El mecanismo de acción de las hormonas. Clasificaciones de hormonas

Las hormonas están implicadas en la regulación del metabolismo. de la siguiente manera. flujo de estado ambiente interno cuerpo y los cambios asociados con Influencias externas va a sistema nervioso, la señal de respuesta se procesa y se forma allí. Entra en los órganos efectores en forma de impulsos nerviosos a lo largo de los nervios cetrigeos e indirectamente a través del sistema endocrino.

El punto donde se unen los flujos de información nerviosa y endocrina es el hipotálamo - aquí viene los impulsos nerviosos de diferentes partes del cerebro. Determinan la producción y secreción de hormonas hipotalámicas, que a su vez, a través de la glándula pituitaria, influyen en la producción de hormonas por parte de las glándulas endocrinas periféricas. Las hormonas de las glándulas periféricas, en particular de la médula suprarrenal, controlan la secreción del hipotálamo. En última instancia, el contenido de la hormona en el torrente sanguíneo se mantiene de acuerdo con el principio de autorregulación. Un alto nivel de la hormona apaga o debilita su formación a través del mecanismo de retroalimentación negativa, nivel bajo mejora la producción.

Las hormonas actúan selectivamente sobre los tejidos, debido a la desigual sensibilidad de los tejidos a ellas. Órganos y células más sensibles a la influencia. cierta hormona, comunmente llamado el objetivo de la hormona (órgano objetivo o célula objetivo).

Concepto de tejido diana. Un tejido diana es un tejido en el que una hormona provoca una respuesta fisiológica (bioquímica) específica. reacción general tejidos diana para la acción de la hormona determina línea completa factores En primer lugar, esta es la concentración local de la hormona cerca del tejido objetivo, que depende de:

1. la tasa de síntesis y secreción de la hormona;

2. proximidad anatómica del tejido diana a la fuente de la hormona;

3. constantes de unión de la hormona con una proteína transportadora específica (si existe);

4. la tasa de transformación de una forma inactiva o inactiva de la hormona en una forma activa;

5. la tasa de desaparición de la hormona de la sangre como resultado de la descomposición o excreción.

La respuesta real del tejido está determinada por:

Actividad relativa y (o) grado de ocupación de receptores específicos

El estado de sensibilización - desensación de la célula.

La especificidad de las hormonas en relación con las células diana se debe a la presencia en las células receptores r específicos.

Todos los receptores hormonales se pueden dividir en 2 tipos:

1) localizado en Superficie exterior membrana celular;

2) células ubicadas en el citoplasma.

Propiedades del receptor:

Clara especificidad de sustrato;

Saturabilidad;

Afinidad por la hormona en el límite de las concentraciones biológicas de la hormona;

reversibilidad de la acción.

Dependiendo de en qué parte de la celda se transmita la información, se puede distinguir lo siguiente: variantes de acción hormonal:

1) Membrana (local).

2) Membrana-intracelular o mediada.

3) Citoplasmático (directo).

tipo de membrana la acción se realiza en el sitio de unión de la hormona a la membrana plasmática y consiste en un cambio selectivo en su permeabilidad. Según el mecanismo de acción, la hormona en este caso actúa como un efector alostérico. sistemas de transporte membranas Entonces, por ejemplo, la transferencia transmembrana de glucosa se realiza bajo la acción de la insulina, los aminoácidos y algunos iones. Por lo general, el tipo de acción de membrana se combina con membrana intracelular.

Acción intracelular de membrana hormonas se caracteriza por el hecho de que la hormona no penetra en la célula, pero afecta el intercambio en ella a través de un intermediario, que es, por así decirlo, un representante de la hormona en la célula: un intermediario secundario (el intermediario primario es el hormona misma). Los nucleótidos cíclicos (cAMP, cGMP) y los iones de calcio actúan como mensajeros secundarios.

La regulación es un complejo mecanismo complejo que responde a varios tipos el impacto de un cambio en el metabolismo y el mantenimiento de la constancia del medio interno.

Regulación vía cAMP o cGMP. La enzima está incrustada en la membrana citoplasmática de la célula. adenilato ciclasa, que consta de 3 partes - reconociendo(un conjunto de receptores ubicados en la superficie de la membrana), conjugando(N-proteína que ocupa la bicapa lipídica de la membrana posición intermedia entre el receptor y la parte catalítica) y catalítico(en realidad, una proteína enzimática, cuyo centro activo se encuentra dentro de la célula). La proteína catalítica tiene sitios separados para la unión de cAMP y cGMP.

La transferencia de información, cuya fuente es la hormona, ocurre de la siguiente manera:

La hormona se une al receptor;

El complejo hormona-receptor interactúa con la proteína N, cambiando su configuración;

El cambio de configuración da como resultado la conversión de GDP (presente en la proteína inactiva) a GTP;

El complejo proteína-GTP activa la propia adenilato ciclasa;

La adenilato ciclasa activa genera cAMP dentro de la célula (ATP ¾® cAMP + H 4 P 2 O 7)

La adenilato ciclasa funciona siempre que se conserve el complejo hormona-receptor, por lo que una molécula del complejo tiene tiempo para formar de 10 a 100 moléculas de AMPc.

La síntesis de cGMP se desencadena de la misma manera, con la única diferencia de que el complejo hormona-receptor activa la guanilato ciclasa, que produce cGMP a partir de GTP.

Los nucleótidos cíclicos activan proteínas quinasas (dependientes de cAMP o dependientes de cGMP);

Las proteínas cinasas activadas fosforilan diversas proteínas a expensas del ATP;

La fosforilación va acompañada de un cambio en la actividad funcional (activación o inhibición) de estas proteínas.

Los nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP) actúan sobre diferentes proteínas, por lo que el efecto depende del receptor de membrana al que se une la hormona. La naturaleza del receptor determina si cambiará la actividad de las proteínas enzimáticas dependientes de cAMP o cGMP. A menudo, estos nucleótidos tienen efectos opuestos. Por lo tanto, los procesos bioquímicos en la célula bajo la influencia de una hormona pueden activarse o inhibirse, según los receptores que tenga la célula. Por ejemplo, la adrenalina puede unirse a los receptores b y a. Los primeros incluyen adenilato ciclasa y la formación de cAMP, los últimos incluyen guanilato ciclasa y la formación de cGMP. Los nucleótidos cíclicos activan diferentes proteínas, por lo que la naturaleza cambios metabólicos en la célula no depende de la hormona, sino de los receptores que tiene la célula.

La influencia de los nucleótidos cíclicos sobre el metabolismo es detenida por las enzimas fosfodiesterasas.

Por lo tanto, el proceso controlado a través del sistema de adenilato ciclasa depende de la relación entre la tasa de producción de cAMP o cGMP y la tasa de su descomposición.

El mecanismo de acción de las hormonas, incluido el sistema de adenilato ciclasa, es inherente a las hormonas de naturaleza proteica y polipeptídica, así como a las catecolaminas (adrenalina, norepinefrina).

El mecanismo de acción citoplasmático es inherente a las hormonas de naturaleza esteroide.

Los receptores de hormonas esteroides se encuentran en el citoplasma de la célula. Estas hormonas (que poseen propiedades lipofílicas), al penetrar en la célula, interactúan con los receptores para formar un complejo hormona-receptor que, después del reordenamiento molecular que conduce a su activación, ingresa al núcleo celular, donde interactúa con la cromatina. En este caso, se produce la activación del gen y, posteriormente, se desarrolla una cadena de procesos, acompañada de un aumento de la síntesis de ARN, incluidos los informativos. Esto conduce a la inducción de las enzimas correspondientes durante el proceso de traducción, lo que implica un cambio en la velocidad y dirección de los procesos metabólicos en la célula.

Así, en este caso, el efecto hormonal se realiza a nivel del aparato genético de la célula diana.

Los efectos biológicos de las hormonas que afectan el aparato genético de la célula se manifiestan principalmente en el efecto sobre el crecimiento y diferenciación de tejidos y órganos.

tipo mixto la transmisión de información es característica de las yodotironinas(hormonas tiroideas), que en términos de propiedades lipofílicas ocupan una posición intermedia entre las hormonas hidrosolubles y las lipofílicas (esteroides). Este grupo de hormonas realiza su efecto tanto por mecanismos intracelulares de membrana como citosólicos.

Inicialmente, el término "hormona" denotaba sustancias químicas que secretan las glándulas endocrinas en los vasos linfáticos o sanguíneos, circulan en la sangre y actúan en varios órganos y tejidos ubicados a una distancia considerable del lugar de su formación. Sin embargo, resultó que algunas de estas sustancias (por ejemplo, la norepinefrina), que circulan en la sangre como hormonas, realizan la función de un neurotransmisor (neurotransmisor), mientras que otras (somatostatina) son tanto hormonas como neurotransmisores. Además, ciertas sustancias químicas son secretadas por las glándulas o células endocrinas en forma de prohormonas y solo en la periferia se convierten en hormonas biológicamente activas (testosterona, tiroxina, angiotensinógeno, etc.).

hormonas, en sentido amplio Las palabras son sustancias biológicamente activas y portadoras de información específica, a través de las cuales se lleva a cabo la comunicación entre varias celdas y tejidos, que es necesaria para la regulación de numerosas funciones corporales. La información contenida en las hormonas llega a su destino gracias a la presencia de receptores que la traducen en una acción post-receptora (influencia), acompañada de un determinado efecto biológico.

Actualmente, se distinguen las siguientes opciones para la acción de las hormonas:

1) hormonal, o hemocrino, es decir acción a una distancia considerable del lugar de formación;

2) isocrino, o local, cuando un químico sintetizado en una célula tiene un efecto sobre una célula ubicada en estrecho contacto con el primero, y la liberación de esta sustancia se lleva a cabo en el líquido intersticial y la sangre;

3) acción neurocrina o neuroendocrina (sináptica y no sináptica), cuando la hormona, al ser liberada de las terminaciones nerviosas, realiza la función de un neurotransmisor o neuromodulador, es decir, una sustancia que altera (generalmente mejora) la acción de un neurotransmisor;

4) paracrino: un tipo de acción isocrina, pero al mismo tiempo, la hormona formada en una célula ingresa al líquido intercelular y afecta a varias células ubicadas muy cerca;

5) yuxtacrina: un tipo de acción paracrina, cuando la hormona no ingresa al líquido intercelular y la señal se transmite a través de la membrana plasmática de otra célula cercana;

6) acción autocrina, cuando una hormona liberada por una célula afecta a la misma célula, cambiándola actividad funcional;

7) acción solinocrina, cuando una hormona de una célula ingresa a la luz del conducto y así llega a otra célula, teniendo un efecto específico sobre ella (por ejemplo, algunas hormonas gastrointestinales).

La síntesis de hormonas proteicas, como otras proteínas, está bajo control genético, y las células típicas de los mamíferos expresan genes que codifican entre 5000 y 10 000 varias proteinas y algunas células altamente diferenciadas - hasta 50.000 proteínas. Cualquier síntesis de proteínas comienza con la transposición de segmentos de ADN, seguida de la transcripción, el procesamiento postranscripcional, la traducción, el procesamiento postraduccional y la modificación. Muchas hormonas polipeptídicas se sintetizan en forma de grandes precursores de prohormonas (proinsulina, proglucagón, proopiomelanocortina, etc.). La conversión de prohormonas en hormonas se lleva a cabo en el aparato de Golgi.

Por naturaleza química, las hormonas se dividen en proteínas, esteroides (o lípidos) y derivados de aminoácidos.

