Като ръкопис

ПЕТРЕНКО

Татяна Игоревна

ТУБЕРКУЛОЗА НА БЕЛИЯ ДРОБ В КОМБИНАЦИЯ С

ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН ХЕПАТИТ:

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗА

14.00.26 - Фтизиатрия

дисертации за научна степен

доктори на медицинските науки

Новосибирск - 2008 г

Работата е извършена в Новосибирския изследователски институт по туберкулоза на Федералната агенция по здравеопазване и социално развитие

Научни консултанти:

доктор на медицинските науки, професор Краснов Владимир Александрович

Доктор на медицинските науки, професор Толоконская Наталия Петровна

Официални опоненти:

доктор на медицинските науки, професор Кононенко Владимир Григориевич

Доктор на медицинските науки, професор Чуйкова Кира Игоревна

доктор на медицинските науки, професор Копилова Инна Федоровна

Водеща организация:Изследователски институт по фтизиопулмонология в Санкт Петербург на Федералната агенция за здравеопазване и социално развитие

Защитата ще се проведе на "___" ______ 2008 г. в ___ часа на заседание на дисертационния съвет D 208.062.01 в Новосибирския държавен медицински университет на Федералната агенция за здравеопазване и социално развитие на адрес: 630091, Новосибирск, Красни проспект , 52.

Дисертацията може да бъде намерена в библиотеката на Новосибирска държава медицински университет

научен секретар на дисертационния съвет,

Кандидат на медицинските науки, доцент Н. Г. Патурина

ОБЩО ОПИСАНИЕ НА РАБОТАТА

Неотложността на проблема.Белодробната туберкулоза (БТ) е една от най-важните съвременни медицински и социални проблемипоради широкото разпространение, продължаващата тенденция за увеличаване на броя на пациентите, високата им инвалидност и смъртност, уврежданияи токсичността на противотуберкулозната терапия (Краснов В. А. и др., 2003; Левашев Ю. Н., 2003; Шилова М. В., 2005; Мишин В. Ю., 2007). През последните години се регистрира увеличение на случаите на съпътстващи инфекции, включващи различни вируси. Развитието на инфекциозно заболяване се определя от различни фактори: въздействието на ксенобиотиците с недостатъчност на механизмите за детоксикация, нарушаване на вътрешната среда на тялото и имунната система, изчерпване на резервите за компенсация при лица с коморбидност (Tolokonskaya N.P. et al. др., 2007). Промените в хомеостазата, естеството на метаболитните и имунните реакции в условията на персистиращи вирусни инфекции предизвикват нови качествени характеристики на туберкулозата.

През следващия век туберкулозата, вирусният хепатит B и C са признати за водеща патология (WHO, 2002). Въпросът за взаимното влияние на две инфекции - TL и хроничен вирусен хепатит (CH) е от голям интерес поради високата честота на тяхната комбинация (Elkin A. V. et al., 2005) и във връзка с водещата роля на черния дроб в имунния отговор, при детоксикация и метаболизъм на противотуберкулозни лекарства (Мишин В. Ю., 2007).

Инхибирането на чернодробната монооксигеназна система (MOS) води до увеличаване на честотата на токсичните реакции към лекарства, чието инактивиране се извършва от черния дроб (Mayansky D.N., Ursov I.G., 1997; Pospelova T.I., Nechunaeva I.N., 2004). Един от най-информативните индикатори за активността на MOS е антипириновият тест, който се счита за отразяващ "окислителния метаболизъм на чернодробните лекарства" (Gurley B. J. et al., 1997) и като "общ метаболитен тест" (Matzke G. R. et al. ., 2000). Въпреки значителен брой произведения, посветени на метаболизма на антипирин при различни заболявания, само няколко оценяват активността на MOS при пациенти с TL (Hamide A. et al., 1990), зависимостта на състоянието на MOS от методите и честотата на приемане на противотуберкулозни лекарства не е определена.

Традиционната многомесечна ежедневна бактериостатична терапия на туберкулоза често причинява странични (особено хепатотоксични) реакции при пациенти, лекарствено заболяване и може да причини смърт на пациента (Kolpakova T. A., 2002; Decocq G. et al., 1996; Ungo J. R. et al. , 1998). Във връзка с нарастването на резистентните към лекарства форми на ТХ, експертите на СЗО препоръчват предписването на 6-8 противотуберкулозни лекарства (АТП) дневно, независимо от съпътстваща патологияи MOS дейност. Такова лечение причинява появата на нежелани реакции към основните противотуберкулозни лекарства в 17% от случаите (Mishin V. Yu. et al., 2003), а към лекарствата от 2-ра линия - в 73% (Chukanov V. I. et al., 2004). . Развитието на нежелани реакции ограничава възможностите на химиотерапията и намалява ефективността на лечението на пациенти с LT според такива критерии като времето на прекратяване на бактериалната екскреция и затваряне на каверни (Мишин В. Ю., 2007).

От 70-те години на миналия век Новосибирският изследователски институт по туберкулоза разработва и прилага на практика бактерицидна интравенозна химиотерапия при пациенти с туберкулоза в периодичен режим от първите дни на лечението (Ursov I. G. et al., 1979). Експериментът показа, че интравенозното лечение 2 и 3 пъти седмично, в сравнение с ежедневното перорално или интравенозно приложение на противотуберкулозни лекарства, значително намалява тежестта на структурните и метаболитни нарушения в черния дроб (Kurunov Yu. N. et al., 1982) . В условията на клиника венозно лечение 2 или 3 пъти седмично е много ефективен, значително намалява броя на нежеланите реакции (Borovinskaya T. A., 1983, Kononenko V. G., 1998). Въвеждането на тази химиотерапевтична техника в широката практика на противотуберкулозните институции обаче е трудно поради заповед № 109 на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 21 март 2003 г., която регламентира назначаването на 4 или повече анти- Лекарства за туберкулоза перорално всеки ден в продължение на 2 или повече месеца. Обосновката е общоприетото мнение, че прекъсването на противотуберкулозната терапия води до развитие на вторична лекарствена резистентност (SDR) на патогена. Но това не е доказано в случай на предписване на POPs интравенозно 2 или 3 пъти седмично, когато концентрациите на лекарства в кръвта са няколко пъти по-високи от минималната им инхибиторна концентрация и лечението е контролирано.

Етиотропната химиотерапия сама по себе си, без да засяга механизмите на патологичния процес, често не позволява постигане на добри резултатилечение. Натрупани са убедителни факти, които свидетелстват за потискане на имунитета при пациенти с деструктивни форми на TL (Vasilyeva G. Yu., 2004), хроничен хепатит B и C (Zmyzgova A. V., 2002). Отрицателните промени в имунитета както при туберкулоза, така и при хепатит се проявяват в намаляване на броя на Т-клетките, промяна в тяхната субпопулационна структура, в пролиферативния характер на отговора на Т-лимфоцитите към митогени, в нарушение на функционалната активност на моноцити и дисбаланс в цитокиновата система (Royt A. et al., 2000; Voronkova O. V. et al., 2007; Lai C. K. et al., 1997). Наличието на имуносупресия и зависимостта на нейната тежест от тежестта на съпътстващото инфекциозна патология(белодробна туберкулоза и вирусен хепатит) налага необходимостта от намиране на ефективни средства за имунокорекция като важен компоненттерапия. Понастоящем една от обещаващите области на биологичната терапия в клиничната медицина е използването на цитокини, като интерферон-α. Неговото действие като инициатор на балансирано производство на провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини е показано по-рано в различни видовеинфекциозна патология (Rakhmanova A. G. et al., 1998; Malinovskaya V. V., 1999; Varfolomeeva S. R. et al., 2003; Zein N. N., 1998). Необходимо е да се разработи универсална терапия, насочена към саморегулация на тялото, която има сигнален характер, което се постига чрез избор на възможно най-ниски дози на лекарството и методи на приложение (Колпаков М.А., 2001; Толоконская Н.П. и др. ., 2007). Тези аргументи послужиха за планиране на целта и задачите на това проучване, което е посветено на важни въпроси на диагностиката, лечението и прогнозата при коморбидна инфекциозна патология.

Цел на работата.Въз основа на изследването на диагностичните характеристики, моделите на курса, сравнението на режимите на противотуберкулозно лечение и определянето на факторите, влияещи върху прогнозата, разработете терапевтичен подход за лечение на пациенти с комбинирана инфекциозна патология - белодробна туберкулоза и хроничен хепатит В и / или С.

Цели на изследването:

1. Да се ​​определи честотата на откриване и обхвата на диагностичните маркери на HBV и HCV инфекцията при пациенти в туберкулозни болници с различни терминипротичане на белодробна туберкулоза.
2. Да се ​​идентифицират медицински и социални фактори, свързани с неблагоприятен ход на белодробна туберкулоза (при пациенти с хроничен вирусен хепатит в сравнение с пациенти без хепатит).
3. Да се ​​определи връзката на морфологичната активност на патологичните процеси в черния дроб с имунологичните характеристики и отговора на противотуберкулозната терапия при пациенти с комбинирана инфекциозна патология.
4. Да се ​​оцени състоянието на чернодробната монооксигеназна система при пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза по време на интравенозно интермитентно лечение в сравнение с ежедневната традиционна противотуберкулозна терапия.
5. За изследване на честотата, времето на развитие и спектъра на вторична лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis при новодиагностицирани пациенти с белодробна туберкулоза, които са получили интравенозна интермитентна химиотерапия.
6. Да се ​​анализират резултатите от лечението на белодробна туберкулоза при пациенти с моно- и смесени инфекции, като се вземат предвид различни режими на лечение (интравенозно интермитентно и ежедневно традиционно).
7. Да се ​​разработи ефективна терапевтична тактика за стационарно лечение на пациенти с белодробна туберкулоза в комбинация с хроничен вирусен хепатит с включването на реаферон в противотуберкулозната терапия.
8. Да се ​​оцени ефектът от интерфероновата терапия върху характеристиките на тъканните реакции при пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит B и C.

Научна новост.За първи път бяха изследвани моделите на реакцията на пациента към едновременното поражение на няколко системи на макроорганизма от различни инфекциозни агенти, влиянието на патологичните процеси с различна етиология един върху друг и върху успеха на лечението на всеки от тях изучавани.

За първи път е определен маркерен профил на хроничен кръвен хепатит при пациенти с туберкулозни болници с различни периоди на протичане на LT. Доказано е, че новодиагностицираната белодробна туберкулоза е свързана с повишен относителен риск от HBV инфекция, а дългосрочното протичане, включително хронична LT, е свързано с HCV- и HCV + HBV инфекция.

Установени са фактори, свързани с откриването на хроничен вирусен хепатит при пациенти с TL. Разкрити са клиничните характеристики на протичането на смесена инфекция, както и имунологични, морфологични, биохимични параметри, които влияят неблагоприятно върху прогнозата на белодробната туберкулоза. Показано е, че наличието на комбинирана инфекциозна патология влияе отрицателно върху резултатите от лечението на пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза.

Установено е, че за прогнозиране и наблюдение на токсични усложнения на химиотерапията, за определяне на скоростта на метаболитните процеси в черния дроб на пациент с белодробна туберкулоза, оптималният метод за изследване е антипиринов тест, който е лесен за интерпретация, лесен за изпълнение , атравматични за пациента (Патент за изобретението "Метод за определяне на антипирин в слюнка" № 2004127706/15 от 16.09.2004 г.).

За първи път беше показано, че активността на чернодробната монооксигеназна система при пациенти с белодробна туберкулоза по време на ежедневно лечение с противотуберкулозни лекарства намалява в сравнение с пациентите, получили интравенозна интермитентна химиотерапия, което показва по-агресивен характер на ежедневната LT химиотерапия в връзка с метаболитната функция на черния дроб.

Установено е, че при пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит В и С е за предпочитане високоефективен метод на лечение, който предотвратява появата на токсични реакции - интравенозна интермитентна химиотерапия 2 пъти седмично.

За първи път е изследвана честотата на вторична лекарствена резистентност при пациенти, лекувани с интравенозна интермитентна химиотерапия, в сравнение с групата на ежедневно перорално лечение. Установено е, че честотата на вторичните LU в групите пациенти е еднаква, а множествените LU с интермитентно лечение се развиват по-рядко. По време на интравенозна интермитентна химиотерапия, вторичната LU се появява по-бавно, отколкото при интравенозна интермитентна химиотерапия. дневен приемхимиотерапевтични лекарства, средно 3 месеца след началото на химиотерапията.

