Намален фактор 8. Пирогенност или бактериални ендотоксини

Фактор VIII не е изолиран от дълго време. чиста формапоради ниска концентрация (10 µg/l) и чувствителност към протеолиза. Въпреки това, генното картографиране фактор VIIIвърху X хромозомата, клонирането и секвенирането на cDNA направи възможно установяването на структурата на този протеин и подобри както пренаталната диагностика на хемофилия А, така и откриването на носители. f.VIII е гликопротеин с високо молекулно тегло, присъства в кръвта като неактивен кофактор.Коагулационният фактор VIII (антихемофилен глобулин) е едноверижен протеин с молекулно тегло 265 000, който е необходим за активиране на фактор X от протеази образувани от вътрешния коагулационен механизъм (фиг. 60.5 и фиг. 60.6). Синтезира се от хепатоцити и циркулира в комбинация с фактора на von Willebrand F. VIII е чувствителен към протеолиза, което води до повече нискомолекулни форми от молекули. маси 200 и 80 kDa. Те се образуват в резултат на протеолиза на връзките Arg-1313-Ala и Arg-1648-Glu. F.V и F.VIII са разделени на няколко домена (фиг. 4.2). Аминокиселинните последователности са идентични в три А домена (около 350 аминокиселинни остатъка) и два С домена (около 150 аминокиселинни остатъка). Големите участъци, свързващи N-крайните остатъци на тежките вериги с С-крайните остатъци на леките вериги, са богати на въглехидратни компоненти и нямат аминокиселинна хомология.

Дефицитът на фактор VIII се среща при честота 1 на 10 000 новородени момчета. Съответното заболяване (хемофилия А) се проявява с кръвоизливи в мускулите, други меки тъкани и опорни стави.

Въпреки че нивата на фактор VIII трябва да бъдат поне 25% за нормална хемостаза, симптомите обикновено се появяват, когато нивата паднат до 5% или по-малко. Тежестта на заболяването е пряко свързана с нивото на фактора.

Фактор VIII - антихемофилен глобулин А или плазмен тромбопластичен фактор А се отнася до сложни гликопротеини. Доказана е синтезата на фактор VIII в черния дроб, далака, ендотелните клетки, левкоцитите и бъбреците. Антихемофилният глобулин А се инактивира бързо при 200 и 370°С. Стабилен е няколко часа при +40C и няколко седмици при -200C. Изчезва бързо от съхраняваната кръв. Фактор VIII е активен по-дълго в присъствието на натриев цитрат при рН 6,2-6,9, но бързо губи активност в EDTA среда. Не се адсорбира върху бариев сулфат и алуминиев хидроксид. Това се използва за отделяне на фактор VIII от фактори II, VII, IX и X. В кръвта този фактор циркулира като комплекс от три субединици, обозначени като VIIIk (коагулантна единица), VIII-AG (първичен антигенен маркер) и VIII- vB (фактор на von Willebrand, свързан с VIII-AG). VIII-vB регулира синтеза на коагулантната част на антихемофилния глобулин - VIIIk.

По време на кръвосъсирването фактор VIII остава в неактивно състояние.

Защо е важно да се прави фактор на кръвосъсирването VIII?

Един от най-честите тежки наследствени заболяванияе хемофилия, чиято честота у нас е 1 на 8-10 хиляди от мъжкото население. Заболяването се характеризира със спонтанно, често фатално кървене, кървене в ставите, което води до ранна инвалидизация. Тези пациенти през целия си живот се нуждаят от заместителна терапияплазмени препарати. Основното в патогенезата на хемофилията е нарушение на 1-вата фаза на кръвосъсирването, свързано с дефицит на f.VIII (хемофилия А), f.IX (хемофилия B), f.XI (хемофилия C). Вече с намаляване на фактора на дефицит до 30% (нормата е 50-150%), болестта се проявява в латентна формаи се открива след оперативни интервенции под формата на обилно кървене. Очевидно е, че за надеждна диагноза на хемофилия и при лечението на пациентите е изключително важно голямо значениеусвоява метод за определяне активността на дефицитен фактор в кръвната плазма от пациент.

Тежка хемофилия. Нивото на f.VIII или IX е по-малко от 1%. Кървенето в ставите, мускулите и други органи протича с минимални или дори незабележими увреждания.

Хемофилия средна степен. Нивото на f.VIII или IX е между 1-5%. Кървенето възниква поради незначителни щети, също и след различни операциии вадене на зъби.

Хемофилия лека степен. Ниво VIII или IX между 6-30%. Обикновено следва кръвоизлив големи щети, хирургични операцииили вадене на зъби. Диагнозата на тази форма може да не бъде направена до зряла възраст или докато не се появи кървене след тези ситуации.

Осъществява се главно от протеини, наречени плазмени коагулационни фактори. Плазмените коагулационни фактори са прокоагуланти, чието активиране и взаимодействие води до образуването на фибринов съсирек.

Според Международната номенклатура плазмените коагулационни фактори се обозначават с римски цифри, с изключение на факторите на von Willebrand, Fletcher и Fitzgerald. За обозначаване на активирания фактор към тези числа се добавя буквата "а". Освен цифровото означение се използват и други наименования на факторите на кръвосъсирването - според функцията им (например фактор VIII - антихемофилен глобулин), по имената на пациенти с новооткрит дефицит на един или друг фактор (фактор XII - Фактор на Хагеман, фактор X - фактор на Стюарт-Прауер), по-рядко - по имената на авторите (например факторът на фон Вилебранд).

