Откриване на de novo мутация в гена за дистрофин и нейното значение за медицинско генетично консултиране при мускулна дистрофия на Дюшен (клинично наблюдение). медицинска генетика

ГЛАВА 16 ОНТОГЕНЕЗИС НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА И НЕЙНИТЕ НАРУШЕНИЯ

ГЛАВА 17 ЗДРАВЕ, ГЕНЕТИЧНО ОБРЕМЕНЯВАНЕ И НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ

ГЛАВА 18 МЕТОДИ ЗА ПЪРВИ ЕТАП ДИАГНОСТИКА НА НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ

ГЛАВА 19 МЕТОДИ НА ВТОРИЯ ЕТАП ДИАГНОСТИКА НА НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ

ЧАСТ 3. МОЛЕКУЛАРНИ БОЛЕСТИ С ТРАДИЦИОННО И НЕТРАДИЦИОННО НАСЛЕДСТВО. ОТДЕЛНИ КЛАСОВЕ И НОЗОЛОГИИ. ПРОФИЛАКТИКА НА НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ ГЛАВА 21 МОНОГЕННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

ГЛАВА 27

ГЛАВА 5 ИЗМЕНЧИВОСТ НА ОРГАНИЗМА

ГЛАВА 5 ИЗМЕНЧИВОСТ НА ОРГАНИЗМА

Пълна информация

Променливостта на един организъм е променливостта на неговия геном, която определя генотипните и фенотипните различия на човек и причинява еволюционното разнообразие на неговите генотипове и фенотипове (вижте глави 2 и 3).

Вътрематочното развитие на ембриона, ембриона, плода, по-нататъшното постнатално развитие на човешкото тяло (детство, детство, юношество, юношество, зряла възраст, стареене и смърт) се осъществяват в съответствие с генетичната програма на онтогенезата, формирана по време на сливането на майчините и бащините геноми (вижте глави 2 и 12).

По време на онтогенезата геномът на организма на индивида и кодираната в него информация претърпяват непрекъснати трансформации под въздействието на фактори заобикаляща среда. Промените, възникнали в генома, могат да се предават от поколение на поколение, причинявайки променливостта на характеристиките и фенотипа на организма в потомците.

В началото на ХХв. немският зоолог В. Хакер отдели посоката на генетиката, посветена на изучаването на връзките и връзките между генотипове и фенотипове и анализа на тяхната променливост, и я нарече феногенетика.

В момента феногенетиката разграничава два класа променливост: ненаследствена (или модификация), която не се предава от поколение на поколение, и наследствена, която се предава от поколение на поколение.

От своя страна, наследствената изменчивост също може да бъде от два класа: комбинирана (рекомбинация) и мутационна. Променливостта на първия клас се определя от три механизма: случайни срещи на гамети по време на оплождането; кросинговър или мейотична рекомбинация (обмен на равни участъци между хомоложни хромозоми в профазата на първото разделение на мейозата); независимо разминаване на хомоложни хромозоми към полюсите на делене по време на образуването на дъщерни клетки по време на митоза и мейоза. Променливостта на втория

клас се дължи на точкови, хромозомни и геномни мутации (виж по-долу).

Нека последователно разгледаме различни класове и видове променливост на организма различни етапинеговото индивидуално развитие.

Променливост по време на оплождане на гамети и началото на функционирането на генома на зараждащия се организъм

Майчиният и бащиният геном не могат да функционират отделно един от друг.

Само два родителски генома, обединени в зигота, осигуряват появата на молекулярен живот, появата на нов качествено състояние- едно от свойствата на биологичната материя.

На фиг. 23 показва резултатите от взаимодействието на два родителски генома по време на оплождането на гамети.

Според формулата на оплождане: зигота \u003d яйцеклетка + сперма, началото на развитието на зиготата е моментът на образуване на двойно (диплоидно), когато се срещат два хаплоидни набора от родителски гамети. Тогава се заражда молекулярният живот и се стартира верига от последователни реакции, базирани първо на експресията на гените на генотипа на зиготата, а след това на генотипите на дъщерните соматични клетки, които са се появили от нея. Индивидуалните гени и групи от гени в състава на генотипите на всички клетки на тялото започват да се „включват“ и „изключват“ по време на изпълнението на генетичната програма на онтогенезата.

Водещата роля в протичащите събития принадлежи на яйцеклетката, която има в ядрото и цитоплазмата всичко необходимо за нуклеацията.