Las hormonas proteicas se dividen en hormonas peptídicas: ACTH, somatotrópicas (STH), estimulantes de melanocitos (MSH), prolactina, hormona paratiroidea, calcitonina, insulina, glucagón y proteínas - glucoproteínas: tirotrópicas (TSH), estimulantes de folículos (FSH), luteinizante (LH), tiroglobulina. Las hormonas hipofisiotrópicas y las hormonas del tracto gastrointestinal pertenecen a los oligopéptidos o péptidos pequeños. Las hormonas esteroides (lípidos) incluyen corticosterona, cortisol, aldosterona, progesterona, estradiol, estriol, testosterona, que son secretadas por la corteza suprarrenal y las gónadas. Los esteroles de vitamina D, calcitriol, también pertenecen a este grupo. Los derivados del ácido araquidónico son, como ya se mencionó, las prostaglandinas y pertenecen al grupo de los eicosanoides. La adrenalina y la norepinefrina, sintetizadas en la médula suprarrenal y otras células cromafines, así como las hormonas tiroideas, son derivados del aminoácido tirosina. Las hormonas proteicas son hidrófilas y pueden ser transportadas por la sangre tanto en estado libre como parcialmente unidas a proteínas sanguíneas. Las hormonas esteroides y tiroideas son lipofílicas (hidrofóbicas), caracterizadas por una baja solubilidad, la mayoría de ellas circulan en la sangre unidas a proteínas.

Las hormonas llevan a cabo su acción biológica formando complejos con receptores, moléculas informativas que transforman una señal hormonal en una acción hormonal. La mayoría de las hormonas interactúan con receptores ubicados en las membranas plasmáticas de las células, mientras que otras hormonas interactúan con receptores localizados intracelularmente, es decir, con citoplasma y nuclear.

Las hormonas proteicas, los factores de crecimiento, los neurotransmisores, las catecolaminas y las prostaglandinas pertenecen a un grupo de hormonas cuyos receptores se localizan en las membranas plasmáticas de las células. Los receptores plasmáticos, según la estructura, se dividen en:

1) receptores, cuyo segmento transmembrana consta de siete fragmentos (bucles);

2) receptores, cuyo segmento transmembrana consiste en un solo fragmento (bucle o cadena);

3) receptores, cuyo segmento transmembrana consta de cuatro fragmentos (bucles).

Las hormonas cuyo receptor consta de siete fragmentos transmembrana incluyen: ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropina coriónica, prostaglandinas, gastrina, colecistoquinina, neuropéptido Y, neuromedina K, vasopresina, adrenalina (a-1 y 2, b-1 y 2), acetilcolina (M1, M2, M3 y M4), serotonina (1A, 1B, 1C, 2), dopamina (D1 y D2), angiotensina, sustancia K, sustancia P o neuroquinina tipos 1, 2 y 3, trombina, interleucina- 8, glucagón, calcitonina, secretina, somatoliberina, VIP, péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria, glutamato (MG1 - MG7), adenina.

El segundo grupo incluye hormonas que tienen un fragmento transmembrana: hormona de crecimiento, prolactina, insulina, somatomamotropina o lactógeno placentario, IGF-1, factores de crecimiento nervioso o neurotrofinas, factor de crecimiento de hepatocitos, péptido natriurético auricular tipos A, B y C, oncostatina , eritropoyetina, factor neurotrófico ciliar, factor inhibidor leucémico, factor de necrosis tumoral (p75 y p55), factor de crecimiento nervioso, interferones (a, b y g), factor de crecimiento epidérmico, factor neurodiferenciador, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento plaquetario A y B , factor estimulante de colonias de macrófagos, activina, inhibina, interleucinas-2, 3, 4, 5, 6 y 7, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, lipoproteína de baja densidad, transferrina, IGF-2, activador del plasminógeno uroquinasa.

Las hormonas del tercer grupo, cuyo receptor tiene cuatro fragmentos transmembrana, incluyen acetilcolina (músculo y nervio nicotínico), serotonina, glicina, ácido g-aminobutírico.

Los receptores de membrana son componentes integrales de las membranas plasmáticas. La conexión de la hormona con el receptor correspondiente se caracteriza por una alta afinidad, es decir, un alto grado de afinidad del receptor por esta hormona.

El efecto biológico de las hormonas que interactúan con los receptores localizados en la membrana plasmática se lleva a cabo con la participación de un "segundo mensajero" o transmisor.

Dependiendo de qué sustancia realice su función, las hormonas se pueden dividir en los siguientes grupos:

1) hormonas que tienen un efecto biológico con la participación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP);

2) hormonas que llevan a cabo su acción con la participación del monofosfato de guanidina cíclico (cGMP);

3) hormonas que median su acción con la participación de calcio ionizado o fosfatidilinosítidos (inositol trifosfato y diacilglicerol) o ambos compuestos como segundo mensajero intracelular;

4) hormonas que ejercen su efecto estimulando la cascada de quinasas y fosfatasas.

Los mecanismos implicados en la formación de segundos mensajeros operan a través de la activación de adenilato ciclasa, guanilato ciclasa, fosfolipasa C, fosfolipasa A2, tirosina quinasas, canales de Ca2+, etc.

Corticoliberina, somatoliberina, VIP, glucagón, vasopresina, LH, FSH, TSH, gonadotropina coriónica, ACTH, hormona paratiroidea, prostaglandinas tipo E, D e I, catecolaminas b-adrenérgicas tienen un efecto hormonal a través de la activación del receptor a través de la estimulación del sistema adenilato ciclasa - cAMP. Al mismo tiempo, otro grupo de hormonas, como la somatostatina, la angiotensina II, la acetilcolina (efecto muscarínico), la dopamina, los opioides y las catecolaminas a2-adrenérgicas, inhiben el sistema adenilato ciclasa-cAMP.

En la formación de segundos mensajeros para hormonas como gonadoliberina, tiroliberina, dopamina, tromboxanos A2, endoperóxidos, leucotrienos, aggiotensina II, endotelina, hormona paratiroidea, neuropéptido Y, catecolaminas a1-adrenérgicas, acetilcolina, bradicinina, vasopresina, el sistema de fosfolipasa C, intervienen el trifosfato de inositol, la proteína quinasa C dependiente de Ca2+. La insulina, el factor estimulante de colonias de macrófagos, el factor de crecimiento derivado de plaquetas median su acción a través de la tirosina quinasa y la hormona natriurética auricular, la histamina, la acetilcolina, la bradiquinina, el factor derivado del endotelio o el ácido nítrico. óxido, que a su vez media la acción vasodilatadora de la bradicinina, y la acetilcolina a través de la guanilato ciclasa. Cabe señalar que la división de las hormonas según el principio de activar sistemas o uno u otro segundo mensajero es condicional, ya que muchas hormonas, después de interactuar con el receptor, activan simultáneamente varios segundos mensajeros.

La mayoría de las hormonas que interactúan con los receptores plasmáticos, que tienen 7 fragmentos transmembrana, activan segundos mensajeros a través de la unión a proteínas de nucleótidos de guanilato o proteínas G o proteínas reguladoras (proteínas G), que son proteínas heterotriméricas que consisten en subunidades a, b y g. . Se han identificado más de 16 genes que codifican la subunidad a, varios genes para las subunidades b y g. Diferentes tipos de subunidades a tienen efectos no idénticos. Entonces, la subunidad a-s inhibe la adenilato ciclasa y los canales de Ca2+, la subunidad a-q inhibe la fosfolipasa C, la subunidad a-i inhibe la adenilato ciclasa y los canales de Ca2+ y estimula la fosfolipasa C, los canales de K+ y la fosfodiesterasa; la subunidad b estimula la fosfolipasa C, la adenilato ciclasa y los canales de Ca2+, mientras que la subunidad g estimula los canales de K+, la fosfodiesterasa e inhibe la adenilato ciclasa. Aún no se ha establecido la función exacta de otras subunidades de proteínas reguladoras.

Las hormonas que forman complejos con un receptor que tiene un fragmento transmembrana activan las enzimas intracelulares (tirosina quinasa, guanilato ciclasa, serina-treonina quinasa, tirosina fosfatasa). Las hormonas, cuyos receptores tienen 4 fragmentos transmembrana, realizan la transmisión de una señal hormonal a través de canales iónicos.

Investigación años recientes Se ha demostrado que los mensajeros secundarios no son uno de los compuestos enumerados, sino un sistema de múltiples etapas (en cascada), cuyo sustrato final (sustancia) puede ser uno o más compuestos biológicamente activos. Por lo tanto, las hormonas que interactúan con los receptores que tienen 7 fragmentos transmembrana y activan la proteína G estimulan la adenilato ciclasa, la fosfolipasa o ambas enzimas, lo que conduce a la formación de varios segundos mensajeros: AMPc, trifosfato de inositol y diacilglicerol. Hasta la fecha, este grupo está representado por el mayor número (más de 100) de receptores, que incluyen receptores peptidérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos y otros. En estos receptores, 3 fragmentos extracelulares (bucles) son responsables del reconocimiento y unión de la hormona, 3 fragmentos intracelulares (bucles) se unen a la proteína G. Los dominios transmembrana (intramembrana) son hidrofóbicos, mientras que los fragmentos extracelulares e intracelulares (bucles) son hidrofílicos. El extremo citoplasmático C-terminal de la cadena polipeptídica del receptor contiene sitios donde, bajo la influencia de las proteínas G activadas, se produce la fosforilación, lo que caracteriza el estado activo del receptor con la formación simultánea de mensajeros secundarios: AMPc, trifosfato de inositol y diacilglicerol.

La interacción de una hormona con un receptor que tiene un fragmento transmembrana conduce a la activación de enzimas (tirosina quinasa, fosfato tirosina fosfatasa, etc.) que fosforilan residuos de tirosina en moléculas de proteína.

La complejación de la hormona con un receptor perteneciente al tercer grupo y que tiene 4 fragmentos transmembrana conduce a la activación de los canales iónicos y la entrada de iones, que a su vez estimulan (activan) las serina-treonina quinasas que median la fosforilación de ciertas regiones proteicas. , o conduce a la despolarización de la membrana. La transmisión de señales por cualquiera de los mecanismos enumerados se acompaña de efectos característicos de la acción de hormonas individuales.

La historia del estudio de los segundos mensajeros comienza con los estudios de Sutherland y colaboradores (1959), quienes demostraron que la descomposición del glucógeno hepático bajo la influencia del glucagón y la adrenalina ocurre a través del efecto estimulante de estas hormonas sobre la actividad de la célula. la enzima de membrana adenilato ciclasa, que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) intracelular en AMPc (esquema 1).

Esquema 1. Conversión de ATP a cAMP.

La propia adenilato ciclasa es una glicoproteína con un peso molecular de aproximadamente 150.000 kDa. La adenilato ciclasa participa con los iones Mg2+ en la formación de AMPc, cuya concentración en la célula es de aproximadamente 0,01-1 µg mol/l, mientras que el contenido de ATP en la célula alcanza un nivel de hasta 1 µg mol/l.

La formación de cAMP ocurre con la ayuda del sistema de adenilato ciclasa, que es uno de los componentes del receptor. La interacción de una hormona con un receptor del primer grupo (receptores que tienen 7 fragmentos transmembrana) incluye al menos 3 etapas sucesivas: 1) activación del receptor, 2) transmisión de señales hormonales y 3) acción celular.

La primera etapa, o nivel, es la interacción de la hormona (ligando) con el receptor, que se lleva a cabo a través de enlaces iónicos, de hidrógeno y compuestos hidrofóbicos que involucran al menos 3 moléculas de membrana de la proteína G o una proteína reguladora que consiste en un subunidades -, b- y g-. Esto, a su vez, activa las enzimas unidas a la membrana (fosfolipasa C, adenilato ciclasa) con la subsiguiente formación de 3 mensajeros secundarios: inositol trifosfato, diacilglicerol y cAMP.