По-долу са основните фактори на кръвосъсирването и техните синоними според международната номенклатура и основните им свойства в съответствие с литературата и специалните изследвания.

Фибриноген (фактор I)

Фибриногенът се синтезира в черния дроб и клетките на ретикулоендотелната система (в костен мозък, далак, лимфни възлии т.н.). В белите дробове под действието на специален ензим - фибриногеназа или фибринодеструктаза - фибриногенът се разрушава. Съдържанието на фибриноген в плазмата е 2 - 4 g / l, полуживотът е 72 - 120 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 0,8 g/l.

Под въздействието на тромбина фибриногенът се превръща във фибрин, който образува мрежеста основа на тромб, който запушва увреден съд.

Протромбин (фактор II)

Протромбинът се синтезира в черния дроб с участието на витамин К. Съдържанието на протромбин в плазмата е около 0,1 g / l, полуживотът е 48 - 96 часа.

Нивото на протромбин или неговата функционална полезност намалява при ендогенен или екзогенен дефицит на витамин К, когато се образува дефектен протромбин. Скоростта на съсирване на кръвта се нарушава само когато концентрацията на протромбин е под 40% от нормата.

IN vivoпо време на коагулация на кръвта под действието на и, както и с участието на фактори V и Xa (активиран фактор X), комбинирани общ терминпротромбиназа, протромбинът се превръща в тромбин. Процесът на превръщане на протромбин в тромбин е доста сложен, тъй като по време на реакцията редица производни на протромбин, автопротромбини и накрая, различни видоветромбин (тромбин С, тромбин Е), които имат прокоагулантна, антикоагулантна и фибринолитична активност. Полученият тромбин С - основният продукт на реакцията - допринася за коагулацията на фибриногена.

Тъканен тромбопластин (фактор III)

Тъканният тромбопластин е термостабилен липопротеин, открит в различни тела- в белите дробове, мозъка, бъбреците, сърцето, черния дроб, скелетни мускули. Тъканите не го съдържат в активно състояние, а под формата на прекурсор - протромбопластин. Тъканният тромбопластин, когато взаимодейства с плазмени фактори (VII, IV), е в състояние да активира фактор X, участва в външен пътобразуването на протромбиназа - комплекс от фактори, които се превръщат в тромбин.

Калциеви йони (фактор IV)

Калциевите йони участват и в трите фази на кръвосъсирването: в активирането на протромбиназа (фаза I), превръщането на протромбина в тромбин (фаза II) и фибриногена във фибрин ( III фаза). Калцият е способен да свързва хепарина, като по този начин ускорява съсирването на кръвта. При липса на калций агрегацията и ретракцията на тромбоцитите са нарушени кръвен съсирек. Калциевите йони инхибират фибринолизата.

Проакцелерин (фактор V)

Проацелерин (фактор V, плазмен АС-глобулин или лабилен фактор) се образува в черния дроб, но за разлика от други чернодробни фактори на протромбиновия комплекс (II, VII и X) не зависи от витамин К. Лесно се разрушава. Съдържанието на фактор V в плазмата - 12 - 17 единици / ml (около 0,01 g / l), полуживот - 15 - 18 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 10-15%.

Proaccelerin е необходим за образуването на вътрешна (кръвна) протромбиназа (активира фактор X) и за превръщането на протромбина в тромбин.

Акселерин (фактор VI)

Акселерин (фактор VI или серумен АС-глобулин) е активната форма на фактор V. Изключена от номенклатурата на коагулационните фактори, се разпознава само неактивната форма на ензима - фактор V (проакселерин), който, когато се появят следи от тромбин, превръща се в активна форма.

Проконвертин, конвертин (фактор VII)

Проконвертин се синтезира в черния дроб с участието на витамин К. Той остава в стабилизирана кръв за дълго време и се активира от намокрена повърхност. Съдържанието на фактор VII в плазмата е около 0,005 g / l, полуживотът е 4 - 6 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 5-10%.

Конвертинът, активната форма на фактора, играе основна роля в образуването на тъканна протромбиназа и в превръщането на протромбина в тромбин. Активирането на фактор VII се случва в самото начало верижна реакцияпри контакт с чужда повърхност. По време на процеса на съсирване проконвертинът не се изразходва и се съхранява в серума.

Антихемофилен глобулин А (фактор VIII)

Антихемофилният глобулин А се произвежда в черния дроб, далака, ендотелните клетки, левкоцитите и бъбреците. Съдържанието на фактор VIII в плазмата е 0,01 - 0,02 g / l, полуживотът е 7 - 8 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 30-35%.

Антихемофилният глобулин А участва във "вътрешния" път за образуване на протромбиназа, засилвайки активиращия ефект на фактор IXa (активиран фактор IX) върху фактор X. Фактор VIII циркулира в кръвта, като се свързва с.

Антихемофилен глобулин В (Коледен фактор, фактор IX)

Антихемофилният глобулин В (Christmas faktor, фактор IX) се образува в черния дроб с участието на витамин К, термостабилен е и остава в плазмата и серума за дълго време. Съдържанието на фактор IX в плазмата е около 0,003 g/l. Полуживотът е 7-8 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 20-30%.