Разработен и приложен е индикатор за „дозовата плътност“ на противотуберкулозните лекарства, за да се разделят обективно пациентите в групи на ежедневно и интермитентно лечение и безпристрастно да се оценят резултатите от лечението на туберкулоза при тях. Този показател позволява да се идентифицира междинна група от "проблемни" пациенти, редовността на лекарствения режим, при които е нарушена по различни причини, и да се анализират техните неблагоприятни прогностични фактори за хода на белодробната туберкулоза.

За първи път за лечение на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит В и С е използван реаферон (интерферон-α), приложен в доза от 3 милиона IU ректално в дните на интравенозна интермитентна противотуберкулозна терапия (патент за изобретение № 2002131208/14 от 20.11.2002 г.) . Показано е, че в групата на пациентите, лекувани с реаферон, има повече пациенти, които са постигнали прекратяване на бактериалната екскреция и затваряне на кухината (ите) на гниене на терапевтичния етап и на по-ранна дата, отколкото в групата за сравнение. Установено е, че комбинираното лечение с реаферон в комбинация с интравенозна интермитентна химиотерапия 2 пъти седмично води до намаляване на времето за възстановяване на параметрите на хемограмата, увеличаване на броя на кръвните лимфоцити и техните подкласове и намаляване на проявите на цитолиза и холестаза.

За първи път са получени морфологични признаци на противовъзпалителното действие на реаферон (когато е включен в терапията на пациенти с TL) както директно в областта на специфичното възпаление, така и в околните белодробни тъкани.

Теоретично и практическо значение.Резултатите от изследването ни позволяват да разширим съществуващите идеи за взаимодействието на смесена инфекция (TL + CG) в тялото на пациента, за ефекта на хепатотропните вируси върху хода, лечението и прогнозата на белодробната туберкулоза.

Разработена е система за изследване на пациенти с белодробна туберкулоза, която позволява да се идентифицират хронични вирусни хепатити при тях в зависимост от тяхната етиология, биохимична и морфологична активност и, като се има предвид това, да се планират терапевтични мерки.

Разкритите особености на клиничния ход на комбинирана инфекция, характеризиращи се със слаба тежест на симптомите на всяко от заболяванията поотделно, което показва недостатъчна активност на метаболитните и имунните реакции на макроорганизма, обуславят търсенето на допълнителни диагностични и медицински меркинасочени към пълно клинично излекуване на пациент от белодробна туберкулоза в условията на персистиране на вируси.

За прогнозиране на хода и резултатите от белодробна туберкулоза и хроничен хепатит B и C, както и нежелани реакции при пациенти с TL, беше предложен много прост, неинвазивен, лесен за интерпретиране антипиринов тест, който се провежда в динамика по време на противотуберкулозна терапия.

За обективно разделяне на пациентите на групи според режима на лечение и оценка на ефективността на химиотерапията е предложен индикатор за "плътността на дозата" на противотуберкулозните лекарства.

Използването на антипириновия тест и индикатора „плътност на дозата“, заедно с традиционните клинични и лабораторни методи на изследване, направи възможно да се докаже, че интравенозната интермитентна химиотерапия е за предпочитане при пациенти с TL със съпътстваща CG, като ефективен метод за лечение, който предотвратява токсични реакции при състояния на черен дроб, компрометиран от вируса.

Получените клинични, биохимични, имунологични и морфологични данни показват високата терапевтична ефикасност на reaferon при пациенти с TL със съпътстващ хроничен хепатит и ни позволяват да го препоръчаме за практическо приложение.

Разработената тактика за лечение на пациенти със смесена инфекция позволява да се подобри проверката на диагнозата хроничен вирусен хепатит във фтизиатричната практика с 89%, да се повиши ефективността на лечението на белодробна туберкулоза: да се намали времето за спиране на бактериалната екскреция с 1,8 месеца, затварянето на кухини - с 1,4 месеца.

Разпоредби за защита:

1. Цялостното имуно-биохимично изследване на пациенти в туберкулозни болници в Новосибирск позволява да се идентифицират диагностични маркери на HBV и HCV инфекция в 32-48% от случаите. При пациенти с дългосрочна белодробна туберкулоза относителните рискове от HCV- и HCV + HBV инфекция са повишени, а тези с новодиагностицирана туберкулоза имат повишен риск от HBV инфекция.
2. При социално неадаптирани пациенти с белодробна туберкулоза относителният риск от откриване на хроничен вирусен хепатит е повишен. Комбинацията от белодробна туберкулоза и хроничен хепатит B и C се характеризира с: преобладаващо леки симптоми на туберкулозна интоксикация без температурна реакция; асимптоматичен ход на хепатит С повишени нива ALT, AST и GGTP; 2-кратно намаляване на вероятността от ранно (до 3 месеца) спиране на бактериалната екскреция с относителен риск от развитие на лекарствена резистентност към етамбутол и канамицин; 2,3-кратно намаление на вероятността за благоприятно рентгенова снимкапри изписване от болницата. При липса на очевидни клинични признаци на коморбидност (TL + CG), ролята на допълнителни методиизследвания (лабораторни, морфологични), които е важно да се вземат предвид в съвкупността за разработване на оптимални подходи за лечение и прогноза.
3. Фактори за неблагоприятен ход на белодробна туберкулоза при пациенти с коморбидност са: а) наличието на CHC или CHCV в сравнение с CHB; б) лека чернодробна фиброза в сравнение с умерена или тежка; в) ниска степен на морфологична активност на хепатита в сравнение с умерена или висока; г) нормални нива на ALT и AST в сравнение с повишени; д) тежка неутрофилия в синусоидите и липофусциноза на хепатоцитите в сравнение с липсата или леката тежест на тези параметри; д) нивото на всички лимфоцити е по-малко от 1000 на μl и нивото на CD4+ е по-малко от 400 клетки на μl в сравнение с по-високото им ниво.
4. Интравенозната интермитентна химиотерапия има редица предимства пред ежедневната химиотерапия: а) по-често затваряне на кариесни кухини, б) липса на потискане на чернодробната монооксигеназна система и рядко развитие на токсични усложнения, в) липса на повишаване на честотата на вторично ЖЕ, а в случаите на възникването му развитие на по-късна дата.
5. Резултатите от имуномодулиращото действие на reaferon в комбинация с интравенозна интермитентна (2 пъти седмично) химиотерапия при пациенти с туберкулоза със съпътстващ хроничен вирусен хепатит са: морфологични проявиспецифични и неспецифично възпалениев белодробната тъкан.

Апробация на работата.Тези дисертационни материали бяха представени и обсъдени на: 7-ми руски конгрес на лекарите по туберкулоза "Туберкулозата днес" (Москва, 2003 г.), на Международния конгрес на Европейското респираторно дружество (Глазгоу, 2004 г.), на международна конференция„Развитие на международното сътрудничество в областта на обучението инфекциозни заболявания"(Новосибирск, 2004 г.), на вътрешната научна и практическа конференция на NNIIT (Новосибирск, 2005 г.), на заседанието на Научния съвет на NNIIT (24 юни 2005 г.), на международния конгрес на Европейското респираторно дружество (Копенхаген, 2005 г.), в регионалното дружество на фтизиатрите (Копенхаген, 2005 г.), Новосибирск, 31 май 2006 г.), на международния конгрес на Европейското респираторно дружество (Мюнхен, 2006 г.), на II руско-германска конференция "Туберкулоза, СПИН, вирусен хепатит" (Томск, 2007 г.), на юбилейната междурегионална научно-практическа конференция "Съвременно здравеопазване: проблеми и перспективи" (Новосибирск, 2007 г.).

Внедряване на резултатите от изследването.Материалите на дисертацията, нейните заключения и препоръки се използват в учебния процес на катедрата по туберкулоза на Факултета за напреднали изследвания и катедрата по патологична анатомия на Новосибирския държавен медицински университет. Разработената тактика за лечение на пациенти със смесена инфекция е въведена в клиничната практика на клиниките Новосибирски изследователски институттуберкулоза, Научно-изследователски институт по фтизиопулмонология в Санкт Петербург, Научно-изследователски институт по фтизиопулмонология в Екатеринбург, Специализирана туберкулозна болница № 3 (Новосибирск).

Обемът и структурата на дисертационния труд.Работата се състои от въведение, 4 глави, включително аналитичен преглед на литературата, описание на изследователските методи и характеристики на пациентите, резултатите от техните собствени изследвания и обсъждане на резултатите, заключения, практически съвети. Дисертационният труд е представен на 232 страници машинописен текст, включва 58 таблици и 32 фигури. Библиографският указател съдържа 120 местни и 157 чуждестранни източника.

Личен принос на автора.Работата е извършена на базата на клиниката на Новосибирския изследователски институт по туберкулоза (директор - професор V.A. Краснов), в катедрата по патологична анатомия на Новосибирския държавен медицински университет (ръководител на катедрата - академик на Руската медицинска академия наук, професор В. А. Шкурупий), в Института по клинична имунология на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки (директор - академик на Руската академия на медицинските науки, проф. В. А. Козлов), Детска клинична болница № 3 в Новосибирск ( Главен лекар - кандидат на медицинските науки Н. А. Никифорова), Болница за туберкулоза № 3 в Новосибирск (главен лекар - Е. И. Витенков).

Авторът самостоятелно събра, статистически обработи и анализира всички получени данни. Проведеното клинично изпитване е одобрено от местната етична комисия на Новосибирския изследователски институт по туберкулоза на Росмедтехнологии.

Авторът изказва искрената си благодарност на своите колеги в съвместните изследвания: доцент от катедрата по патологична анатомия, NSMU, MD. П.Н. Филимонов, гл Лаборатория по клинична имунология, IKI SB RAMS, MD, проф. СРЕЩУ. Кожевников, изследовател, Лаборатория по имунология, ННИИТ, д-р. В.В. Романов, лекари от клиничната и биохимична лаборатория на NNIIT, д-р. Ю.М. Харламова и Н.С. Кизилова, гл отд. ДИКБ No3 д.ф.н. КАТО. Поздняков, служители на NNIIT и болница за туберкулоза № 3 в Новосибирск. Авторът изказва специална благодарност на своите учители проф. И.Г. Урсов, проф. Ю.Н. Курунов и научни консултанти – д.м.н., проф. В.А. Краснов, доктор на медицинските науки, професор Н.П. Толоконская.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

Характеристики на пациентите, включени в изследването, концепцията за показателя "плътност на дозата".Общо 566 пациенти с различни форми на белодробна туберкулоза са прегледани в клиниката на NNIIT и в болницата за туберкулоза № 3 в Новосибирск през 2000-2007 г.

Фигура 1 схематично показва етапите на изследването.

Снимка 1.Учебна схема

Изследователска структура. На първия етап от изследването - решаването на проблема с коинфекцията, причинена от патогени на туберкулоза и вирусен хепатит B и / или C. Честотата на откриване и спектърът на диагностичните маркери на HBV и HCV инфекцията са определени при 188 пациенти които са били последователно приети в NNIIT през 2002-2003 г. . и при 154 пациенти, хоспитализирани в болницата за туберкулоза № 3 в Новосибирск през 2003-2004 г. с различни периоди на протичане на белодробна туберкулоза. Пациентите с дългосрочно боледуваща туберкулоза са класифицирани като диспансерно наблюдениекоято във фтизиатричната служба е била от 1 година или повече.

Изследвахме медицинските и социалните фактори, които причиняват неблагоприятен ход на белодробна туберкулоза (при пациенти с хроничен вирусен хепатит в сравнение с пациенти без хепатит). 224 пациенти са прегледани и проспективно наблюдавани в клиниката на NNIIT, от които 95 пациенти не са имали хепатит (група 1), 129 пациенти са имали хроничен хепатит В и С (група 2): B (CHB) - при 58 пациенти , C (CHC ) - в 29, B + C (CHC) - в 42. Пациентите с CHB са по-възрастни (36,3 ± 12,2 години) от тези с CHC (26,6 ± 5,6 години, p = 0,0003) и CHCV (29,7 ± 8,7 години, p = 0,005). Средната възраст на пациентите без хепатит е 30,9 ± 11,2 години. Пациентите в група 1 бяха избрани чрез произволни числа. Критерии за изключване: фокална и фиброзно-кавернозна туберкулоза, казеозна пневмония, първични форми на туберкулоза, генерализирана туберкулоза, възраст на пациентите под 17 и над 70 години.

