Se absorben mejor por difusión pasiva. Sistemas de transporte de drogas

La mayoría de los procesos vitales, como la absorción, la excreción, la conducción de un impulso nervioso, la contracción muscular, la síntesis de ATP, el mantenimiento de una composición iónica y un contenido de agua constantes, están asociados con la transferencia de sustancias a través de las membranas. Este proceso en los sistemas biológicos se llama transporte . El intercambio de sustancias entre la célula y su entorno se produce constantemente. Los mecanismos de transporte de sustancias dentro y fuera de la célula dependen del tamaño de las partículas transportadas. Las moléculas pequeñas y los iones son transportados por la célula directamente a través de la membrana en forma de transporte pasivo y activo.

Transporte pasivo llevado a cabo sin gasto de energía, a lo largo del gradiente de concentración por difusión simple, filtración, ósmosis o difusión facilitada.

Difusión – la penetración de sustancias a través de la membrana a lo largo del gradiente de concentración (desde la zona donde su concentración es mayor hasta la zona donde su concentración es menor); este proceso ocurre sin gasto de energía debido al movimiento caótico de las moléculas. El transporte difuso de sustancias (agua, iones) se lleva a cabo con la participación de proteínas integrales de membrana, en las que hay poros moleculares (canales a través de los cuales pasan las moléculas e iones disueltos), o con la participación de la fase lipídica (para liposolubles). sustancias). Con la ayuda de la difusión, las moléculas disueltas de oxígeno y dióxido de carbono, así como los venenos y las drogas, ingresan a la célula.

Arroz. Tipos de transporte a través de la membrana.1 - difusión simple; 2 - difusión a través de canales de membrana; 3 - difusión facilitada con la ayuda de proteínas transportadoras; 4 - transporte activo.

Difusión facilitada. El transporte de sustancias a través de la bicapa lipídica por difusión simple se produce a baja velocidad, especialmente en el caso de partículas cargadas, y está casi descontrolado. Por lo tanto, en el proceso de evolución, aparecieron canales de membrana específicos y transportadores de membrana para algunas sustancias, que contribuyen a aumentar la tasa de transferencia y, además, realizan selectivo transporte. El transporte pasivo de sustancias por medio de transportadores se denomina difusión facilitada. Las proteínas portadoras especiales (permeasa) están integradas en la membrana. Las permeasas se unen selectivamente a uno u otro ion o molécula y los transfieren a través de la membrana. En este caso, las partículas se mueven más rápido que con la difusión convencional.

Ósmosis – entrada de agua en las células desde una solución hipotónica.

Filtración - infiltración de sustancias porosas hacia valores de presión más bajos. Un ejemplo de filtración en el cuerpo es la transferencia de agua a través de las paredes de los vasos sanguíneos, comprimiendo el plasma sanguíneo en los túbulos renales.

Arroz. Movimiento de cationes a lo largo de un gradiente electroquímico.

transporte activo. Si solo existiera transporte pasivo en las células, entonces las concentraciones, presiones y otras cantidades dentro y fuera de la célula serían iguales. Por tanto, existe otro mecanismo que actúa en sentido contrario al gradiente electroquímico y se produce con el gasto de energía por parte de la célula. La transferencia de moléculas e iones contra el gradiente electroquímico, realizada por la célula debido a la energía de los procesos metabólicos, se denomina transporte activo y es inherente únicamente a las membranas biológicas. La transferencia activa de una sustancia a través de la membrana se produce debido a la liberación de energía libre durante las reacciones químicas dentro de la célula. El transporte activo en el cuerpo crea gradientes de concentración, potenciales eléctricos, presiones, es decir, mantiene la vida en el cuerpo.

El transporte activo consiste en el movimiento de sustancias en contra de un gradiente de concentración con la ayuda de proteínas transportadoras (porinas, ATPasas, etc.), que forman bombas de diafragma, con el gasto de energía ATP (bomba de potasio-sodio, regulación de la concentración de iones de calcio y magnesio en las células, la ingesta de monosacáridos, nucleótidos, aminoácidos). Se han estudiado tres sistemas principales de transporte activo, que proporcionan la transferencia de iones Na, K, Ca, H a través de la membrana.

Mecanismo. Los iones K + y Na + se distribuyen de manera desigual en diferentes lados de la membrana: la concentración de Na + fuera > iones K +, y dentro de la célula K + > Na + . Estos iones se difunden a través de la membrana en la dirección del gradiente electroquímico, lo que conduce a su alineación. Las bombas de Na-K forman parte de las membranas citoplasmáticas y funcionan debido a la energía de hidrólisis de las moléculas de ATP con la formación de moléculas de ADP y fosfato inorgánico. f norte: ATP \u003d ADP + P norte. La bomba funciona de manera reversible: los gradientes de concentración de iones promueven la síntesis de moléculas de ATP a partir de mol-l ADP y F n: ADP + F n \u003d ATP.

La bomba de Na + /K + es una proteína transmembrana capaz de cambios conformacionales, como resultado de lo cual puede unir tanto "K +" como "Na +". En un ciclo de funcionamiento, la bomba extrae tres "Na+" de la célula y pone en marcha dos "K+" debido a la energía de la molécula de ATP. La bomba de sodio-potasio consume casi un tercio de toda la energía necesaria para la vida de la célula.

No solo las moléculas individuales, sino también los sólidos pueden transportarse a través de la membrana ( fagocitosis), soluciones ( pinocitosis). fagocitosis – captura y absorción de partículas grandes(células, partes de células, macromoléculas) y pinocitosis – captura y absorción de material líquido(solución, solución coloidal, suspensión). Las vacuolas pinocíticas resultantes varían en tamaño de 0,01 a 1-2 micras. Luego, la vacuola se sumerge en el citoplasma y se separa. Al mismo tiempo, la pared de la vacuola pinocítica conserva por completo la estructura de la membrana plasmática que le dio origen.