El sistema de adenilato ciclasa del receptor consta de 3 componentes: el propio receptor (sus partes estimuladora e inhibidora), la proteína reguladora con sus subunidades a, b y g, y la subunidad catalítica (adenilato ciclasa propiamente dicha), que en el estado normal (es decir, sin estimular) separadas unas de otras (Esquema 2). El receptor (sus dos partes, estimulante e inhibidora) se encuentra en el exterior y la unidad reguladora, en la superficie interna de la membrana plasmática. La unidad reguladora, o proteína G, se une a la guanosina difosfato (GDP) en ausencia de la hormona. La formación de complejos de la hormona con el receptor provoca la disociación del complejo proteína G-GDP y la interacción de la proteína G, es decir, su subunidad a con trifosfato de guanosina (GTP) y la formación simultánea de la subunidad b/g complejo, que es capaz de causar ciertos efectos biológicos. El complejo de subunidades GTP-a, como ya se señaló, activa la adenilato ciclasa y la subsiguiente formación de AMPc. Este último ya activa la proteína quinasa A con la correspondiente fosforilación de varias proteínas, lo que también se manifiesta en un cierto efecto biológico. Además, el complejo de subunidades GTP-a activado en algunos casos regula la estimulación de los canales de fosfolipasa C, cGMP, fosfodiesterasa, Ca2+ y K+ y tiene un efecto inhibitorio sobre los canales de Ca2+ y la adenilato ciclasa.

Esquema 2. El mecanismo de acción de las hormonas proteicas mediante la activación de cAMP (explicaciones en el texto).

PC es un receptor que se une a la hormona estimulante,

St es una hormona estimulante

Ru es un receptor que se une a una hormona inhibidora,

Ug - hormona depresora,

Ac - adenilato ciclasa,

Gy - proteína inhibidora de hormonas,

Gc es una proteína estimulante de hormonas.

El papel de la hormona, por lo tanto, es reemplazar el complejo G-proteína-GDP por el complejo G-proteína-GTP. Este último activa la subunidad catalítica, convirtiéndola en un estado con alta afinidad por el complejo ATP-Mg2+, que se convierte rápidamente en AMPc. Simultáneamente con la activación de la adenilato ciclasa y la formación de AMPc, el complejo proteína G-GTP provoca la disociación del complejo receptor hormonal al reducir la afinidad del receptor por la hormona.

El cAMP resultante, a su vez, activa las proteínas quinasas dependientes de cAMP. Son enzimas que realizan la fosforilación de las proteínas correspondientes, es decir transferencia de un grupo fosfato del ATP al grupo hidroxilo de la serina, treonina o tirosina, que forman parte de la molécula de proteína. Las proteínas así fosforiladas ejercen directamente el efecto biológico de la hormona.

Ahora se ha establecido que las proteínas reguladoras están representadas por más de 50 proteínas diferentes capaces de formar complejos con GTP, que se dividen en proteínas G con un peso molecular pequeño (20-25 kDa) y proteínas G de alto peso molecular que consisten en 3 subunidades (a - masa molar c 39-46 kDa, b - 37 kDa y subunidad g - 8 kDa). La subunidad a es esencialmente una GTPasa que hidroliza GTP a GDP y fosfato inorgánico libre. Las subunidades b y g están involucradas en la formación del complejo activo después de la interacción del ligando con el receptor correspondiente. Al liberar GDP en sus sitios de unión, la subunidad a provoca la disociación y desactivación del complejo activo, ya que la reasociación de la subunidad a - GDP con las subunidades b y g devuelve el sistema de adenilato ciclasa a el estado inicial. Se ha establecido que la subunidad a de la proteína G en varios tejidos está representada por las formas 8, b - 4 y g - 6. La disociación de las subunidades de proteína G en la membrana celular puede conducir a la formación e interacción simultáneas de varias señales que tienen efectos biológicos de diferente fuerza y ​​calidad al final del sistema.

La adenilato ciclasa en sí misma es una glicoproteína con un peso molecular de 115-150 kDa. En varios tejidos se han identificado 6 de sus isoformas, que interactúan con las subunidades a, b y g, así como con la calmodulina Ca2+. En algunos tipos de receptores, además de las proteínas reguladoras estimulantes (Gs) e inhibidoras reguladoras (GI), se ha identificado una proteína adicional, la transducina.

El papel de las proteínas reguladoras en la transmisión de la señal hormonal es grande, la estructura de estas proteínas se compara con un “cassette”, y la diversidad de la respuesta está asociada a la alta movilidad de la proteína reguladora. Entonces, algunas hormonas pueden activarse simultáneamente en grados variables tanto Gs como Gs. Además, la interacción de algunas hormonas con las proteínas reguladoras del receptor provoca la expresión de las correspondientes proteínas que regulan el nivel y grado de la respuesta hormonal. La activación, como se muestra arriba, de las proteínas reguladoras es una consecuencia de su disociación del complejo hormona-receptor. En algunos sistemas receptores, en esta interacción están involucradas hasta 20 o más proteínas reguladoras que, además de estimular la formación de AMPc, activan y canales de calcio.

Un cierto número de receptores que pertenecen al primer grupo, que tiene 7 fragmentos transmembrana, median su acción por mensajeros secundarios relacionados con los derivados del fosfatidilinositol: inositol trifosfato y diacilglicerol. El trifosfato de inositol controla los procesos celulares generando calcio intracelular. Este sistema mensajero puede activarse de dos formas, a saber, a través de una proteína reguladora o proteínas fosfotirosina. En ambos casos, se produce una mayor activación de la fosfolipasa C, que hidroliza el sistema polifosfoinósido. Este sistema, como se indicó anteriormente, incluye dos segundos mensajeros intracelulares que se derivan de un polifosfoinósido unido a la membrana llamado fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (FIF2). La complejación de la hormona con el receptor provoca la hidrólisis de PIF2 por la fosforilasa, lo que da como resultado la formación de estos mensajeros: trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol. IP3 promueve un aumento en el nivel de calcio intracelular, principalmente por la movilización de este último desde el retículo endoplásmico, donde se localiza en los llamados calciosomas, y luego por la entrada de calcio extracelular en la célula. El diacilglicerol, a su vez, activa proteínas quinasas específicas y, en particular, la proteína quinasa C. Estas últimas fosforilan ciertas enzimas responsables del efecto biológico final. Es posible que la destrucción de PIF2, junto con la liberación de dos mensajeros y un aumento del contenido de calcio intracelular, induzca también la formación de prostaglandinas, que son potenciales estimuladores del AMPc.

Este sistema media la acción de hormonas como la histamina, la serotonina, las prostaglandinas, la vasopresina, la colecistoquinina, la somatoliberina, la tiroliberina, la oxitocina, la hormona paratiroidea, el neuropéptido Y, la sustancia P, la angiotensina II, las catecolaminas, que actúan a través de los receptores adrenérgicos α1, etc.

El grupo de enzimas fosfolipasa C incluye hasta 16 isoformas, que a su vez se subdividen en b-, g- y d-fosfolipasa C. Se ha demostrado que la b-fosfolipasa C interactúa con proteínas reguladoras y la g-fosfolipasa C interactúa con tirosina quinasas.

El trifosfato de inositol actúa a través de sus propios receptores tetraméricos específicos que tienen un peso molecular de 4x313 kDa. Después de formar complejos con dicho receptor, se identificaron los llamados receptores de trifosfato de inositol "grandes" o receptores de rianodina, que también pertenecen a los tetrámeros y tienen un peso molecular de 4x565 kDa. Es posible que los canales de calcio intracelulares de los receptores de rianodina estén regulados por un nuevo segundo mensajero, cADP-ribosa (L. Meszaros et al., 1993). La formación de este mensajero está mediada por cGMP y óxido nítrico (NO), que activa la guanilato ciclasa citoplasmática. Por lo tanto, el óxido nítrico puede ser uno de los elementos de la transferencia de la acción hormonal con la participación de los iones de calcio.

Como saben, el calcio está dentro de la célula en un estado unido a proteínas y en forma libre en el líquido extracelular. Se han identificado proteínas intracelulares que se unen al calcio, como la calreticulina y la calsecuestrina. El calcio libre intracelular, que actúa como segundo mensajero, ingresa desde el líquido extracelular a través de los canales de calcio de la membrana plasmática de la célula o se libera intracelularmente a partir de la unión a proteínas. El calcio libre intracelular afecta a las fosforilasas quinasas correspondientes sólo cuando se une a la proteína calmodulina intracelular (Esquema 3).

Esquema 3. El mecanismo de acción de las hormonas proteicas a través de CA2+ (explicaciones en el texto) P - receptor; G - hormona; Ca + proteína - calcio intracelular en forma unida a proteínas.

La calmodulina, una proteína receptora con alta afinidad por el calcio, consta de 148 residuos de aminoácidos y está presente en todas las células nucleadas. Su peso molecular (mol.m.) es de 17.000 kDa, cada molécula tiene 4 receptores para la unión del calcio.

En estado de reposo funcional, la concentración de calcio libre en el líquido extracelular es mayor que en el interior de la célula, debido al funcionamiento de la bomba de calcio (ATPasa) y al transporte de calcio desde la célula al líquido intercelular. Durante este período, la calmodulina se encuentra en forma inactiva. La formación de complejos de la hormona con el receptor conduce a un aumento del nivel intracelular de calcio libre, que se une a la calmodulina, la convierte en una forma activa y afecta a las proteínas o enzimas sensibles al calcio responsables del efecto biológico correspondiente de la hormona.

El aumento del nivel de calcio intracelular estimula la bomba de calcio, que "bombea" calcio libre en el líquido intercelular, reduce su nivel en la célula, como resultado de lo cual la calmodulina pasa a una forma inactiva y se restablece el estado de reposo funcional en la célula. La calmodulina también actúa sobre la adenilato ciclasa, guanilato ciclasa, fosfodiesterasa, fosforilasa quinasa, miosina quinasa, fosfolipasa A2, Ca2+- y Mg2+-ATPasa, estimula la liberación de neurotransmisores, fosforilación de proteínas de membrana. Al cambiar el transporte de calcio, el nivel y la actividad de los nucleótidos cíclicos e indirectamente el metabolismo del glucógeno, la calmodulina participa en la secreción y otros procesos funcionales de la célula. Es un componente dinámico del aparato mitótico, regula la polimerización del sistema microtubular-velloso, la síntesis de actomiosina y la activación de las membranas de “bomba” de calcio. Kalmodulina - análogo proteina muscular troponina C, que, al unirse al calcio, forma un complejo de actina y miosina, y también activa la miosina-ATPasa, que es necesaria para la interacción repetida de actina y miosina.

El complejo Ca2+-calmodulina activa la proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina, que juega un papel importante en la transmisión de señales nerviosas (síntesis y liberación de neurotransmisores), en la estimulación o inhibición de la fosfolipasa A2, activa una proteína fosfatasa específica de serina-treonina llamada calcineurina, que media la acción del receptor de células T en los linfocitos T.

Las proteínas quinasas dependientes de calmodulina se dividen en dos grupos: multifuncionales, que están bien caracterizadas, y específicas o de "propósito especial". El primer grupo incluye, por ejemplo, la proteína quinasa A, que media en la fosforilación de muchas proteínas intracelulares. Las proteínas quinasas de "propósito especial" fosforilan varios sustratos, como la quinasa de cadena ligera de miosina, la fosforilasa quinasa, etc.

La proteína quinasa C está representada por varias isoformas (mol.m. de 67 a 83 kDa), que están codificadas por 10 genes diferentes. La proteína quinasa C clásica incluye 4 isoformas diferentes (isoformas a, b1, b2 y g); Otras 4 isoformas de proteínas (delta, épsilon, pi y omega) y 2 formas de proteínas atípicas.

