti enzima eritrocita |
| Nasljedni nedostatak aktivnosti lecitin-kolesterol aciltransferaze |
| Nasljedni nedostatak faktora X |
| nasljedna mikrosferocitoza |
| nasljedna piropoikilocitoza |
| Nasljedna stomatocitoza |
| Nasljedna sferocitoza (Minkowski-Choffardova bolest) |
| nasljedna eliptocitoza |
| nasljedna eliptocitoza |
RCHD (Republički centar za razvoj zdravlja Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli MH RK - 2015. (monografija).
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [Marchiafava Micheli] (D59.5)
Onkohematologija
opće informacije
Kratki opis
Preporučeno
Stručno vijeće
RSE na REM „Republički centar
razvoj zdravlja"
Ministarstvo zdravlja
i društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 9. srpnja 2015. godine
Protokol #6
Definicija:
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijetka, stečena, po život opasna, progresivna sistemska bolest krv, karakterizirana kroničnom intravaskularnom hemolizom, zatajenjem koštane srži, povećan rizik razvoj trombotičkih komplikacija, zatajenja bubrega i plućna hipertenzija. .
Naziv protokola: Paroksizmalna noćna hemoglobinurija u odraslih
Šifra protokola:
ICD kod -10:
D59.5 - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Datum razvoja protokola: 2015
Kratice koje se koriste u protokolu:
* - lijekovi nabavljeni u sklopu jedinstvenog uvoza;
AA - aplastična anemija;
AG - arterijska hipertenzija;
BP - krvni tlak;
ALAT - alanin aminotransferaza;
ASAT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virus humane imunodeficijencije;
GGTP - gamaglutamil transpeptidaza;
ELISA - enzimski imunološki test;
CT - kompjutorizirana tomografija;
LDH-laktat dehidrogenaza;
MDS - mijelodisplastični sindrom;
MPO - mijeloperoksidaza;
NE - naftilesteraza;
UAC - opća analiza krv;
PNH - paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
sPNH - subklinička paroksizmalna hemoglobinurija;
TCM - transplantacija koštane srži;
UZDG - ultrazvučna dopplerografija;
UZDG - ultrazvučna dopplerografija;
Ultrazvuk - ultrazvučni pregled;
EF - ejekcijska frakcija;
FGDS - fibrogastroduodenoskopija;
BH - frekvencija disanja;
HR - broj otkucaja srca;
EKG - elektrokardiografija;
EchoCG - ehokardiografija;
NMRI - nuklearna magnetska rezonancija;
CD - klaster diferencijacije;
HLA - antigenski sustav ljudskih leukocita;
Hb - hemoglobin;
Ht - hematokrit;
Tr - trombociti.
Korisnici protokola: terapeuti, liječnici opće prakse, onkolozi, hematolozi.
Skala razine dokaza.
|
Klasifikacija
Klinička klasifikacija:
Postoje 3 glavna oblika PNH.
1. Klasičan oblik karakteriziran kliničkim i laboratorijskim znakovima intravaskularne hemolize bez znakova drugih bolesti povezanih s zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran u bolesnika s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a izuzetno rijetko kod mijelofibroze (idiopatska mijelofibroza/PNH), kada te bolesti imaju kliničke i/ili laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, au perifernoj krvi detektira se klon stanica s fenotipom PNH.
3. subklinički oblik bolesti ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mijelofibroza/sPNH) dijagnosticiran u bolesnika bez kliničke i laboratorijski znakovi hemoliza, ali u prisutnosti manjeg klona stanica s fenotipom PNH (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Izdvajanje subkliničkog oblika PNH nema samostalan klinički značaj, ali je nužno za osiguranje praćenja takvih bolesnika zbog vjerojatnosti povećanja veličine klona i progresije hemolize, koja može dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuću terapiju.
Uzimajući u obzir činjenicu da subklinički oblik PNH u AA i/ili MDS-u nema samostalno kliničko značenje.
Klasični oblik PNG-a.
Bolesnici s klasičnim PNH obično imaju tešku intravaskularnu hemolizu s povišenom serumskom laktat dehidrogenazom (LDH), retikulocitozom i sniženom razinom haptoglobina. U ovoj varijanti PNH nema definitivnih morfoloških znakova druge patologije koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i abnormalnosti kariotipa nisu karakteristične.
PNH na pozadini sindroma zatajenja koštane srži (AA/PNH, MDS/PNH).
U bolesnika s AA/PNH i MDS/PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize. U različitim stadijima razvoja bolesti mogu prevladavati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, au nekim slučajevima postoji i njihova kombinacija. Iako bolesnici s malim PNH klonovima obično imaju minimalne simptome i samo laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, potrebno je praćenje (dva puta godišnje). To je zbog činjenice da je tijekom vremena moguće širenje klona s razvojem teške hemolize i visokim rizikom od trombotičkih komplikacija.
Subklinički oblik PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Bolesnici sa subkliničkim PNH nemaju nikakve kliničke ili laboratorijske dokaze hemolize. Male populacije stanica s nedostatkom GPIAP-a mogu se detektirati samo visokoosjetljivom protočnom citometrijom. Subklinički oblik PNH može se dijagnosticirati u pozadini bolesti koje karakterizira oštećena funkcija koštane srži, uglavnom AA i MDS. Tijekom vremena razvija se hemolitički oblik AA/PNH.
Dijagnostika
Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na ambulantnoj razini:
Kompletna krvna slika (brojenje retikulocita u razmazu);
Imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
Coombsov test;
mijelogram.
Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode ambulantno:
određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
standardna citogenetička studija koštane srži;
· opća analiza urina
ELISA za markere virusnog hepatitisa;
ELISA za HIV markere;
ELISA za markere virusa herpes skupine;
· HLA - tipizacija;
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala zdjelica);
Minimalni popis pretraga koje je potrebno obaviti pri planiranoj hospitalizaciji:
opći test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u razmazu);
mijelogram;
Krvna grupa i Rh faktor
biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
Coombsov test;
Ultrazvuk trbušne šupljine i slezene;
· Ultrazvuk zdjeličnih organa – za žene.
Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na bolničkoj razini:
Opći test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
- biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardna citogenetička studija koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za HIV markere;
- ELISA za markere herpes-skupine virusa;
Rtg organa prsnog koša.
Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode na bolničkoj razini:
određivanje razine haptoglobina.
krvna grupa i Rh faktor;
Biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
metabolizam željeza (određivanje razine željeza u serumu, ukupnog kapaciteta vezanja željeza u serumu i razine feritina);
Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - tipizacija;
· opća analiza urina;
određivanje razine hemosiderina u mokraći;
Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala zdjelica);
rendgen prsnog koša;
· Ultrazvuk arterija i vena;
ehokardiografija;
FGDS (proširenje vena jednjaka);
dnevno praćenje krvnog tlaka;
24-satno praćenje EKG-a.
Dijagnostičke mjere poduzete u fazi hitne medicinske pomoći:
prikupljanje pritužbi i anamneze bolesti;
sistematski pregled.
Dijagnostički kriteriji za postavljanje dijagnoze:
Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brzo zamaranje;
- pojačano krvarenje.
Anamneza:
treba obratiti pažnju na:
- dugotrajna slabost;
- brzo umaranje;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi boli u lumbalnoj regiji;
- tamnjenje urina, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrenih vena);
- tromboza različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragijskih osipa na koži i sluznicama;
- dispanzerski upis za AA ili MDS.
Sistematski pregled[
8
]:
- kombinacija bljedila i žutosti kože;
- hemoragijski osip - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
- otežano disanje;
- tahikardija;
- povećanje jetre;
- povećanje slezene.
Laboratorijska istraživanja:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija može dati točnu dijagnozu. Protočna citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi: Broj retikulocita obično je povećan, a eritrociti se morfološki ne razlikuju od norme na razmazima periferne krvi. Zbog hemolize, normoblasti su često prisutni u krvi, primjećuje se polikromatofilija. Zbog značajnog gubitka željeza urinom, u bolesnika s PNH vrlo je vjerojatno da će se razviti nedostatak željeza, a tada eritrociti poprimaju izgled karakterističan za IDA – hipokromni sa sklonošću mikrocitozi.Broj leukocita i trombocita često je smanjena. Također se može uočiti pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Kemijska analiza krvi: U krvnom serumu povećana je količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina. Javljaju se znakovi intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili odsutnost haptoglobina, porast LDH, te porast slobodnog hemoglobina i željeza u mokraći. Niske razine haptoglobina dosljedno se opažaju kod intravaskularne hemolize, ali iu slučajevima ekstravaskularne hemolize, osobito kronične. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegovo oštro smanjenje ili odsutnost je najinformativnije.
· U urinu: mogu se vidjeti hematurija i proteinurija. Stalni znakovi dijagnostičke vrijednosti su hemosiderinurija i otkrivanje krvnog detritusa u mokraći.
· Morfološka studija: Koštana srž pokazuje eritroidnu hiperplaziju. Često se određuje hipoplazijom koštane srži, smanjenim sadržajem siderocita i sideroblasta.
· Imunofenotipizacija: Rani i pouzdani znak fenotipa PNH je ekspresija proteina povezanih s GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b na granulocitima, CD48 i CD52 na limfocitima, CD55 i CD59 na eritrocitima, CD55, CD58 .
Instrumentalna istraživanja:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje jetre, slezene.
· Ultrazvuk arterija i vena: tromboza arterija i vena
· EKG: kršenje provođenja impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG: znakovi zatajenja srca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI cijelog tijela: otkrivanje tromboze (cerebralne, portalne i dr.)
· CT torakalnog segmenta: infiltrativne promjene u plućnom tkivu, znakovi plućne hipertenzije.
· FGDS: proširene vene jednjaka.
· Spirografija: ispitivanje funkcije pluća.
Indikacije za konzultacije uskih stručnjaka:
Doktor za RTG endovaskularnu dijagnostiku i liječenje - ugradnja centralnog venskog katetera s perifernog pristupa (PICC);
hepatolog - za dijagnostiku i liječenje virusnog hepatitisa;
· ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konzultacije kod propisivanja kombiniranih oralnih kontraceptiva;
Dermatovenerolog - kožni sindrom br.
specijalist za zarazne bolesti - sumnja na virusne infekcije;
kardiolog - nekontrolirana hipertenzija, kronično zatajenje srca, srčana aritmija i poremećaji provođenja;
· neuropatolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
neurokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
onkolog - sumnja na solidne tumore;
otorinolaringolog - za dijagnostiku i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
Oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i dodataka;
proktolog - analna fisura, paraproktitis;
psihijatar - psihoze;
psiholog - depresija, anoreksija i dr.;
· resuscitator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne ozljede pluća u diferencijacijskom sindromu i terminalnim stanjima, ugradnja centralnih venskih katetera.
reumatolog - Sweetov sindrom;
Torakalni kirurg - eksudativni pleuritis, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· transfuziolog - za odabir transfuzijskog medija u slučaju pozitivnog neizravnog mantiglobulinskog testa, neuspjeha transfuzije, akutnog masivnog gubitka krvi;
Urolog - zarazne i upalne bolesti mokraćnog sustava;
ftizijatar - sumnja na tuberkulozu;
kirurg - kirurške komplikacije (zarazne, hemoragijske);
· maksilofacijalni kirurg - zarazne i upalne bolesti dento-čeljusnog sustava.