Ориз. 23.Резултатите от взаимодействието на два родителски генома по време на оплождането на гамети (снимки съответно от www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru)

на живот и продължение на живота структурни и функционални компонентиядра и цитоплазма (есенция биологичен матриархат).Сперматозоидът, от друга страна, съдържа ДНК и не съдържа компоненти на цитоплазмата. Прониквайки в яйцеклетката, ДНК на сперматозоида влиза в контакт с нейната ДНК и по този начин в зиготата се „включва“ основният молекулярен механизъм, функциониращ през целия живот на организма: взаимодействието ДНК-ДНК на два родителски генома . Строго погледнато, генотипът е активиран, представен от приблизително равни части от нуклеотидните последователности на ДНК от майчин и бащин произход (без да се взема предвид mtDNA на цитоплазмата). Нека опростим казаното: началото на молекулярния живот в зиготата е нарушение на постоянството на вътрешната среда на яйцето (нейната хомеостаза) и целия последващ молекулен живот многоклетъчен организъм- желанието да се възстанови хомеостазата, изложена на фактори на околната среда или баланса между две противоположни състояния: стабилност От една странаи променливост с друг.Това са причинно-следствените връзки, които определят възникването и непрекъснатостта на молекулярния живот на организма в хода на онтогенезата.

Нека сега насочим вниманието си към резултатите и значението на изменчивостта на генома на организма като продукт на еволюцията. Първо, разгледайте въпроса за уникалността на генотипа на зиготата или родителската клетка на всички клетки, тъкани, органи и системи на тялото.

Самото оплождане се случва случайно: една женска гамета се опложда само от една мъжка гамета от 200-300 милиона сперматозоида, съдържащи се в мъжкия еякулат. Очевидно е, че всяка яйцеклетка и всеки сперматозоид се отличават един от друг по много генотипни и фенотипни черти: наличието на променени или непроменени гени в състава и комбинациите (резултати от комбинираната променливост), различни последователности от нуклеотидни последователности на ДНК, различни размери, форма, функционална активност (подвижност), зрялост на гаметите и т.н. Именно тези разлики го правят възможно да говорим за уникалността на генома на всяка гамета и, следователно, генотипа на зиготата и целия организъм: случайното оплождане на гаметите осигурява раждането на генетично уникален организъминдивидуален.

С други думи, молекулярният живот на човека (както и животът на биологичното същество като цяло) е "дар от съдбата" или ако искате "божествен дар", защото вместо даден индивид с един и същ

вероятност може да се роди генетично различен - неговите братя и сестри.

Сега нека продължим нашите разсъждения за баланса между стабилността и променливостта на наследствения материал. IN широк смисъл, поддържането на такъв баланс е едновременното запазване и промяна (трансформация) на стабилността на наследствения материал под въздействието на вътрешни (хомеостаза) и външни фактори на околната среда (скорост на реакция). Хомеостазата зависи от генотипа поради сливането на два генома (виж фиг. 23). Скоростта на реакцията се определя от взаимодействието на генотипа с факторите на околната среда.

Норма и диапазон на реакция

Нарича се специфичният начин, по който организмът реагира на факторите на околната среда норма на реакция.Именно гените и генотипът са отговорни за развитието и обхвата на модификациите на отделните черти и фенотипа на целия организъм. В същото време далеч не всички възможности на генотипа се реализират във фенотипа; фенотип - конкретен (за индивид) случай на прилагане на генотипа в специфични условия на околната среда. Следователно, например, между монозиготни близнаци с напълно идентични генотипове (100% общи гени) се разкриват забележими фенотипни разлики, ако близнаците растат в различни условиязаобикаляща среда.

Скоростта на реакцията може да бъде тясна или широка. В първия случай стабилност отделна функция(фенотип) се запазва почти независимо от влиянието на околната среда. Примери за гени с тясна норма на реакция или непластични генислужат като гени, кодиращи синтеза на антигени на кръвни групи, цвят на очите, къдрава коса и др. Действието им е еднакво при всякакви (съвместими с живота) външни условия. Във втория случай стабилността на индивидуалната черта (фенотип) се променя в зависимост от влиянието на околната среда. Пример за гени с широк процент на отговор или пластмасови гени- гени, които контролират броя на еритроцитите в кръвта (различни за хората, които се качват нагоре и тези, които се спускат от планината). Друг пример за широка степен на реакция е промяната на цвета кожата(слънчево изгаряне), свързано с интензивността и времето на излагане на тялото на ултравиолетова радиация.

Говорейки за диапазон на реакция,трябва да се имат предвид фенотипните различия, които се появяват в индивида (неговия генотип) в зависимост от

"обеднени" или "обогатени" условия на околната среда, в които се намира организмът. Според определението на И.И. Шмалхаузен (1946), "не чертите се наследяват като такива, а нормата на тяхната реакция към промените в условията на съществуване на организмите."

По този начин нормата и диапазонът на реакцията са границите на генотипната и фенотипната променливост на организма при промяна на условията на околната среда.

Трябва също да се отбележи, че от вътрешни фактори, влияещи върху фенотипната изява на гените и генотипа, определено значение имат полът и възрастта на индивида.