Si una sustancia se transporta al interior de la célula, este modo de transporte se denomina endocitosis ( transferencia a la célula por pino directo o fagocitosis), si fuera, entonces - exocitosis ( transporte fuera de la célula por pino inverso o fagocitosis). En el primer caso, se forma una invaginación en el lado externo de la membrana, que gradualmente se convierte en una burbuja. La burbuja se desprende de la membrana dentro de la célula. Tal vesícula contiene una sustancia transportada rodeada por una membrana bilipídica (vesícula). Posteriormente, la vesícula se fusiona con algún orgánulo celular y libera su contenido en él. En el caso de la exocitosis, el proceso ocurre en el orden inverso: la vesícula se acerca a la membrana desde el interior de la célula, se fusiona con ella y expulsa su contenido al espacio intercelular.

La pinocitosis y la fagocitosis son procesos fundamentalmente similares en los que se pueden distinguir cuatro fases: la entrada de sustancias por pin- o fagocitosis, su escisión bajo la acción de enzimas secretadas por los lisosomas, la transferencia de productos de escisión al citoplasma (debido a cambios en el permeabilidad de las membranas de las vacuolas) y la liberación de productos metabólicos. Muchos protozoos y algunos leucocitos son capaces de fagocitosis. La pinocitosis se observa en las células epiteliales del intestino, en el endotelio de los capilares sanguíneos.

Transporte de drogas en el cuerpo al lugar de aplicación de su acción se lleva a cabo por los tejidos líquidos del cuerpo: sangre y linfa. En la sangre, el medicamento puede estar en estado libre y en un estado asociado con proteínas y células sanguíneas. Farmacológicamente activo, es decir, capaz de penetrar desde la sangre a los tejidos diana y causar un efecto es la fracción libre del fármaco.

La fracción unida de la droga es un depósito inactivo de la droga y asegura su existencia más larga en el cuerpo.

Por regla general, los fármacos básicos se unen a las glicoproteínas a 1 ácidas del plasma, mientras que los fármacos ácidos se transportan en las albúminas. Algunos fármacos (sustancias hormonales, vitamínicas o mediadoras) pueden transportarse sobre proteínas transportadoras específicas (globulina transportadora de tiroxina, transteritina, globulina sexual, etc.). Algunas drogas pueden unirse y ser transportadas a LDL o HDL.

Dependiendo de la capacidad de unirse a las proteínas, todos los medicamentos se pueden dividir en 2 clases:

· Clase I: Medicamentos utilizados en dosis inferiores al número de sitios de unión a proteínas. Dichos fármacos en la sangre se unen casi por completo (90-95%) a la proteína y la proporción de su fracción libre es pequeña;

· Clase II: Medicamentos que se utilizan en dosis superiores al número de sus sitios de unión a las proteínas. Dichos fármacos en la sangre se encuentran predominantemente en estado libre y la proporción de su fracción unida no supera el 20-30%.

Si a un paciente que toma un fármaco de Clase I que se une a proteínas en un 95 % (p. ej., tolbutamida) se le administra otro fármaco al mismo tiempo, competirá por los sitios de unión y desplazará a parte del primer fármaco. Incluso si asumimos que la proporción de fármaco desplazado es solo del 10%, el nivel de la fracción libre de un fármaco de la clase I será 5+10=15%, es decir aumentará 3 veces (!) y el riesgo de desarrollar efectos tóxicos en tal paciente será muy alto.

Si un paciente está tomando un fármaco de clase II que se une a proteínas en un 30 %, si otro fármaco desplaza el 10 %, la fracción libre será solo 70+10=80 %, o 1,14 veces mayor.

Esquema 3. Unión de un fármaco de clase I y clase II a la albúmina, cuando se prescriben por separado y juntos. A. I clase de drogas. La dosis del fármaco es menor que el número de sitios de unión disponibles. La mayoría de las moléculas del fármaco están asociadas con la albúmina y la concentración de la fracción libre del fármaco es baja.

B. II clase de drogas. La dosis es mayor que el número de sitios de unión disponibles. La mayoría de las moléculas de albúmina contienen fármaco unido, pero la concentración de su fracción libre sigue siendo significativa.

C. Administración conjunta de fármacos de clase I y II. Con la administración simultánea, el fármaco de clase I se desplaza de su asociación con la proteína y aumenta el nivel de su fracción libre.

Por lo tanto, los medicamentos que se asocian en gran medida con proteínas tienen un efecto más prolongado, pero pueden provocar el desarrollo de reacciones tóxicas si, mientras los toma, se prescribe al paciente un medicamento adicional, sin ajustar la dosis del primer agente.

Algunas drogas están en la sangre en un estado asociado con elementos formes. Por ejemplo, la pentoxifilina se transfiere a los eritrocitos y los aminoácidos y algunos macrólidos se transportan a los leucocitos.

distribución medicamentos llamados el proceso de su distribución a órganos y tejidos después de que ingresa a la circulación sistémica. Es la distribución de fármacos lo que asegura que lleguen a las células diana. La distribución de las drogas depende de los siguientes factores:

La naturaleza de la sustancia farmacológica: cuanto más pequeña es la molécula y más lipofílica es la droga, más rápida y uniforme es su distribución.

· Tamaño de los órganos: cuanto mayor sea el tamaño del órgano, más fármaco puede entrar en él sin un cambio significativo en el gradiente de concentración. Por ejemplo, el volumen del músculo esquelético es muy grande, por lo que la concentración del fármaco en ellos permanece baja incluso después de que se haya absorbido una cantidad significativa del fármaco. Por el contrario, el volumen del cerebro es limitado y la entrada de incluso una pequeña cantidad de fármaco en él se acompaña de un fuerte aumento de su concentración en el tejido del SNC y la desaparición del gradiente.

El flujo de sangre en el cuerpo. En tejidos bien perfundidos (cerebro, corazón, riñones), la concentración terapéutica de la sustancia se crea mucho antes que en tejidos mal perfundidos (grasa, hueso). Si el fármaco se degrada rápidamente, es posible que su concentración no aumente en tejidos mal perfundidos.