Антихемофилният глобулин В участва във "вътрешния" път на образуване на протромбиназа, активира фактор X в комбинация с фактор VIII, калциеви йони и тромбоцитен фактор 3.

Фактор Стюарт-Прауър (Фактор X)

Факторът Stuart-Prower се произвежда в черния дроб в неактивно състояние, активиран от трипсин и ензим от отровата на усойница. К-витамин-зависим, относително стабилен, полуживот - 30 - 70 часа. Съдържанието на фактор X в плазмата е около 0,01 g / l. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 10-20%.

Факторът Stuart-Prower (фактор X) участва в образуването на протромбиназа. IN модерна схемаПри кръвосъсирването активният фактор X (Ха) е централният фактор в протромбиназата, която превръща протромбина в тромбин. Фактор X се превръща в активната си форма под действието на фактори VIIи III (външен, тъканен, път на образуване на протромбиназа) или фактор IXa заедно с VIIIa и фосфолипид с участието на калциеви йони (вътрешен, кръвен, път на образуване на протромбиназа).

Плазмен прекурсор на тромбопластин (фактор XI)

Плазменият прекурсор на тромбопластин (фактор XI, фактор на Розентал, антихемофилен фактор С) се синтезира в черния дроб и е термолабилен. Съдържанието на фактор XI в плазмата е около 0,005 g / l, полуживотът е 30 - 70 часа.

Активната форма на този фактор (XIa) се образува с участието на фактори XIIa и. Форма XIa активира фактор IX, който се превръща във фактор IXa.

Фактор Хагеман (фактор XII, контактен фактор)

Факторът на Хагеман (фактор XII, контактен фактор) се синтезира в черния дроб, произвежда се в неактивно състояние, полуживотът е 50-70 часа. Съдържанието на фактора в плазмата е около 0,03 g/l. Кървене не настъпва дори при много дълбок факторен дефицит (по-малко от 1%).

Активира се при контакт с повърхността на кварц, стъкло, целит, азбест, бариев карбонат, а в тялото - при контакт с кожата, колагенови влакна, хондроитин сярна киселина, наситени мицели. мастни киселини. Активатори на фактор XII са също факторът на Fletcher, каликреин, фактор XIa, плазмин.

Факторът Hageman участва във "вътрешния" път на образуване на протромбиназа чрез активиране на фактор XI.

Фибрин стабилизиращ фактор (фактор XIII, фибриназа, плазмена трансглутаминаза)

Фибрин-стабилизиращият фактор (фактор XIII, фибриназа, плазмена трансглутаминаза) се определя в съдова стена, тромбоцити, еритроцити, бъбреци, бели дробове, мускули, плацента. В плазмата той е под формата на проензим, комбиниран с фибриноген. Активната форма се преобразува под въздействието на тромбин. Съдържа се в плазмата в количество от 0,01 - 0,02 g / l, полуживотът е 72 часа. Минималното ниво, необходимо за хемостаза, е 2-5%.

Фибрин-стабилизиращият фактор участва в образуването на плътен съсирек. Той също така влияе върху адхезията и агрегацията на тромбоцитите.

Фактор на Вилебранд (антихеморагичен съдов фактор)

фактор на Вилебранд (антихеморагичен съдов фактор) се синтезира от съдов ендотел и мегакариоцити и се намира в плазмата и тромбоцитите.

Факторът на von Willebrand служи като интраваскуларен носител протеин за фактор VIII. Свързването на фактора на von Willebrand с фактор VIII стабилизира последната молекула, увеличава нейния полуживот вътре в съда и насърчава нейния транспорт до мястото на нараняване. други физиологична роляВръзката между фактор VIII и фактора на фон Вилебранд се крие в способността на фактора на фон Вилебранд да повишава концентрацията на фактор VIII на мястото на увреждане на съда. Тъй като циркулиращият фактор на von Willebrand се свързва както с откритите субендотелни тъкани, така и със стимулираните тромбоцити, той насочва фактор VIII към лезията, където последният е необходим за активиране на фактор X с участието на фактор IXa.

Фактор на Флетчър (плазмен прекаликреин)

Факторът на Fletcher (плазмен прекаликреин) се синтезира в черния дроб. Съдържанието на фактора в плазмата е около 0,05 g/L. Кървене не настъпва дори при много дълбок факторен дефицит (по-малко от 1%).

Участва в активирането на фактори XII и IX, плазминоген, превръща кининогена в кинин.

Фактор на Фицджералд (плазмен кининоген, фактор на Флоек, фактор на Уилямс)

Факторът на Fitzgerald (плазмен кининоген, фактор Flojek, фактор Williams) се синтезира в черния дроб. Съдържанието на фактора в плазмата е около 0,06 g/L. Кървене не настъпва дори при много дълбок факторен дефицит (по-малко от 1%).

Участва в активирането на фактор XII и плазминогена.