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim vrstama hemolitičke anemije, a s citopeničnom varijantom PNH - s aplastičnom anemijom.
Anemija nedostatka B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH, koja se javlja s pancitopenijom i hemolizom, od B12-deficijentne anemije s hemolitičkim sindromom. Kod obje ove bolesti hemoliza je dosta izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tablici:
Stol. Diferencijalno dijagnostičke razlike između B12 deficijentne anemije i PNH.
| znakovi | Anemija uzrokovana nedostatkom B12 s hemolitičkim sindromom | PNH s pancitopenijom |
| Nozološki entitet | Anemija uzrokovana kršenjem stvaranja crvenih krvnih stanica i hemoglobina zbog nedostatka vitamina B-12 | Varijanta stečene hemolitičke anemije - intravaskularna hemoliza, PNH |
| crna mokraća | - | + |
| Pojava hemosiderina i hemoglobina u mokraći | - | + |
| Povećanje sadržaja slobodnog hemobina u krvi | - | + |
| indikator boje krvi | Povišen (hiperkromna anemija) | Smanjena (hipokromna anemija) |
| Sadržaj željeza u krvi | Normalno ili blago povišeno | Smanjeno |
| Megaloblastični tip hematopoeze (prema mijelogramu) | karakteristika | nije karakteristično |
| Hipersegmentirani neutrofili u perifernoj krvi | Karakteristično | nije karakteristično |
Aplastična anemija. Potrebno je razlikovati AA od PNH kada je aplastična anemija popraćena razvojem hemolitičkog sindroma. Poznato je da se paroksizmalna noćna hemoglobinurija očituje anemijom, sklonošću leukopeniji, trombocitopeniji. Dakle, dijagnostička situacija može biti prilično komplicirana s izraženom sličnošću simptoma obje bolesti. Ovdje također treba naglasiti da su vodeći simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije hemosiderinurija i hemoglobinurija, kao i visoka razina slobodnog hemoglobina u plazmi. Ovi simptomi su odsutni kod aplastične anemije. Diferencijalna dijagnoza ove dvije bolesti prikazana je u tablici.
Stol. Diferencijalno dijagnostičke razlike između AA s hemolizom i PNH.
| znakovi | AA s hemolizom | PNG |
| Izlučivanje intenzivno tamnog (crnog) urina, uglavnom noću | - | + |
| Bolovi u abdomenu i lumbalnoj regiji | - | + |
| Tromboza perifernih žila ekstremiteta, bubrega i druge lokalizacije | - | + |
| Povećanje slezene | - | + |
| Retikulocitoza | - | + |
| Visoke razine slobodnog hemoglobina u krvi | - | + |
| aplazija koštane srži | karakteristika | Rijetko se događa, češće postoji hiperplazija crvene hematopoetske klice |
| Hiperplazija hematopoetskog tkiva u trefin biopsiji | - | + |
| Hemosiderinurija i hemoglobinurija | - | + |
Autoimuna hemolitička anemija. Zbog prisutnosti hemoglobinurije i hemosiderinurije u bolesnika potrebno je razlikovati PNH s autoimunom hemolitičkom anemijom. Glavne diferencijalno dijagnostičke razlike:
U slučaju autoimune hemolitičke anemije, saharoza i Hema testovi su negativni, kod Marchiafava-Mikelijeve bolesti su pozitivni;
Kod autoimune hemolitičke anemije s termalnim hemolizinima serum bolesnika izaziva hemolizu eritrocita darivatelja.
Medicinski turizam
Liječite se u Koreji, Izraelu, Njemačkoj, SAD-u
Medicinski turizam
Dobijte savjet o medicinskom turizmu
Liječenje
Ciljevi liječenja:
Postizanje i održavanje remisije (vidi točku 15 – Pokazatelji učinkovitosti liječenja).
Taktika liječenja:
Liječenje bez lijekova:
Način II: opća zaštita.
Dijeta: Bolesnicima s neutropenijom savjetuje se da ne slijede određenu dijetu ( razina dokaza B).
Liječenje.
Opći algoritam liječenja bolesnika s PNH, ovisno o obliku bolesti i težini hemolize, prikazan je na slici.
Algoritam liječenja bolesnika s PNH.
Terapija Eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na C5 komponentu komplementa. Time se sprječava cijepanje C5 na C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proupalnih citokina (kroz C5a) i MAC (kroz C5b).
Do danas je jedna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija TRIUMPH procijenila učinkovitost ekulizumaba u stabilizaciji razine hemoglobina i smanjenju ovisnosti o transfuziji kod 87 pacijenata ovisnih o transfuziji s PNH tijekom 6 mjeseci terapije.
Studija je uključivala pacijente starije od 18 godina koji su prošli najmanje 4 transfuzije medija koji sadrže eritrocite u prošloj godini, s klonom eritrocita PNH tipa III od najmanje 10%, razinom trombocita od najmanje 100 tisuća/mcL i povećanje LDH ³1,5 normalno. Svi su bolesnici prije početka terapije primili antimeningokokno cjepivo.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija razine hemoglobina u 49% pacijenata liječenih ekulizumabom (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije bili su osnova za odobrenje FDA-e za upotrebu ekulizumaba za PNH ovisan o transfuziji s hemolizom.