Presencia de barreras histohemáticas (HGB). GGB es la colección de membranas biológicas entre la pared capilar y el tejido al que suministra sangre. Si el tejido tiene una expresión deficiente de HGB, entonces el fármaco penetra fácilmente a través de él. Tal situación tiene lugar en el hígado, el bazo, la médula ósea roja, donde hay capilares sinusoidales (es decir, capilares con agujeros en la pared - fenestra). Por el contrario, en tejidos con HGB denso, la distribución de fármacos ocurre muy pobremente y solo es posible para compuestos altamente lipofílicos. Los GGB más potentes del cuerpo humano son:

[La barrera hematoencefálica es la barrera entre los capilares sanguíneos y el tejido cerebral. Cubre todo el tejido cerebral con la excepción de la glándula pituitaria y la parte inferior del IV ventrículo. Con la inflamación, la permeabilidad de la barrera aumenta dramáticamente.

[ Barrera hematooftálmica: una barrera entre los capilares y los tejidos del globo ocular;

[ Barrera hematotiroidea: una barrera entre los capilares y los folículos de la glándula tiroides;

[Barrera hematoplacentaria - separa la circulación sanguínea de la madre y el feto. Una de las barreras más poderosas. Prácticamente no pasa sustancias medicinales con Mr>600 Sí, independientemente de su lipofilia. La permeabilidad de la barrera aumenta a partir de las 32-35 semanas de gestación. Esto se debe a su adelgazamiento.

[La barrera hematotesticular es la barrera que separa los vasos sanguíneos y los tejidos testiculares.

Unión a proteínas plasmáticas del fármaco. Cuanto mayor sea la fracción unida del fármaco, peor será su distribución en el tejido. Esto se debe al hecho de que solo las moléculas libres pueden salir del capilar.

Depósito de fármacos en los tejidos. La unión del fármaco a las proteínas tisulares contribuye a su acumulación en ellas, tk. la concentración de fármaco libre en el espacio perivascular disminuye y se mantiene constantemente un alto gradiente de concentración entre la sangre y los tejidos.

La característica cuantitativa de la distribución de fármacos es el volumen aparente de distribución (V d). El volumen aparente de distribución es el volumen hipotético de líquido en el que se puede distribuir toda la dosis administrada de un fármaco para alcanzar una concentración igual a la del plasma. Eso. V d es igual a la relación entre la dosis administrada (la cantidad total del fármaco en el cuerpo) y su concentración en el plasma sanguíneo:

.

Considere dos situaciones hipotéticas (ver Diagrama 4). Cierta sustancia A prácticamente no se une a macromoléculas (líneas sinuosas gruesas en el diagrama) en los compartimentos vascular y extravascular de un organismo hipotético. Por lo tanto, la sustancia A se difunde libremente entre estos dos compartimentos. Con la introducción de 20 UI de una sustancia en el cuerpo, se produce un estado de equilibrio estable cuando la concentración de la sustancia A en la sangre es de 2 UI / ly el volumen de distribución, respectivamente, es de 10 litros. La sustancia B, por el contrario, se une fuertemente a las proteínas de la sangre, la difusión de la sustancia está significativamente limitada. Cuando se establece el equilibrio, sólo 2 unidades de la cantidad total de sustancia B se difunden al volumen extravascular, y las 18 unidades restantes permanecen en la sangre y el volumen de distribución es de 1,1 litros. En cada caso, la cantidad total del medicamento en el cuerpo es la misma (20 UI), pero los volúmenes de distribución calculados, como es fácil de ver, son muy diferentes.

Esquema 4. Influencia de la unión de sustancias por los tejidos sobre el volumen de su distribución. Explicaciones en el texto.

Por lo tanto, cuanto mayor sea el volumen aparente de distribución, mayor será la proporción del fármaco que se distribuye a los tejidos. En una persona que pesa 70 kg, los volúmenes de medios líquidos son 42 litros en total (ver Esquema 5). Entonces sí:

[ V d \u003d 3-4 l, luego todo el medicamento se distribuye en la sangre;

[Enfermedad venérea<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d \u003d 14-48 l, entonces todo el medicamento se distribuye aproximadamente uniformemente en el cuerpo;

[ V d >48 l, entonces todo el medicamento se encuentra principalmente en el espacio extracelular.

Esquema 5. El valor relativo de varios volúmenes de fluidos corporales, donde la distribución de drogas ocurre en una persona que pesa 70 kg.

El volumen aparente de distribución se utiliza a menudo cuando se planifica un régimen de dosificación para calcular las dosis de carga ( Dn) y sus correcciones. Una dosis de carga es una dosis de un medicamento que le permite saturar completamente el cuerpo con un medicamento y garantizar su concentración terapéutica en la sangre:

ELIMINACIÓN DE DROGAS

eliminación de drogas ( lat. eliminar- sacar más allá del umbral) - llaman a un conjunto de procesos metabólicos y de excreción que contribuyen a la eliminación de la forma activa del fármaco del cuerpo y reducen su concentración en el plasma sanguíneo. La eliminación incluye 2 procesos: biotransformación (metabolismo) y excreción de fármacos. Los principales órganos de eliminación son el hígado y los riñones. En el hígado, la eliminación procede por biotransformación y en los riñones por excreción.

Los mecanismos de absorción (mecanismos de transporte de fármacos) se muestran en la fig. 2.3.

El mecanismo más común de transporte de fármacos es la difusión pasiva a través de las membranas de las células de la pared intestinal (enterocitos). La tasa de absorción en este caso es proporcional al gradiente de concentración de las sustancias y depende significativamente de su solubilidad en la membrana (se absorbe más fácilmente por difusión pasiva). sustancias lipofílicas no polares ).

Arroz. 2.3.

A – difusión; EN - filtración; CON - transporte activo; D – pinocitosis

La difusión, por regla general, se somete a electrolitos que se encuentran en un estado no disociado. La solubilidad y el grado de ionización del fármaco están determinados por el pH del contenido del estómago y los intestinos. Cabe destacar que los fármacos también se absorben bien en el recto por difusión pasiva, que sirve de base para la administración de fármacos por vía rectal. Los tipos de transporte pasivo se muestran en la fig. 2.4.