Литература:

• Ръководство за клинични лабораторни методи за изследване. Изд. Е. А. Кост. Москва, "Медицина", 1975 г
• Баркаган З. С. Хеморагични заболяванияи синдроми. - Москва: Медицина, 1988 г
• Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическа хемостазиология. - Киев: Здраве, 1994
• Shiffman F. J. Патофизиология на кръвта. Превод от английски - Москва - Санкт Петербург: "Издателство БИНОМ" - "Невский диалект", 2000 г.
• указател " Лабораторни методиизследвания в клиниката" под редакцията на проф. В. В. Меншиков. Москва, "Медицина", 1987 г.
• Изследване на кръвоносната система при клинична практика. Изд. Г. И. Козинц и В. А. Макаров. - Москва: Триада-Х, 1997

Въвежда се за първи път

РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ФАРМАКОПИИ

Тази монография на фармакопеята обхваща препарати от фактор VIII на кръвосъсирването на човешка кръв, получен от човешка кръвна плазма за фракциониране.

Човешки кръвосъсирващ фактор VIII е препарат от протеинова фракция от човешка кръв, съдържащ гликопротеинов комплекс от кръвосъсирващ фактор VIII и, в зависимост от метода на получаване, различни количествафактор на фон Вилебранд.

Активността на лекарството след разтваряне при условията, посочени на етикета, трябва да бъде най-малко 20 IU фактор VIII в 1 ml.

ПРОИЗВОДСТВО

За производството на препарати за човешки коагулационен фактор VIII се използва кръвна плазма на здрави донори, която отговаря на изискванията на FS „Човешка плазма за фракциониране“. Технологията на производство включва етапи на отстраняване или инактивиране на инфекциозни агенти. Ако за инактивиране на вируси в производството те използват химични съединения, тяхната концентрация трябва да бъде намалена до ниво, което не засяга безопасността на лекарството за пациентите. В процеса на производство не се използват антимикробни консерванти. Лекарството може да съдържа стабилизатори (албумин, полисорбат, натриев хлорид, натриев цитрат, калциев хлорид, глицин, лизин и др.). Лекарственият разтвор е асептично опакован в първична опаковка чрез стерилизираща филтрация, лиофилизиран и запечатан под вакуум или в атмосфера на инертен газ.

ТЕСТОВЕ

Описание

Бял или бледожълт прах или насипен твърдо. Определянето се извършва визуално.

Автентичност

видова специфика

Потвърдете чрез наличието само на човешки серумни протеини. Тестът се провежда чрез гел имуноелектрофореза с използване на серуми срещу човешки серумни протеини, големи говеда, коне и свине по . Допустимо е провеждането на гел имунодифузионен тест в съответствие с. В резултат на теста трябва да се открият линии на утаяване само със серум срещу човешки серумни протеини.

ФакторVIII

Потвърдете чрез наличие на активност на фактор VIII. Изследването се извършва чрез хромогенен или коагулометричен метод. Определянето се извършва в съответствие с.

Време е да получите разтвореното лекарство

Не повече от 10 минути (ако няма други указания в регулаторната документация). Дава се описание на процедурата, като се посочва използвания разтворител, неговият обем и условията на разтваряне (температура на разтворителя, необходимост от смесване и др.).

вода

Не повече от 2%. Определянето се извършва по метода на К. Фишер в съответствие с (ако няма други указания в регулаторната документация). Методът на определяне и количеството проба, необходимо за изследване, са посочени в нормативната документация.

Механични включвания

Трябва да липсват видими механични включвания. Определянето се извършва в съответствие с. Нормативната документация посочва името на разтворителя, описва метода за възстановяване и (ако е необходимо) подготовка на препарата.

pH

От 6,5 до 7,5. Определянето се извършва по потенциометричен метод в съответствие с.

Осмотичност

Не по-малко от 240 mOsm/kg. Определянето се извършва в съответствие с.

Протеин

Количественото съдържание на протеин на флакон или ml от приготвения разтвор е посочено в нормативната документация. Определянето се извършва в съответствие с.

активност на коагулационния факторVIII

Активността на коагулационния фактор VIII на флакон или ml от приготвения разтвор е посочена в нормативната документация. Определянето се извършва чрез коагулометричен метод в съответствие с.

Фактор на Вилебранд

Активността на коагулационния фактор на von Willebrand на флакон или ml от приготвения разтвор е посочена в нормативната документация. Определянето се извършва по метода на аглутинация или ензимен имуноанализв съответствие със .

Стабилизатор(и)

Количественото определяне на стабилизатора(ите), въведен(и) в препарата, се извършва в съответствие с и / или, ако няма други указания в регулаторната документация.

Допустимата граница на съдържанието на стабилизатора(ите) трябва да бъде посочена в нормативната документация.

Вирусинактивиращи агенти

Извършете количествено определяне на остатъчното съдържание на вирус-инактивиращия агент(и) в препарата в съответствие с и / или, ако няма други указания в нормативната документация. Допустимата граница за съдържанието на агента(ите) за дезактивиране на вируса трябва да бъде посочена в нормативната документация.

Стерилитет

Лекарството трябва да бъде стерилно. Тестът се провежда в съответствие с.

Пирогенност или бактериални ендотоксини

Трябва да е без пироген или да съдържа бактериални ендотоксинив количество не повече от 0,03 EU на 1 IU активност на коагулационния фактор VIII на кръвта.

Тестът се провежда в съответствие с (тестова доза - не по-малко от 50 IU фактор на кръвосъсирването VIII на 1 kg тегло на животното) или в съответствие с метода, посочен в нормативната документация.