Istraživanja R. Hillmena i sur. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapolaciju njegovih rezultata na sve pacijente s PNH, koja su detaljno navedena u izvješću FDA i Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
Učinkovitost je ispitivana samo u bolesnika starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima također su ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo bolesnike ovisne o transfuziji s hemolizom;
· Mali broj bolesnika s trombotičnim epizodama, velika učestalost propisivanja antikoagulantne profilakse ne dopuštaju nam procijeniti učinak ekulizumaba na rizik od trombotičkih komplikacija i preporučiti da se antikoagulansi ne smiju koristiti u bolesnika koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotičkih epizoda u odnosu na antikoagulantnu profilaksu i terapiju ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik o kvaliteti života nije validiran za bolesnike s PNH i poboljšanje kvalitete života moglo se povezati samo s povećanjem razine hemoglobina;
· Kratko razdoblje praćenja;
Studiju je sponzorirao proizvođač lijeka;
· Nema podataka o učinku ekulizumaba u odnosu na placebo na ukupno preživljenje, rizik od transformacije u AML i MDS. Povećanje ukupnog preživljenja pokazalo je samo jedno povijesno kontrolirano istraživanje (1997. do 2004.). U 2013. objavljeni su podaci iz triju prospektivnih studija na 195 bolesnika s PNH i hemolizom i pokazali su stopu preživljenja od 97,6% nakon 36 mjeseci, ali nije bilo usporedbe s placebo skupinom.
Ograničeni podaci o primjeni ekulizumaba u trudnica. Trudnoća povećava učestalost teških po život opasnih komplikacija PNH. Postoji velika vjerojatnost da ekulizumab prolazi hematoplacentalnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti trenutno ne postoje kontrolirana ispitivanja ekulizumaba u trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. tjedna gestacije s naknadnim nekompliciranim trudnoćama i rađanjem zdrave djece.
· Čak i uz dugotrajno liječenje, koje traje oko 30 mjeseci, oko 18% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji. Moguće objašnjenje ovog fenomena je sudjelovanje u procesima intravaskularne hemolize fragmenta C3 komplementa, koji nije inhibiran ekulizumabom.
Ekulizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije bolesnika s klasičnom PNH iznad 18 godina:
ovisnost o transfuziji zbog kronične hemolize ( razina dokaza A);
Prisutnost trombotičkih komplikacija razina dokazaD);
Trudnoća u bolesnika s PNH ( razina dokazaD).
Pri određivanju indikacija za terapiju ekulizumabom ne treba uzeti u obzir samo razinu LDH.
Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se primjenjuje intravenski, kap po kap, 25-45 minuta - za odrasle.
Tijek liječenja uključuje početni ciklus od 4 tjedna nakon kojeg slijedi ciklus terapije održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Terapija održavanja - 900 mg 5. tjedna, nakon čega slijedi uvođenje 900 mg lijeka svakih (14±2) dana.
"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. U nekih pacijenata, zbog
karakteristike metabolizma lijeka ili infekcije mogu razviti "probojnu" hemolizu. U ovoj situaciji, znakovi hemolize javljaju se za 2-3 dana.
prije sljedeće injekcije ekulizumaba. U bolesnika se može razviti hemoglobinurija, vratiti prvobitni simptomi (kratkoća daha, slabost, spazam glatke muskulature itd.), potreba za transfuzijom, povećati razinu LDH, retikulocita i smanjiti razinu haptoglobina. Liječenje "probojne" hemolize uključuje smanjenje intervala između injekcija ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 injekcije.
Prevencija i liječenje meningokokne infekcije.
Tijekom liječenja ekulizumabom potrebno je pravovremeno kontrolirati pojavu simptoma infekcije i bakterijskih infekcija kako bi se propisali antibiotici. Kada se dijagnosticira meningokokna infekcija, sljedeća primjena lijeka se otkazuje.
Mehanizam djelovanja ekulizumaba ukazuje na povećan rizik od meningokokne bolesti ( Neisseria meningitidis) u odnosu na njegovu upotrebu (razina dokaza B).
Sve bolesnike potrebno je cijepiti protiv meningokoka 2 tjedna prije početka primjene lijeka, kao i revakcinaciju između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnije je četverovalentno konjugirano cjepivo protiv serotipova A, C, Y i W135. Ako je potrebno hitno liječenje ekulizumabom u necijepljenog bolesnika, moguće je započeti terapiju uz odgovarajuću antibiotsku profilaksu, koja se treba nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja protiv meningokokne infekcije.
Simptomatska terapija.
U liječenju ekulizumabom, simptomatska terapija uključuje imenovanje folne kiseline (5 mg / dan), vitamina B12 (u slučaju nedostatka), pripravaka željeza (u slučaju nedostatka), antikoagulansa (varfarin, niskomolekularni heparin) za trombotične komplikacije, transfuzije krvnih pripravaka ovisno o kliničkim simptomima, hidracija tijekom razvoja hemolitičke krize. Pripravke željeza treba davati s oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.
Antikoagulantna terapija.
Nakon trombotičnog događaja može se preporučiti dugotrajna (doživotna) antikoagulantna terapija (derivati kumarina ili heparini). Terapija Budd-Chiari sindroma zahtijeva da pacijent bude na specijaliziranom kirurškom odjelu za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u odabranim slučajevima ako je PNH klon otkriven u ≥ 50% granulocita i ako postoje dodatni rizici od trombotičkih komplikacija, osim u bolesnika s aplazijom koštane srži.
transfuzijska podrška.
Indikacije za transfuziju krvnih sastojaka:
Suspenzija/masa eritrocita.