Arroz. 2.4.

El agua, los electrolitos y las moléculas hidrofílicas pequeñas (como la urea) se transportan a la sangre mediante otro mecanismo: filtración a través de los poros en el epitelio intestinal. La filtración de poros es importante para la absorción de fármacos con un peso molecular inferior a 100 Da y se lleva a cabo a lo largo de un gradiente de concentración.

Utiliza mecanismos especializados de las membranas celulares con gasto de energía para transportar determinados iones o moléculas en contra de un gradiente de concentración. Se caracteriza por la selectividad, la saturación. Con el transporte activo, las sustancias compiten por un mecanismo de transporte común (por ejemplo, durante la asimilación de ciertas vitaminas y minerales). El grado de absorción depende de la dosis del fármaco, ya que es posible el fenómeno de "saturación de proteínas transportadoras". Las características del transporte activo se muestran en la fig. 2.5.

Mecanismo de succión principal xenobióticos (sustancias medicinales sintetizadas) - difusión pasiva. Para sustancias de origen natural, como aminoácidos, vitaminas, microelementos esenciales, etc., existen mecanismos de transporte activo especializados en el cuerpo. En este caso, la ruta principal de asimilación es el transporte activo, y la difusión pasiva comienza a desempeñar un papel solo en concentraciones muy altas.

Las sustancias medicinales con moléculas grandes o los complejos de una sustancia medicinal con una molécula transportadora grande son absorbidos por pinocitosis. En este caso, la membrana celular del epitelio intestinal se invagina y se forma una vesícula (vacuola), que se llena con el líquido atrapado junto con el fármaco. La vacuola migra a través del citoplasma de la célula hacia el lado opuesto y libera el contenido al ambiente interno del cuerpo. Sin embargo, la pinocitosis no es esencial para la absorción del fármaco y solo se utiliza

en casos raros (por ejemplo, al asimilar el complejo de cianocobalamina con proteína, el factor interno de Castle).

Arroz. 2.5.

Las tecnologías modernas de liberación controlada en la producción de medicamentos utilizan métodos tecnológicos tales como:

• el uso de excipientes;
• granulación;
• microencapsulación;
• aplicación de prensado especial;
• revestimiento, etc

Con su ayuda, puede cambiar el tiempo de desintegración de la tableta, la velocidad de disolución o liberación del fármaco, el lugar de liberación y la duración de la estadía en un área determinada del tracto gastrointestinal (por encima de la ventana de absorción) . Y esto, a su vez, determina la velocidad y la integridad de la absorción, la dinámica de la concentración del fármaco en la sangre, es decir. biodisponibilidad de fármacos. Para algunos medicamentos, se fabrican tabletas de micropartículas con propiedades adhesivas que se "pegan" a la membrana mucosa, o tabletas que se hinchan en el estómago para que floten en la superficie y/o no puedan pasar a través del esfínter pilórico hacia los intestinos. La velocidad de desintegración de las tabletas en el estómago se ve afectada por la forma en que se producen. Por lo tanto, las tabletas ordinarias (prensadas) son más fuertes que las trituradas (moldeadas). La tasa de desintegración también depende de los excipientes utilizados para impartir las propiedades necesarias a la mezcla de tabletas (fluidez, plasticidad, compresibilidad, contenido de humedad, etc.).

Los comprimidos entéricos se obtienen recubriéndolos con un recubrimiento entérico o comprimiendo gránulos o microcápsulas previamente recubiertas con dichos recubrimientos. Si es necesario, las cubiertas también pueden proporcionar un retraso de disolución más largo que la hora que la tableta pasa en el estómago. La cubierta puede ser bastante gruesa, como el azúcar, que a veces tiene una masa mayor que el núcleo de la tableta que contiene la sustancia medicinal. Las cubiertas de película fina (menos del 10 % en peso del comprimido) se pueden fabricar a partir de celulosa, polietilenglicoles, gelatina, goma arábiga, etc. Al seleccionar el caparazón e introducir sustancias adicionales, es posible lograr una desaceleración en el aumento de la concentración de la sustancia activa en la sangre, lo cual es importante para reducir el riesgo de desarrollar una reacción indeseable y (o) para cambiar el tiempo para alcanzar el máximo por varias horas, si es necesario prolongar el efecto del fármaco y por lo tanto reducir la frecuencia de administración para mejorar el cumplimiento. Las tabletas retardantes, por ejemplo, se preparan normalmente comprimiendo microperlas de fármaco en una cubierta de biopolímero o dispersándolas en una matriz de biopolímero. Con la disolución gradual (capa por capa) de la base o cubierta, se liberan porciones sucesivas del principio activo. Los métodos modernos de administración de alta tecnología permiten lograr una liberación gradual y uniforme del principio activo, por ejemplo, creando presión osmótica dentro de la cápsula con el principio activo. Sobre la base de este principio, se han desarrollado nuevas formas de dosificación de los fármacos conocidos nifedipina (Corinfar Uno), indapamida (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosina (Omnic Okas), glipizida (Glibenez retard), trazodona (Trittico). sido creado La liberación controlada (controlada) se puede lograr mediante el uso de microcápsulas con una sustancia farmacológica recubierta con un polímero especial en tabletas. Después de la disolución de la capa externa, el líquido comienza a fluir hacia la cápsula y, a medida que se disuelve el núcleo, se produce una liberación y difusión graduales del fármaco a través de la membrana de la cápsula. El factor principal que limita la producción y el uso de tales formas de dosificación sigue siendo la condición de la necesidad de liberar todo el principio activo durante el paso de la tableta a los principales sitios de absorción del fármaco en el tracto gastrointestinal: 4-5 horas.