Las proteínas cinasas clásicas se activan con calcio y diacilglicerol, las nuevas proteínas cinasas se activan con diacilglicerol y ésteres de forbol, y una de las proteínas cinasas atípicas no responde a ninguno de los activadores enumerados, pero su actividad requiere la presencia de fosfatidilserina.

Se señaló anteriormente que las hormonas cuyos receptores tienen 7 fragmentos transmembrana, después de la formación del complejo hormona-receptor, se unen a proteínas G que tienen un peso molecular pequeño (20-25 kDa) y realizan función diferente. Las proteínas que interactúan con el receptor tirosina cinasa se denominan proteínas ras y las proteínas implicadas en el transporte de vesículas se denominan proteínas rab. La forma activada es una proteína G complejada con GTP; la forma inactiva de la proteína ras es consecuencia de su complejación con GDP. Una proteína liberadora de nucleótidos de guanina está involucrada en la activación de la proteína ras, y el proceso de inactivación se lleva a cabo por hidrólisis de GTP bajo la influencia de GTPasa. La activación de la proteína ras, a su vez, a través de la fosfolipasa C, estimula la formación de segundos mensajeros: trifosfato de inositol y diacilglicerol. Las proteínas ras se describieron por primera vez como oncogenes (A.G. Gilman, 1987), ya que se encontró sobreexpresión o mutación de estas proteínas en neoplasias malignas. Normalmente, las proteínas ras están involucradas en varios procesos regulatorios, incluido el crecimiento.

Algunas hormonas proteicas (insulina, IGF I, etc.) realizan su acción inicial de activación del receptor a través de una tirosina quinasa sensible a hormonas. La unión de la hormona al receptor conduce a un cambio conformacional o dimerización que provoca la activación de la tirosina cinasa y la subsiguiente autofosforilación del receptor. Después de la interacción hormona-receptor, la autofosforilación aumenta tanto la actividad de la tirosina quinasa en el otro dímero como la fosforilación de los sustratos intracelulares. El receptor tirosina quinasa es una enzima alostérica en la que el dominio extracelular es la subunidad reguladora y el dominio intracelular (citoplasmático) es la subunidad catalítica. La tirosina cinasa se activa o fosforila mediante la unión a un adaptador o proteína SH2, que consta de dos dominios SH2 y un dominio SH3. Los dominios SH2 se unen a fosfotirosinas específicas del receptor de tirosina cinasa y SH3 se unen a enzimas o moléculas de señalización. Las proteínas fosforiladas (fosfotirosinas) se acortan en 4 aminoácidos, lo que determina su unión específica de alta afinidad a los dominios SH2.

Los complejos (péptidos de fosfotirosina - dominios SH2) determinan la selectividad de la transmisión de señales hormonales. El efecto final de la transducción de señales hormonales depende de dos reacciones: fosforilación y desfosforilación. La primera reacción está controlada por varias tirosina quinasas, la segunda, por fosfotirosina fosfatasas. Hasta la fecha se han identificado más de 10 fosfotirosina fosfatasas transmembrana, que se dividen en 2 grupos: a) grandes proteínas transmembrana/dominios téndem yb) pequeñas enzimas intracelulares con un único dominio catalítico.

Los fragmentos intracelulares de fosfotirosina fosfatasas son muy diversos. Se cree que la función de las fosfotirosina fosfatasas del dominio SH2 (tipos I y II) es la reducción de la señal a través de la desfosforilación de los sitios de fosforilación en el receptor tirosina quinasa o el aumento de la señal a través de la unión de las proteínas de señalización que fosforilan la tirosina a uno o ambos dominios SH2, así como la señal. transducción a través de la interacción de una sola proteína SH2 con otra proteína o inactivación por el proceso de desfosforilación de moléculas de segundo mensajero fosforiladas en tirosina, como la fosfolipasa C-g o la src-tirosina quinasa.

En algunas hormonas, la transmisión de señales hormonales se produce por fosforilación de residuos de aminoácidos de tirosina, así como de serina o treonina. A este respecto, es característico el receptor de insulina, en el que puede ocurrir la fosforilación tanto de tirosina como de serina, y la fosforilación de serina se acompaña de una disminución del efecto biológico de la insulina. El significado funcional de la fosforilación simultánea de varios residuos de aminoácidos del receptor tirosina quinasa no se comprende bien. Sin embargo, esto logra la modulación de la señal hormonal, que se denomina esquemáticamente como el segundo nivel de los mecanismos de señalización del receptor. Este nivel se caracteriza por la activación de varias proteínas quinasas y fosfatasas (como la proteína quinasa C, la proteína quinasa dependiente de cAMP, la proteína quinasa dependiente de cGMP, la proteína quinasa dependiente de calmodulina, etc.), que fosforilan o desfosforilan serina, tirosina o residuos de treonina, que provoca los cambios conformacionales correspondientes, necesarios para la manifestación de la actividad biológica.

Cabe señalar que enzimas como la fosforilasa, la cinasa, la caseína cinasa II, la acetil-CoA carboxilasa cinasa, la triglicérido lipasa, el glucógeno fosforilasa, la proteína fosfatasa I, la ATP citrato liasa son activadas por el proceso de fosforilación, y la glucógeno sintasa, la piruvato deshidrogenasa y el piruvato quinasa son activados por el proceso de desfosforilación.

El tercer nivel de mecanismos de señalización reguladores en la acción de las hormonas se caracteriza por una respuesta adecuada a nivel celular y se manifiesta por un cambio en el metabolismo, biosíntesis, secreción, crecimiento o diferenciación. Esto incluye los procesos de transporte de diversas sustancias a través de la membrana celular, la síntesis de proteínas, la estimulación de la traducción ribosómica, la activación del sistema tubular de microvellosidades y la translocación de gránulos secretores a la membrana celular. Así, la activación del transporte de aminoácidos glucosa a través de la membrana celular se lleva a cabo por las proteínas transportadoras correspondientes 5-15 minutos después del inicio de la acción de hormonas como la hormona del crecimiento y la insulina. Hay 5 proteínas transportadoras de aminoácidos y 7 de glucosa, de las cuales 2 son simportadoras o cotransportadoras de sodio y glucosa.

Las hormonas de segundo mensajero afectan la expresión génica al modificar los procesos de transcripción. Así, el AMPc regula la tasa de transcripción de una serie de genes responsables de la síntesis de hormonas. Esta acción está mediada por la proteína activadora del elemento de respuesta cAMP (CREB). Esta última proteína (CREB) forma complejos con regiones específicas del ADN, siendo un factor de transcripción común.

Muchas hormonas que interactúan con los receptores ubicados en la membrana plasmática, después de la formación del complejo hormona-receptor, sufren el proceso de internalización o endocitosis, es decir. translocación, o la transferencia del complejo hormona-receptor a la célula. Este proceso ocurre en estructuras llamadas “fosas recubiertas” ubicadas en la superficie interna de la membrana celular, que está revestida con la proteína clatrina. Los complejos hormona-receptor así agregados, que se localizan en “pozos tapados”, son luego internalizados por invaginación de la membrana celular (el mecanismo es muy similar al proceso de fagocitosis), convirtiéndose en vesículas (endosomas o receptorosomas), y estos últimos se trasladan al interior de la célula.

Durante la translocación, el endosoma sufre un proceso de acidificación (similar a lo que ocurre en los lisosomas), lo que puede provocar la degradación del ligando (hormona) o la disociación del complejo hormona-receptor. En este último caso, el receptor liberado regresa a la membrana celular, donde vuelve a interactuar con la hormona. El proceso de sumergir el receptor, junto con la hormona, en la célula y devolver el receptor a la membrana celular se denomina proceso de reciclaje del receptor. Durante el funcionamiento del receptor (la vida media del receptor varía de varias a 24 horas o más), logra realizar de 50 a 150 ciclos de "lanzadera". El proceso de endocitosis es una parte integral o adicional del mecanismo de señalización del receptor en la acción de las hormonas.

Además, con la ayuda del proceso de internalización, se lleva a cabo la degradación de las hormonas proteicas (en los lisosomas) y la desensibilización celular (disminución de la sensibilidad celular a la hormona) al reducir el número de receptores en la membrana celular. Se ha establecido que el destino del complejo hormona-receptor después del proceso de endocitosis es diferente. En la mayoría de las hormonas (FSH, LH, gonadotropina coriónica, insulina, IGF 1 y 2, glucagón, somatostatina, eritropoyetina, VIP, lipoproteínas de baja densidad), los endosomas dentro de la célula sufren disociación. El receptor liberado regresa a la membrana celular y la hormona sufre un proceso de degradación en el aparato lisosomal de la célula.

En otras hormonas (GH, interleucina-2, factores de crecimiento epidérmico, nervioso y plaquetario), tras la disociación de los endosomas, el receptor y la hormona correspondiente sufren un proceso de degradación en los lisosomas.

Algunas hormonas (transferrina, proteínas que contienen manosa-6-fosfato y una pequeña parte de la insulina, hormona del crecimiento en algunos tejidos diana) después de la disociación de los endosomas regresan, como sus receptores, a la membrana celular. A pesar de que estas hormonas sufren un proceso de internalización, no existe consenso sobre la acción intracelular directa de la hormona proteica o su complejo hormona-receptor.

Los receptores de las hormonas de la corteza suprarrenal, las hormonas sexuales, el calcitriol, el ácido retinoico y las hormonas tiroideas se localizan intracelularmente. Estas hormonas son lipofílicas, transportadas por proteínas sanguíneas, tienen un largo período La vida media y su acción están mediadas por un complejo hormona-receptor que, al unirse a regiones específicas del ADN, activa o inactiva genes específicos.

La unión de una hormona a un receptor provoca cambios en las propiedades fisicoquímicas de este último, y este proceso se denomina activación o transformación del receptor. El estudio de la transformación del receptor in vitro mostró que el régimen de temperatura, la presencia de heparina, ATP y otros componentes en el medio de incubación modifican la velocidad de este proceso.

Los receptores no transformados son una proteína con un peso molecular de 90 kDa, que es idéntica a la proteína de estrés o choque térmico con el mismo peso molecular (M. Catell et al., 1985). La última proteína se presenta en isoformas a y b, que están codificadas por diferentes genes. Una situación similar se observa en relación con las hormonas esteroides.

Además de la proteína de estrés con un muelle. m.90 kDa, en el receptor no transformado, una proteína con un mol. m 59 kDa (M. Lebean et al., 1992), denominada inmunofilina, que no está directamente asociada con el receptor de hormonas esteroides, sino que forma complejos con una proteína mol. M. 90 kDa. La función de la proteína inmunofilina no se conoce bien, aunque se ha demostrado su papel en la regulación de la función del receptor de hormonas esteroides, ya que se une a sustancias inmunosupresoras (p. ej., rapamicina y FK 506).

Las hormonas esteroides se transportan en la sangre unidas a proteínas y solo una pequeña parte de ellas se encuentra en forma libre. La hormona, que se encuentra en forma libre, es capaz de interactuar con la membrana celular y atravesarla hacia el citoplasma, donde se une al receptor citoplasmático, que es altamente específico. Por ejemplo, se han aislado de hepatocitos proteínas receptoras que se unen sólo a hormonas glucocorticoides o estrógenos. Actualmente, los receptores para estradiol, andrógenos, progesterona, glucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina D, hormonas tiroideas, así como para ácido retinoico y algunos otros compuestos (receptor de edixon, receptor de dioxina, receptor del activador proliferativo peroxisomal y receptor X adicional para ácido retinoico) han sido identificado. . La concentración de receptores en los respectivos tejidos diana es de 103 a 5104 por célula.