Вирусна безопасност

Повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg)

Лекарството не трябва да съдържа повърхностен антиген на вируса на хепатит В. Определянето се извършва чрез ензимен имуноанализ, като се използват тестови системи, одобрени за употреба в руската здравна практика и имащи чувствителност най-малко 0,1 IU / ml в съответствие с инструкциите за използване.

Антитела срещу вируса на хепатит С

Трябва да липсват антитела срещу вируса на хепатит С. Определянето се извършва чрез имуноензимен анализ с помощта на тест системи, одобрени за употреба в руската здравна практика и притежаващи 100% чувствителност и специфичност в съответствие с инструкциите за употреба.

Антитела срещу човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1 и HIV-2)и HIV-1 р24 антиген

Лекарството не трябва да съдържа антитела срещу човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1 и HIV-2) и HIV-1 p24 антиген. Определянето се извършва чрез имуноензимен анализ с помощта на тест системи, одобрени за употреба в руската здравна практика и притежаващи 100% чувствителност и специфичност в съответствие с инструкциите за употреба.

Пакети етикетиране

х рана

Съхранявайте на защитено от светлина място при температура от 2 до 8 ° C, освен ако не е посочено друго в нормативната документация.

формула, химическо наименование: няма данни.
Фармакологична група:хематотропни средства / коагуланти (включително фактори на кръвосъсирването), хемостатици.
Фармакологичен ефект:хемостатично, попълване на дефицита на коагулационен фактор VIII.

Фармакологични свойства

Коагулационният фактор VIII е хемостатично лекарство, което се използва при хемофилия А. Коагулационният фактор VIII ускорява превръщането на протромбина в тромбин и по този начин насърчава образуването на фибринов съсирек. Когато се прилага на пациенти с хемофилия, коагулационният фактор VIII се свързва с фактора на фон Вилебранд в съдовете. Активираният коагулационен фактор VIII действа като кофактор за активиран фактор IX, ускорявайки превръщането на фактор X в активиран фактор X. Активираният фактор X, от своя страна, превръща протромбина в тромбин. След това тромбинът превръща фибриногена във фибрин и вече може да се образува съсирек. Хемофилия А е наследствено, свързано с пола нарушение на кръвосъсирването, което се причинява от намаляване на фактора на кръвосъсирването VIII, което води до обилно кървене в мускулите, ставите, вътрешни органии може да бъде както спонтанен, така и в резултат на хирургични интервенции или случайни наранявания. При провеждане заместително лечениенивото на коагулационния фактор VIII в кръвния серум се повишава, което прави възможно временно компенсиране на недостатъчността на фактор VIII на кръвосъсирването и намаляване на склонността към кървене. Специфична дейносткоагулационен фактор VIII е най-малко 100 IU / mg общ протеин.
Коагулационният фактор VIII е често срещан компонент на човешкия серум и има същия ефект като ендогенния фактор VIII. След прилагане на коагулационен фактор VIII приблизително 2/3 до 3/4 от лекарството остава в кръвния поток. Нивото на активност на коагулационния фактор VIII, което се постига в кръвния серум, трябва да бъде 80-120% от очакваната активност на кръвосъсирващия фактор VIII. Активността на коагулационния фактор VIII в кръвния серум намалява според модела на двуфазно експоненциално разпадане. В първата фаза разпределението на кръвосъсирващия фактор VIII между интраваскуларните и другите телесни течности става с полуживот от 3-6 часа. Във втория повече бавна фаза, което най-вероятно отразява консумацията на коагулационен фактор VIII, полуживотът е средно 12 часа (8 до 20 часа). Което съответства на истинския биологичен полуживот на коагулационния фактор VIII. При пациенти с хемофилия А средните стойности на фармакокинетичните параметри на фактора на кръвосъсирването VIII са: възстановяване - 2,4% × IU^-1 × kg; площ под фармакокинетичната крива концентрация - време на кривата - от 33,4 до 45,5% × h × IU ^-1 × kg; средното време, прекарано в кръвта - от 16,6 до 19,6 часа; полуживот - от 12,6 до 14,3 часа; клирънс - от 2,6 до 3,2 ml × h^-1 × kg.

Показания

Терапия и профилактика на кървене при пациенти с вродена хемофилия А или придобит дефицит на коагулационен фактор VIII на кръвта, включително инхибиторни форми (използвайки метода на индукция имунна толерантност).