En los últimos años, los sistemas de nanopartículas se han utilizado para administrar fármacos. Las nanopartículas lipídicas (liposomas) tienen ventajas evidentes debido al alto grado de biocompatibilidad y versatilidad. Estos sistemas permiten la creación de preparados farmacéuticos para vías de administración tópica, oral, inhalatoria o parenteral. La seguridad y eficacia comprobadas de los fármacos basados ​​en liposomas los han convertido en candidatos atractivos para productos farmacéuticos, así como para vacunas, diagnósticos y nutracéuticos. El liposoma en la célula se muestra en la Fig. 2.6. Los liposomas son como vesículas que consisten en muchas, pocas o solo una bicapa de fosfolípidos. La naturaleza polar del núcleo permite encapsular una mejor administración de las moléculas polares del fármaco. El fármaco encapsulado en un liposoma se muestra en la Fig. 2.7. Las moléculas anfifílicas y lipofílicas se disuelven en la bicapa de fosfolípidos según su afinidad por los fosfolípidos. La formación de niosomas bicapa es posible con la participación de tensioactivos no iónicos en lugar de fosfolípidos.

Arroz. 2.6.

Arroz. 2.7.

Los preparados combinados que contienen varias sustancias activas que requieren diferentes condiciones para una absorción óptima plantean problemas tecnológicos especiales a los desarrolladores. Por supuesto, si los requisitos para el lugar y el tiempo de asimilación de los componentes son los mismos, puede simplemente formar tabletas con la mezcla o, si es necesario (por ejemplo, para limitar el contacto entre los componentes durante el almacenamiento), pregranular y encapsular la mezcla. componentes Si los componentes requieren diferentes secciones del tracto gastrointestinal para una absorción óptima, las tabletas se comprimen a partir de gránulos con diferentes velocidades de disolución. En este caso, también es posible utilizar tecnologías de tabletas multicapa o de liberación controlada. Por lo general, la composición del medicamento combinado no incluye componentes que afecten negativamente la seguridad, la absorción o la acción farmacológica de los demás.

Si los componentes de una preparación compleja deben absorberse en diferentes momentos (pero en el mismo lugar en el tracto gastrointestinal), entonces no hay alternativa a la ingesta separada.

administración sublingual utilizado para la nitroglicerina, porque el medicamento ingresa inmediatamente a la circulación general, sin pasar por la pared intestinal y el hígado. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos no deben tomarse de esta manera porque son menos potentes o irritantes.

administración rectal se utiliza en los casos en que el paciente no puede tomar el medicamento por vía oral debido a náuseas, incapacidad para tragar o si no puede comer (por ejemplo, después de una cirugía). En un ovulo rectal, el medicamento se mezcla con una sustancia fusible que se disuelve despues de la inyeccion en el recto. La delgada membrana mucosa del recto está bien provista de sangre, por lo que el medicamento se absorbe rápidamente, sin pasar por el hígado durante el primer paso.

vía de inyección ( administración parental ) incluye las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa de administración de fármacos. A diferencia de la administración oral, los fármacos administrados por vía parenteral ingresan al torrente sanguíneo sin pasar por la pared intestinal y el hígado, por lo que esta administración se acompaña de una respuesta más rápida y reproducible. La administración parenteral se utiliza para las siguientes situaciones: el paciente no puede tomar medicamentos por vía oral, el medicamento debe ingresar al cuerpo rápidamente y en una dosis determinada, y además se absorbe de manera deficiente o impredecible.

En inyecciones subcutáneas la aguja se inserta debajo de la piel y el medicamento ingresa a los capilares y luego es transportado por el torrente sanguíneo. La administración subcutánea se usa para muchas preparaciones de proteínas, como la insulina, que, cuando se toma por vía oral, se digiere en el tracto gastrointestinal. Los medicamentos para tales inyecciones pueden ser suspensiones o complejos relativamente insolubles: esto es necesario para retardar su entrada en la sangre (de varias horas a varios días o más) y reducir la frecuencia de administración.

Si necesita ingresar una gran cantidad de medicamentos, inyecciones intramusculares preferible a las inyecciones subcutáneas. Para tales inyecciones, se usa una aguja más larga.

En inyecciones intravenosas la aguja se inserta directamente en la vena. Esto es técnicamente más difícil de realizar que otras vías de administración, especialmente en personas con venas delgadas, móviles o escleróticas. La vía de administración intravenosa como inyección única o goteo continuo es la mejor manera de llevar el fármaco a su destino previsto de forma rápida y en una dosis precisa.

Administración transdérmica se usa para medicamentos que se pueden inyectar en el cuerpo con un parche aplicado a la piel. Dichos medicamentos, a veces mezclados con sustancias químicas que facilitan la penetración en la piel, ingresan al torrente sanguíneo sin inyección de manera lenta y continua durante muchas horas, días e incluso semanas. Sin embargo, algunas personas experimentan irritación en la piel en el sitio de contacto con el parche. Además, con una administración de este tipo, es posible que el fármaco no se administre a través de la piel con la suficiente rapidez. Solo los fármacos administrados en dosis diarias relativamente pequeñas se administran por vía transdérmica, como la nitroglicerina (para la angina de pecho), la nicotina (para dejar de fumar) y el fentanilo (para aliviar el dolor).

Algunos medicamentos, como los gases utilizados para la anestesia general y los medicamentos para el asma en forma de aerosol, se pueden inyectar en el cuerpo. por inhalación (por inhalación). Entran en los pulmones y de allí pasan al torrente sanguíneo. Relativamente pocos medicamentos se toman de esta manera.

Constante de tasa de absorción (A a) caracteriza la tasa de entrada desde el sitio de inyección a la sangre.

El esquema farmakokinetika de los medios medicinales es presentado en fig. 2.8.

Arroz. 2.8. Farmacocinética de las drogas(esquema)

Distribución, metabolismo, excreción de fármacos.

La distribución cambia con un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (meningitis, encefalitis, TBI, shock, cafeína, aminofilina) y una disminución de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (prednisolona, ​​insulina).

Los compuestos hidrofílicos penetran peor la barrera hematoencefálica (menor frecuencia de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central).