U odnosu na suspenziju/masu eritrocita nužna je selekcija po krvnoj grupi i Rh faktoru;
· u odnosu na pacijente s višestrukim transfuzijama u povijesti, preporučljivo je odabrati sljedeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
neposredno prije transfuzije suspenzije / mase eritrocita, potrebno je provesti test kompatibilnosti sa standardnim serumima;
Pragovi pri kojima se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije/mase eritrocita: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračun maksimalnog volumena suspenzije/mase eritrocita određuje se sljedećom formulom: Hb (g/dl) x4 x težina primatelja (kg).
Koncentrat trombocita.
Koncentrat trombocita mora se odabrati prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
transfuzija koncentrata trombocita za sprječavanje krvarenja, provodi se na razini Tr<10 тыс кл/мкл;
bolesnicima s febrilnom temperaturom, krvarenjem sluznice preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na razini tr.<20 тыс кл/мкл;
Prilikom planiranja invazivne intervencije za pacijenta, preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na razini Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapijska doza trombocita preporučena za odrasle: 3 x 10 11 stanica / l u volumenu od 200-300 ml.
Procjena učinkovitosti transfuzije:
zaustaviti krvarenje;
određivanje razine trombocita sljedeći dan - perzistentna razina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Uz isključenje svih uzroka trombocitopenije, potrebno je ispitati prisutnost antileukocitnih protutijela;
Ako se otkriju protutijela, potrebno je provesti transfuziju trombocita od HLA-kompatibilnog donora.
Svježe smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplement, transfuzije mogu izazvati razvoj hemolize u bolesnika s PNH. Po mogućnosti treba izbjegavati transfuzije FFP-a u PNH.
Ambulantno liječenje:
- popis esencijalnih lijekova s naznakom oblika otpuštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):
Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
. ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.
· filgrastim, otopina za injekcije 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
moksifloksacin, tableta, 400 mg;
ofloxacin, tableta, 400 mg;
ciprofloksacin tableta, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, dentalni gel 20g;
eritromicin, tableta od 250 mg.
anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;
Klotrimazol, otopina za vanjsku upotrebu 1% 15 ml;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.
aciklovir, tableta, 400 mg, gel u tubi 100 000 jedinica 50g;
famciklovir tablete 500 mg
Otopine koje se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže
· dekstroza, otopina za infuziju 5% 250ml;
Natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500 ml.
Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)
rivaroksaban tableta
· traneksaminska kiselina, kapsula/tableta 250 mg;
Ambroksol, oralna i inhalacijska otopina, 15mg/2ml, 100ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Drotaverin, tableta 40 mg;
levofloksacin, tableta, 500 mg;
Lizinopril tableta od 5 mg
metilprednizolon, tableta, 16 mg;
omeprazol 20 mg kapsula;
prednizolon, tableta, 5 mg;
Dioktaedarski smektit, prašak za oralnu suspenziju 3,0 g;
Torasemid, tableta od 10 mg;
fentanil, transdermalni terapijski sustav 75 mcg/h; (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka)
Liječenje na bolničkoj razini:
- popis esencijalnih lijekova s naznakom oblika otpuštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):
Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.
- popis dodatnih lijekova s naznakom oblika oslobađanja (manje od 100% vjerojatnosti upotrebe):
Lijekovi koji smanjuju toksični učinak lijekova protiv raka
. filgrastim, injekcija 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofilizirani prašak za otopinu za intravensku infuziju, 500 mg;
Amikacin, prašak za injekciju, 500 mg/2 ml ili prašak za otopinu za injekciju, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za otopinu za intravenoznu i intramuskularnu injekciju 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, prašak/liofilizat za otopinu za infuziju 1000 mg;
· gentamicin, otopina za injekcije 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin prašak za otopinu za infuziju, 500 mg/500 mg;
Natrijev kolistimetat*, liofilizat za otopinu za infuziju 1 milijun U/bočica;
metronidazol tableta, 250 mg, otopina za infuziju 0,5% 100 ml, dentalni gel 20 g;
Levofloksacin, otopina za infuziju 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, otopina za infuziju 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/prašak za otopinu za injekciju 1,0 g;
moksifloksacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 400 mg/250 ml
ofloxacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml;
piperacilin, tazobaktam prašak za otopinu za injekciju 4,5 g;
· tigeciklin*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg/bočica;
Tikarcilin/klavulanska kiselina, liofilizirani prašak za otopinu za infuziju 3000mg/200mg;
cefepim, prašak za otopinu za injekciju 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam prašak za otopinu za injekciju 2 g;
· ciprofloksacin, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
eritromicin, tableta od 250 mg;
Ertapenem liofilizat, za otopinu za intravenozne i intramuskularne injekcije 1 g.
Antifungalni lijekovi
Amfotericin B*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 50 mg/bočica;
anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;
vorikonazol prašak za otopinu za infuziju 200 mg/bočica;
vorikonazol tableta, 50 mg;
· itrakonazol, oralna otopina 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungin, liofilizat za otopinu za infuziju 50 mg;
klotrimazol, krema za vanjsku primjenu 1% 30g, otopina za vanjsku primjenu 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml.
Antivirusni lijekovi
aciklovir, krema za vanjsku upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za otopinu za infuziju, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za otopinu za infuziju 500 mg;
famciklovir, tablete, 500 mg №14.
Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za otopinu za infuziju (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tableta.
Dodatni imunosupresivni lijekovi:
Deksametazon, injekcija 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, tableta od 16 mg, injekcija od 250 mg;
Prednizolon, injekcija 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.