Външните и вътрешните фактори, които определят развитието на признаци и фенотипове, са включени в трите групи основни фактори, посочени в главата, включително гени и генотип, механизми на междумолекулни (ДНК-ДНК) и междугенни взаимодействия между родителските геноми и фактори на околната среда.

Несъмнено основата на адаптацията на организма към условията на околната среда (основата на онтогенезата) е неговият генотип. По-специално, индивиди с генотипове, които не осигуряват потискане на отрицателните ефекти на патологични гени и фактори на околната среда, оставят по-малко потомство от тези индивиди, които нежелани ефектисе потискат.

Вероятно генотипите на по-жизнеспособните организми включват специални гени (модификаторни гени), които потискат действието на "вредните" гени по такъв начин, че алелите от нормалния тип стават доминиращи вместо тях.

НЕНАСЛЕДСТВЕНА ИЗМЕНЧИВОСТ

Говорейки за ненаследствената изменчивост на генетичния материал, отново ще разгледаме пример за широка норма на реакция - промяна в цвета на кожата под влияние на ултравиолетова радиация. “Слънчевото изгаряне” не се предава от поколение на поколение, т.е. не се предава по наследство, въпреки че в възникването му участват пластични гени.

По същия начин резултатите от нараняванията не се наследяват, цикатрициални променитъкани и лигавици при изгаряне, измръзване, отравяне и много други признаци, причинени само от действието на факторите на околната среда. В същото време трябва да се подчертае, че ненаследствените промени или модификации са свързани с наследствените

природни свойства даден организъм, защото се формират на фона на специфичен генотип в специфични условия на околната среда.

Наследствена комбинирана изменчивост

Както беше посочено в началото на главата, в допълнение към механизма на случайни срещи на гамети по време на оплождането, комбинираната променливост включва механизмите на кросинговър при първото разделяне на мейозата и независимото разминаване на хромозомите към полюсите на делене по време на образуването на дъщерни клетки по време на митоза и мейоза (виж глава 9).

Кросингоувър при първото делене на мейозата

Чрез механизма пресичаневръзката на гените с хромозомата редовно се нарушава в профазата на първото разделение на мейозата в резултат на смесване (обмен) на гени от бащин и майчин произход (фиг. 24).

В началото на ХХв. при откриването на прелеза над Т.Х. Морган и неговите ученици предполагат, че кръстосването между два гена може да се случи не само в една, но и в две, три (съответно двойно и тройно кръстосване) и повече точки. Беше отбелязано потискане на преминаването в зоните, непосредствено съседни на пунктовете за обмен; това потискане се нарича намеса.

В крайна сметка те изчислили: за една мъжка мейоза има от 39 до 64 хиазми или рекомбинации, а за една женска мейоза - до 100 хиазми.

Ориз. 24.Схемата на кросинговъра при първото разделение на мейозата (според Шевченко V.A. et al., 2004):

а - сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми преди мейозата; b - те са по време на пахитена (видима е спирализацията им); c - те са по време на диплотена и диакинеза (стрелките показват местата на пресичане на хиазмата или местата на обмен)

В резултат на това те стигнаха до извода, че връзката на гените с хромозомите непрекъснато се нарушава по време на кръстосването.

Фактори, влияещи върху кросингоувъра

Кросингоувърът е един от редовните генетични процеси в тялото, контролиран от много гени, както директно, така и чрез физиологичното състояние на клетките по време на мейоза и дори митоза.

Факторите, които влияят на кросоувъра, включват:

Хомо- и хетерогаметен пол ( говорим сиО митотичен кросинговърпри мъже и жени от еукариоти като дрозофила и копринена буба); по този начин при Drosophila кросинговърът протича нормално; при копринената буба - също нормално или липсва; при хората трябва да се обърне внимание на смесения („трети“) пол и по-специално на ролята на кросингоувъра при аномалии в развитието на пола при мъжкия и женския хермафродитизъм (виж Глава 16);

Структура на хроматина; към кръстосаната честота различни областихромозомите засягат разпределението на хетерохроматичните (центромерни и теломерни региони) и еухроматичните региони; по-специално, в перицентромерните и теломерните области честотата на кръстосване е намалена и разстоянието между гените, определено от честотата на кръстосване, може да не съответства на действителното;

Функционалното състояние на тялото; с напредване на възрастта степента на хромозомна спирализация и скоростта на клетъчното делене се променят;

генотип; съдържа гени, които увеличават или намаляват честотата на кръстосване; „Шкафчетата“ на последните са хромозомни пренареждания (инверсии и транслокации), които възпрепятстват нормалното конюгиране на хромозомите в зиготената;

Екзогенни фактори: излагане на температура, йонизиращо лъчение и концентрирани солни разтвори, химически мутагени, лекарства и хормони, като правило, увеличават честотата на пресичане.

Честотата на мейотичния и митотичния кросингоувър и CHO понякога се използва за оценка на мутагенния ефект на лекарства, канцерогени, антибиотици и други химични съединения.