La distribución cambia con la acumulación excesiva del fármaco en los tejidos (compuestos lipofílicos) en casos de obesidad. El volumen de distribución de la droga ( V d) caracteriza el grado de su absorción por los tejidos del plasma sanguíneo (suero). V d( V d =D/C 0) – volumen condicional de líquido en el que es necesario disolver la dosis completa del medicamento que ha ingresado al cuerpo ( D ) a m en suero (C0). La distribución cambia con hipoproteinemia (hepatitis, inanición, glomerulonefritis, vejez), hiperproteinemia (enfermedad de Crohn, artritis reumatoide), hiperbilirrubinemia.

Las fases de la biotransformación del fármaco se muestran en la fig. 2.9. El metabolismo de los medicamentos lipofílicos cambia con la patología hepática (es necesario reducir la dosis de los medicamentos o la frecuencia de las dosis), la administración simultánea de varios medicamentos. Muchas vitaminas, particularmente la vitamina B6, son cofactores en enzimas metabolizadoras de fármacos. Entonces, los alimentos ricos en vitamina B6 aumentan la tasa de descomposición de la levodopa. Esto reduce la concentración de dopamina en la sangre. Disminuye la gravedad de los efectos de los fármacos antiparkinsonianos. Por otro lado, la deficiencia de vitamina B6 puede reducir la tasa metabólica de medicamentos como la isoniazida y otros.

El aclaramiento total del fármaco. (C1 t) caracteriza la velocidad a la que el cuerpo se elimina de la droga. Los hay renales (Clr) y extrarrenales ( cl er) aclaramientos, que reflejan la excreción de la sustancia medicinal, respectivamente, con orina y otras vías (principalmente con bilis). El aclaramiento total es la suma del aclaramiento renal y extrarrenal. media vida ( T 1/2) - el tiempo requerido para reducir a la mitad la concentración del fármaco en la sangre depende de la constante de velocidad de eliminación ( T 1/2 = 0,693/K el) . Constantes de velocidad de eliminación (A el) y excreciones (A ate) caracterizan, respectivamente, la tasa de desaparición de la droga del cuerpo por biotransformación y excreción, la tasa de excreción con orina, heces, saliva, etc. La eliminación de drogas hidrofóbicas cambia con la patología hepática (es necesario reducir la dosis de fármacos o la frecuencia de las dosis), insuficiencia cardiaca.

La eliminación de medicamentos cambia con la administración simultánea de medicamentos que inhiben la actividad de las enzimas hepáticas microsomales (cimetidina).La excreción de medicamentos hidrófilos cambia con cambios en el pH de la orina, una disminución de la secreción tubular activa (hipoxia, infección, intoxicación). La reabsorción y secreción de electrolitos y no electrolitos en la nefrona se muestran en la fig. 2.10.

• Kuznetsova NV Farmacología Clínica. M., 2013.
• Katzung B. G. Farmacología básica y clínica. M.: Binom, 1998.

Temas clave para la discusión

Absorción de fármacos desde el sitio de administración a la sangre. mecanismos de absorción. Factores que afectan el proceso de absorción. Transporte de sustancias medicinales con sangre.

El valor de la unión de fármacos a las proteínas plasmáticas.

distribución de drogas en el cuerpo. Factores que afectan la distribución de las drogas en el cuerpo. Barreras histohemáticas. 1 barreras hematoencefálicas y placentarias. Círculos de circulación de sustancias medicinales; Círculo de circulación enterohepático y su significado. Indicadores farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción y distribución. Biodisponibilidad de sustancias medicinales y métodos de su cálculo.

Determinación de la línea base

Instrucciones: Elija una o más respuestas correctas para las siguientes preguntas del examen.

Opción I

A. Absorción de sustancias medicinales. B. Distribución de sustancias medicinales en el cuerpo. B. Interacción con objetivos en el cuerpo. D Efectos farmacológicos. D. Metabolismo. E. Eliminación.

2. El principal mecanismo de absorción de sustancias medicinales de FA "G" en la sangre:

A. Filtración. B. Difusión pasiva. B. Transporte activo. G. Pinocitosis.

3. Con un aumento en la ionización de electrolitos débiles, su absorción "de FA" G en la sangre:

A. Aumentos. B. Disminuye. B. No cambia.

4. Absorción de sustancias medicinales por el mecanismo de difusión pasiva:

5. Sustancias medicinales asociadas a las proteínas del plasma sanguíneo:

A. Farmacológicamente activo. B. Farmacológicamente inactivo. C. Se metaboliza lentamente, D. No se excreta por vía renal.

opcion 2

1. El concepto de "farmacocinética" incluye:

A. Absorción de sustancias medicinales. B. Deposición de sustancias medicinales. B. Localización de la acción. D Biotransformación. D. Excreción.

2. Es más fácil penetrar a través de las barreras histohemáticas:

A. Sustancias hidrófilas polares. B. Sustancias lipofílicas no polares.

3. Los siguientes se absorben bien de la TC a la sangre:

A. Moléculas ionizadas. B. Moléculas peionizadas. B. Moléculas hidrófilas. D. Moléculas lipofílicas.

4. Absorción de sustancias medicinales por el mecanismo de transporte activo * a th:

A. Acompañado por el gasto de energía metabólica. B. No acompañada del gasto de energía metabólica.

5. Sustancias medicinales no asociadas a las proteínas del plasma sanguíneo:

R. Tienen efectos farmacológicos. B. No tiene efectos farmacológicos. B. Excretado por los riñones. G. No excretado por los riñones.

Trabajo independiente

Tarea I. Complete la tabla:

Mecanismos de absorción de sustancias medicinales en la sangre y sus características.

Tarea 2. Completa la tabla. Con base en los datos de la tabla, determine cuál de los medicamentos se puede usar como medio:

A. Para el alivio de los ataques de angina. B. Para la prevención y el tratamiento de la angina de pecho.

Tarea 3. Completa la tabla.

Indicadores farmacocinéticos

Con base en los parámetros farmacocinéticos, discuta con el maestro preguntas sobre:

Velocidad e integridad de la absorción;

La velocidad de desarrollo del efecto farmacológico máximo;

El nivel de moléculas libres y unidas en el plasma sanguíneo;

Distribución en órganos y tejidos y posibilidad de su uso durante el embarazo y la lactancia.