На 2-ри етап от изследването при пациенти с комбинирана инфекциозна патология се оценява връзката между морфологичната активност на патологичните процеси в черния дроб и имунологичните характеристики и отговора на противотуберкулозната терапия. През първите 2 седмици от хоспитализацията на 84 пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит B и C е направена пункционна чернодробна биопсия. При тези пациенти са установени връзки между клинични, биохимични, морфологични и имунологични параметри. Освен това сравнихме резултатите от имунологичното изследване и стационарното лечение на тези пациенти и 49 пациенти с туберкулоза, които не са имали хепатит. Групите не се различават по пол, възраст, форми на туберкулозния процес.

На 3-ти етап от изследването - изследване на реакцията на макро- и микроорганизъм към различни режими на противотуберкулозна терапия. Състоянието на монооксигеназната система на черния дроб на пациенти с новодиагностицирана LT по време на интравенозна интермитентна терапия беше оценено в сравнение с ежедневния традиционен прием на противотуберкулозни лекарства. Антипириновият тест е изследван през първите 2 седмици от престоя в клиниката на Изследователския институт по туберкулоза и след 6 месеца при 47 пациенти от групата на интермитентно лечение (на фона на интравенозна терапия 2 пъти седмично) и при 52 новодиагностицирани пациенти от групата на ежедневно лечение.

Определихме честотата и времето на развитие, спектъра на вторична лекарствена резистентност (SDR) на Mycobacterium tuberculosis (MBT) при новодиагностицирани пациенти с LT (включително тези със съпътстващ хроничен хепатит), получаващи интравенозна интермитентна химиотерапия. Анализирахме данните от теста за лекарствена чувствителност на микобактериите при 76 пациенти - бактериални екскретори с новодиагностицирана LT, които бяха приети за лечение в клиниката на Новосибирския изследователски институт по туберкулоза през 2004-2005 г. Всички тези пациенти не са получавали противотуберкулозна терапия преди постъпване в болницата. Изборът на пациенти в групите на ежедневно и интермитентно лечение се извършва на случаен принцип. Периодът на проследяване на пациентите е 5-14 месеца. Интравенозна интермитентна химиотерапия е назначена от първите дни на лечението на 38 пациенти (основна група); дневен прием на противотуберкулозни препарати - 38 пациенти, съставляващи групата за сравнение. В основната група има 11 пациенти с СНВ и/или ХСН, коморбидни с туберкулоза, и 8 в групата за сравнение. Периодът на наблюдение на пациентите варира от 5 до 14 месеца (през целия период на престой в болницата).

На 4-ти етап от изследването - анализ на резултатите от лечението на белодробна туберкулоза при пациенти с моно- и смесена инфекция, като се вземат предвид различни режими на химиотерапия (интравенозни интермитентни и ежедневни традиционни) и разработването на оптимални терапевтична тактика. Информацията за клиничното, биохимичното, радиологичното, бактериологичното, серологичното, биохимичното, имунологичното, морфологичното динамично изследване на 224 пациенти в динамика по време на стационарното лечение е въведена в статистическата таблица на SPSS. При последващ анализ на прилаганите схеми на лечение се оказа, че не всички пациенти успяват да завършат противотуберкулозния терапевтичен режим във вида, в който е предписан. По този начин при някои пациенти се наблюдава развитие на необратими или тежки нежелани реакции към лечението, което наложи премахването на противотуберкулозните лекарства за известно време, последвано от постепенен избор на лекарства и дози. При редица други пациенти по време на лечението е установено лекарствена резистентност MBT, придружен от клинични и радиологични признаци на прогресия на заболяването, принуждавайки да преразгледа схемите и режимите на лечение. Разделихме броя на дните, в които всеки пациент е бил лекуван с противотуберкулозни лекарства (брой дози) на броя на легалните дни, които прекараха в клиниката, и стигнахме до мярка, която нарекохме „плътност на дозата“. Това направи възможно да се отдели група пациенти (X) от 224 пациенти, които не могат да бъдат приписани нито на интермитентната група (2 пъти седмично), нито на групата на ежедневно лечение.

Пациентите с "плътност на дозата" от 0,22 до 0,3 са разпределени в група А: 128 души (през целия период на престой в болницата те следват режима на лечение 2 пъти седмично); по-малко от 0,22 и от 0,31 до 0,6 - към група Х: 45 пациенти (схемата на лечение е променена поради изброените по-горе причини); от 0,61 и повече - към група В: 51 пациенти (приемащи лекарства 5-7 пъти седмично). Пациентите, които не са завършили курса на стационарно лечение (освободени рано поради нарушение на режима; леглото им е от 8 дни до 3 месеца), са изключени от анализа на резултатите от противотуберкулозната терапия.

За да разработим ефективен терапевтичен подход за стационарно лечение на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит B и C, ние оценихме резултатите от лечението с reaferon-EC като част от комплексната интравенозна интермитентна химиотерапия при 134 пациенти с туберкулоза, при 92 (68,7% ) от тях - в комбинация с CG B и/или C. Подборът на пациентите в групите за сравнение е извършен по критериите на проспективно кохортно проучване: 67 души са получили реаферон и са съставлявали I група, а 67 пациенти от група II не получава реаферон. Курсът на лечение с реаферон е 6 месеца или повече.

За идентифициране на признаци на ефекта на терапията с интерферон върху характеристиките на тъканните реакции при белодробна туберкулоза бяха избрани 34 пациенти с инфилтративен LT във фазата на разпад, които преди това са преминали предварителен 5-6-месечен курс на PTP терапия в комбинация с reaferon , след което е извършено оперативно резекционно лечение. По време на операцията при 25 пациенти от тази група белодробният процес е представен от туберкуломи, при 9 - от фиброзно-кавернозна туберкулоза. Групата за сравнение се състои от 35 оперирани пациенти с подобни промени в белите дробове (туберкуломи - при 25 души, фиброзни каверни - при 10 души), които са лекувани при същите условия, но без реаферон. При подбора на пациенти в групата за сравнение се опитахме да съпоставим всички параметри: пол, възраст, характер на туберкулозния процес по време на хирургична интервенцияЕтиология на хроничния вирусен хепатит.

Обект на изследване е хирургическият материал на белите дробове. Части от тъкан от стените на каверни, капсули от огнища и туберкуломи, макроскопски непроменени области, бяха подложени на микроскопско изследване, бронхът беше изследван на мястото на пресичането му по ръба на резекцията. Използвахме оцветяване с хематоксилин и еозин, пикрофуксин по van Gieson в комбинация с фукселин и оцветяване по Ziehl-Nelsen върху MBT.

За обективизация морфологични характеристикибелодробна тъкан при пациенти от сравняваните групи са изследвани хистологични препарати без информация за пациента в този момент. Основните структурни отдели на белите дробове бяха оценени с помощта на разработената от нас съвместно с MD. П. Н. Филимонов схеми на полуколичествена морфометрия:

1. Капсулирани зони казеозна некроза(огнища и туберкуломи)
1. Зрялост на капсулата: зряла - 0 (преобладават фиброцити, плътно подреждане на колагенови снопчета без лимфоцитна инфилтрация, лимфоцити само около капсулата под формата на редки малки клъстери), незряла - 1 (преобладават фибробласти, колагенови снопчета са рехави, едематозни, капсулата е дифузно инфилтриран с мононуклеарни клетки)
2. Признаци на специфична лезия на капсулата: не - 0, да - 1 (зони на казеоза на структурите на капсулата)
3. Възпалителна тъканна инфилтрация около капсулата: минимална продуктивна - 0, изразена продуктивна - 1, ексудативна - 2
2. Белодробна тъкан на разстояние от огнищата на специфично възпаление
1. Признаци на хроничен бронхит: няма - 0, ремисия - 1 (фокална мононуклеарна инфилтрация на перибронхиалната тъкан без признаци на епителиотропизъм), екзацербация - 2 (дифузен, често муфен характер на перибронхиалната инфилтрация, значителна смес от плазмени клетки и неутрофили гранулоцити сред клетките на инфилтрата, признаци на увреждане на бронхиалния епител, оток на стромата)
2. Обструктивен характер на бронхит: не - 0, да - 1 (наличие на мукозен и / или гноен ексудат в лумена на бронхите, десквамирани епителиоцити)
3. Фокална пневмония: не - 0, да - 1 (безвъздушни зони, ексудат в лумена на алвеолите, неутрофилна инфилтрация на междуалвеоларните прегради)
4. Интерстициално-десквамативна пневмония (фокално или дифузно удебеляване на междуалвеоларните прегради поради инфилтрация от мононуклеарни клетки, хиперплазия и десквамация на алвеоларни макрофаги и алвеолоцити тип 2 в лумена на алвеолите): не - 0, минимално - 1, умерено / тежко - 2
3. Туберкулоза на бронхите: не - 0, да - 1 (всякакви признаци на казеификация на бронхиалната стена с увреждане на нейния епител)
4. Пневмофиброза (прекомерно отлагане на колагенови маси, пролиферация на фибробласти с различна степен на зрялост)
1. Периваскуларни и перибронхиални: никакви или минимални - 0, умерени - 1, тежки - 2
2. Интерстициален (извън видима връзка със съдове и бронхи): няма - 0, минимален - 1, умерен / тежък - 2.

Изследване на пациенти с белодробна туберкулоза.Информацията за всички пациенти, включени в изследването, беше въведена в специална таблица. Те обхващат паспортни данни, анамнеза, оплаквания и обективни признаци на заболяването, съпътстващи заболявания, усложненията на туберкулозния процес, резултатите от лабораторните и други изследователски методи, естеството на лечението и неговите резултати. динамика клинични симптомизаболявания са оценени въз основа на анамнезата и резултатите от ежедневните клинични прегледи на изследваните пациенти.

Рентгеновото изследване включва панорамна рентгенова снимка на гръдния кош в две проекции, целева томография на зоната на възпалителна реакция на белодробната тъкан, според показанията, дигитална томография и компютърна томографиягръдни органи. Ежемесечно се извършва рентгенов контрол на динамиката на туберкулозния процес. Туберкулозният процес, обхващащ 3 или повече сегмента на белите дробове, се счита за "често срещан".

Бактериологичното изследване включва посявки на храчки за МБТ и флуоресцентна микроскопия, които се извършват три пъти при постъпване и два пъти месечно по време на противотуберкулозната терапия. При пациенти с бактериална екскреция тестът за лекарствена чувствителност MBT е определен за всички противотуберкулозни лекарства (1-ви и 2-ри ред) и това изследване се повтаря на всеки 2 месеца, ако бактериалната екскреция продължава по време на химиотерапията.

Такова внимателно наблюдение даде възможност да се идентифицира първичната лекарствена резистентност и да се установи появата на вторична лекарствена резистентност на MBT, да се установи моментът на спиране на бактериалната екскреция, устойчивостта на негативността на храчките, да се прецени времето на затваряне на кухините на разпад и радиологичната динамика в сравняваните групи.

Обхватът на изследването за диагностика на вирусен хепатит.Хепатитът при пациенти е открит по време на специален преглед, който включва анамнеза, оплаквания, обективен преглед, изследване на биохимичен кръвен тест, ехографияоргани на коремната кухина, метод за ензимен имуноанализ, който направи възможно откриването на маркери на хепатит В (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), хепатит С (aHCV общ, aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3IgG, aHCVNS4, aHCVNS5) , хепатит D (aHDV общ), полимераза верижна реакциякръв и чернодробна тъкан, взети по време на пункционна биопсия, морфологично изследване на чернодробни биопсични проби.

Честата употреба на алкохол по време на събирането на анамнеза включва индикации за приемане на твърд алкохол веднъж седмично или по-често.

Биохимичните изследвания са проведени на системен автоматизиран анализатор Konelab 20 с капацитет 200 фотометрични изследвания на час. Използвахме биохимични комплекти Konelab и контролни материали от Thermo Clinical Labsystems, Финландия.