Неравностойно пресичане

В редки случаи при кросинговър се наблюдават прекъсвания в асиметрични точки на сестрински хроматиди и те се разменят

са разделени от неравни участъци - това е неравномерно кръстосване.

В същото време са описани случаи, когато по време на митозата се наблюдава митотична конюгация (несъответствие) на хомоложни хромозоми и възниква рекомбинация между несестрински хроматиди. Това явление се нарича генна конверсия.

Значението на този механизъм не може да бъде надценено. Например, в резултат на неправилно сдвояване на хомоложни хромозоми по страничните повторения, може да възникне удвояване (дупликация) или загуба (делеция) на хромозомната област, съдържаща гена PMP22, което ще доведе до развитие на наследствен автозомно доминантен моторна сензорна невропатияШарко-Мари-Ту.

Неравномерният кросингоувър е един от механизмите за възникване на мутации. Например, периферният протеин миелин е кодиран от гена PMP22, разположен на хромозома 17 и имащ дължина около 1,5 милиона bp. Този ген е ограден от две хомоложни повторения с дължина около 30 kb. (повторенията са разположени по фланговете на гена).

Особено много мутации в резултат на неравномерно кръстосване се срещат в псевдогените. Тогава или фрагмент от един алел се прехвърля към друг алел, или фрагмент от псевдоген се прехвърля към ген. Например, такава мутация се наблюдава, когато псевдогенната последователност се прехвърли към 21-хидроксилазния ген (CYP21B) при адреногенитален синдром или вродена хиперплазиянадбъбречна кора (вижте глави 14 и 22).

В допълнение, поради рекомбинации по време на неравен кросингоувър, могат да се образуват множество алелни форми на гени, кодиращи антигени. HLA класаз

Независимо разминаване на хомоложни хромозоми към полюсите на делене по време на образуването на дъщерни клетки по време на митоза и мейоза

Поради процеса на репликация, предшестващ митозата на соматичната клетка, общият брой на нуклеотидните последователности на ДНК се удвоява. Образуването на една двойка хомоложни хромозоми идва от две бащини и две майчини хромозоми. Когато тези четири хромозоми се разпределят в две дъщерни клетки, всяка от клетките ще получи една бащина и една майчина хромозома (за всяка двойка хромозоми), но коя от двете, първата или втората, не е известно. Възниква

произволно разпределение на хомоложни хромозоми. Лесно е да се изчисли: поради различни комбинации от 23 двойки хромозоми, общият брой на дъщерните клетки ще бъде 2 23, или повече от 8 милиона (8 χ 10 6) варианта на хромозомни комбинации и гени, разположени върху тях. Следователно, при произволно разпределение на хромозомите в дъщерните клетки, всяка от тях ще има свой собствен уникален кариотип и генотип (собствена версия на комбинацията от хромозоми и гени, свързани с тях, съответно). Трябва също да се отбележи възможността за патологично разпределение на хромозомите в дъщерните клетки. Например, удрянето на една от двете дъщерни клетки само с една Х хромозома (бащин или майчин произход) ще доведе до монозомия (синдром на Шерешевски-Търнър, кариотип 45, XO), удрянето на три идентични автозоми ще доведе до тризомия (синдроми на Даун, 47, XY ,+21; Патау, 47,XX,+13 и Едуадс, 47,XX,+18; виж също глава 2).

Както беше отбелязано в Глава 5, две бащини или две майчини хромозоми могат едновременно да влязат в една дъщерна клетка - това е еднородителска изодизомия за специфична двойка хромозоми: синдроми на Силвър-Ръсел (две майчини хромозоми 7), Беквит-Видеман (две бащини хромозоми 11) , Angelman (две бащини хромозоми 15), Prader-Willi (две майчини хромозоми 15). Като цяло, обемът на нарушенията на хромозомното разпределение достига 1% от всички хромозомни нарушенияв човек. Тези разстройства са от голямо еволюционно значение, тъй като създават популационно разнообразие от човешки кариотипове, генотипове и фенотипове. Освен това всеки патологичен вариант е уникален продукт на еволюцията.

В резултат на второто мейотично делене се образуват 4 дъщерни клетки. Всеки от тях ще получи или една майчина или бащина хромозома от всичките 23 хромозоми.

Да избегна възможни грешкив нашите по-нататъшни изчисления ще го приемем за правило: в резултат на второто мейотично делене се образуват и 8 милиона варианта мъжки гаметии 8 милиона опции женски полови клетки. Тогава отговорът на въпроса какъв е общият обем на вариантите на комбинации от хромозоми и гени, разположени върху тях при среща на две гамети, е следният: 2 46 или 64 χ 10 12 , т.е. 64 трилиона.

Образуването на такъв (теоретично възможен) брой генотипове при срещата на две гамети ясно обяснява значението на хетерогенността на генотипите.