Tarea 4. Tarea situacional.

A voluntarios sanos se les administró atorvastatina (liprimar) por vía intravenosa en 1 ml de una solución al 1% y por vía oral en tabletas a una dosis de 10 mg.

El área bajo la curva (A11C) "concentración en sangre - tiempo" con administración intravenosa fue de 44,5 μg/min/ml *\, y con administración oral - 43,2 μg/min/ml-1.

Calcule la biodisponibilidad de las tabletas de atorvastatina (liprimar).

Trabajo experimental

Experiencia 1. Se llenan dos estómagos de rata aislados

Solución al 0,2% de ácido acetilsalicílico y solución al 5% de analgin. El pH del medio en el estómago, igual a 2, se establece en 0,1 N. solución NS). Dos segmentos aislados del intestino delgado de rata (5-8 cm de largo) también se llenan con solución de ácido acetilsalicílico al 0,2% y solución de analgin al 5%. El valor de pH del medio en el intestino, igual a 8,0. fije con solución de NaHCO al 2%. Los estómagos y segmentos de intestino delgado, llenos de ácido acetilsalicílico, se colocan en vasos químicos con solución de NaCl al 0,9%, donde se añaden indicadores FeClh. Los estómagos y segmentos de intestino delgado, llenos de solución de analgin, se colocan en un vaso con un indicador preparado anteriormente (5 ml de alcohol etílico al 95% + 0,5 ml de HC1 diluido + 5 ml de solución 0,1 N ED03). La velocidad y la integridad de la absorción de sustancias medicinales se juzgan por el momento de aparición de la tinción y su intensidad. Los resultados se registran en una tabla y se extrae una conclusión sobre la dependencia de la absorción de sustancias medicinales del estómago y los intestinos de sus propiedades ácido-base:

doctor natural sustancia	Ácido principal propiedades	ionización		La intensidad de la tinción a través
		pH	pH	5 minutos		30 minutos		60 minutos
				Y	A	Y	A	Y	A
analgésico
Acetilos licilo

Control de la asimilación del tema (tareas de prueba)

Instrucción; seleccione una o más respuestas correctas para las siguientes preguntas de prueba, opción /

/. ¿Qué mecanismo de absorción de sustancias medicinales se acompaña del gasto de energía metabólica? T L. Pinocitosis. B. Ultrafiltración. B. Difusión pasiva. D. Transporte activo.

2. Moléculas de sustancias medicinales asociadas con 6 células plasmáticas sanguíneas:

A. Farmacológicamente activo. G>. Excretado por los riñones.

B. Farmacológicamente inactivo. D. No se muestra por la noche. D. Crean un depósito de la droga en la sangre.

3. Con un aumento en las moléculas disociadas del fármaco, su absorción en el tracto gastrointestinal:

L. Disminuye. B. Aumentos.

4. Las sustancias medicinales del cuerpo de la madre al feto pasan a través de:

A. Barrera hematoencefálica. B. Barrera placentaria. B. Barrera hematooftálmica.

5. Las sustancias medicinales hidrofílicas se distribuyen principalmente en:

A. Líquido intercelular. B. Riñón. B. Depósito de grasa.

6. La cantidad de fármaco inalterado que ha llegado al plasma sanguíneo, en relación con la dosis administrada del fármaco, se denomina:

A. Succión. B. Excreción. B. Biotransformación. D. Biodisponibilidad.

7. ¿Cómo cambiará el efecto de la digoxina cuando se coadministra con diclofenaco, si se sabe que este último desplaza a la digoxina del complejo con las proteínas plasmáticas?

A. Aumento. B. Disminuir. B. No ha cambiado.

8. ¿Qué factores influyen en la distribución de las drogas en el cuerpo?

A. Propiedades físicas y químicas. B. La capacidad de penetrar a través de las barreras histohemáticas. B. La velocidad del flujo sanguíneo en órganos y tejidos. G. La capacidad de unirse a proteínas plasmáticas. D. Así es.

9. Las sustancias medicinales de la naturaleza principal, tomadas por peror, gno, se absorben de manera óptima en:

Un estómago. B. Duodeno. B. A lo largo de la F CT.

opcion 2

1. ¿Qué mecanismo de absorción se caracteriza por la protrusión de la membrana celular, la captura de las gotitas más pequeñas de partículas líquidas o sólidas y su paso al interior de la célula?

A. Difusión pasiva. B. Transporte activo. B. Filtración. G. Pinocitosis.

2. Los fármacos ácidos administrados por vía oral se absorben de manera óptima en:

Un estómago. B. Duodeno. B. Recto. D A lo largo del tracto gastrointestinal.

3. Pasan las sustancias medicinales de la sangre a las células cerebrales.

La absorción (absorción) es la transferencia de una sustancia medicinal desde el sitio de inyección a la circulación sistémica. Naturalmente, con el método de administración enteral, el fármaco liberado de la forma de dosificación ingresa al torrente sanguíneo a través de las células epiteliales del tracto gastrointestinal y luego se distribuye por todo el cuerpo. Sin embargo, incluso con las vías parenterales de administración del fármaco, para llegar al sitio de realización de su efecto farmacológico, debe pasar al menos a través del endotelio vascular, es decir, con cualquier método de administración, para llegar al órgano diana, el medicamento debe penetrar a través de varias membranas biológicas de células epiteliales y (o) endoteliales.

La membrana está representada por una bicapa de lípidos (fosfolípidos) impregnada de proteínas. Cada fosfolípido tiene 2 colas hidrofóbicas que miran hacia adentro y una cabeza hidrofílica.

Existen varias opciones para el paso de un fármaco a través de membranas biológicas:

Difusión pasiva.

Filtración a través de los poros.

transporte activo.

Pinocitosis.

Difusión pasiva - el principal mecanismo de absorción de fármacos. La transferencia de sustancias medicinales se lleva a cabo a través de la membrana lipídica a lo largo del gradiente de concentración (desde la región de mayor concentración a la región de menor concentración). En este caso, el tamaño de las moléculas no es tan significativo como en la filtración (Fig. 2).