Los receptores de hormonas esteroides tienen 4 dominios: el dominio amino-terminal, que tiene diferencias significativas en los receptores para las hormonas enumeradas y consta de 100 a 600 residuos de aminoácidos; dominio de unión a ADN, que consta de aproximadamente 70 residuos de aminoácidos; un dominio de unión a hormonas de aproximadamente 250 aminoácidos y un dominio carboxilo terminal. Como se ha señalado, el dominio amino-terminal tiene las mayores diferencias tanto en la forma como en la secuencia de aminoácidos. Consta de 100-600 aminoácidos y sus dimensiones más pequeñas se encuentran en el receptor de hormonas tiroideas, y las más grandes en el receptor de hormonas glucocorticoides. Este dominio determina las características de la respuesta del receptor y está altamente fosforilado en la mayoría de las especies, aunque no existe una correlación directa entre el grado de fosforilación y la respuesta biológica.

El dominio de unión al ADN se caracteriza por 3 intrones, dos de los cuales tienen los llamados "dedos de zinc", o estructuras que contienen iones de zinc con 4 puentes de cisteína. Los "dedos de zinc" están involucrados en la unión específica de la hormona al ADN. . Hay una pequeña región en el dominio de unión al ADN para la unión específica de los receptores nucleares, denominada "elementos de respuesta hormonal", que modula el inicio de la transcripción. Esta región se encuentra dentro de otro fragmento, formado por 250 nucleótidos, responsable del inicio de la transcripción. El dominio de unión al ADN tiene la mayor constancia de estructura entre todos los receptores intracelulares.

El dominio de unión a hormonas está involucrado en la unión de hormonas, así como en los procesos de dimerización y regulación de la función de otros dominios. Es directamente adyacente al dominio de unión al ADN.

El dominio carboxilo terminal también está involucrado en los procesos de heterodimerización e interactúa con varios factores de transcripción, incluidos los promotores de proteínas proximales.

Junto con esto, hay evidencia de que los esteroides se unen primero a proteínas específicas de la membrana celular, que los transportan al receptor citoplasmático o, sin pasar por él, directamente a los receptores nucleares. El receptor citoplasmático consta de dos subunidades. En el núcleo celular, la subunidad A, al interactuar con el ADN, desencadena (inicia) el proceso de transcripción y la subunidad B se une a proteínas que no son histonas. El efecto de la acción de las hormonas esteroides no aparece de inmediato, sino después de un cierto tiempo, que es necesario para la formación de ARN y la posterior síntesis de una proteína específica.

Las hormonas tiroideas (tiroxina-T4 y triyodotironina-T3), al igual que las hormonas esteroides, se difunden fácilmente a través de la membrana celular lipídica y se unen a las proteínas intracelulares. Según otros datos, las hormonas tiroideas interactúan primero con el receptor en la membrana plasmática, donde se complejan con proteínas, formando el llamado grupo intracelular de hormonas tiroideas. La acción biológica la realiza principalmente la T3, mientras que la T4 se desyoda, transformándose en T3, que se une al receptor citoplasmático. Si el complejo citoplasmático esteroideo se transloca al núcleo celular, entonces el complejo citoplasmático tiroideo primero se disocia y la T3 se une directamente a los receptores nucleares con gran afinidad por ella. Además, los receptores T3 de alta afinidad también se encuentran en las mitocondrias. Se cree que la acción calorigénica de las hormonas tiroideas se lleva a cabo en las mitocondrias a través de la generación de nuevo ATP, para cuya formación se utiliza el difosfato de adenosina (ADP).

Las hormonas tiroideas regulan la síntesis de proteínas a nivel de transcripción y esta acción, que se detecta después de 12-24 horas, puede bloquearse mediante la introducción de inhibidores de la síntesis de ARN. Además de su acción intracelular, las hormonas tiroideas estimulan el transporte de glucosa y aminoácidos a través de la membrana celular, afectando directamente la actividad de algunas enzimas localizadas en ella.

Por lo tanto, la acción específica de la hormona se manifiesta solo después de su formación de complejos con el receptor correspondiente. Como resultado de los procesos de reconocimiento, complejación y activación del receptor, éste genera una serie de segundos mensajeros que provocan una cadena secuencial de interacciones post-receptor, que culminan en la manifestación de un efecto biológico específico de la hormona.

De ello se deduce que la acción biológica de la hormona depende no solo de su contenido en la sangre, sino también del número y estado funcional de los receptores, así como del nivel de funcionamiento del mecanismo post-receptor.

La cantidad de receptores celulares, al igual que otros componentes celulares, cambia constantemente, lo que refleja los procesos de su síntesis y degradación. El papel principal en la regulación del número de receptores pertenece a las hormonas. Existe una relación inversa entre el nivel de hormonas en el líquido intercelular y el número de receptores. Entonces, por ejemplo, la concentración de la hormona en la sangre y el líquido intercelular es muy baja y asciende a 1014-109 M, que es mucho más baja que la concentración de aminoácidos y otros péptidos (105-103 M). El número de receptores es mayor y es 1010-108 M, y hay alrededor de 1014-1010 M en la membrana plasmática, y el nivel intracelular de segundos mensajeros es ligeramente mayor: 108-106 M. El número absoluto de sitios receptores en la membrana celular varía de varios cientos a 100.000.

Numerosos estudios han demostrado que los receptores tienen una propiedad característica para potenciar la acción de la hormona no solo por los mecanismos descritos, sino también a través de la llamada "unión no lineal". Otro rasgo es característico, y es que el mayor efecto hormonal no significa la mayor unión de la hormona por los receptores. Así, por ejemplo, la máxima estimulación del transporte de glucosa a los adipocitos por parte de la insulina se observa cuando sólo el 2% de los receptores de insulina están unidos por la hormona (J. Gliemann et al., 1975). La misma relación se ha establecido para ACTH, gonadotropinas y otras hormonas (M.L. Dufau et al., 1988). Esto se debe a dos fenómenos: la "unión no lineal" y la presencia de los llamados "receptores de reserva". De una forma u otra, pero la amplificación o potenciación de la acción de la hormona, que es consecuencia de estos dos fenómenos, desempeña un papel importante. papel fisiológico en los procesos de la acción biológica de la hormona en condiciones normales y en diversas condiciones patológicas. Por ejemplo, en el hiperinsulinismo y la obesidad, el número de receptores de insulina localizados en hepatocitos, adipocitos, timocitos y monocitos disminuye en un 50 a 60% y, por el contrario, la deficiencia de insulina en animales se acompaña de un aumento en el número de receptores de insulina. Junto con el número de receptores de insulina, también cambia su afinidad; la capacidad de formar complejos con la insulina y la transducción (transmisión) de la señal hormonal dentro del receptor también cambia. Así, se lleva a cabo un cambio en la sensibilidad de los órganos y tejidos a las hormonas a través de mecanismos de retroalimentación (regulación a la baja). Para condiciones acompañadas de una alta concentración de la hormona en la sangre, es característica una disminución en el número de receptores, que se manifiesta clínicamente como resistencia a esta hormona.

Algunas hormonas pueden afectar la cantidad no solo de receptores "propios", sino también de receptores para otra hormona. Entonces, la progesterona reduce y los estrógenos aumentan la cantidad de receptores tanto para el estrógeno como para la progesterona al mismo tiempo.

Una disminución en la sensibilidad hormonal puede deberse a los siguientes mecanismos: 1) una disminución en la afinidad del receptor debido a la influencia de otras hormonas y complejos de receptores hormonales; 2) una disminución en el número de receptores funcionales como resultado de su internalización o liberación de la membrana al espacio extracelular; 3) inactivación del receptor debido a cambios conformacionales; 4) destrucción de receptores por aumento de la actividad de proteasas o degradación del complejo hormona-receptor bajo la influencia de enzimas lisosomales; 5) inhibición de la síntesis de nuevos receptores.

Para cada tipo de hormona, hay agonistas y antagonistas. Estos últimos son sustancias que pueden unir competitivamente el receptor a la hormona, reduciendo o bloqueando por completo su efecto biológico. Los agonistas, por el contrario, al formar complejos con el receptor correspondiente, mejoran la acción de la hormona o imitan completamente su presencia, y a veces la vida media del agonista es cientos o más veces más larga que el tiempo de degradación de la hormona natural, y, por lo tanto, durante este tiempo se manifiesta un efecto biológico, que naturalmente se utiliza con fines clínicos. Entonces, por ejemplo, los agonistas de glucocorticoides son dexametasona, corticosterona, aldosterona y los agonistas parciales son 11b-hidroxiprogesterona, 17a-hidroxiprogesterona, progesterona, 21-desoxicortisol y sus antagonistas son testosterona, 19-nortestosterona, 17-estradiol. Los esteroides inactivos para los receptores de glucocorticoides incluyen 11a-hidroxiprogesterona, tetrahidrocortisol, androstenediona, 11a-, 17a-metiltestosterona. Estas relaciones se tienen en cuenta no solo en el experimento al aclarar la acción de las hormonas, sino también en la práctica clínica.

Descifrar los mecanismos de acción de las hormonas en el cuerpo animal brinda la oportunidad de comprender mejor los procesos fisiológicos: la regulación del metabolismo, la biosíntesis de proteínas, el crecimiento y la diferenciación de tejidos.

Esto también es importante desde un punto de vista práctico, en relación con el uso creciente de materiales naturales y sintéticos. drogas hormonales en ganadería y medicina veterinaria.

Actualmente, hay alrededor de 100 hormonas que se forman en las glándulas endocrinas, ingresan a la sangre y tienen un efecto versátil en el metabolismo de las células, tejidos y órganos. Es difícil determinar tales procesos fisiológicos en el cuerpo que no estarían bajo la influencia reguladora de las hormonas. A diferencia de muchas enzimas que causan cambios individuales en el cuerpo, las hormonas tienen múltiples efectos en los procesos metabólicos y otros. funciones fisiológicas. Al mismo tiempo, ninguna de las hormonas, por regla general, proporciona una regulación completa. funciones individuales. Esto requiere la acción de una serie de hormonas en una determinada secuencia e interacción. Entonces, por ejemplo, la somatotropina estimula los procesos de crecimiento solo con la participación activa de la insulina y las hormonas tiroideas. El crecimiento de los folículos lo proporciona principalmente la folitropina, y su maduración y el proceso de ovulación se llevan a cabo bajo la influencia reguladora de la lutropina, etc.

La mayoría de las hormonas en la sangre están unidas a albúminas o globulinas, lo que evita que las enzimas las destruyan rápidamente y mantiene una concentración metabólicamente óptima. hormonas activas en células y tejidos. Las hormonas tienen un efecto directo en el proceso de biosíntesis de proteínas. Las hormonas esteroides y proteicas (sexo, hormonas hipofisarias triples) en los tejidos diana provocan un aumento en el número y el volumen de las células. Otras hormonas, como la insulina, los glucocorticoides y los mineralocorticoides, afectan indirectamente la síntesis de proteínas.

primer enlace acción fisiológica Las hormonas en los animales son receptores en las membranas celulares. En las mismas celdas hay en numeros grandes muchos tipos; receptores específicos, con la ayuda de los cuales se unen selectivamente a las moléculas de varias hormonas que circulan en la sangre. Por ejemplo, células grasas en sus membranas tienen receptores específicos para glucagón, lutropina, tirotropina, corticotropina.