Otopine koje se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralne prehrane
albumin, otopina za infuziju 10%, 100 ml;
albumin, otopina za infuziju 20% 100 ml;
· voda za injekcije, otopina za injekcije 5 ml;
· dekstroza, otopina za infuzije 5% - 250ml, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijev klorid, otopina za intravensku primjenu 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijev glukonat, otopina za injekcije 10%, 5 ml;
· kalcijev klorid, otopina za injekcije 10% 5 ml;
Magnezijev sulfat, injekcija 25% 5 ml;
Manitol, injekcija 15% -200,0;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500ml;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 250ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, otopina natrijevog acetata za infuziju u bočici od 200 ml, 400 ml;
· natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev acetat otopina za infuzije 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev bikarbonat otopina za infuziju 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, mješavina maslinovog i sojinog ulja emulzija za inf.: trokomorne posude 2 l
hidroksietil škrob (penta škrob), otopina za infuziju 6% 500 ml;
Kompleks aminokiselina, infuzijska emulzija koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, otopinu aminokiselina s elektrolitima, otopinu dekstroze, ukupnog kalorijskog sadržaja 1800 kcal 1 trodijelni spremnik od 500 ml.
Lijekovi za intenzivnu terapiju (kardiotonici za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksansi, vazopresori i anestetici):
Aminophylline, injekcija 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekcija, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atrakurij besilat, otopina za injekciju, 25 mg/2,5 ml;
atropin, otopina za injekcije, 1 mg/ml;
diazepam, otopina za intramuskularnu i intravensku primjenu 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekcija 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, otopina/koncentrat za otopinu za injekciju 4%, 5 ml;
redoviti inzulin;
· ketamin, otopina za injekcije 500 mg/10 ml;
· morfin, otopina za injekcije 1% 1ml;
norepinefrin*, injekcija 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijev bromid, liofilizirani prašak za injekciju 4 mg;
propofol, emulzija za intravenoznu primjenu 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuronijev bromid, otopina za intravensku primjenu 10 mg/ml, 5 ml;
natrijev tiopental, prašak za otopinu za intravensku primjenu 500 mg;
· fenilefrin, otopina za injekcije 1% 1ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
ljudski normalni imunoglobulin, otopina za infuziju;
Epinefrin, injekcija 0,18% 1 ml.
Lijekovi koji utječu na sustav koagulacije krvi
Aminokaproična kiselina, otopina 5% -100 ml;
Antiinhibitorni koagulacijski kompleks, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 500 IU;
Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml, gel u tubi 100000 IU 50g;
hemostatska spužvica, veličine 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injekcija u napunjenim štrcaljkama, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
Enoksaparin, injekcijska otopina u špricama 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.
Ostali lijekovi
bupivakain, injekcija 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, otopina za injekciju, 2%, 2 ml;
Prokain, injekcija 0,5%, 10 ml;
humani imunoglobulin normalna otopina za intravensku primjenu 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 40 mg;
famotidin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 20 mg;
Ambroksol, injekcija, 15 mg/2 ml, oralna i inhalacijska otopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tableta/kapsula;
acetilcistein, prašak za oralnu otopinu, 3 g;
Deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekcija 1% 1 ml;
Drotaverin, injekcija 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, otopina za injekcije 100 mg/2 ml;
· laktuloza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomicetin, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
Lizinopril tableta od 5 mg
· metiluracil, mast za lokalnu primjenu u tubi 10% 25g;
nafazolin, kapi za nos 0,1% 10 ml;
nicergolin, liofilizat za pripremu injekcijske otopine 4 mg;
povidon-jod, otopina za vanjsku upotrebu 1 l;
salbutamol, otopina za nebulizator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, prašak za pripravu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;
spironolakton, 100 mg kapsula;
Tobramicin, kapi za oči 0,3% 5 ml;
Torasemid, tableta od 10 mg;
· tramadol, otopina za injekcije 100 mg/2 ml;
Tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transdermalni terapijski sustav 75 mcg/h (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka);
folna kiselina, tableta, 5 mg;
furosemid, otopina za injekciju 1% 2 ml;
kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
Klorheksidin, otopina 0,05% 100 ml;
Kloropiramin, injekcija 20 mg/ml 1 ml.
Liječenje lijekovima koje se provodi u fazi hitne hitne pomoći: nije provedeno.
Ostale vrste liječenja:
Ostale vrste liječenja koje se provode na ambulantnoj razini: ne primjenjivati.
Ostale vrste dostupne na stacionarnoj razini:
Transplantacija koštane srži (razina dokaza B)
Indikacije za TKM u PNH slične su teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab može kontrolirati intravaskularnu hemolizu i povezane komplikacije PNH-a, prvenstveno ovisnost o transfuziji, alogena transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedino konačno liječenje ove bolesti. Međutim, TKM je povezan s visokom smrtnošću. Tako je u retrospektivnoj studiji na 26 pacijenata s PNH iz Italije koji su primili BMT, 10-godišnja stopa preživljenja bila 42%, a vjerojatnost dvogodišnjeg preživljenja u 48 pacijenata koji su primili BMT od HLA-identičnog brata i sestre, prema Međunarodnog registra transplantacija koštane srži, bio je 56%. Bez obzira na indikaciju za BMT, stopa komplikacija ostaje vrlo visoka. Učestalost reakcije presatka protiv domaćina u bolesnika s PNH je 42-54%, polovica bolesnika razvije venookluzivnu bolest jetre, neusađivanje ili odbacivanje, a osim toga, rizik od širenja PNH klona ostaje . TKM i povezane komplikacije nepovoljno utječu na kvalitetu života bolesnika.
Druge vrste liječenja koje se pružaju u fazi hitne medicinske pomoći: ne primjenjivati.