Arroz. 2. Difusión pasiva

Factores que afectan la tasa de difusión pasiva:

Superficie de succión(el sitio principal de absorción de la mayoría de los fármacos es la parte proximal del intestino delgado).

circulación sanguínea en el sitio de absorción (en el intestino delgado es más grande que en el estómago, y por lo tanto la absorción es mayor).

tiempo de contacto Medicamentos con una superficie de absorción (con aumento del peristaltismo intestinal, la absorción de medicamentos disminuye, con uno debilitado aumenta).

Grado de solubilidad Drogas en lípidos (dado que la membrana contiene lípidos, las sustancias lipofílicas (no polares) se absorben mejor).

Grado de ionización LS. Si el fármaco a los valores de pH típicos de los medios corporales se encuentra principalmente en forma no ionizada, es mejor soluble en lípidos y penetra bien a través de las membranas biológicas. Si la sustancia está ionizada, no penetra bien a través de las membranas, pero tiene mejor solubilidad en agua.

gradiente de concentración.

Grosor de la membrana.

Los fluidos corporales en condiciones fisiológicas tienen un pH de 7,3 a 7,4. Los contenidos del estómago y los intestinos, la orina, los tejidos inflamados y los tejidos en estado de hipoxia tienen un pH diferente. El pH del medio determina el grado de ionización de las moléculas de ácidos débiles y bases débiles (entre las drogas hay más bases débiles que ácidos débiles) según la fórmula de Henderson-Hasselbach.

Para ácidos débiles:

para bases débiles:

Conociendo el pH del medio y el pKa de la sustancia (datos de la tabla), es posible determinar el grado de ionización del fármaco y, por lo tanto, el grado de absorción del tracto gastrointestinal, reabsorción o excreción renal a diferentes pH. valores de la orina.

De ello se deduce que hay muchas menos formas no ionizadas de atropina en el ambiente ácido del estómago que las ionizadas (10 formas no ionizadas representan 10 7,7 ionizado), lo que significa que prácticamente no se absorberá en el estómago.

Ejemplo 2

Determine si el fenobarbital (pKa 7,4) se reabsorberá en la orina ácida (pH 6,4). El fenobarbital es una base débil.

De ello se deduce que, en estas condiciones, hay 10 veces menos moléculas de fenobarbital no ionizado que ionizado, por lo tanto, se reabsorberá poco en la orina "ácida" y se excretará bien.

Con una sobredosis de fenobarbital, la acidificación de la orina es uno de los métodos para tratar la intoxicación.

Filtración se lleva a cabo a través de los poros que existen entre las células de la epidermis de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal, la córnea, el endotelio capilar, etc. (la mayoría de los capilares cerebrales no tienen tales poros (Fig. 3)). Las células epiteliales están separadas por espacios muy estrechos a través de los cuales solo pasan pequeñas moléculas solubles en agua (urea, aspirina, algunos iones).

Arroz. 3. Filtrado

transporte activo Es el transporte de fármacos contra un gradiente de concentración. Este tipo de transporte requiere costes energéticos y la presencia de un sistema de transferencia específico (Fig. 4). Los mecanismos de transporte activo son altamente específicos, se formaron durante la evolución del organismo y son necesarios para la realización de sus necesidades fisiológicas. Debido a esto, las drogas que penetran las membranas celulares a través del transporte activo tienen una estructura química similar a las sustancias naturales para el cuerpo (por ejemplo, algunos citostáticos son análogos de las purinas y las pirimidinas).

Arroz. 4. Transporte activo

pinocitosis . Su esencia radica en el hecho de que la sustancia transferida entra en contacto con un área determinada de la superficie de la membrana y esta área se dobla hacia adentro, los bordes del rebaje se cierran, se forma una burbuja con la sustancia transportada. Se enlaza desde la superficie exterior de la membrana y se transfiere al interior de la célula (que recuerda a la fagocitosis de microbios por macrófagos). Las sustancias medicinales cuyo peso molecular supera los 1000 pueden ingresar a la célula solo con la ayuda de la pinocitosis. Por lo tanto, se transfieren ácidos grasos, fragmentos de proteínas, vitamina B 12. La pinocitosis juega un papel menor en la absorción de fármacos (Figura 5) .

Arroz. 5. Pinocitosis

Los mecanismos enumerados "funcionan", por regla general, en paralelo, pero la contribución predominante generalmente la realiza uno de ellos. Cuál depende del sitio de administración y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Entonces, en la cavidad oral y el estómago, se realiza principalmente difusión pasiva, en menor medida, filtración. Otros mecanismos prácticamente no están involucrados. En el intestino delgado, no hay obstáculos para la implementación de todos los mecanismos de absorción anteriores. Los procesos pasivos de difusión y filtración predominan en el intestino grueso y el recto. También son los principales mecanismos de absorción de fármacos a través de la piel.

Opción 2. (inexacta)

inhalación introduciendo las siguientes formas farmacéuticas:

aerosoles (β-agonistas);

sustancias gaseosas (anestésicos volátiles);

polvos finos (cromoglicato de sodio).

Este método de administración proporciona acción tanto local (adrenomiméticos) como sistémica (anestesia). La inhalación de medicamentos se lleva a cabo utilizando equipos especiales (desde las latas de aerosol más simples para autoadministración hasta pacientes y dispositivos estacionarios). Dado el estrecho contacto del aire inhalado con la sangre, así como la enorme superficie alveolar, la tasa de reabsorción de los fármacos es muy alta. No use medicamentos de inhalación que tengan propiedades irritantes. Debe recordarse que cuando se inhalan, las sustancias ingresan inmediatamente al corazón izquierdo a través de las venas pulmonares, lo que crea condiciones para la manifestación de un efecto cardiotóxico.

Ventajas del método:

rápido desarrollo del efecto;

la posibilidad de una dosificación precisa;

sin eliminación presistémica.

Las desventajas del método:

la necesidad de utilizar dispositivos técnicos complejos (máquinas de anestesia);

peligro de incendio (oxígeno).