Начин на приложение на коагулационен фактор VIII и дози

Коагулационният фактор VIII се прилага интравенозно след разреждане във вода за инжекции. Дозата и продължителността на заместващото лечение зависи от тежестта на дефицита на фактор VIII, локализацията и продължителността на кървенето и обективното състояние на пациента. Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с хемофилия.
Броят на единиците фактор на кръвосъсирването VIII се изразява в международни единици (IU), които са установени от настоящите стандарти Световна организацияЗдравни грижи за коагулационен фактор VIII. Активността на коагулационния фактор VIII в кръвния серум се изразява в проценти (спрямо нормално нивокоагулационен фактор VIII в човешки серум) или IU (спрямо международен стандартза коагулационен фактор VIII). 1 IU активност на коагулационен фактор VIII на кръвта е еквивалентен на съдържанието на кръвосъсирващ фактор VIII в 1 ml нормален човешки кръвен серум. Изчисляването на необходимата доза от лекарството се основава на емпирични данни, според които 1 IU коагулационен фактор VIII на kg телесно тегло повишава активността на коагулационния фактор VIII в кръвния серум с 1,5 - 2% от нормалната активност. . За да се изчисли необходимата доза от лекарството, се определя първоначалното ниво на активност на фактора на кръвосъсирването VIII и колко тази активност трябва да се повиши. Необходимата доза от лекарството се изчислява по следната формула: необходимата доза= телесно тегло (kg) × желано увеличение на фактор на кръвосъсирването VIII (%) (IU/dl) × 0,5. Честотата на употреба и дозировката на лекарствения продукт трябва винаги да са насочени към постигане клиничен ефектвъв всеки конкретен случай. В случай на кървене след началото на лечението, активността на коагулационния фактор VIII на кръвта не трябва да намалява под първоначалното ниво в кръвния серум (% от нормалната концентрация) в подходящия период от време.
С ранна хемартроза, интрамускулно кървене, кървене устната кухинанеобходимото ниво на фактор на кръвосъсирването VIII е 20 - 40%, необходимо многократни инжекциилекарство на всеки 12-24 часа в продължение на поне един ден, докато болката отшуми или източникът на кървене се излекува. При по-интензивно кървене, интрамускулно кървене или хематоми, необходимото ниво на коагулационен фактор VIII на кръвта е 30-60%, необходими са повторни инжекции на лекарството на всеки 12-24 часа в продължение на 3-4 дни, докато болката отшуми и работоспособността се възстановява. При животозастрашаващакървене, необходимото ниво на коагулационен фактор VIII е 60-100%, необходими са повторни инжекции на лекарството на всеки 8-24 часа, докато заплахата изчезне напълно. На малки хирургични интервенции, включително екстракция на зъби, необходимото ниво на коагулационен фактор VIII на кръвта е 30 - 60%, необходимо е лекарството да се прилага на всеки 24 часа в продължение на поне един ден до постигане на излекуване. За големи хирургични интервенции необходимото ниво на коагулационен фактор VIII на кръвта е 80-100% (предоперативно и следоперативно), необходими са многократни инжекции на лекарството на всеки 8-24 часа, докато раната заздравее адекватно, след това поне една седмица за поддържане на активност на коагулационния фактор VIII на кръвта на ниво 30 - 60%. Необходимата честота на употреба и дозата на лекарството се определят от лекуващия лекар.
По време на лечението трябва да се оцени нивото на коагулационния фактор VIII на кръвта, за да се коригира дозата и честотата на многократните инжекции на лекарството. Необходимо е внимателно да се следи активността на коагулационния фактор VIII в кръвния серум, особено по време на големи хирургични интервенции. Отговорът към лечението при отделните пациенти може да се различава, както се вижда от разликите в полуживота и степента на възстановяване на активността на кръвосъсирващия фактор VIII.
За дългосрочна профилактикакървене при пациенти с тежка хемофилия А средна дозакоагулационен фактор VIII е 20 - 40 IU / kg телесно тегло на интервали от 2 - 3 дни. При някои пациенти, особено при пациенти ранна възраст, може да се наложи намаляване на интервала между инжекциите на фактор VIII или повишаване на дозата му.
При някои пациенти след лекарствена терапия е възможно образуването на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването, което може да повлияе на ефективността на по-нататъшната терапия. Ако на фона на продължаващата терапия не се очаква повишаване на активността на коагулационния фактор VIII на кръвта или няма необходимия хемостатичен ефект, препоръчително е да се консултирате със специализиран център за лечениеизползвайки теста на Bethesda. За елиминиране на инхибитора на фактора на кръвосъсирването VIII може да се използва индуцирането на имунен толеранс, което се състои в ежедневното приложение на фактор на кръвосъсирването VIII в концентрация, която надвишава блокиращата способност на инхибитора (100–200 IU/kg/ден). , в зависимост от титъра на инхибитора). Коагулационният фактор VIII изпълнява функцията на антиген и провокира повишаване на титъра на инхибитора на фактора на кръвосъсирването VIII, докато се развие толерантност, т.е. намаляване и по-нататъшно изчезване на инхибитора. Индукцията на имунен толеранс се провежда непрекъснато и продължава средно от 10 до 18 месеца. Индукцията на имунен толеранс трябва да се извършва само от лекари, които са експерти в областта на антихемофилното лечение.
Клиничните данни за употребата на коагулационен фактор VIII при нелекувани преди това пациенти са ограничени.
Клинично проучване, включващо 15 пациенти под 6-годишна възраст, не разкрива специални изискванияза дозиране на лекарства при деца.
Необходимо е да се следи наличието на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването при пациенти. Ако на фона на продължаващата терапия не се очаква повишаване на активността на коагулационния фактор VIII на кръвта или няма необходимия хемостатичен ефект, тогава е необходимо да се анализира за наличие на инхибитори на фактор на кръвосъсирването VIII. Ако пациентите с високо нивоинхибитори на коагулационен фактор VIII, лечението с лекарството е неефективно, тогава трябва да се обмисли алтернативна терапия. Лечението на тези пациенти трябва да се извършва от лекари с опит в лечението на хемофилия.
Налични са междинни данни от текущо проучване при пациенти, подложени на индукция на имунен толеранс с коагулационен фактор VIII. Режимът на дозиране се определя в лечебно заведение индивидуално за всеки пациент. Пациентите със слаб отговор обикновено получават фактор VIII в доза от 50-100 IU/kg телесно тегло всеки ден или през ден, пациентите със силен отговор обикновено получават фактор VIII в доза от 100-150 IU/kg телесно тегло на всеки 12 часа. Титрите на инхибитора на фактор VIII се определят два пъти на всеки 7 дни през първите три месеца, след това титрите на инхибитора на фактор VIII се определят на всеки три месеца по време на планирани посещения лечебни заведенияда продължи лечението. Резултатът от индуцирането на имунен толеранс се определя след три години според три последователни критерия, включително отрицателен титър на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването, възстановяване на активността на фактор VIII на кръвосъсирването, нормализиране на полуживота на фактор VIII на кръвосъсирването. Междинен анализ установи, че от 69 пациенти, които са получили коагулационен фактор VIII като индукция на имунен толеранс, 49 пациенти са завършили проучването. При пациенти с успешно елиминиране на инхибитора на фактор VIII честотата на месечното кървене е значително намалена.