Značajke vođenja trudnica.
Trudnoća s PNH povezana je s visokom razinom smrtnosti majki i dojenčadi (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolirani slučajevi terapije ekulizumabom tijekom trudnoće s povoljnim ishodom za majku i fetus. Nema teratogenih učinaka lijeka. Tijekom trudnoće ne treba prekidati terapiju ekulizumabom. Ako bolesnica prethodno nije primala ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. Terapiju ekulizumabom u ovom slučaju treba nastaviti 3 mjeseca nakon poroda. U slučajevima "probojne" hemolize tijekom trudnoće može biti potrebna prilagodba doze lijeka (na primjer, terapija održavanja od 900 mg tjedno).
Kirurška intervencija:
Kirurška intervencija koja se provodi na ambulantnoj osnovi: nije provedeno.
Kirurška intervencija koja se provodi u bolnici:
S razvojem zaraznih komplikacija i po život opasnih krvarenja, pacijenti se podvrgavaju kirurškim zahvatima prema hitnim indikacijama.
Daljnje upravljanje:
Tijekom terapije ekulizumabom preporučuju se sljedeće laboratorijske pretrage: klinička pretraga krvi s određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, moždanog natriuretskog peptida B (ako je moguće), D-dimera, serumskog željeza, feritina, direktni antiglobulinski test. Kontrola veličine PNH klona provodi se na temelju rezultata visokoosjetljive protočne citometrije.
U bolesnika koji primaju ekulizumab, postoji statistički značajno povećanje veličine PNH klona. U studiji TRIUMPH, tijekom 26 tjedana, PNH klon eritrocita tipa III povećao se s 28,1% na 56,9%, dok nije bilo promjene u placebo skupini. U slučaju prekida uzimanja ekulizumaba potrebno je pratiti veličinu PNH klona, razinu retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimera radi pravovremenog otkrivanja hemolize i prevencije mogućih komplikacija.
Pokazatelji učinkovitosti liječenja:
Poseban sustav za procjenu odgovora na terapiju u PNH još nije razvijen. Pri procjeni učinka liječenja treba uzeti u obzir:
· kliničke manifestacije - slabost;
razina hemoglobina;
potreba za transfuzijom krvnih komponenti;
trombotične epizode;
Aktivnost hemolize (razina retikulocita, LDH, haptoglobin).
Pažnja!
- Samoliječenjem možete uzrokovati nepopravljivu štetu svom zdravlju.
- Informacije objavljene na web stranici MedElement ne mogu i ne smiju zamijeniti osobnu liječničku konzultaciju. Svakako se obratite zdravstvenim ustanovama ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas muče.
- O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa stručnjakom. Samo liječnik može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje pacijentovog tijela.
- Web stranica MedElement samo je informativni i referentni izvor. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za proizvoljno mijenjanje liječničkih recepata.
- Urednici MedElementa ne snose odgovornost za bilo kakvu zdravstvenu ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je rijetka stečena bolest krvi koja ugrožava život. Patologija uzrokuje uništavanje crvenih krvnih stanica - eritrocita. Liječnici ovaj proces nazivaju hemolizom, a pojam "hemolitička anemija" u potpunosti karakterizira bolest. Drugi naziv za takvu anemiju je Marchiafava-Micheli bolest, prema imenima znanstvenika koji su detaljno opisali patologiju.
Uzroci i suština bolesti
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija javlja se rijetko - obično se bilježe 1-2 slučaja na 1 milijun ljudi u populaciji. Ovo je bolest relativno mladih odraslih osoba, prosječna dob dijagnoze je 35-40 godina. Manifestacija Marchiafava-Michelijeve bolesti u djetinjstvu i adolescenciji je rijetkost.
Glavni uzrok bolesti je mutacija u jednom genu matične stanice nazvanom PIG-A. Ovaj gen nalazi se na X kromosomu stanica koštane srži. Točni uzroci i mutageni čimbenici ove patologije još uvijek nisu poznati. Pojava paroksizmalne noćne hemoglobinurije usko je povezana s aplastičnom anemijom. Statistički je dokazano da je 30% slučajeva dijagnosticirane Marchiafava-Michelijeve bolesti posljedica aplastične anemije.
Proces stvaranja krvnih stanica naziva se hematopoeza. Crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca i trombociti nastaju u koštanoj srži - posebnoj spužvastoj tvari koja se nalazi u središtu nekih koštanih struktura tijela. Prethodnici svih staničnih elemenata krvi su matične stanice, čijom postupnom diobom nastaju novi elementi krvi. Nakon što su prošli sve procese sazrijevanja i formiranja, oblikovani elementi ulaze u krvotok i počinju obavljati svoje funkcije.
Za razvoj Marchiafava-Michelijeve bolesti dovoljna je prisutnost mutacije gore navedenog gena PIG-A u jednoj matičnoj stanici. Abnormalna progenitorska stanica neprestano se dijeli i "klonira". Dakle, cijela populacija postaje patološki promijenjena. Neispravne crvene krvne stanice sazrijevaju, formiraju se i ulaze u krvotok.
Bit promjena je odsutnost na membrani eritrocita posebnih proteina odgovornih za zaštitu stanice od vlastitog imunološkog sustava - sustava komplementa. Sustav komplementa je skup proteina krvne plazme koji štite tijelo od raznih infektivnih agenasa. Normalno, sve tjelesne stanice su zaštićene od svojih imunoloških proteina. Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije takve zaštite nema. To dovodi do razaranja ili hemolize crvenih krvnih stanica i otpuštanja slobodnog hemoglobina u krv.