Стойността на комбинираната променливост

Комбинативната изменчивост е важна не само за хетерогенността и уникалността на наследствения материал, но и за възстановяването (поправянето) на стабилността на ДНК молекулата, когато и двете й вериги са увредени. Пример е образуването на едноверижна ДНК празнина срещу непоправена лезия. Получената празнина не може да бъде безпогрешно коригирана, без да се включи нормална ДНК верига в ремонта.

Мутационна изменчивост

Наред с уникалността и хетерогенността на генотиповете и фенотипите в резултат на комбинираната вариабилност, огромен принос за вариабилността на човешкия геном и феномен има наследствената мутационна вариабилност и произтичащата от това генетична хетерогенност.

Вариациите в нуклеотидните последователности на ДНК могат да бъдат чисто условно разделени на мутации и генетичен полиморфизъм(вижте глава 2). В същото време, ако хетерогенността на генотипа е постоянна (нормална) характеристика на променливостта на генома, тогава мутационна изменчивост- това обикновено е неговата патология.

В полза на патологичната вариабилност на генома свидетелстват, например, неравномерно пресичане, неправилна дивергенция на хромозомите към полюсите на делене по време на образуването на дъщерни клетки, наличието на генетични съединения и алелни серии. С други думи, наследствената комбинирана и мутационна изменчивост се проявява при хората чрез значително генотипно и фенотипно разнообразие.

Нека да изясним терминологията и да помислим общи въпросимутационна теория.

ОБЩИ ВЪПРОСИ НА ТЕОРИЯТА НА МУТАЦИИТЕ

Мутацияима промяна структурна организация, количеството и/или функционирането на наследствения материал и синтезираните от него протеини. Тази концепция е предложена за първи път от Хю де Врис

през 1901-1903г в работата си "Мутационна теория", където описва основните свойства на мутациите. Те:

Станете внезапно;

Предава се от поколение на поколение;

Унаследява се по доминантен тип (проявява се при хетерозиготи и хомозиготи) и рецесивен тип (проявява се при хомозиготи);

Ненасочен („мутира“ всеки локус, причинявайки незначителни промени или засягайки жизнените показатели);

от фенотипна експресияса вредни (повечето мутации), полезни (изключително редки) или безразлични;

Срещат се в соматични и зародишни клетки.

Освен това едни и същи мутации могат да се появят многократно.

процес на мутацияили мутагенеза, има непрекъснат процес на образуване на мутации под въздействието на мутагени - фактори на околната среда, които увреждат наследствения материал.

Първо теория за непрекъсната мутагенезапредложен през 1889 г. от руски учен от Санкт Петербургския университет S.I. Коржински в книгата си "Хетерогенезис и еволюция".

Както обикновено се смята в момента, мутациите могат да се проявят спонтанно, без видими промени. външни причини, но под влияние на вътрешните условия в клетката и организма – това спонтанни мутацииили спонтанна мутагенеза.

Мутации, причинени изкуствено от експозиция външни факторифизически, химически или биологична природа, са индуцирани мутации, или индуцирана мутагенеза.

Най-честите мутации се наричат големи мутации(например мутации в гените на миодистрофия на Дюшен-Бекер, кистозна фиброза, сърповидно-клетъчна анемия, фенилкетонурия и др.). Сега са създадени търговски комплекти, които ви позволяват автоматично да идентифицирате най-важните от тях.

Нововъзникналите мутации се наричат ​​нови мутации или мутации. de novo.Например, те включват мутации, които са в основата на редица автозомно-доминантни заболявания, като ахондроплазия (10% от случаите са фамилни форми), неврофиброматоза Recklinghausen тип I (50-70% са фамилни форми), болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън.

Наричат ​​се мутации от нормалното състояние на ген (белег) до патологично състояние прав.

Мутации от патологично състояниеген (черта) към нормално състояниенаречен обратен или реверсии.

Способността за обръщане е установена за първи път през 1935 г. от N.V. Тимофеев-Ресовски.

Последващите мутации в гена, които потискат първичния мутантен фенотип, се наричат супресор.Потискането може да бъде интрагенен(възстановява функционална дейносткатерица; аминокиселината не отговаря на оригинала, т.е. няма истинска обратимост) и екстрагенен(структурата на tRNA се променя, в резултат на което мутантната tRNA включва друга аминокиселина в полипептида вместо тази, кодирана от дефектния триплет).

Мутациите в соматичните клетки се наричат соматични мутации.Те образуват патологични клетъчни клонове (набор от патологични клетки) и в случай на едновременно присъствие на нормални и патологични клетки в тялото водят до клетъчен мозаицизъм (например при наследствената остеодистрофия на Олбрайт, изразеността на заболяването зависи от броя на анормалните клетки).