Debido al gran tamaño de sus moléculas, la mayoría de las hormonas de naturaleza proteica no pueden penetrar en las células, sino que se ubican en su superficie e interactuando con los receptores correspondientes afectan el metabolismo en el interior de las células. Entonces, en particular, la acción de la tirotropina está asociada con la fijación de sus moléculas en la superficie de las células tiroideas, bajo cuya influencia aumenta la permeabilidad de las membranas celulares para los iones de sodio y, en su presencia, aumenta la intensidad de la oxidación de la glucosa. La insulina aumenta la permeabilidad de las membranas celulares en los tejidos y órganos para las moléculas de glucosa, lo que ayuda a reducir su concentración en la sangre y pasar a los tejidos. La somatotropina también tiene un efecto estimulante sobre la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas al actuar sobre las membranas celulares.

Las mismas hormonas pueden influir Procesos metabólicos en células tisulares diferentes caminos. Junto con el cambio en la permeabilidad membranas celulares y membranas de estructuras intracelulares para diversas enzimas y otras sustancias químicas, bajo la influencia de las mismas hormonas, la composición iónica del entorno exterior e interior de las células, así como la actividad de varias enzimas y la intensidad de los procesos metabólicos, pueden cambiar.

Las hormonas afectan la actividad de las enzimas y el aparato genético de las células no directamente, sino con la ayuda de mediadores (intermediarios). Uno de estos mediadores es el 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico). El AMP cíclico (cAMP) se forma en el interior de las células a partir del ácido adenosín trifosfórico (ATP) con la participación de la enzima adenil ciclasa situada en la membrana celular, que se activa cuando se expone a las correspondientes hormonas. En las membranas intracelulares hay una enzima fosfodiesterasa, que convierte el AMPc en una sustancia menos activa, el monofosfato de 5'-adenosina, y esto detiene la acción de la hormona.

Cuando una célula se expone a varias hormonas que estimulan la síntesis de cAMP en ella, la reacción es catalizada por la misma adenilciclasa, pero los receptores en las membranas celulares para estas hormonas son estrictamente específicos. Por lo tanto, por ejemplo, la corticotropina afecta solo a las células de la corteza suprarrenal y la tirotropina, a las células de la glándula tiroides, etc.

Estudios detallados han demostrado que la acción de la mayoría de las hormonas proteicas y peptídicas estimula la actividad de la adenilciclasa y aumenta la concentración de cAMP en las células diana, lo que se asocia con una mayor transmisión de información. efectos hormonales con la participación activa de una serie de proteínas quinasas. cAMP desempeña el papel de un mediador intracelular de la hormona, lo que proporciona un aumento en la actividad de las proteínas quinasas que dependen de él en el citoplasma y el núcleo de las células. A su vez, las proteínas quinasas dependientes de cAMP catalizan la fosforilación de las proteínas de los ribosomas, lo que está directamente relacionado con la regulación de la síntesis de proteínas en las células diana bajo la influencia de las hormonas peptídicas.

Las hormonas esteroides, las catecolaminas, las hormonas tiroideas, debido al pequeño tamaño de las moléculas, atraviesan la membrana celular y entran en contacto con los receptores citoplasmáticos del interior de las células. Más hormonas esteroides en combinación con sus receptores, que son proteínas ácidas, pasan al núcleo de la célula. Se supone que las hormonas peptídicas, a medida que se escinden los complejos hormona-receptor, también afectan a receptores específicos en el citoplasma, el complejo de Golgi y la envoltura nuclear.

No todas las hormonas estimulan la actividad de la enzima adenilciclasa y aumentan su concentración en las células. Algunas hormonas peptídicas, en particular insulina, citocina, calcitonina, tienen un efecto inhibidor sobre la adenilciclasa. Se cree que el efecto fisiológico de su acción no se debe a un aumento en la concentración de AMPc, sino a su disminución. Al mismo tiempo, en las células con sensibilidad específica a estas hormonas, aumenta la concentración de otro nucleótido cíclico, el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El resultado de la acción de las hormonas en las células del cuerpo depende en última instancia de los efectos de ambos nucleótidos cíclicos, cAMP y cGMP, que son mediadores intracelulares universales, mediadores de hormonas. En cuanto a la acción de las hormonas esteroides, que en combinación con sus receptores penetran en el núcleo celular, se considera dudoso el papel de cAMP y cGMP como mediadores intracelulares.

Muchas, si no todas, las hormonas son finitas efecto fisiológico manifestarse indirectamente, a través de un cambio en la biosíntesis de proteínas-enzimas. La biosíntesis de proteínas es un proceso complejo de varias etapas que se lleva a cabo con la participación activa del aparato genético de las células.

El efecto regulador de las hormonas sobre la biosíntesis de proteínas se lleva a cabo principalmente estimulando la reacción de la polimerasa de ARN con la formación de tipos de ARN ribosómico y nuclear, así como ARN mensajero, e influyendo en la actividad funcional de los ribosomas y otros eslabones del metabolismo de las proteínas. Las proteínas quinasas específicas en los núcleos celulares estimulan la fosforilación de los componentes proteicos correspondientes y la reacción de la ARN polimerasa con la formación de ARN mensajeros que codifican la síntesis de proteínas en células y órganos diana. Al mismo tiempo, los genes se desreprimen en los núcleos de las células, que se liberan del efecto inhibidor de represores específicos: las proteínas histonas nucleares.

Las hormonas como los estrógenos y los andrógenos en los núcleos celulares se unen a las proteínas histonas que reprimen los genes correspondientes y, por lo tanto, activan el aparato génico celular. estado funcional. Al mismo tiempo, los andrógenos afectan menos al aparato génico de las células que los estrógenos, lo que se debe a una conexión más activa de estos últimos con la cromatina y al debilitamiento de la síntesis de ARN en los núcleos.

Junto con la activación de la síntesis de proteínas en las células, se lleva a cabo la formación de proteínas histonas, que son represoras de la actividad génica, lo que impide las funciones metabólicas de los núcleos y la manifestación excesiva de estimulación del crecimiento. En consecuencia, los núcleos celulares tienen su propio mecanismo de regulación genética y mitótica del metabolismo y el crecimiento.

Debido a la influencia de las hormonas en los procesos anabólicos del cuerpo, la retención aumenta nutrientes alimentación y, en consecuencia, aumenta la cantidad de sustratos para el metabolismo intersticial, los mecanismos reguladores de los procesos bioquímicos asociados con más uso eficiente compuestos nitrogenados y otros.

Los procesos de síntesis de proteínas en las células están influenciados por la somatotropina, los corticosteroides, los estrógenos y también la tiroxina. Estas hormonas estimulan la síntesis de varios ARN mensajeros y, por lo tanto, mejoran la síntesis de las proteínas correspondientes. En los procesos de síntesis de proteínas. importancia también pertenece a la insulina, que estimula la unión de los ARN mensajeros a los ribosomas y, en consecuencia, activa la síntesis de proteínas. Al activar el aparato cromosómico de las células, las hormonas afectan el aumento de la tasa de síntesis de proteínas y la concentración de enzimas en las células del hígado y otros órganos y tejidos. Sin embargo, el mecanismo del efecto de las hormonas sobre el metabolismo intracelular aún no se ha estudiado lo suficiente.

La acción de las hormonas, por regla general, está estrechamente relacionada con las funciones de las enzimas que proporcionan procesos bioquímicos en células, tejidos y órganos. Las hormonas intervienen en reacciones bioquimicas como activadores o inhibidores específicos de enzimas, ejerciendo su influencia sobre las enzimas asegurando su conexión con varios biocoloides.

Dado que las enzimas son cuerpos proteicos, el efecto de las hormonas sobre su actividad funcional se manifiesta principalmente al influir en la biosíntesis de enzimas y proteínas coenzimáticas catabólicas. Una de las manifestaciones de la actividad de las hormonas es su participación en la interacción de varias enzimas en varias partes de reacciones y procesos complejos. Como saben, las vitaminas juegan un cierto papel en la construcción de coenzimas. Se cree que las hormonas también juegan un papel regulador en estos procesos. Por ejemplo, los corticosteroides afectan la fosforilación de ciertas vitaminas B.

Para las prostaglandinas, su alta actividad fisiológica y muy baja efecto secundario. Ahora se sabe que las prostaglandinas actúan dentro de las células como mediadores y juegan un papel importante en la implementación del efecto de las hormonas. Al mismo tiempo, se activan los procesos de síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que es capaz de transmitir la acción de las hormonas estrechamente dirigida. Es posible suponer que sustancias farmacológicas dentro de las células actúan debido a la producción de prostaglandinas específicas. Ahora, en muchos países, se está estudiando el mecanismo de acción de las prostaglandinas a nivel celular y molecular, ya que un estudio exhaustivo de la acción de las prostaglandinas puede permitir influir deliberadamente en el metabolismo y otros procesos fisiológicos en el cuerpo animal.

Con base en lo anterior, se puede concluir que las hormonas tienen un efecto complejo y versátil en el organismo animal. La compleja influencia de la regulación nerviosa y humoral asegura el curso coordinado de todos los procesos bioquímicos y procesos fisiológicos. Sin embargo, en los detalles más finos, el mecanismo de acción de las hormonas aún no ha sido suficientemente estudiado. Este problema es de interés para muchos científicos y es de gran interés para la teoría y la práctica de la endocrinología, así como para la zootecnia y la medicina veterinaria.

Las hormonas secretadas por las glándulas endocrinas se unen a las proteínas de transporte del plasma o, en algunos casos, se adsorben en las células sanguíneas y se distribuyen a los órganos y tejidos, afectando su función y metabolismo. Algunos órganos y tejidos son muy sensibles a las hormonas, por lo que se denominan órganos objetivo o tejidos -objetivos Las hormonas afectan literalmente todos los aspectos del metabolismo, funciones y estructuras del cuerpo.

De acuerdo a ideas modernas, la acción de las hormonas se basa en la estimulación o inhibición de la función catalítica de ciertas enzimas. Este efecto se logra activando o inhibiendo enzimas ya existentes en las células acelerando su síntesis mediante la activación de genes. Las hormonas pueden aumentar o disminuir la permeabilidad de las membranas celulares y subcelulares para las enzimas y otras sustancias biológicamente activas, lo que facilita o inhibe la acción de la enzima. hormona organismo orgánico hierro

mecanismo de membrana . La hormona se une a la membrana celular y en el sitio de unión cambia su permeabilidad a la glucosa, los aminoácidos y algunos iones. En este caso, la hormona actúa como efector de los vehículos de membrana. La insulina hace esto alterando el transporte de glucosa. Pero este tipo de transporte de hormonas rara vez ocurre de forma aislada. La insulina, por ejemplo, tiene un mecanismo de acción de membrana e intracelular de membrana.

Mecanismo intracelular de membrana . Según el tipo membrana-intracelular, actúan hormonas que no penetran en la célula y por lo tanto afectan el metabolismo a través de un mediador químico intracelular. Estos incluyen hormonas peptídicas proteicas (hormonas del hipotálamo, glándula pituitaria, páncreas y glándulas paratiroides, tirocalcitonina de la glándula tiroides); derivados de aminoácidos (hormonas de la médula suprarrenal - adrenalina y norepinefrina, glándula tiroides - tiroxina, triyodotironina).

Mecanismo de acción intracelular (citosólico) . Es característico de las hormonas esteroides (corticosteroides, hormonas sexuales - andrógenos, estrógenos y gestágenos). Las hormonas esteroides interactúan con los receptores ubicados en el citoplasma. El complejo hormona-receptor resultante se transfiere al núcleo y actúa directamente sobre el genoma, estimulando o inhibiendo su actividad, es decir, actúa sobre la síntesis de ADN al cambiar la tasa de transcripción y la cantidad de ARN informativo (matriz) (ARNm). Un aumento o disminución en la cantidad de ARNm afecta la síntesis de proteínas durante la traducción, lo que conduce a un cambio en la actividad funcional de la célula.