Kliničke manifestacije i simptomi
Zbog raznolikosti kliničkih manifestacija dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije ponekad se može pouzdano postaviti tek nakon višemjesečnog dijagnostičkog istraživanja. Činjenica je da se klasični simptom - tamnosmeđa mokraća (hemoglobinurija) javlja u samo 50% bolesnika. Klasična je prisutnost hemoglobina u jutarnjim dijelovima urina, tijekom dana obično posvijetli.
Izlučivanje hemoglobina urinom povezano je s masivnim razlaganjem eritrocita. Liječnici ovo stanje nazivaju hemolitička kriza. Može biti izazvana zaraznom bolešću, prekomjernim unosom alkohola, tjelesnom aktivnošću ili stresnim situacijama.
Termin paroksizmalna noćna hemoglobinurija nastao je iz uvjerenja da su hemoliza i aktivacija sustava komplementa potaknuti respiratornom acidozom tijekom spavanja. Ova je teorija kasnije razotkrivena. Hemolitičke krize javljaju se u bilo koje doba dana, ali nakupljanje i koncentracija urina u mjehuru tijekom noći dovodi do specifičnih promjena boje.
Glavni klinički aspekti paroksizmalne noćne hemoglobinurije:
- Hemolitička anemija je smanjenje broja crvenih krvnih stanica i hemoglobina zbog hemolize. Hemolitičke krize popraćene su slabošću, vrtoglavicom, bljeskanjem "muha" pred očima. Opće stanje u početnim fazama nije u korelaciji s razinom hemoglobina.
- Tromboza je glavni uzrok smrti u bolesnika s Marchiafava-Michelijevom bolešću. Arterijske tromboze su puno rjeđe. Zahvaćene su jetrene, mezenterične i cerebralne vene. Specifični klinički simptomi ovise o zahvaćenoj veni. Budd-Chiarijev sindrom javlja se s trombozom jetrenih vena, blokada cerebralnih žila ima neurološke simptome. Znanstveni pregled o paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji objavljen 2015. sugerira da je vaskularna blokada jetre češća u žena. Tromboza dermalnih vena očituje se crvenim, bolnim čvorovima koji se uzdižu iznad površine kože. Takva žarišta zahvaćaju velika područja, na primjer, cijelu kožu leđa.
- Nedovoljna hematopoeza - smanjenje broja eritrocita, leukocita i trombocita u perifernoj krvi. Ova pancitopenija čini osobu osjetljivom na infekcije zbog niskog broja bijelih krvnih stanica. Trombocitopenija dovodi do povećanog krvarenja.
Hemoglobin oslobođen nakon razaranja crvenih krvnih stanica prolazi kroz cijepanje. Kao rezultat, proizvod razgradnje, haptoglobin, ulazi u krvotok, a molekule hemoglobina se oslobađaju. Takve slobodne molekule nepovratno se vežu za molekule dušikovog oksida (NO), čime se njihov broj smanjuje. NO je odgovoran za tonus glatkih mišića. Njegov nedostatak uzrokuje sljedeće simptome:
- bol u trbuhu;
- glavobolja;
- grčevi jednjaka i poremećaji gutanja;
- erektilna disfunkcija.
Izlučivanje hemoglobina urinom dovodi do poremećaja u radu bubrega. Postupno se razvija zatajenje bubrega, što zahtijeva nadomjesnu terapiju.
Dijagnostičke i terapijske mjere
U početnim fazama prilično je teško postaviti dijagnozu Marchiafava-Michelijeve bolesti zbog različitih kliničkih simptoma i raštrkanih pritužbi pacijenata. Pojava karakterističnih promjena u boji urina, u pravilu, usmjerava dijagnostičku pretragu u pravom smjeru.
Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije Glavni dijagnostički testovi koji se koriste za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju su:
- Kompletna krvna slika - za određivanje broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita.
- Coombsov test je analiza koja vam omogućuje određivanje prisutnosti antitijela na površini crvenih krvnih stanica, kao i antitijela koja cirkuliraju u krvi.
- Protočna citometrija - omogućuje imunofenotipizaciju, odnosno utvrđivanje prisutnosti određenog proteina na površini membrane eritrocita.
- Mjerenje razine hemoglobina i haptoglobina u serumu.
- Opća analiza urina.
Integrirani dijagnostički pristup omogućuje pravovremeno otkrivanje Strübing-Marchiafavine bolesti i početak njezinog liječenja prije pojave trombotičkih komplikacija. Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije moguće je sljedećim skupinama lijekova:
- Steroidni hormoni (prednizolon, deksametazon) inhibiraju imunološki sustav, čime se zaustavlja uništavanje crvenih krvnih stanica proteinima sustava komplementa.
- Sličan učinak imaju i citostatici (Eculizumab). Oni potiskuju imunološki odgovor i izravnavaju znakove paroksizmalne noćne hemoglobinurije.
- Ponekad je bolesnicima potrebna transfuzija isprane, posebno odabrane mase eritrocita za korekciju razine hemoglobina.
- Terapija održavanja u obliku pripravaka željeza i folne kiseline.
Opisano liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije ne može spasiti pacijenta od bolesti, već samo prigušuje simptome. Prava terapijska opcija je transplantacija koštane srži. Ovaj postupak u potpunosti zamjenjuje skup abnormalnih matičnih stanica, liječeći bolest.
Bolest opisana u članku bez odgovarajućeg liječenja potencijalno je opasna po život. Komplikacije u obliku tromboze i zatajenja bubrega mogu imati ozbiljne posljedice po život i zdravlje. Pravodobno liječenje može zaustaviti razvoj bolesti i produljiti puni život pacijenta.