Динамика на основните показатели функционално състояниечерния дроб се извършва според биохимичния кръвен тест, който се извършва при постъпване в болницата, а след това ежемесечно. Оценяват се нивото на общия, свързания и свободния билирубин, активността на маркерните чернодробни ензими (ALT, AST, GGTP, алкална фосфатаза), протромбинов индекс - PTI, фибриноген, тимолова проба.

Пациенти с маркери на хепатит В и/или С са подложени на пункционна чернодробна биопсия, възпалението и склерозата в хистологичните препарати са оценени съгласно R.G.Knodell (1981), V.V.Serov, L.O. Севергина (1996).

Извършена е перкутанна пункционна биопсия на черния дроб с игла Menghini под анестезия в операционната зала. Пункционният материал е изпратен в патоморфологична лаборатория. Фрагменти от тъкан се фиксират в 10% неутрален формалин, дехидратират се във възходящи алкохоли и се поставят в парафин. В срезове, оцветени с хематоксилин и еозин и по van Gieson, активността на некровъзпалителните промени се определя съгласно принципите на R.G. Knodell et al., съгласно схемата на V.V. Серова, Л.О. Severgina с добавяне на параметри като мастна дегенерацияхепатоцити (0–3 точки), наличие на неутрофилни гранулоцити в синусоиди (0–3 точки), перицелуларна (0–3 точки) и перицентрална фиброза (0–3 точки), апоптотични тела перисинусоидално (0–2 точки), плазмоцитна инфилтрационни портални трактове (0–3 точки).

Използвахме подобрен антипиринов тест, базиран на B.B. Brodie et al. (1949), модифициран от D. Davidsson, J. Mac Intyre (1956) (Патент за изобретение № 2004127706/15 от 16 септември 2004 г.).

Имунологични методиизследвания.Имунологичното изследване включва количествена оценка на лимфоцити и техните подкласове, носещи CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ молекули с помощта на моноклонални антитела, маркирани с флуорохроми (FITC, фикоеритрин, перидид-хлорофилен протеин), произведени от Сорбент, МедБиоСпектр (Русия) и Бектон Дикинсън (САЩ). функционална дейноствръзката моноцит-макрофаг се оценява чрез определяне на гранулоцитите и моноцитите, които абсорбират латекс, белязан с FITC, експресията на HLA-DR молекули (сорбент, Русия) върху моноцити; активирана и спонтанна зависима от луцигенин хемилуминесценция на неутрофили, съдържанието на клетките, произвеждащи TNF.

Цитометрията се извършва с помощта на програмата CellQuest (Becton Dickinson, САЩ) на инструмент FACSCallibur (Becton Dickinson, САЩ). Тези методи се извършват, както е описано в инструкциите на производителя на антитялото.

режими на противотуберкулозна терапия.Групата с интермитентно лечение получава четири противотуберкулозни лекарства (ATD) два пъти седмично: перорален етамбутол в доза от 20 mg/kg или пиразинамид 25 mg/kg, след 1 час - интрамускулно стрептомицин или канамицин в доза от 16 mg/kg , и повече след 1 час - изониазид 12 mg/kg венозно, а след това рифампицин 7,5 mg/kg. Спазва се строга последователност на предписване на лекарства, като се отчита скоростта на създаване на максимална концентрация на лекарства в белите дробове с различни методи на тяхното приложение.

Провежда се ежедневна химиотерапия по реда на Заповед № 109 от 21.03.2003г.

На фона на химиотерапията в продължение на шест или повече месеца се изследва динамиката на туберкулозния процес, като се използват следните критерии: скоростта на спиране на бактериалната екскреция и затваряне на кухините на гниене.

Методика комплексно лечениепациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит, включително интермитентна терапия с противотуберкулозни лекарства и реаферон. За да се повиши ефективността на терапевтичното лечение на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит B и C, се използва рекомбинантен интерферон-α - reaferon-EC (Vector-Medica, Новосибирск, Русия) в доза от 3 милиона IU сух вещество, разтворено в 50 мл физиологичен разтворректално капково за 30 минути след 15-20 минути след интравенозно приложение на химиотерапевтични лекарства 2 пъти седмично, в дните на противотуберкулозната терапия.

Средно пациентите са получавали реаферон в продължение на 6 месеца успоредно с интермитентна противотуберкулозна терапия (Патент за изобретение № 2002131208/14 от 20 ноември 2002 г.).

Статистически методиизследвания.Статистическата обработка на резултатите от изследването е извършена по стандартни методи с помощта на софтуер Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 и SPSS 12.0. В същото време бяха определени статистически показатели като средно аритметично, стандартно отклонение, стандартна грешка на средната стойност. При условията на нормално разпределение (тест на Колмогоров–Смирнов) статистическата значимост на разликите (p) се определя с помощта на t тест на Student, χ на Pearson, u тест на Mann–Whitney и сдвоен тест на Wilcoxon. Ако в таблицата 2 x 2 поне една от сравняваните честоти е по-малка от 5, се използва точният тест на Фишер, за да се получи стойността на постигнатото ниво на значимост p.

Относителният риск се изчислява като съотношението на случаите сред лицата, изложени на и неизложени на рискови фактори. Коефициентът на шансове (OR) се определя като съотношението на шансовете за събитие в една група към шансовете за събитие в другата група. Статистическата точност на оценката на наблюдавания размер на ефекта беше изразена с помощта на 95% доверителен интервал (95% CI).

Вероятността за изход (прекратяване на бактериоекскрецията или затваряне на кухини) се оценява чрез Kaplan–Meier (K–M) и сравнение по двойки, като се използва логаритмичен рангов тест. Данните в таблиците са представени като средно аритметично ± стандартна грешка на средната стойност. Разликите се считат за статистически значими на стр< 0,05.

РЕЗУЛТАТИ И ДИСКУСИЯ

Комбинацията от белодробна туберкулоза и хроничен вирусен хепатит В и/или С е актуален въпросмедицина поради честата поява, липсата на разработена тактика за управление и лечение на такива пациенти, липсата на познания за прогнозата на хода и резултатите от белодробната туберкулоза при пациенти със съпътстващ хроничен хепатит.

Проучванията на отделни автори и техните собствени наблюдения показват висока честота на HBV и HCV инфекции сред пациентите с белодробна туберкулоза. Цифрите за този процент на откриване варират значително, което може да се обясни с разликите в епидемичната ситуация (в зависимост от територията и периода от време), обема на използваните методи за диагностициране на CG, както и разликите в контингентите на изследваните пациенти.

Така Zaretsky B.V. (1997) и Kamelzhanova BT (2003) предоставят информация за пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза. Водеща сред тях е HBV-инфекцията.

При изследване на 188 пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза, последователно приети в НИИТ през 2002-2003 г. ( инфилтративна туберкулозабели дробове - 165 души, дисеминирана белодробна туберкулоза - 19, туберкулозен плеврит - 4) е установено, че 60 души (31,9%) са с положителен резултат за един или повече ELISA маркери на HBV и HCV инфекции. При тях е много по-вероятно да имат HCV и HBV + HCV инфекция, отколкото в горните проучвания (Таблица 1).

През 2003 - 2004г 154 пациенти, които са били последователно приети в болницата за туберкулоза № 3 в Новосибирск, са изследвани за маркери на HBV и HCV инфекция. От тях 74 пациенти (48%) са имали маркери. Мъжете са били предимно заразени (65 пациенти - 87,8%) с обостряне на хронични форми на туберкулоза, които са били болни дълго време. Така обостряне на туберкулозния процес под формата на дисеминирана туберкулоза се наблюдава при 7 души (9,5%), инфилтративна - при 15 (20,3%), фиброзно-кавернозенТЛ - при 19 (25,7%), казеозна пневмония (като резултат от фиброзно-кавернозна туберкулоза) - при 3 (4%), т.е. общо има 44 (59,5%) такива продължително болни пациенти. Първите идентифицирани пациенти с дисеминирана туберкулоза са 7 (9,5%), с инфилтративна - 23 (31%). Делът на пациентите с различни опциихепатит са приблизително еднакви (Фигура 2).

Маса 1.Честотата на поява на различни ELISA маркери на HBV и HCV инфекция при пациенти с белодробна туберкулоза според различни автори (в%)

Открити са следните маркери: aHBcorIgM при 1 (1,35%), HBsAg при 8 (10,8%), aHBcorIgG при 48 (64,9%), HBeAg при 1 (1,35%) и HCVIgG при 50 (67,6) %, aHCVIgM - при 22 (29,7%), т.е. най-често се срещат aHBcorIgG и aHCVIgG, а при 22 от 50 пациенти с aHCVIgG (44%) е открит aHCVIgM, което показва възможната репродуктивна активност на HCV вируса.

В групата на пациентите, страдащи дълго време от LT (n = 44), делът на пациентите с HCV инфекция (43,2%) и HBV + HCV (43,2%) се оказа голям, а делът на пациентите с HBV инфекцията е 13,6%. В групата на пациентите с новодиагностициран LT (n = 30) делът на хората с HBV инфекция (63,3%) преобладава от тези с HBV (20%) и HBV + HCV (16,7%) (в сравнение с дългосрочно болните пациенти p = 0,0001,). По този начин, при инфектирани с вируси пациенти с дългосрочна туберкулоза, в сравнение с новооткритите, относителните рискове от HCV инфекция (с 2,2 пъти, 95% CI 1,8–2,5), HCV + HBV (с 2, 6 пъти, 95% CI 2.1-3), докато относителният риск от HBV инфекция, напротив, намалява (с 4.6 пъти, 95% CI 3.7-5.6). Това може да се обясни с факта, че пациентите, страдащи от туберкулоза за дълго време, 4,3 пъти по-често посочват престой в местата за лишаване от свобода в миналото (р = 0,006). Също така определена роля в този процес може да играе високата честота на интегративни форми на HBV инфекция, които са трудни за диагностициране.

Идентифицирането на фактори, показващи социално изключване на пациенти с белодробна туберкулоза, повишава относителните рискове от откриване на хроничен вирусен хепатит B и C:

• отсъствие постоянна работа(р = 0,03);
• злоупотреба с алкохол (p = 0,009), тютюнопушене (p = 0,047), употреба на наркотици (p = 0,0005);
• престой в местата за лишаване от свобода в миналото (p = 0,0003);
• лошо придържане към противотуберкулозната терапия (р = 0,01).

Липсата на клинични симптоми на белодробна туберкулоза е открита при 33 (34,7%) от 95 пациенти от група 1 (с белодробна туберкулоза) и 53 (41,1%) от 129 пациенти от група 2 (с придружаващ хроничен туберкулозен хепатит В и С) ( p > 0,05, χ2). Тоест 38,4% от пациентите посочват липса на оплаквания. Белодробната туберкулоза се открива при флуорографски преглед, най-често при кандидатстване за работа.

Най-често пациентите от групи 1 и 2 с оплаквания са кашлица (62,9%) с отделяне на храчки - (50,4%), слабост (45,1%), изпотяване (41,1%), загуба на тегло, субфебрилно състояние, задух физическа дейност. По-рядко се наблюдават оплаквания от треска до фебрилни числа, болка в гръден кошпри дишане и кашлица, загуба на апетит. Едно от най-често съобщаваните оплаквания от пациентите е фебрилитет, повишаване на телесната температура от субфебрилни до фебрилни стойности (50,9%), което кара пациентите да търсят медицинска помощ. Това оплакване е значително по-рядко при пациенти с хепатит: 58 от 129 в сравнение с 56 от 95 (p = 0,04, χ2).

Пациентите от групи 1 и 2 еднакво рядко са имали стомашно-чревни оплаквания при приемане: 6 от 95 в група 1 и 11 от 129 пациенти в група 2 (p = 0,7, χ2). Най-честите оплаквания са гадене, тежест и болка в дясно подребрие, липса на апетит.

Оценката на физическите данни (притъпяване на перкуторния звук, променено дишане, хрипове над белите дробове) при приемане не разкрива значими разлики при пациентите от сравняваните групи. Няма разлики в параметрите на общия кръвен тест в сравняваните групи, както и честотата на бактериалната екскреция, която е открита в група 1 при 74 (77,9%) от 95 и в групата на пациентите с TL в комбинация с хроничен хепатит B и C - при 105 (81,4%) от 129 пациенти (p = 0,4, χ2).