Соматичните мутации могат да бъдат както фамилни, така и спорадични (нефамилни). Те са в основата на развитието злокачествени новообразуванияи процеси на преждевременно стареене.

Преди това се смяташе за аксиома, че соматичните мутации не се предават по наследство. През последните години е доказано предаването от поколение на поколение на наследствена предразположеност на 90% от мултифакторните форми и 10% от моногенните форми на рак, проявяващи се чрез мутации в соматичните клетки.

Мутациите в зародишните клетки се наричат зародишни мутации.Смята се, че те са по-редки от соматичните мутации, лежат в основата на всички наследствени и някои вродени заболявания, предават се от поколение на поколение и могат да бъдат фамилни и спорадични. Най-изследваната област на общата мутагенеза е физическата и по-специално, радиационна мутагенеза.Всички източници на йонизиращо лъчение са вредни за човешкото здраве, като правило имат мощен мутагенен, тератогенен и канцерогенен ефект. Мутагенният ефект на еднократна доза облъчване е много по-висок, отколкото при хронично облъчване; доза радиация от 10 rad удвоява скоростта на мутация при хората. Доказано е, че йонизиращото лъчение може да предизвика мутации, които водят до

до наследствени (вродени) и онкологични заболяванияи ултравиолетово, за да предизвика грешки в репликацията на ДНК.

Най-голямата опасност е химическа мутагенеза.В света има около 7 милиона химични съединения. В националната икономика, в производството и в ежедневието, приблизително 50-60 хиляди химически вещества. Около хиляда нови съединения се въвеждат в практиката всяка година. От тях 10% са в състояние да предизвикат мутации. Това са хербициди и пестициди (делът на мутагените сред тях достига 50%), както и редица лекарства(някои антибиотици, синтетични хормони, цитостатици и др.).

Все още има биологична мутагенеза.Биологичните мутагени включват: чужди протеини на ваксини и серуми, вируси ( варицела, морбили рубеолаполиомиелит, херпес симплекс, СПИН, енцефалит) и ДНК, екзогенни фактори (дефицит на протеиново хранене), хистаминови съединения и неговите производни, стероидни хормони (ендогенни фактори). Засилва ефекта на външните мутагени комутагени(токсини).

В историята на генетиката има много примери за важността на връзките между гените и чертите. Една от тях е класификацията на мутациите в зависимост от техния фенотипен ефект.

Класификация на мутациите в зависимост от техния фенотипен ефект

Тази класификация на мутациите е предложена за първи път през 1932 г. от G. Möller. Според класификацията бяха разпределени:

аморфни мутации. Това е състояние, при което белегът, контролиран от анормалния алел, не се проявява, тъй като анормалният алел не е активен в сравнение с нормалния алел. Тези мутации включват гена за албинизъм (11q14.1) и около 3000 автозомно-рецесивни заболявания;

антиморфни мутации. В този случай стойността на признака, контролиран от патологичния алел, е противоположна на стойността на признака, контролиран от нормалния алел. Тези мутации включват гените на около 5-6 хиляди автозомно-доминантни заболявания;

хиперморфни мутации. В случай на такава мутация, белегът, контролиран от патологичния алел, е по-изразен от белегът, контролиран от нормалния алел. Пример - Гьоте-

розови носители на гени за заболяване на нестабилност на генома (виж глава 10). Техният брой е около 3% от населението на света (почти 195 милиона души), а броят на самите заболявания достига 100 нозологии. Сред тези заболявания: анемия на Фанкони, атаксия телеангиектазия, пигментна ксеродерма, синдром на Блум, прогероидни синдроми, много форми на рак и др. В същото време честотата на рака при хетерозиготни носители на гените за тези заболявания е 3-5 пъти по-висока отколкото в нормата, а при самите пациенти (хомозиготи за тези гени) заболеваемостта от рак е десет пъти по-висока от нормалната.

хипоморфни мутации. Това е състояние, при което експресията на черта, контролирана от патологичен алел, е отслабена в сравнение с черта, контролирана от нормален алел. Тези мутации включват мутации в гените за синтез на пигмент (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), както и повече от 3000 форми на автозомно-рецесивни заболявания.

неоморфни мутации. Такава мутация се нарича, когато чертата, контролирана от патологичния алел, е с различно (ново) качество в сравнение с чертата, контролирана от нормалния алел. Пример: синтез на нови имуноглобулини в отговор на проникването на чужди антигени в тялото.

Говорейки за трайното значение на класификацията на G. Möller, трябва да се отбележи, че 60 години след нейното публикуване фенотипните ефекти на точковите мутации са разделени на различни класове в зависимост от ефекта им върху структурата протеинов продуктген и/или нивото на неговата експресия.

В частност, Нобелов лауреат Victor McKusick (1992) идентифицира мутации, които променят последователността на аминокиселините в протеина. Оказа се, че те са отговорни за проявата на 50-60% от случаите на моногенни заболявания, а останалите мутации (40-50% от случаите) са мутации, засягащи генната експресия.