Преди интравенозно приложение, разтвореният лекарствен продукт трябва да се изследва за промяна в цвета и наличие на механични примеси. Приготвеният разтвор на фактор на кръвосъсирването VIII трябва да бъде бистър или леко опалесциращ. Не използвайте мътен разтвор на фактор VIII на кръвосъсирването или ако в него има съсиреци. Приготвеният разтвор на коагулационен фактор VIII трябва да се използва веднага след приготвянето му и само веднъж.
Като предпазна мярка, сърдечната честота трябва да се проследява преди и по време на прилагане на коагулационен фактор VIII. При изразено повишаване на сърдечната честота въвеждането на коагулационен фактор VIII трябва да се забави или спре.
Всеки неизползван разтвор на фактор на кръвосъсирването VIII трябва да се изхвърли в съответствие с действащите разпоредби.
Както при всяко лекарство протеинов произход, За венозно приложениевъзможно развитие на реакции свръхчувствителност алергичен тип. В допълнение към коагулационния фактор VIII, лекарственият продукт съдържа следи от други човешки плазмени протеини. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранни признациреакции на свръхчувствителност, включително генерализирана и локална уртикария, хрипове, усещане за натиск гръден кош, хипотония, анафилаксия. С развитието на тези симптоми трябва незабавно да спрете употребата на лекарството и да се консултирате с Вашия лекар. С развитието на шок трябва да се проведе стандартно противошоково лечение.
С използването на фактор на кръвосъсирването VIII в редки случаиреакции на свръхчувствителност или алергични реакциикоето може да включва усещане за парене на мястото на инжектиране, усещане за изтръпване на мястото на инжектиране, ангиоедем, зачервяване, втрисане, генерализирана уртикария, локална уртикария, главоболие, хипотония, летаргия, гадене, тахикардия, безпокойство, натиск в гърдите, повръщане, звънене в ушите, хрипове, в някои случаи тези симптоми могат да прогресират, включително до развитието на тежка анафилаксия, включително шок.
При пациенти с хемофилия А, употребата на фактор на кръвосъсирването VIII може да причини инхибитори (антитела) на фактор на кръвосъсирването VIII, което се проявява чрез недостатъчен клиничен отговор на приложението на лекарството. В тази ситуация е необходимо да се свържете със специализиран хематологичен център. Образуването на неутрализиращи инхибитори (антитела) на коагулационния фактор VIII на кръвта е известно усложнениелечение на пациенти с хемофилия А. Обикновено тези инхибитори на коагулационния фактор VIII на кръвта са имуноглобулини G, които действат срещу прокоагулантната активност на фактора на кръвосъсирването VIII, тяхното ниво се определя в единици Bethesda на ml кръвен серум, като се използва модифициран метод. Рискът от образуване на инхибитори на фактор VIII корелира с употребата на лекарства и е най-висок през първите 20 дни от лечението. В редки случаи инхибиторите на фактор VIII могат да се появят след първите 100 дни от употребата на лекарството. Всички пациенти, лекувани с лекарствени продукти за фактор VIII, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на антитела срещу фактор VIII чрез провеждане на подходящи лабораторни изследванияИ клинични наблюдения. В продължаващото клинично изпитванепри нелекувани преди това пациенти, 3 от 39 души, които са получавали коагулационен фактор VIII при необходимост, развиват инхибитори на фактор VIII. Два случая са клинично значими, при двама други пациенти инхибиторите на фактор VIII спонтанно изчезват без промяна на дозата на лекарството. Всички случаи на образуване на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването са наблюдавани по време на терапията, ако е необходимо за не повече от 50 дни. Имаше първоначално ниво на активност на кръвосъсирващия фактор VIII по-малко от 1% при 35 нелекувани преди това пациенти и по-малко от 2% при 4 нелекувани преди това пациенти. По време на междинния анализ коагулационният фактор VIII е бил използван най-малко 20 дни при 34 пациенти и най-малко 50 дни при 30 пациенти. При нелекувани преди това пациенти, които са използвали коагулационен фактор VIII за профилактика, не са открити инхибитори на кръвосъсирващия фактор VIII. По време на проучването 12 нелекувани преди това пациенти са претърпели 14 хирургични интервенции. Средна възрастна пациента към момента на първата употреба на фактор на кръвосъсирването VIII е 7 месеца (от 3 дни до 67 месеца) и средна продължителноступотребата на коагулационен фактор VIII в клинично проучване е 100 дни (диапазон 1 до 553 дни).
Има информация за наличието на връзка между образуването на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването и алергични реакции, следователно, с развитието на алергични реакции, пациентът трябва да бъде изследван за наличие на инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването. При пациенти с инхибитори на фактор VIII на кръвосъсирването, рискът от анафилаксия може да се повиши при последваща употреба на фактор VIII на кръвосъсирването. Поради това първото инжектиране на фактор на кръвосъсирването VIII трябва да се извърши, както е предписано от лекуващия лекар по медицинско наблюдениепри условия, позволяващи необходимото медицински грижис развитието на алергични реакции.
Стандартните мерки за превенция на инфекциозни заболявания, които могат да бъдат причинени от употребата на лекарствени продукти, приготвени от човешка кръв или серум, включват подбор на донори, скрининг на индивидуални дарения и кръвни серуми за специфични маркери на инфекциозни заболявания, въвеждане на ефективни етапи на инактивиране и отстраняване на микроорганизми в производството на лекарствени продукти. Но когато се използват лекарства, които са приготвени от човешка кръв или серум, рискът от предаване на микроорганизми, които причиняват инфекциозни заболявания, не може да бъде напълно изключен. Това се отнася и за нови или непознати микроорганизми. Тези мерки за превенция на инфекциозни заболявания се считат за ефективни срещу вируси с обвивка (вирус на човешка имунна недостатъчност, вирус на хепатит В, вирус на хепатит С) и необвит вирус на хепатит А. Тези мерки за превенция на инфекциозни заболявания може да имат ограничена ефективност срещу вируси без обвивка, като парвовирус B19. Инфекция, който се причинява от парвовирус B19, може да има сериозни последствияза жени по време на бременност (инфекция на плода) и пациенти с имунен дефицит или повишена еритропоеза (напр. хемолитична анемия). При пациенти, които редовно и многократно получават лекарствакоагулационен фактор VIII, получен от човешки серум, трябва да се обмисли подходяща ваксинация срещу хепатит А и В.
За да се установи връзка между пациента и партидата на лекарството, се препоръчва всеки път, когато се използва коагулационен фактор VIII, името и партидният номер на лекарството да се записват.