Actualmente, se distinguen las siguientes opciones para la acción de las hormonas:

1. hormonal o hemocrino aquellos. acción a una distancia considerable del lugar de formación;
2. isocrino, o local, cuando una sustancia química sintetizada en una célula tiene un efecto sobre una célula ubicada en contacto cercano con la primera, y la liberación de esta sustancia se lleva a cabo en el líquido intersticial y la sangre;
3. neurocrino o neuroendocrino (sináptico y no sináptico), acción cuando la hormona, al ser liberada de las terminaciones nerviosas, realiza la función de un neurotransmisor o neuromodulador, es decir. una sustancia que altera (generalmente mejora) la acción de un neurotransmisor;
4. paracrino- un tipo de acción isocrina, pero al mismo tiempo, la hormona formada en una célula ingresa al líquido intercelular y afecta a varias células ubicadas muy cerca;
5. yuxtacrina- una especie de acción paracrina, cuando la hormona no ingresa al líquido intercelular y la señal se transmite a través de la membrana plasmática de otra célula cercana;
6. autocrino acción, cuando una hormona liberada de una célula afecta a la misma célula, cambiando su actividad funcional;
7. salina acción cuando una hormona de una célula ingresa a la luz del conducto y, por lo tanto, llega a otra célula, afectándola impacto específico(p. ej., algunas hormonas gastrointestinales).

La síntesis de hormonas proteicas, como otras proteínas, está bajo control genético, y las células típicas de los mamíferos expresan genes que codifican entre 5000 y 10 000 proteínas diferentes, y algunas células altamente diferenciadas hasta 50 000 proteínas. Toda la síntesis de proteínas comienza con transposición de segmentos de ADN, entonces transcripción, procesamiento postranscripcional, traducción, procesamiento postraduccional y modificación. Muchas hormonas polipeptídicas se sintetizan en forma de grandes precursores: prohormonas(proinsulina, proglucagón, proopiomelanocortina, etc.). La conversión de prohormonas en hormonas se lleva a cabo en el aparato de Golgi.

Hay dos mecanismos principales de acción de las hormonas a nivel celular:
1. Aplicación del efecto desde la superficie exterior de la membrana celular.
2. Implementación del efecto después de la penetración de la hormona en la célula.

1) Implementación del efecto desde la superficie externa de la membrana celular.

En este caso, los receptores se encuentran en la membrana celular. Como resultado de la interacción de la hormona con el receptor, se activa una enzima de membrana, la adenilato ciclasa. Esta enzima contribuye a la formación de ácido trifosfórico de adenosina (ATP) del mediador intracelular más importante para la implementación de efectos hormonales: el monofosfato de adenosina 3,5 cíclico (cAMP). cAMP activa la enzima celular proteína quinasa, que implementa la acción de la hormona. Se ha establecido que la adenilato ciclasa dependiente de hormonas es una enzima común que se ve afectada por varias hormonas, mientras que los receptores hormonales son múltiples y específicos para cada hormona. intermediarios secundarios Además del cAMP, puede haber monofosfato de 3,5-guanosina cíclico (cGMP), iones de calcio, trifosfato de inositol. Así es como actúan los péptidos, las hormonas proteicas, los derivados de la tirosina y las catecolaminas. característica distintiva La acción de estas hormonas es la velocidad relativa de la respuesta, que se debe a la activación de enzimas ya sintetizadas previamente y otras proteínas.

Las hormonas llevan a cabo su acción biológica formando complejos con receptores, moléculas informativas que transforman una señal hormonal en una acción hormonal. La mayoría de las hormonas interactúan con receptores ubicados en membranas plasmáticas células y otras hormonas - con receptores localizados intracelularmente, es decir, Con citoplasmático Y nuclear.

Los receptores plasmáticos, según la estructura, se dividen en:

1. siete fragmentos(bucles);
2. receptores, cuyo segmento transmembrana consiste en un fragmento(bucles o cadenas);
3. receptores, cuyo segmento transmembrana consiste en cuatro fragmentos(bucles).

Las hormonas cuyo receptor consta de siete fragmentos transmembrana incluyen:
ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropina coriónica, prostaglandinas, gastrina, colecistoquinina, neuropéptido Y, neuromedina K, vasopresina, epinefrina (a-1 y 2, b-1 y 2), acetilcolina (M1, M2, M3 y M4) , serotonina (1A, 1B, 1C, 2), dopamina (D1 y D2), angiotensina, sustancia K, sustancia P o neuroquinina tipo 1, 2 y 3, trombina, interleucina-8, glucagón, calcitonina, secretina, somatoliberina, VIP, péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria, glutamato (MG1 – MG7), adenina.

El segundo grupo incluye hormonas que tienen un fragmento transmembrana:
STH, prolactina, insulina, somatomamotropina o lactógeno placentario, IGF-1, factores de crecimiento nervioso o neurotrofinas, factor de crecimiento de hepatocitos, péptido natriurético auricular tipos A, B y C, oncostatina, eritropoyetina, factor neurotrófico ciliar, factor inhibidor leucémico, factor necrosis tumoral (p75 y p55), factor de crecimiento nervioso, interferones (a, b y g), factor de crecimiento epidérmico, factor neurodiferenciador, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de plaquetas A y B, factor estimulante de colonias de macrófagos, activina, inhibina, interleucinas-2 , 3, 4, 5, 6 y 7, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, lipoproteína de baja densidad, transferrina, IGF-2, activador del plasminógeno uroquinasa.

Las hormonas del tercer grupo, cuyo receptor tiene cuatro fragmentos transmembrana, incluyen:
acetilcolina (músculo y nervio nicotínico), serotonina, glicina, ácido g-aminobutírico.

El acoplamiento del receptor con los sistemas efectores se realiza a través de la llamada proteína G, cuya función es asegurar la conducción repetida de la señal hormonal a nivel de la membrana plasmática. La proteína G en forma activada estimula la síntesis de AMP cíclico a través de la adenilato ciclasa, que desencadena un mecanismo en cascada para activar las proteínas intracelulares.

El mecanismo fundamental general a través del cual se realizan los efectos biológicos de los mensajeros "secundarios" dentro de la célula es el proceso fosforilación - desfosforilación proteínas con la participación de una amplia variedad de proteínas quinasas que catalizan el transporte del grupo terminal del ATP a los grupos OH de la serina y la treonina, y en algunos casos, la tirosina de las proteínas diana. El proceso de fosforilación es la modificación química postraduccional más importante de las moléculas de proteína, cambiando radicalmente tanto su estructura como sus funciones. En particular, provoca un cambio propiedades estructurales(asociación o disociación de subunidades constituyentes), activación o inhibición de sus propiedades catalíticas, determinando en última instancia la velocidad de las reacciones químicas y, en general, la actividad funcional de las células.

Sistema mensajero de adenilato ciclasa

La más estudiada es la vía de la adenilato ciclasa de transmisión de señales hormonales. Se trata de al menos cinco proteínas bien estudiadas:
1)receptor de hormonas;
2)enzima adenilato ciclasa, que realiza la función de síntesis de AMP cíclico (cAMP);
3)proteína G, que se comunica entre la adenilato ciclasa y el receptor;
4)proteína quinasa dependiente de cAMP, catalizar la fosforilación de enzimas intracelulares o proteínas diana, cambiando respectivamente su actividad;
5)fosfodiesterasa, que provoca la descomposición de cAMP y, por lo tanto, termina (interrumpe) la acción de la señal

Se ha demostrado que la unión de la hormona al receptor β-adrenérgico conduce a cambios estructurales el dominio intracelular del receptor, que a su vez asegura la interacción del receptor con la segunda proteína de la vía de señalización, la unión a GTP.

Proteína de unión a GTP - proteína G- es una mezcla de 2 tipos de proteínas:
activa G s (del inglés estimulante G)
inhibidor G i
Cada uno de ellos tiene tres subunidades diferentes (α-, β- y γ-), es decir, son heterotrímeros. Se ha demostrado que las subunidades β de G s y G i son idénticas; al mismo tiempo, las subunidades α, que son productos de diferentes genes, resultaron ser responsables de la manifestación de la actividad activadora e inhibidora de la proteína G. El complejo del receptor de hormonas le da a la proteína G la capacidad no solo de intercambiar fácilmente el GDP unido endógeno por GTP, sino también de transferir la proteína Gs a un estado activado, mientras que la proteína G activa se disocia en presencia de iones Mg 2+ en subunidades β, γ y una subunidad α compleja G s en la forma GTP; este complejo activo luego se mueve a la molécula de adenilato ciclasa y la activa. El propio complejo luego sufre autoinactivación debido a la energía de descomposición de GTP y la reasociación de las subunidades β y γ con la formación de la forma G s de GDP original.

Retz- receptor; GRAMO- proteína G; C.A.-adenilato ciclasa.

Es una proteína integral de las membranas plasmáticas, su centro activo está orientado hacia el citoplasma y cataliza la reacción de síntesis de AMPc a partir de ATP:

El componente catalítico de la adenilato ciclasa, aislado de varios tejidos animales, está representado por un solo polipéptido. En ausencia de proteínas G, es prácticamente inactivo. Contiene dos grupos SH, uno de los cuales está involucrado en la conjugación con la proteína Gs, y el segundo es necesario para la manifestación de la actividad catalítica.Bajo la acción de la fosfodiesterasa, el AMPc se hidroliza para formar 5 "-AMP inactivo.

proteína quinasa es una enzima intracelular a través de la cual el AMPc realiza su efecto. La proteína quinasa puede existir en 2 formas. En ausencia de cAMP, la proteína quinasa está presente como un complejo tetramérico que consta de dos subunidades catalíticas (C2) y dos reguladoras (R2); en esta forma, la enzima está inactiva. En presencia de AMPc, el complejo proteína quinasa se disocia reversiblemente en una subunidad R 2 y dos subunidades catalíticas C libres; estos últimos tienen actividad enzimática, catalizando la fosforilación de proteínas y enzimas, modificando así la actividad celular.

La actividad de muchas enzimas está regulada por la fosforilación dependiente de cAMP; en consecuencia, la mayoría de las hormonas de naturaleza proteica-peptídica activan este proceso. Sin embargo, varias hormonas tienen un efecto inhibidor sobre la adenilato ciclasa, respectivamente, reduciendo el nivel de cAMP y la fosforilación de proteínas. En particular, la hormona somatostatina, al combinarse con su receptor específico, la proteína G inhibidora (Gi, que es un homólogo estructural de la proteína Gs), inhibe la síntesis de adenilato ciclasa y AMPc, es decir, provoca un efecto directamente opuesto al causado por la adrenalina y el glucagón. En varios órganos, las prostaglandinas (en particular, PGE 1) también tienen un efecto inhibidor sobre la adenilato ciclasa, aunque en el mismo órgano (dependiendo del tipo de célula) la misma PGE 1 puede activar la síntesis de cAMP.

Se ha estudiado con más detalle el mecanismo de activación y regulación de la glucógeno fosforilasa muscular, que activa la degradación del glucógeno. Hay 2 formas:
catalíticamente activo fosforilasa a Y
inactivo - fosforilasa b.

Ambas fosforilasas se construyen a partir de dos subunidades idénticas, en cada una de las cuales el residuo de serina en la posición 14 sufre el proceso de fosforilación-desfosforilación, activación e inactivación, respectivamente.

Bajo la acción de la fosforilasa b quinasa, cuya actividad está regulada por la proteína quinasa dependiente de AMPc, ambas subunidades de la molécula de la forma inactiva de la fosforilasa b sufren fosforilación covalente y se convierten en fosforilasa a activa. La desfosforilación de este último bajo la acción de una fosfatasa fosforilasa específica conduce a la inactivación de la enzima y al retorno a su estado original.