Промяната в аминокиселинния състав на протеина се проявява в патологичен фенотип, например в случаи на метхемоглобинемия или сърповидно-клетъчна анемия поради мутации в бетаглобиновия ген. На свой ред са изолирани мутации, засягащи нормалната експресия на гена. Те водят до промяна в количеството на генния продукт и се проявяват чрез фенотипове, свързани с дефицит на един или друг протеин, напр.

в случаите хемолитична анемия,причинени от мутации на гени, локализирани върху автозоми: 9q34.3 (дефицит на аденилат киназа); 12p13.1 (дефицит на триозофосфат изомераза); 21q22.2 (дефицит на фосфофруктокиназа).

Класификацията на мутациите от W. McKusick (1992) е, разбира се, ново поколение класификации. В същото време, в навечерието на публикуването му, класификацията на мутациите в зависимост от нивото на организация на наследствения материал беше широко призната.

Класификация на мутациите в зависимост от нивото на организация на наследствения материал

Класификацията включва следното.

Точкови мутации(нарушаване на структурата на гена в различните му точки).

Строго погледнато, точковите мутации включват промени в нуклеотидите (базите) на един ген, водещи до промяна в количеството и качеството на синтезираните от тях протеинови продукти. Промените в базите са техните замествания, вмъквания, измествания или делеции, които могат да се обяснят с мутации в регулаторните области на гените (промотор, сайт на полиаденилиране), както и в кодиращи и некодиращи области на гени (екзони и интрони, сплайсинг) сайтове). Базовите замествания водят до три вида мутантни кодони: миссенс мутации, неутрални мутации и безсмислени мутации.

Точковите мутации се наследяват като прости менделски черти. Те са чести: 1 случай на 200-2000 раждания е първична хемохроматоза, неполипозен рак на дебелото черво, синдром на Мартин-Бел и кистозна фиброза.

Изключително рядка (1:1 500 000) точкова мутация е тежък комбиниран имунодефицит (SCID), произтичащ от дефицит на аденозин деаминаза. Понякога точковите мутации се образуват не под въздействието на мутагени, а като грешки в репликацията на ДНК. В същото време тяхната честота не надвишава 1:10 5 -1:10 10, тъй като те се коригират с помощта на системи за възстановяване на клетките с почти

Структурни мутацииили хромозомни аберации (нарушават структурата на хромозомите и водят до образуването на нови групи за генно свързване). Това са делеции (загуби), дупликации (удвоявания), транслокации (движения), инверсии (завъртане на 180°) или инсерции (вмъквания) на наследствен материал. Такива мутации са характерни за соматичните

клетки (включително стволови клетки). Честотата им е 1 на 1700 клетъчни деления.

Известни са редица синдроми, причинени от структурни мутации. Най-известните примери са: синдром на "котешки вик" (кариотип: 46, XX, 5p-), синдром на Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), транслокационна форма на синдрома на Даун (кариотип: 47, XY, t (14) ; 21) ).

Друг пример е левкемията. Когато се появят, възниква нарушение на генната експресия в резултат на така нареченото разделяне (транслокация между структурната част на гена и неговата промоторна област) и следователно се нарушава протеиновият синтез.

Геномни(числово) мутации- нарушение на броя на хромозомите или техните части (водят до появата на нови геноми или техни части чрез добавяне или загуба на цели хромозоми или техни части). Произходът на тези мутации се дължи на неразпадането на хромозомите при митоза или мейоза.

В първия случай това са анеуплоиди, тетраплоиди с неразделена цитоплазма, полиплоиди с 6, 8, 10 двойки хромозоми или повече.

Във втория случай това е неразделянето на сдвоени хромозоми, участващи в образуването на гамети (монозомия, тризомия) или оплождането на едно яйце от два сперматозоида (диспермия или триплоиден ембрион).

Техните типични примери вече са цитирани повече от веднъж - това са синдромът на Шерешевски-Търнър (45, XO), синдромът на Klinefelter (47, XXY), редовната тризомия при синдрома на Даун (47, XX, +21).

Е.В. Тозлиян, педиатричен ендокринолог, генетик, кандидат на медицинските науки, Отделно структурно подразделение "Научноизследователски клиничен институт по педиатрия" SBEI HPE Руски национален изследователски медицински университет на име. Н.И. Пирогов на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва Ключови думи Ключови думи: деца, синдром на Нунан, диагностика.
ключови думи: деца, синдром на Нунан, диагностика.

Статията описва синдрома на Нунан (синдром на Улрих-Нунан, тернероиден синдром с нормален кариотип) - рядък вродена патология, се унаследява по автозомно-доминантен начин, фамилна е, но има и спорадични случаи. Синдромът предполага наличието на фенотип, характерен за синдрома на Шерешевски-Търнър при индивиди от женски и мъжки пол с нормален кариотип. Представено клинично наблюдение. Сложността на диференциално диагностичното търсене, липсата на информираност на клиницистите за този синдроми значението на интердисциплинарния подход.