Обръща се внимание на факта за 2,2 пъти по-висок риск от лекарствена резистентност към етамбутол (р< 0,05) и в 2,9 раза – к канамицину (р < 0,05) у пациентов с микст-инфекцией. Оказалось неприемлемым использовать эти весьма активные противотуберкулёзные препараты с наименьшим гепатотоксическим действием у больных с компрометированной вирусом печенью.

Наличието на хепатит е 3 пъти по-вероятно да има повишени нива на ALT (стр< 0,01), в 3,3 раза – АСТ (р < 0,001) и в 4,6 раза – ГГТП (р < 0,0001) в начале противотуберкулёзной терапии. Морфологическая активность гепатита (по шкале Knodell R. G., 1981) прямо коррелировала с уровнями АЛТ (r = 0,49, p = 0,000003), АСТ (r = 0,45, p = 0,00002) и ГГТП (r = 0,4, p = 0,00033).

По този начин пациентите с LT със съпътстваща CG са по-склонни да имат асимптоматични форми на хроничен хепатит B и/или C (91,5%), които се характеризират с липсата на каквито и да е стомашно-чревни симптоми, липсата или лекото повишаване на активността на ALT и AST (в 1,25 –2,45 пъти). Не са наблюдавали жълтеница през целия престой в болницата.

Латентният ход на хроничния хепатит често води до недостатъчна диагноза и подценяване на ролята на чернодробното увреждане при туберкулозата. Оказа се, че хроничният хепатит влияе неблагоприятно върху белодробния процес: наличието на вирусен хепатит при пациенти с белодробна туберкулоза 2 пъти намалява вероятността от ранно (до 3 месеца) спиране на бактериалната екскреция и 2,3 пъти намалява вероятността от благоприятен х -лъчева снимка при изписване от болницата.

Пункционна чернодробна биопсия е извършена при 84 пациенти с новодиагностицирана ЛТ, при които при постъпване в клиниката на ННИИТ са установени: хроничен хепатит В - 36 (42,9%), С - 23 (27,4%), В + С - 25. (29,8%. В групата за сравнение имаше 49 пациенти с TL без признаци на хепатит.

Установени са морфологични характеристики на хепатита при пациенти с белодробна туберкулоза: по-често откриване на реактивния компонент на възпалението - полиморфонуклеарни левкоцити сред клетките на възпалителния инфилтрат на порталните пътища и лобуларния паренхим; липофусциноза, предимно пери централни отделикарамфил; центро-перицентрална плетора, понякога придружена от атрофия на хепатоцитните трабекули на централните части на лобулите; перицентрална фиброза. Всички тези характеристики очевидно показват наличието при пациенти на дългосрочно нарушение на венозния отток от черния дроб и също са морфологично отражение на промените, свързани с по-честата употреба на алкохол и наркотици от пациентите от разглежданите групи (на честа употребаалкохолът е показан от половината от пациентите с TL с CG, интравенозна употреба на наркотици от 1/5 пациенти).

Във всички параметри на полуколичествената оценка на хистологичните промени в черния дроб показателите за CHC и CHCV надвишават тези за CHB. Интересно е да се сравни морфологични промени, които са сред т. нар. „морфологични маркери” на етиологията на КГ. Триадата от признаци, характерни за CHC (мастна дегенерация на хепатоцити, лимфоидни фоликули, увреждане на жлъчните пътища), е значително по-рядко срещан при пациенти с CHB. Наличието на два вируса (B + C) доведе до повишено увреждане на черния дроб (таблица 2). Нашите данни също показват по-изразен стадий на хронифициране (фиброза) по време на изследването при пациенти с CHC и CHCV, което ни позволява да разглеждаме тази група пациенти в противотуберкулозни институции като група повишен рискразвитие на хепатотоксични реакции по време на противотуберкулозна терапия.

Таблица 2.Резултати от полуколичествена оценка* на патоморфологични параметри на чернодробни биопсични проби при пациенти с вирусен хепатит

Бележки: * - според Серов В. В. и Севергина Л. О. (1996, с доп.);

** - тест на Ман-Уитни; # – статистически значими разлики (стр< 0,05)

Често тежестта на идентифицираните морфологични промени не съответства на благоприятна биохимична и клинична картина, но позволява да се установи активността на възпалението и стадия на чернодробна фиброза, за да се изясни диагнозата на CG при пациенти с TL.

По време на извършване на пункционна чернодробна биопсия при пациенти с всички видове хепатит преобладава степента на морфологична активност на възпалението - при 49 души (58,3%) и умерена - при 35 (41,7%) (според В. В. Серов, Л. О. Севергина , 1996). В същото време разпределението на нивата на активност сред хепатита е неравномерно (Фигура 3), при CHB активността е статистически значимо по-ниска, отколкото при CHC и CHCV (p = 0,0001, χ2).

Оказа се, че повишаването на степента на морфологична активност на хепатита (CHC + CHCV общо) води до намаляване на средния срок за спиране на бактериалната екскреция: с активност от 2-3 точки според V. V. Serov, 3,4 месеца ( 95% CI 2.5–4.3), а с активност 1 точка - 7.4 месеца (95% CI 4-10.8, p = 0.014, анализ на Kaplan-Meier).

При CHC + CHV и наличие на тежка фиброза (3–4 точки според Ishak), бактериалната екскреция спира при всички 14 пациенти, а при лека (1–2 точки) фиброза само при 18 от 25 (p = 0, 08, χ2).

Установена е връзка между маркерите на чернодробната цитолиза и ефективността на лечението на туберкулоза: бактериалната екскреция е спряна с повишено ниво на ALT при 23 от 24 пациенти (TL + CG) и с нормално - при 9 от 15 (p = 0,016 ,) ; кухините се затварят (терапевтично) с повишено ниво на ALT при 23 от 24 пациенти (TL + CG), и с нормално при 11 от 20 (p = 0.0045,). Подобна тенденция беше открита за AST. Така, когато първоначално повече високи ставкибиохимичната активност на хепатита, отговорът към лечението на туберкулозния процес е по-висок.

Липса или слаба тежест на морфологични и биохимични прояви на CG, т.е. хипорегенеративен тип отговор на макроорганизма към вирусна инфекция, показва недостатъчност на механизмите за адаптация и имунитет, което не позволява на пациента да постигне пълно клинично излекуванебелодробна туберкулоза.

При лека неутрофилия на синусоидите само 2 пациенти от 44 не са имали затворени кухини, а със значителна неутрофилия - 10 от 34 (р = 0,007, χ2). Синусоидната неутрофилия отразява както общото ниво на кръвните неутрофили, така и тежестта на реактивния компонент на хепатита и може да бъде до голяма степен свързана с алкохолно заболяванечерен дроб. Данните предполагат, че при по-изразен реактивен компонент на хепатита регенерацията на белите дробове е нарушена: кухините на гниене се затварят по-често при наличие на минимално ниво на синусоидална неутрофилия в сравнение със значително (OR 8,8; 95% CI 1,8–43,5) .

На примера на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстваща CHC и CHCV е установено, че при наличие на тежка липофусциноза на хепатоцитите кухините не се затварят при 3 от 5 пациенти, докато при слаба липофусциноза или нейното отсъствие - само в 5 от 41 (p = 0.042, χ2). Тежката липофусциноза на хепатоцитите също може да се превърне в маркер за повишен риск от задържане на екскрецията на бацил: при наличието на този параметър бактериалната екскреция е преустановена при 1 от 4 пациенти, а при липса на този параметър при 31 от 35 (p = 0,015, χ2), т.е. тежката синусоидна неутрофилия и липофусцинозата на хепатоцитите са отрицателни фактори, които влияят негативно върху прогнозата на белодробната туберкулоза.

При лица без хепатит не са открити значителни разлики във вероятността за постигане на резултат от TL (затваряне на кухини) между двете групи с различни нива на CD4+ лимфоцити в кръвта, докато при пациенти със съпътстващ хроничен хепатит (периодът на затваряне на кухини) в рамките на период от не повече от 6 месеца, затваряне с терапевтични средства) имаше такива разлики: при ниво на CD4+ (при приемане) от по-малко от 400 клетки, средният период на затваряне на кухината беше 5,4 месеца (95% CI 4,7–6,1 ), и на ниво от повече от 400 клетки, 3,6 месеца (95% CI 3–4,1, p = 0,013, K–M). Същият модел е открит за общ брой лимфоцити под 1000/mcL при пациенти със съпътстващ хроничен хепатит: средното време на затваряне е 5,6 месеца (95% CI 4,9–6,3), докато при индивиди с по-висок брой лимфоцити продължителността е 3,6 месеца (95% CI 3–4,1, p = 0,01, K–M). При изчисляване на условията за затваряне на кухините в белите дробове с терапевтични средства при всички пациенти (включително тези без CG) също беше установено, че при общо ниво на лимфоцити под 1000 на µl, сроковете за затваряне на кухините са удължени с почти 2 месеца в сравнение с пациенти, при които нивото на лимфоцитите надвишава 1000 на µL (6,9 месеца, 95% CI 5,6–8,1 и 5,1 месеца, 95% CI 4,3–5,9, p = 0,036, K–M). Получените резултати показват, че при лица с абсолютна и CD4+ лимфопения (свързана, както може да се предположи, с наличие на хепатотропни и други вирусни инфекции, поднормено тегло, употреба на наркотици и др.), процесите на възстановяване на белите дробове са значително забавени.

Доказано е, че при пациенти с TL в комбинация с CG се наблюдава неблагоприятен ход на туберкулозата с:

• наличието на CHC или CHV в сравнение с наличието на CHB;
• ниска степен на морфологична активност на хепатита в сравнение с умерена или висока;

• лека чернодробна фиброза в сравнение с умерена или тежка;
• нормални нива ALT и AST в сравнение с повишени;
• тежка неутрофилия в синусоидите на черния дроб в сравнение с малка;
• изразена липофусциноза на хепатоцитите в сравнение със слаба или липсваща;
• нивото на общия брой лимфоцити е по-малко от 1000 на μl и нивото на CD4+ е по-малко от 400 клетки на μl в сравнение с високото им ниво.

Изброените по-горе признаци трябва да се вземат предвид при избора на тактика за управление и лечение на пациенти с LT със съпътстващ хроничен хепатит. Тези въпроси са остри за практическите фтизиолози, тъй като не са проучени и изискват специално обсъждане. Известно е, че противотуберкулозните лекарства причиняват нежелани реакции, от които най-сериозните по тежест и възможни последствиявключват невро- и хепатотоксични. Според Мишин М. Ю. и др. (2004) в хода на комбинираната химиотерапия има нарушение на общия метаболитен фон (хомеостаза) на тялото, работата на основните органи на системата за детоксикация - черния дроб и бъбреците. Нарушената функция на черния дроб по време на лечението с противотуберкулозни лекарства се дължи на факта, че много лекарства се метаболизират в него и това причинява тяхната хепатотоксичност. токсични ефекти, характеризиращ се с нарушение на антитоксичните, белтъчно-синтетични функции на черния дроб, обратимо повишаване на индикаторните ензими - ALT, AST, GGTP, алкална фосфатаза, обща и директен билирубин. Оказа се, че един много прост, неинвазивен, лесен за интерпретация антипиринов тест, проведен в динамика по време на противотуберкулозната терапия, позволява да се предвиди развитието на нежелани реакции при пациенти с туберкулоза.

Според данните от теста за антипирин е отбелязано статистически значимо намаляване на активността на чернодробната MOS (увеличаване на полуживота на антипирин (p = 0,001), намаляване на константата на елиминиране (p = 0,001)) при пациенти с LT през деня противотуберкулозна терапия (n = 52) в сравнение с групата пациенти на интермитентно лечение (n = 47). Честотата на нежеланите реакции в групата на ежедневно лечение също е значително по-висока, като преобладават токсичните реакции, изискващи премахване на химиотерапевтичните лекарства и продължителна (от 2 седмици до 3 месеца) патогенетична терапия (OR 4,3, 95% CI 1,8–10,5 ) (Таблица 3).

Таблица 3Характеристики на нежеланите реакции при пациенти от сравняваните групи на фона на противотуберкулозна терапия

В групата на интермитентно лечение се наблюдават предимно алергични реакции, които бързо се спират чрез назначаване на десенсибилизиращи лекарства (1-2 дни).

Таблица 4 показва данни, показващи повишаване на нивото на биохимичните маркери на цитолиза и холестаза при пациенти на фона на ежедневна химиотерапия, за разлика от групата на интермитентно лечение.