Когато използвате фактор на кръвосъсирването VIII, трябва да се внимава при потенциално изпълнение опасни видоведейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции (включително контрол превозни средства, механизми), тъй като е възможно развитие на главоболие, шум в ушите, хипотония и др нежелани реакциикоято може да осигури Отрицателно влияниеза извършване на тези дейности. С развитието на такива нежелани реакции е необходимо да се откаже от извършването на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции (включително шофиране на превозни средства, механизми).

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност (включително към спомагателни компонентилекарствен продукт).

Ограничения за прилагане

Бременност, кърмене.

Употреба по време на бременност и кърмене

Тъй като хемофилия А е рядка при жените, има опит с употребата на фактор VIII при жени по време и по време на бременност кърменеотсъстващ. Коагулационният фактор VIII при жени по време на бременност и по време на кърмене трябва да се използва само ако абсолютни показаниякогато очакваната полза за майката е по-висока възможен рискза плода или детето.

Странични ефекти на фактор на кръвосъсирването VIII

Нервна система, психика и сетивни органи: главоболие, безпокойство, шум в ушите.
Сърдечно-съдова система, кръв (хемостаза, хематопоеза) и лимфна система: хипотония, зачервяване, тахикардия.
Храносмилателната система:гадене, повръщане.
Дихателната система:стягане в гърдите, хрипове.
Имунната система:реакции на свръхчувствителност, анафилактичен шок, алергични реакции, тежка анафилаксия, ангиоедем, генерализирана уртикария, локална уртикария.
Общи нарушения и реакции на мястото на инжектиране:усещане за парене на мястото на инжектиране, усещане за изтръпване на мястото на инжектиране, втрисане, апатия, треска.
Лабораторни показатели:образуването на антитела срещу коагулационния фактор VIII в кръвния серум.

Взаимодействие на фактор VIII на кръвосъсирването с други вещества

Няма данни за взаимодействието на фактор VIII на кръвосъсирването с други лекарства.
Други не трябва да се използват лекарствас въвеждането на фактор на кръвосъсирването VIII.

Предозиране

Няма случаи на предозиране с коагулационен фактор VIII. Препоръчва се да не се превишава предписаната доза коагулационен фактор VIII.

Търговски наименования на лекарства с активното вещество фактор на кръвосъсирването VIII

Агемфил А
Антихемофилно човешки фактор-М(AHF-M)
ругая
Гемоктин
Хемофилус М
Имунат
Coate-DWI
Coate-HP
Криобулин ТИМ 3
криопреципитат
LongAit
Октавий
Октанат
фенди
Хемат П
Emoklot D.I.

Комбинирани лекарства:
Коагулационен фактор VIII + фактор на фон Вилебранд: Vilate, Hemate® P.