EN Tejido muscular abierto 3 tipos regulación de la glucógeno fosforilasa.
primer tipo – regulación covalente basado en la fosforilación-desfosforilación dependiente de hormonas de las subunidades de fosforilasa.
segundo tipo – regulación alostérica. Se basa en las reacciones de adenilación-desadenilación de las subunidades b de la glucógeno fosforilasa (activación-inactivación, respectivamente). La dirección de las reacciones está determinada por la proporción de las concentraciones de AMP y ATP, que no están unidas al centro activo, sino al centro alostérico de cada subunidad.

En el músculo que trabaja, la acumulación de AMP, debido al consumo de ATP, provoca la adenilación y activación de la fosforilasa b. En reposo, por el contrario, altas concentraciones de ATP, desplazando al AMP, conducen a la inhibición alostérica de esta enzima por deadenilación.
tercer tipo – regulación del calcio, basado en la activación alostérica de la fosforilasa b quinasa por los iones Ca 2+, cuya concentración aumenta con la contracción muscular, contribuyendo así a la formación de la fosforilasa a activa.

Sistema mensajero de guanilato ciclasa

Suficiente por mucho tiempo El monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) se consideró como la antípoda de cAMP. Se le atribuyeron funciones opuestas a cAMP. Hasta la fecha, se ha obtenido mucha evidencia de que cGMP juega un papel independiente en la regulación de la función celular. En particular, en los riñones e intestinos controla el transporte de iones y el intercambio de agua, en el músculo cardíaco sirve como señal de relajación, etc.

La biosíntesis de cGMP a partir de GTP se lleva a cabo bajo la acción de guanilato ciclasa específica, por analogía con la síntesis de cAMP:

Complejo receptor de adrenalina: C.A.- adenilato ciclasa, GRAMO- proteína G; C y R- subunidades catalíticas y reguladoras de proteína quinasa, respectivamente; KF- fosforilasa b quinasa; F- fosforilasa; Glk-1-P- glucosa-1-fosfato; Glk-6-P- glucosa-6-fosfato; UDF-Glk- glucosa de difosfato de uridina; SA- glucógeno sintasa.

Se conocen cuatro formas diferentes de guanilato ciclasa, tres de las cuales están unidas a la membrana y una soluble está abierta en el citosol.

Las formas unidas a la membrana están compuestas de 3 parcelas:
receptor, localizado en Superficie exterior membrana de plasma;
dominio intramembrana Y
componente catalítico, lo mismo para diferentes formas enzima.
La guanilato ciclasa está abierta en muchos órganos (corazón, pulmones, riñones, glándulas suprarrenales, endotelio intestinal, retina, etc.), lo que indica su amplia participación en la regulación del metabolismo intracelular mediado por cGMP. La enzima unida a la membrana se activa a través de los receptores correspondientes por péptidos extracelulares cortos, en particular, la hormona péptido natriurético auricular (ANP), una toxina termoestable de bacterias gramnegativas, etc. El ANF, como se sabe, se sintetiza en la aurícula. en respuesta a un aumento en el volumen de sangre, ingresa a los riñones con sangre, activa la guanilato ciclasa (en consecuencia aumenta el nivel de cGMP), promoviendo la excreción de Na y agua. Liso células musculares Los vasos sanguíneos también contienen un sistema similar de receptor-guanilato ciclasa, a través del cual el ANF asociado con el receptor tiene un efecto vasodilatador, ayudando a reducir presión arterial. EN células epiteliales intestino como activador del sistema receptor-guanilato ciclasa puede servir endotoxina bacteriana, lo que conduce a una desaceleración en la absorción de agua en los intestinos y al desarrollo de diarrea.

La forma soluble de guanilato ciclasa es una enzima que contiene hemo que consta de 2 subunidades. Los nitrovasodilatadores participan en la regulación de esta forma de guanilato ciclasa, radicales libres productos de la peroxidación lipídica. Uno de los activadores más conocidos es factor endotelial (EDRF) provocando relajación vascular. El componente activo, ligando natural, de este factor es el óxido nítrico NO. Esta forma de la enzima también es activada por algunos nitrosovasodilatadores (nitroglicerina, nitroprusiato, etc.) utilizados para enfermedades del corazón; la descomposición de estos fármacos también libera NO.

El óxido nítrico se forma a partir del aminoácido arginina con la participación de un complejo sistema enzimático dependiente de Ca 2+ con una función mixta llamada NO-sintasa:

El óxido nítrico, al interactuar con el hemo de la guanilato ciclasa, contribuye a educacion rapida cGMP, que reduce la fuerza de las contracciones del corazón al estimular las bombas de iones que funcionan a bajas concentraciones de Ca 2+ . Sin embargo, la acción del NO es de corta duración, varios segundos, localizada, cerca del sitio de su síntesis. Un efecto similar, pero más prolongado, lo proporciona la nitroglicerina, que libera NO más lentamente.

Se ha obtenido evidencia de que la mayoría de los efectos de cGMP están mediados por una proteína quinasa dependiente de cGMP llamada proteína quinasa G. Esta enzima, que está muy extendida en las células eucariotas, se obtuvo en forma pura. Consta de 2 subunidades: un dominio catalítico con una secuencia similar a la subunidad C de la proteína quinasa A (dependiente de cAMP) y un dominio regulador similar a la subunidad R de la proteína quinasa A. Sin embargo, las proteínas quinasas A y G reconocen diferentes secuencias de proteínas, regulando, respectivamente, la fosforilación del grupo OH de la serina y treonina de varias proteínas intracelulares y ejerciendo así diversos efectos biológicos.

Nivel de cíclico nucleótidos de AMPc y el GMPc en la célula está controlado por las fosfodiesterasas correspondientes, que catalizan su hidrólisis a monofosfatos de 5'-nucleótidos y difieren en su afinidad por el AMPc y el GMPc Una fosfodiesterasa dependiente de calmodulina soluble y una isoforma unida a la membrana no regulada por Ca2+ y calmodulina han sido aislados y caracterizados.

Sistema de mensajería Ca ​​2+

Los iones Ca 2+ juegan un papel central en la regulación de muchos funciones celulares. Un cambio en la concentración de Ca 2+ libre intracelular es una señal para la activación o inhibición de enzimas, que a su vez regulan el metabolismo, la actividad contráctil y secretora, la adhesión y el crecimiento celular. Las fuentes de Ca 2+ pueden ser intra y extracelulares. Normalmente, la concentración de Ca 2+ en el citosol no supera los 10 -7 M, y sus fuentes principales son el retículo endoplásmico y las mitocondrias. Las señales neurohormonales conducen a un fuerte aumento en la concentración de Ca 2+ (hasta 10–6 M), que proviene tanto del exterior a través de la membrana plasmática (más precisamente, a través de canales de calcio dependientes de voltaje y receptores) como de fuentes intracelulares . Uno de mecanismos esenciales conducir una señal hormonal en el sistema de mensajeros de calcio es el lanzamiento de reacciones celulares (respuestas) mediante la activación de un Proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina. La subunidad reguladora de esta enzima resultó ser la proteína de unión a Ca 2+ calmodulina. Con un aumento en la concentración de Ca 2+ en la célula en respuesta a las señales entrantes, una proteína quinasa específica cataliza la fosforilación de muchas enzimas diana intracelulares, regulando así su actividad. Se demostró que la fosforilasa b quinasa activada por iones Ca2+, como la NO-sintasa, contiene calmodulina como subunidad. La calmodulina es parte de muchas otras proteínas de unión a Ca 2+. Con un aumento en la concentración de calcio, la unión de Ca 2+ a la calmodulina se acompaña de sus cambios conformacionales, y en esta forma unida a Ca 2+, la calmodulina modula la actividad de muchas proteínas intracelulares (de ahí su nombre).

El sistema intracelular de mensajeros también incluye derivados de fosfolípidos de membranas de células eucariotas, en particular, derivados fosforilados de fosfatidilinositol. Estos derivados se liberan en respuesta a una señal hormonal (por ejemplo, de vasopresina o tirotropina) bajo la acción de una fosfolipasa C específica unida a la membrana. Como resultado de reacciones sucesivas, se forman dos segundos mensajeros potenciales: diacilglicerol e inositol-1. ,4,5-trifosfato.

Los efectos biológicos de estos segundos mensajeros se realizan de diferentes maneras. La acción del diacilglicerol, así como de los iones Ca 2+ libres, está mediada a través de membranas Enzima proteína quinasa C dependiente de Ca, que cataliza la fosforilación de enzimas intracelulares, modificando su actividad. El inositol-1,4,5-trifosfato se une a un receptor específico en el retículo endoplásmico, lo que facilita la liberación de iones Ca 2+ al citosol.

Así, los datos presentados sobre segundos mensajeros indican que cada uno de estos sistemas de intermediarios efecto hormonal corresponde a una determinada clase de proteínas quinasas, aunque no se puede descartar la posibilidad de una estrecha relación entre estos sistemas. La actividad de las proteínas quinasas tipo A está regulada por cAMP, la proteína quinasa G está regulada por cGMP; Las proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ -calmodulina están bajo el control de [Ca 2+ ] intracelular, y la proteína quinasa tipo C está regulada por diacilglicerol en sinergia con Ca 2+ libre y fosfolípidos ácidos. Un aumento en el nivel de cualquier segundo mensajero conduce a la activación de la clase correspondiente de proteínas quinasas y la subsiguiente fosforilación de sus sustratos proteicos. Como resultado, no solo cambia la actividad, sino también las propiedades reguladoras y catalíticas de muchos sistemas enzimáticos celulares: canales iónicos, intracelular elementos estructurales y aparato genético.

2) Implementación del efecto después de la penetración de la hormona en la célula.

En este caso, los receptores de la hormona se encuentran en el citoplasma de la célula. Las hormonas de este mecanismo de acción, debido a su lipofilia, penetran fácilmente a través de la membrana en la célula diana y se unen en su citoplasma con proteínas receptoras específicas. El complejo hormona-receptor entra en el núcleo celular. En el núcleo, el complejo se descompone y la hormona interactúa con ciertas secciones del ADN nuclear, lo que resulta en la formación de un ARN mensajero especial. El ARN mensajero sale del núcleo y promueve la síntesis de una proteína o proteína-enzima en los ribosomas. Así es como actúan las hormonas esteroides y los derivados de la tirosina: las hormonas tiroideas. Su acción se caracteriza por una reestructuración profunda y duradera del metabolismo celular.

Se sabe que el efecto de las hormonas esteroides se realiza a través del aparato genético cambiando la expresión génica. La hormona después del suministro con proteínas sanguíneas en la célula penetra (por difusión) a través de la membrana plasmática y luego a través de la membrana nuclear y se une a la proteína receptora intranuclear. El complejo esteroide-proteína luego se une a la región reguladora del ADN, los llamados elementos sensibles a hormonas, promoviendo la transcripción de los genes estructurales correspondientes, la inducción de la síntesis de proteínas de novo y la alteración del metabolismo celular en respuesta a una señal hormonal.

Debe enfatizarse que la característica principal y distintiva de los mecanismos moleculares de acción de las dos clases principales de hormonas es que la acción de las hormonas peptídicas se realiza principalmente a través de modificaciones postraduccionales (postsintéticas) de proteínas en las células, mientras que los esteroides Las hormonas (así como las hormonas tiroideas, retinoides, hormonas de vitamina D3) actúan como reguladores de la expresión génica.

La inactivación de las hormonas se produce en los órganos efectores, principalmente en el hígado, donde las hormonas sufren diversos cambios químicos al unirse al ácido glucurónico o sulfúrico, o como resultado de la acción de las enzimas. Algunas de las hormonas se excretan en la orina sin cambios. La acción de algunas hormonas puede bloquearse debido a la secreción de hormonas que tienen un efecto antagónico.