Всички тези факти показват най-важното предимство на техниката на интермитентната интравенозна химиотерапия – по-добрата й поносимост поради намалено лекарствено натоварване върху организма на пациента. Този подход към лечението на TL е най-безвредният от съществуващите в момента, тъй като не засяга активността на монооксигеназната система на черния дроб, не предизвиква прояви на цитолиза и холестаза при пациента. Методът на интравенозна интермитентна химиотерапия трябва да се препоръча при лечението на пациенти с белодробна туберкулоза в комбинация с хроничен хепатит като щадящи и предотвратяващи токсични ефекти при компрометиран черен дроб.

При пациенти с LT със съпътстващ хроничен хепатит с "нормални" нива на ALT и AST, скоростта на инактивиране на антипирин е по-висока, отколкото при пациенти с високи нива на маркери за цитолиза, и не се променя по време на противотуберкулозната терапия. Може би една от причините за "нормалните" нива на ALT и AST при пациенти с хроничен хепатит е генетично обусловената способност за бързо инактивиране на ксенобиотиците, включително тези биохимични маркери. Високата скорост на метаболизма при тези пациенти изглежда е отговорна за нормалните (ниски) нива на ALT и AST. Специално внимание трябва да се обърне на такива пациенти, тъй като те имат същата честота на нежеланите реакции към химиотерапията, както при пациенти с CG, които имат повишени нива на ALT и AST (нежеланите реакции се наблюдават при 3 от 11 пациенти с нормални нива на ALT) и AST и при 3 от 12 пациенти с повишени стойности на тези биохимични маркери (p = 1.0, TTP)), и високата степен на инактивиране на химиотерапевтичните лекарства може да доведе до неуспехи в лечението на LT, до развитието на VLU микобактерии .

Таблица 4Биохимични показатели на кръвта при пациенти от сравнявани групи

при постъпване в болница и след 3 месеца противотуберкулозна терапия

Бележки: * - сравнението на разликите е извършено с помощта на двойния тест на Wilcoxon

# - статистически значими разлики в сравнение с базовите стойности (стр< 0,05)

През последните години изследователите посочиха, че серумната стойност на ALT не корелира с тежестта на чернодробното заболяване и сама по себе си има малка прогностична стойност (Kaplan M.M., 2002). Макар че високо ниво ALT обикновено се свързва със значително увреждане на хепатоцитите и ниската стойност на ALT не винаги показва леко чернодробно заболяване. Проучванията показват, че 1–29% от пациентите с HCV инфекция и нормални нива на ALT имат фиброза в стадий 3–4 според данните от биопсия (Bacon B. R., 2002). Шифман и др. (2000) разкриват напреднало увреждане на черния дроб (мостова фиброза/цироза) при 11,4% от пациентите с нормална активност на ALT и възпалителни промени в порталните пътища при други 25,7%. Едно от обясненията на това явление, според нас, може да бъде ускореното инактивиране на ALT и AST от системата на монооксигеназите "бързи метаболизатори".

По този начин е трудно да се надцени значението на антипириновия тест, който дава възможност да се определи скоростта на метаболизма при пациент с комбинация от LT и CG по време на лечение с токсични противотуберкулозни лекарства, когато сериозно увреждане на черния дроб може да се скрие зад нормалната стойност на ALT и AST.

При пациенти с умерена активност на хроничен хепатит, в сравнение с пациенти с минимална възпалителна активност (според резултатите от чернодробна биопсия), в хода на противотуберкулозната терапия, тенденцията към инхибиране на скоростта на инактивиране на антипирин, до намаляване в черния дроб беше разкрита MOS активност (Таблица 5). Това не е повлияло на честотата на нежеланите реакции при тези пациенти, тъй като повечето от тях (7 от 9) са били лекувани по метода на интермитентната терапия. Нежелани реакции са настъпили при 3 пациенти с минимална CG активност и при 3 пациенти с умерена CG активност (p = 0,9, TTF).

Таблица 5Основните фармакокинетични параметри на антипириновия тест при пациенти с белодробна туберкулоза с минимална и умерена хепатитна активност в началото и по време на противотуберкулозна терапия

Забележка: * - u-тест на Mann-Whitney

Нежелани реакции са диагностицирани при 32 от 76 (42,1%) пациенти с ЛТ без хепатит и при 6 от 23 (26,1%) пациенти с придружаващ хроничен хепатит (р = 0,26, χ2).

Смята се, че интермитентните схеми (интермитентно) прилагане на противотуберкулозни лекарства водят до развитие на вторична лекарствена резистентност (SDR) при Mycobacterium tuberculosis. Този въпрос обаче не е приключен: има проучвания за кратки курсове на интермитентна химиотерапия, които опровергават горното мнение. За да се проучи честотата и спектъра на VLU на Mycobacterium tuberculosis при новодиагностицирани пациенти с TL, получаващи интравенозна интермитентна химиотерапия, в сравнение с подобни пациенти в групата на ежедневно лечение, е проведено бактериологично изследване при 76 пациенти-бактерио-екскретори, 38 от които принадлежат към групата на ежедневно лечение и 38 към групата на интермитентно лечение.

В резултат на химиотерапията бактериалната екскреция е спряна при 36 (94,7%) пациенти от основната група и при 34 (89,5%) от групата за сравнение след средно съответно 3,17 ± 0,4 и 2,7 ± 0,5 месеца (p = 0,17, u-тест на Ман-Уитни). Бактериалната екскреция към момента на изписване от болницата се запазва при 2 пациенти от основната група и при 4 пациенти от групата за сравнение.

В хода на интравенозна интермитентна химиотерапия, VLU се наблюдава при 5 (13,2%) пациенти, от които един е имал мултирезистентност. В групата на ежедневно лечение VLU се развива при 4 души (10,5%), от които MDR се развива при 3. Средната продължителност на появата на VLU е съответно 3 ± 0,3 и 2 ± 0 месеца (p = 0,03, u-тест на Mann–Whitney).

По този начин, честотата на VLU при интравенозна интермитентна химиотерапия е същата като при ежедневните перорални противотуберкулозни лекарства, но вторичната резистентност към множество лекарства се развива по-рядко. По време на интравенозна интермитентна химиотерапия VLU се появява по-бавно, отколкото при ежедневна химиотерапия.

Ние оценихме положително факта, че не беше открита VLU към рифампицин в групата на интермитентно лечение (с изключение на един пациент с вторична мултилекарствена резистентност), тъй като е известно, че лекарствената резистентност към това лекарство води до значително увеличаване на броя на неуспешното лечение и рецидиви на процеса., дори при стандартни схеми на химиотерапия с 3 или 4 лекарства (Espinal M. A., 2000). Експертите на СЗО подчертават, че рифампицинът е ключов компонент на съвременната химиотерапия на туберкулозата и единственото най-важно лекарство в краткосрочен режим на лечение (Toman, 2004). В групата на ежедневно лечение е наблюдавана вторична множествена лекарствена резистентност при 3 пациенти и при 1 пациент лекарствена резистентност към рифампицин, рифабутин и протионамид. Въз основа на тези резултати се стигна до заключението, че интравенозното приложение на рифампицин избягва развитието на VLU към това лекарство, което осигурява стерилизиращ ефект на химиотерапията при пациенти с туберкулоза.

С помощта на показателя „плътност на дозата“ на противотуберкулозните лекарства е извършено обективно разделяне на пациентите на групи на интермитентно (А) и дневно (В) лечение, за да се оценят резултатите от лечението с LT при тях. Този показател позволява да се идентифицира междинна група пациенти с променлив режим на лечение (група X) и да се анализират техните неблагоприятни прогностични фактори за хода на белодробната туберкулоза.

Така в група X има повече пациенти с дисеминирана двустранна белодробна болест (p = 0,02, TTF), с клинични прояви на туберкулоза: остро начало на заболяването (p = 0,036), липса на апетит (p = 0,08, TTF), аускултаторно - мокри и сухи хрипове над белите дробове (p = 0.069,), почти половината от пациентите изолират MBT с мултирезистентност (p = 0.07, TTF). Когато анализират показателите за ефективност на химиотерапията, те отбелязват намаляване на скоростта на спиране на бактериалната екскреция (p = 0,005, K–M) и затваряне на кухините на гниене (p = 0,047, K–M) в сравнение с пациентите в интермитентни и ежедневни групи за лечение.

Пациентите от другите две групи (А и Б) имат подобна клинична картина на белодробна туберкулоза и приблизително същата скорост на спиране на бактериалната екскреция и затваряне на кухините на гниене. Има обаче повече пациенти в групата на интермитентно лечение, които са имали пълно затваряне на кухините, отколкото в групата на ежедневно лечение (p = 0,012, χ2) (Таблица 6).

Таблица 6Затваряне на кариесни кухини при пациенти от различни групи

С увеличаване на "плътността на дозата" се отбелязва увеличаване на честотата на развитие и тежестта на токсичните реакции (р = 0,0001, TTF) (Таблица 7). Няма корелация между развитието на токсични реакции и наличието на съпътстващ хроничен хепатит (p = 0.78, χ2). При пациенти с токсични реакции ефективността на противотуберкулозната терапия е по-лоша в сравнение с пациентите без токсични реакции: установено е увеличаване на времето за затваряне на кухините на гниене при пациенти от група В и група X в сравнение с група А (p = 0.059, K–M) и увеличаване на времето за прекратяване на бактериалната екскреция при пациенти от група X в сравнение с групи A и B (p = 0.04, K–M). Това не е наблюдавано при пациенти без токсични реакции в сравняваните групи. Поради факта, че при повечето пациенти токсичните реакции се развиват през първите 10-14 дни от хоспитализацията (32 от 40 пациенти), най-добрият метод за предотвратяване на развитието на токсични реакции е интермитентният метод на прилагане на противотуберкулозни лекарства от първите дни от лечението.

Таблица 7Поносимост на противотуберкулозната терапия при пациенти от различни групи

Забележка: * – χ2 на Пиърсън; # – статистически значими разлики (стр< 0,05)

За да се разработи ефективна стратегия за управление на пациенти с туберкулоза със съпътстващ хепатит B и C, цялостен прегледи оценка на ефективността на лечението им с реаферон (интерферон-), прилаган в доза от 3 милиона IU ректално капково в дните на интравенозна интермитентна противотуберкулозна терапия (2 пъти седмично).

В групата на пациентите, лекувани с reaferon (група I), има повече пациенти, които са постигнали спиране на бактериалната екскреция на терапевтичния етап и по-рано в сравнение с група II (по-рано с 1,8 месеца, p = 0,02). При анализ на скоростта на прекратяване на бактериалната екскреция по терапевтичен път при пациенти със съпътстващ хроничен хепатит разликите между групите също се оказват статистически значими. В група I, от 46 пациенти с белодробна туберкулоза, МБТ+, с придружаваща CG B и/или C, бактериоотделянето е спряно по време на престоя им в болницата при 43 (93,5%). Във II група, от 37 пациенти с TL, MBT+, с придружаваща CG B и/или C, бактериоотделянето е спряно по време на болничния престой при 27 (73,0 %). Бактериалната екскреция не е спряла (цензурирани случаи) съответно при 3 (6,5%) и 10 (27,0%) пациенти със съпътстваща CG (p = 0,01, TTF).

53 пациенти от група I и 59 пациенти от група II са имали кариесни кухини. По време на престоя и лечението в клиниката на ННИИТ кариесните кухини са затворени терапевтично при 47 пациенти от I група средно след 5,2 ± 0,4 месеца, докато във II група - при 42 пациенти средно след 6,6 ± 0,5 месеца Имаше 6 (11,3%) цензурирани случая (т.е. тези, които не са достигнали затварянето на кариесните кухини по време на целия престой в болницата) в група I (11,3%), в група II - 17 (28,8%). За пациентите с TL със съпътстващ хроничен хепатит, лекувани с реаферон, е характерно по-ранно затваряне на кухината(ите) на разпад в сравнение с групата пациенти, които не са лекувани с реаферон (по-рано с 1,4 месеца, p = 0,045). В група I, от 44 LT пациенти със съпътстваща CG B и/или C, пълното затваряне на кариеса е настъпило по време на престоя им в болницата при 38 (86,4%). Във II група, от 35 пациенти с TL с придружаваща CG B и/или C, кариесните кухини се затварят напълно по време на престоя им в болницата при 24 (68,6%). Кухините не се затварят (цензурирани случаи) съответно при 6 (13,6%) и 11 (31,4%) пациенти (p = 0,05, TTF).

По време на лечението с reaferon се наблюдава намаляване на маркерите за цитолиза и холестаза (Фигура 4), което не се наблюдава в групата за сравнение (Фигура 5).

Забележка: # – статистически значими разлики (стр< 0,05)

Терапията с реаферон при пациенти допринесе за по-ранно нормализиране на параметрите на хемограмата в сравнение с пациентите от група II (р = 0,048, К-М).

При 45 пациенти от група I и при 37 пациенти от група II със смесена инфекция е извършено имунологично изследване в началото и след 4 месеца лечение, което включва количествена оценка на лимфоцитите и техните подкласове, носители на CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ молекули (таблица 8).

При пациенти от група I по време на лечение с реаферон се наблюдава повишаване на съдържанието на лимфоцити и техните подкласове CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. В групата за сравнение (група II) в хода на противотуберкулозната терапия не смислена промянаброят на лимфоцитите и техните подкласове, с изключение на увеличението на съдържанието на CD8 + лимфоцити. Това означава, че клиничното и биохимично подобрение корелира с повишаване на съдържанието на имунокомпетентни кръвни клетки при пациенти по време на лечение с реаферон.

Някои пациенти в групата на reaferon (n = 34) и в групата за сравнение (n = 35) са претърпели резекционни операции след 5-6 месеца противотуберкулозна терапия. Хирургическият материал на белите дробове беше подложен на хистологично изследване, предварително кодирано, така че патологът нямаше никаква информация за пациента по време на микроскопията. Резултатите от морфометрията бяха представени като резултати и бяха използвани таблици за непредвидени обстоятелства, за да се оценят с изчислението на критерий 2 (или точния тест на Фишер). Получените резултати са показани в таблици 9 и 10.

Таблица 8Съдържанието на основните субпопулации на лимфоцити в кръвта на пациенти от група I и II в началото и след 4 месеца лечение

Забележка: * - двоен тест на Wilcoxon за I група; ** - двоен тест на Wilcoxon за група II; # - статистически значими разлики в сравнение с базовите стойности (стр< 0,05)

Таблица 9Оценка на микроскопското изследване на самата резецирана белодробна тъкан на мястото на специфична лезия при пациенти от сравняваните групи

< 0,05)

Таблица 10Оценка на микроскопско изследване на резецирана белодробна тъкан извън мястото на специфична лезия при пациенти

сравнявани групи

Забележка: * – χ2 на Пиърсън; ** - TTF; # – статистически значими разлики (стр< 0,05)

При пациентите от групата на reaferon по-често се открива зряла капсула на туберкулозния фокус, наблюдава се по-малко тежест на възпалението около капсулата и проявите на хроничен бронхит, бронхиална обструкция и бронхиална туберкулоза от мястото на прекъсване са по-рядко срещани при околната белодробна тъкан, отколкото в групата за сравнение. Получените морфологични резултати показват, че употребата на реаферон заедно с интравенозна интермитентна химиотерапия при пациенти с туберкулоза е придружена от намаляване на проявата на възпаление както директно във фокуса на туберкулозата, така и от разстояние.

Горните клинични, биохимични, имунологични и морфологични данни показват високата терапевтична ефикасност и добрата поносимост на реаферон при пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен вирусен хепатит и ни позволяват да го препоръчаме за практическа употреба.

ИЗВОДИ

1. Делът на пациентите в противотуберкулозните болници, при които са открити маркери за вирусен хепатит В и С, варира от 32 до 48%. Новооткритата белодробна туберкулоза е свързана с повишен относителен риск от HBV инфекция, а дългосрочно текущата - HCV и HCV + HBV инфекция.

2. Идентифицирани са медицински и социални фактори, свързани с неблагоприятния ход на белодробната туберкулоза:

2.1. Пациентите с белодробна туберкулоза и признаци на социална неадаптация (липса на постоянна работа; злоупотреба с алкохол, тютюнопушене, употреба на наркотици; минало лишаване от свобода; лошо придържане към противотуберкулозна терапия) имат повишен относителен риск от хроничен вирусен хепатит.

2.2. Комбинацията от белодробна туберкулоза и хроничен хепатит В и С се характеризира с предимно леки симптоми на туберкулозна интоксикация без температурна реакция, висока честота на бактериална екскреция с относителен риск от развитие на лекарствена резистентност към етамбутол и канамицин, асимптоматичен клиничен ход на хепатита с повишени нива на ALT, AST и GGTP.

2.3. Наличието на вирусен хепатит при пациенти с белодробна туберкулоза 2 пъти намалява вероятността от ранно (до 3 месеца) спиране на бактериалната екскреция и 2,3 пъти вероятността от благоприятна рентгенова картина след завършване на стационарния етап на лечение.

3. При пациенти с белодробна туберкулоза в комбинация с хроничен хепатит се наблюдава неблагоприятен ход на туберкулозата при: наличие на CHC или CHCV в сравнение с CHB; лека чернодробна фиброза в сравнение с умерена или тежка; ниска степен на морфологична активност на хепатита в сравнение с умерена или висока; "нормални" нива на ALT и AST в сравнение с повишени; тежка неутрофилия в синусоидите на черния дроб в сравнение с малка; изразена липофусциноза на хепатоцитите в сравнение със слаба или липса; нивото на общия брой лимфоцити е по-малко от 1000 на μl и нивото на CD4+ е по-малко от 400 клетки на μl в сравнение с високото им ниво.

4. Интравенозната интермитентна противотуберкулозна терапия не инхибира активността на чернодробната монооксигеназна система в сравнение с ежедневното традиционно лечение, което е клинично свързано с намаляване на количеството токсични лекарствени усложнения(OR 4,3; 95% CI 1,8–10,5).

5. Честотата на развитие на вторична лекарствена резистентност е сравнима при различни режими на терапия (интравенозно интермитентно и ежедневно традиционно). При интравенозна интермитентна химиотерапия се намалява рискът от вторична мултилекарствена резистентност, VLU се появява по-бавно, отколкото при ежедневна химиотерапия, средно след 3 месеца от началото на химиотерапията, което съвпада с времето на спиране на бактериалната екскреция при пациенти от двете групи.

6. При анализиране на резултатите от лечението на белодробна туберкулоза при пациенти с моно- и смесени инфекции, като се вземат предвид различни режими на терапия, бяха получени следните данни:

6.1. Делът на пациентите със затваряне на кариесните кухини с интравенозна интермитентна химиотерапия е с 12,5% по-висок, отколкото при ежедневно лечение. С увеличаване на "плътността на дозата" на противотуберкулозните лекарства се увеличава честотата и тежестта на нежеланите токсични реакции, което се отразява негативно на ефективността на противотуберкулозната терапия. Нямаше количествена зависимост на токсичните реакции от наличието на съпътстващ хроничен хепатит.

6.2. При пациенти с „плътност на дозата“ по-малка от 0,22 и от 0,31 до 0,6 са идентифицирани фактори, значително свързани с неблагоприятна прогноза за туберкулоза: дисеминирано двустранно белодробно заболяване, остро начало на заболяването, липса на апетит, влажни и сухи хрипове над белите дробове, екскреция на микобактерии с множествена лекарствена резистентност, увеличаване на честотата на развитие и тежестта на токсичните реакции.

7. Комбинацията от интравенозна интермитентна химиотерапия с ректално вливане на реаферон 2 пъти седмично за белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит В и С повишава ефективността на лечението, което се отразява в съкращаването на спирането на бактериалната екскреция и затварянето на гниещите кухини , нормализиране на параметрите на хемограмата, намаляване на проявите на цитолиза и холестаза , възстановяване на съдържанието на имунокомпетентни клетки в кръвта на пациентите.

8. Комплексната интравенозна интермитентна химиотерапия в комбинация с реаферон води до намаляване на морфологичните прояви на специфично и неспецифично възпаление в белодробната тъкан.

1. С цел оценка функционални нарушениярегулаторни системи, които определят естеството на протичането на комбинирани инфекции (белодробна туберкулоза и хроничен хепатит B и / или C), е необходимо да се използват редица показатели: биохимичен анализкръв (билирубин и неговите фракции, ALT, AST, алкална фосфатаза, GGTP, тимолов тест), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, aHCV-общ ензимен имуноанализ, морфологично изследване на чернодробни биопсични проби, показатели за имунния статус.
2. За прогнозиране на хода, резултатите от белодробната туберкулоза и нежеланите реакции на противотуберкулозната терапия, в началото и по време на химиотерапията при пациенти със смесена инфекция, е необходимо да се оценят фармакокинетичните параметри на метаболизма на антипирина, да се обърне внимание на увеличаването на половината -живот и намаляване на клирънса и константа на елиминиране.
3. За безпристрастно сравнение на резултатите от лечението на пациенти, получаващи интермитентна и ежедневна химиотерапия, препоръчваме да използвате индикатора „плътност на дозата“, който е равен на броя дни на лечение с противотуберкулозни лекарства (брой дози), разделен на общия брой леглодни дни, прекарани от пациента в болницата. Този подход към изследването ни позволява да идентифицираме група "проблемни" пациенти, които поради различни причинине могат да завършат предписаните им схеми на химиотерапия и изискват индивидуална оценка на ефективността на терапевтичните мерки.
4. Тъй като при повечето пациенти токсичните реакции се развиват през първите 2 седмици от приема на противотуберкулозни лекарства, препоръчително е да се проведе интравенозна интермитентна химиотерапия от първите дни на лечението.
5. За да се повиши терапевтичната ефикасност на лечението на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит B и C, е необходимо да се предпише reaferon-EC в доза от 3 милиона IU, разтворени в 50 ml физиологичен разтвор, ректално, 15 –20 минути след интравенозно приложение на химиотерапевтични лекарства, от първите дни на лечението 2 пъти седмично, в дните на противотуберкулозната терапия. Курсът на лечение с Reaferon трябва да бъде 6 месеца или повече, като се вземат предвид клиничните, биохимичните, радиологичните данни.

1. Петренко Т. И. Използването на лимфотропна и ендолимфатична терапия при пациенти с белодробни заболявания / Е. А. Прокопенко, Т. И. Петренко, Л. Д. Сидорова, И. В. Савицкая // Бюлетин на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки. - 1995. - № 2. - С. 96-98.
2. Петренко T. I. Ефективност на липозомната дозирана форма на антибактериални лекарства при инхалационна терапия на експериментална туберкулоза / Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. И. Петренко, Н. Н. Яковченко, А. В. Свистельник, П. Н. Филимонов // Проблеми на туберкулозата. - 1995. - № 1. - С. 38-40
3. Петренко Т. И. Лимфогенно навлизане в белодробната циркулация на рифампицин, приложен перорално в конвенционални и липозомни форми / Т. И. Петренко, И. Г. Урсов, Ю. Н. Курунов, Ю. И. Бородин, Л. Д. Сидорова // Проблеми на туберкулозата. - 1995. - № 3. - С. 53-54.
4. Петренко Т. И., Курунов Ю. Н., Урсов И. Г. Изследване на възможността за лимфохематогенно навлизане в белодробната тъкан на перорално приложен липофилен антибиотик / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов // Бюлетин на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки.– 1999. - № 2. - С. 52-54.
5. Петренко Т. И., Романов В. В., Ронжина Е. Г., Жукова Е. М., Ю. Н. Сравнителна оценка на имунния статус на пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза и в комбинация с хроничен хепатит Курунов, В. С. Кожевников // Матер. научно-практически. конф. „Иновации в опазването на човешкото здраве”. - Новосибирск. - 2001. - С. 172-173.
6. Петренко Т. И. Амбулаторно лечение на пациенти с белодробна туберкулоза. бактерициден метод/ И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Наришкина, Т. И. Петренко, Е. Г. Ронжина.- Новосибирск. : печатница на Института по топлофизика SB RAS, 2001. - 124 стр.
7. Петренко Т. И. Клинични и биохимични характеристики на хода на новодиагностицирана белодробна туберкулоза в комбинация с чернодробна патология / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Е. Г. Ронжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музико // Матер. научно-практически. конф. „Иновации в опазването на човешкото здраве”. - Новосибирск. - 2001. - С. 97-99.
8. Петренко Т. И. Организация и ефективност на амбулаторното лечение на ограничена туберкулоза в Сибир / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Ронжина, Т. И. Петренко // Матер. научно-практически. конф. „Иновации в опазването на човешкото здраве”. - Новосибирск. - 2001. - С. 203-205.
9. Петренко Т. И. Сравнение на схеми за бърза диагностика на вирусен хепатит / Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Втора научна конференция. „Проблеми на инфекциозната патология в районите на Сибир, Далечния изток и Далечния север“. - Новосибирск. - 2002. - С. 52.
10. Петренко Т. И. Клинични и лабораторни характеристики на туберкулозата в комбинация с хепатит / Е. Г. Ронжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Втора научна конференция. „Проблеми на инфекциозната патология в районите на Сибир, Далечния изток и Далечния север“. - Новосибирск. - 2002. - С. 209.
11. Петренко Т. И. Клинични и биохимични характеристики на хода на новодиагностицирана белодробна туберкулоза в комбинация с чернодробна патология / Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Т. И. Петренко, Е. Г. Ронжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музико // Международна конф. Туберкулозата е стар проблем на новото хилядолетие. - Новосибирск. - 2002. - С. 101-102.
12. Петренко Т. И. Сравнителна оценка на имунния статус на пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза и нейната комбинация с хроничен хепатит / В. В. Романов, Т. И. Петренко, Е. Г. Ронжина, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов, В. С. Кожевников // Международна конф. Туберкулозата е стар проблем на новото хилядолетие. - Новосибирск. - 2002. - С. 144.
13. Петренко Т. И. Организация и ефективност на амбулаторното лечение на ограничена туберкулоза в Сибир / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Ронжина, Т. И. Петренко // Международна конф. Туберкулозата е стар проблем на новото хилядолетие. - Новосибирск. - 2002. - С. 166-168.
14. Петренко Т. И. Характеристики на протичането на белодробна туберкулоза в комбинация с чернодробна патология / Т. И. Петренко, Е. Г. Ронжина, В. В. Романов, П. Н. Филимонов, Ю. М. Харламова, Ю. Н. Курунов // 12-ти Национален конгрес по респираторни заболявания. - 2002. - № 129.
15. Петренко T. I. Амбулаторно лечение на пациенти с туберкулоза на настоящ етап/ И. Г. Урсов, Т. А. Боровинская, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Ронжина, С. Л. Наришкина, Т. И. Петренко // 12-ти Национален конгрес по органни заболявания на дишането. - 2002. - № 177.
16. Петренко Т. И. Характерът на морфологичните промени при пациенти с белодробна туберкулоза в комбинация с хепатит / П. Н. Филимонов, Т. И. Петренко, Е. Г. Ронжина, Ю. Н. Курунов // 12-ти Национален конгрес по респираторни заболявания. - 2002. - № 180.
17. Петренко Т. И. За ранно прехвърляне на амбулаторно лечение на новодиагностицирани пациенти с белодробна туберкулоза / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Наришкина, Е. Г. Ронжина, Т. И. Петренко // Проблеми с туберкулозата– 2003. - № 2. - С. 25-27.
18. Петренко Т. И. Характеристики на хода на белодробната туберкулоза при пациенти с чернодробна патология / В. А. Краснов, Е. Г. Ронжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. М. Харламова, Л. В. Музико , П. Н. Филимонов, Н. П. Толоконская, В. С. Кожевников, Ю. Н. Курунов // проблеми с туберкулозата.– 2003. – № 4. - С. 26-28.
19. Петренко Т. И. Динамика на производството на TNFa в моноцити при пациенти с белодробна туберкулоза / В. В. Романов, В. С. Кожевников, Н. В. Пронкина, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // 13-ти Национален конгрес по заболявания на дихателната система. - Санкт Петербург. - 2003. - С. 289 - № 106.
20. Петренко T. I. Производство на фактор на туморна некроза от моноцити при белодробна туберкулоза / V. S. Kozhevnikov, V. V. Romanov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // Доклади на 7-ия руски конгрес на фтизиатрите "Туберкулозата днес". - Москва. - 2003. - С. 70.
21. Петренко T. I. Морфологични характеристики на увреждане на черния дроб при пациенти с белодробна туберкулоза / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // Доклади на 7-ия руски конгрес по туберкулоза днес. - Москва. - 2003. - С. 75.
22. Петренко Т. И. Характеристики на морфологичните промени в черния дроб при пациенти с белодробна туберкулоза в комбинация с хроничен хепатит с различна етиология / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. Г. Ронжина, Ю. Н. Курунов, Д. В. Краснов , Т. Г. Безброй // Сборници на Все- Руски научен и практически. конференция „Туберкулоза. Проблеми на диагностиката, лечението и профилактиката”. - Санкт Петербург. - 2003. - С. 156-157.
23. Петренко Т. И. Имунен статус на пациенти с белодробна туберкулоза и в комбинация с чернодробни лезии с различна етиология (хроничен хепатит В, С, В + С) / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Сборник от научни. Сборници на Новосибирския изследователски институт по туберкулоза на Министерството на здравеопазването на Русия (1999-2003) - Новосибирск. - 2003. - С. 86-102.
24. Петренко T. I. Влияние на Liv-52 върху активността на чернодробните монооксигеназни системи при пациенти с белодробна туберкулоза / T. I. Петренко, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // – 2004. –Vol. 24.– Доп. 34. – С. 340
25. Петренко Т. И. Активност на чернодробната монооксигеназна система при пациенти с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, Ю. М. Харламова, Н. С. Кизилова // Резюмета на междунар. конф. „Развитие на международното сътрудничество в областта на изследването на инфекциозните болести”. - Новосибирск. - 2004. - С. 149.
26. Петренко Т. И. Морфологични характеристики на състоянието на черния дроб при пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Резюмета на Международната конф. „Развитие на международното сътрудничество в областта на изследването на инфекциозните болести”. - Новосибирск. - 2004. - С. 150.
27. Петренко Т. И. Характеристики на клиниката, диагностика и лечение на пациенти с преди това неефективно лекувана белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Л. В. Музико, Е. М. Жукова // Сборник от научно-практически трудове. конф. „Проблеми на туберкулозата и модерни начинитехните решения." - Томск. - 2004. - С. 121-122
28. Петренко Т. И. Приложение на метода HPLC за изследване на фармакокинетиката при бактерицидна терапия на белодробна туберкулоза / Л. А. Кожанова, Т. И. Петренко, Н. С. Кизилова, Л. И. Еремеева, Ю. М. Харламова // VII конференция "Аналитика на Сибир и Далечния Изток". - Новосибирск. - 2004. - С. 125.
29. Петренко Т. И. Поява на маркери на хепатит В и С при пациенти с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Гостуващ пленум на НОГР "Нови хоризонти на гастроентерологията". - Москва. - 2004. - G-23. - С. 200-201.
30. Петренко Т. И. Влияние на Liv-52 върху активността на чернодробната монооксигеназна система при пациенти с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, Ю. гастроентерология”. - Москва. - 2004. - G-23. – С. 193-194.
31. Потупване. 2228197 Руска федерация, MPK7 A 61 K 38/21, A 61 R 31/06. Метод за лечение на белодробна туберкулоза / Петренко Т. И.; заявител и притежател на патент Novosib. Изследователски институт по тръби. - No 2002131208/14; дек. 11/20/02; публ. 10.05.04 г., Бул. № 13. - 420 с. : аз ще.
32. Потупване. 2243776 Руска федерация, MPK7 A 61 K 35/10, A 61 R 31/06. Метод за лечение на белодробна туберкулоза / Петренко Т. И.; заявител и притежател на патент Novosib. Изследователски институт по тръби. - No 2003120877/14; дек. 08.07.03 г.; публ. 10.01.05, Бул. № 1. - 615 с. : аз ще.
33. Петренко T. I. Характеристики на диагностиката, клиниката и тактиката на лечение на прогресивни форми на белодробна туберкулоза в съвременните епидемиологични условия / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, N. S. Kizilova, E. A. Жукова // Всеруски научно-практически конф. " Актуални въпросидиагностика и лечение на туберкулоза. - Санкт Петербург. - 2005. - С. 91-93.
34. Петренко Т. И. Оценка на фенотипа на хидроксилиране при пациенти с белодробна туберкулоза като метод за прогнозиране на резултатите от полихимиотерапията / Т. И. Петренко, У. М. Чарламова, Н. С. Кисилова // Европейски респираторен вестник.– 2005. –Vol. 26.– Доп. 49. – С. 656.
35. Петренко Т. И. Клиничен и биохимичен статус на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит В и / или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания.– 2006. – № 3. - С. 42-45.
36. Петренко Т. И. Клинични и биохимични характеристики на пациенти с белодробна туберкулоза със съпътстващ хроничен хепатит В и / или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // инфекциозни заболявания.– 2006. –ст. 4.– № 1. - С. 41-44.
37. Петренко Т. И. Клинични и морфологични резултати от белодробна туберкулоза едновременно с хроничен хепатит / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Н. С. Кисилова, Т. А. Худякова // Европейски респираторен вестник.– 2006. –Vol. 28.– Доп. 50. – С. 13. – Е 194.
38. Петренко T. I. Интерферон-а и начернодробна монооксигенна система при пациенти с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, Н. С. Кизилова, У. М. Харламова // Европейски респираторен вестник.– 2006. –Vol. 28.– Доп. 50. – С. 140. – С. 876.
39. Петренко T. I. Влиянието на фенотипа на хидроксилирането върху хепатотоксичността, индуцирана от противотуберкулозни лекарства / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // Европейски респираторен вестник.– 2006. –Vol. 28.– Доп. 50. – P. 505. – E 2913.
40. Потупване. 2272286 Руска федерация, MPK7 G 01 N 33/48. Метод за определяне на антипирин в слюнката / Петренко T.I. ; заявител и притежател на патент Novosib. Изследователски институт по тръби. - No 2004127706/15; дек. 16.09.04 г.; публ. 03/20/06, Бул. - № 8. - 673 с. : аз ще.
41. Петренко Т. И. Сравнителна клинична и морфологична характеристика на хода и резултатите от белодробния процес при пациенти с туберкулоза в комбинация с хроничен хепатит / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Сибирски съвет.– 2006. – № 3. - С. 25-31.
42. Петренко Т. И. Хроничен вирусен хепатит при пациент с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Доклади на VIII руски конгрес на фтизиатрите „Туберкулоза в Русия. 2007 година". - Москва. - 2007. - С. 412.
43. Петренко Т. И. Вторична лекарствена резистентност при пациенти, получаващи интравенозна интермитентна химиотерапия / Т. И. Петренко, А. Г. Чередниченко, В. А. Краснов, Л. В. Музико // Доклади на VIII руски конгрес по туберкулоза в Русия. 2007 година". - Москва. - 2007. - С. 443.
44. Петренко Т. И. Хроничен хепатит В и С при пациенти с белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // II руско-германска конференция на форума Кох-Мечников "Туберкулоза, СПИН, вирусен хепатит ...". - Томск. - 2007. - С. 104-105.
45. Петренко Т. И. Маркерен профил на хепатит В и С при пациенти с новодиагностицирана и хронична белодробна туберкулоза / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, В. В. Романов, Е. И. Витенков, Т. Р. Амитина, И. К. Пасаженникова, Е. Е. Липкина // Сибирски съвет. - 2007. - № 8. - С. 70-72.

СПИСЪК НА СЪКРАЩЕНИЯТА

ALT - аланин аминотрансфераза

AST - аспартат аминотрансфераза

VG - хепатитни вируси

SDR - вторична лекарствена резистентност

GGTP - гама глутамил транспептидаза

CI - доверителен интервал

ELISA - свързан имуносорбентен анализ

К-М - метод на Каплан-Майер

MBT - mycobacterium tuberculosis

MOS - монооксигеназна система

NNIIT - Новосибирски изследователски институт по туберкулоза

ИЛИ - съотношение на шансовете

противотуберкулозни лекарства

TL - белодробна туберкулоза

TTF - Точен тест на Фишер

HCG - хроничен хепатит

CHB - хроничен вирусен хепатит В

CHC - хроничен вирусен хепатит С

CHV - хроничен вирусен хепатит B + C

SHF - алкална фосфатаза

HBV - вирус на хепатит В

HCV - вирус на хепатит С