Исторически факти

За първи път около необичаен синдромспоменат от О. Кобилински през 1883 г. (снимка 1).

най-старият известен клиничен случайСиндром на Нунан, описан през 1883 г. от О. Кобилински

Заболяването е описано през 1963 г. от американския кардиолог Жаклин Нунан, която съобщава за девет пациенти с клапна стеноза. белодробна артериянисък ръст, хипертелоризъм, умерен интелектуален спад, птоза, крипторхизъм и скелетни нарушения. Д-р Нунан, който практикува като детски кардиологв Университета на Айова, забеляза, че децата с рядък вид сърдечно заболяване - стеноза на белодробната клапа - често имат типични физически аномалиипод формата на нисък ръст, птеригоидна шия, широко разположени очи и ниско разположени уши. Момчетата и момичетата бяха еднакво възхитени. Д-р Джон Опиц, бивш ученикНунан е първият, който въвежда термина "синдром на Нунан", за да опише състоянието на деца, които имат признаци, подобни на тези, описани от Нунан. По-късно Нунан написа статията "Хипертелоризъм с фенотипа на Търнър", а през 1971 г. името "синдром на Нунан" беше официално признато на симпозиума по сърдечно-съдови заболявания.

Етиология и патогенеза

Синдромът на Noonan е автозомно доминантно разстройство с променлива експресивност (фиг. 1). Генът на синдрома на Нунан е локализиран в дълго рамохромозома 12. Генетичната хетерогенност на синдрома не може да бъде изключена. Описани са спорадични и фамилни форми на синдрома с автозомно-доминантна форма на наследяване. В семейни случаи мутантният ген се наследява, като правило, от майката, тъй като поради тежки малформации пикочно-половата системамъжете с това състояние често са безплодни. Повечето от докладваните случаи са спорадични, причинени от de novo мутации.

. Автозомно доминантен модел на наследяване

Описаните комбинации от синдром на Noonan с неврофиброматоза тип I в няколко семейства доведоха до предположението възможна връзкадва независими локуса 17q11.2 на хромозома 17. Някои пациенти имат микроделеции в локуса 22q11 на хромозома 22; в тези случаи клинични проявленияСиндромите на Noonan се комбинират с хипотиреоидизъм на тимуса и синдром на DiGeorge. Редица автори обсъждат участието на предполагаеми гени на лимфогенезата в патогенезата на синдрома поради наличието на лицеви и соматични аномалии, подобни на синдрома на Turner, и висока честота на патология. лимфна система.

Повечето обща каузаСиндромът на Noonan е мутация на гена PTPN11, която се открива при приблизително 50% от пациентите. Протеинът, кодиран от гена PTPN11, принадлежи към семейство молекули, които регулират реакцията на еукариотните клетки към външни сигнали. Най-голямо числомутациите в синдрома на Noonan са локализирани в екзони 3, 7 и 13 на гена PTPN11, кодиращи протеинови домени, отговорни за прехода на протеина към активно състояние.

Възможните идеи за патогенезата са представени от следните механизми:

RAS-MAPK-path е много важен начинсигнална трансдукция, чрез която извънклетъчните лиганди - някои растежни фактори, цитокини и хормони - стимулират клетъчната пролиферация, диференциация, оцеляване и метаболизъм (фиг. 2). След свързване на лиганда, рецепторите на клетъчната повърхност се фосфорилират в местата на тяхната ендоплазмена област. Това свързване включва адапторни протеини (напр. GRB2), които образуват конститутивен комплекс с гуанин нуклеотидни обменни фактори (напр. SOS), които превръщат неактивния GDP-свързан RAS в неговата активна GTP-свързана форма. След това активираните RAS протеини активират каскадата RAF-MEKERK чрез серия от реакции на фосфорилиране. В резултат на това активираният ERK навлиза в ядрото, за да промени транскрипцията на целевите гени и коригира активността на ендоплазмените цели, за да предизвика адекватни краткосрочни и дългосрочни клетъчни отговори на стимула. Всички гени, участващи в синдрома на Noonan, кодират протеини, неразделна част от този път, и мутации причиняващи болести, обикновено усилват сигнала, преминаващ през този път.

. RAS-MAPK сигнален път. Сигналите за растеж се предават с активирани рецептори на растежен фактор към ядрото. Мутациите в PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS и RAF1 са свързани със синдрома на Noonan, а мутациите в SHOC2 и CBL са свързани с фенотип, подобен на синдрома на Noonan.

Клинични характеристики на синдрома на Noonan

Фенотипът на пациентите със синдром на Нунан прилича на синдрома на Търнър: къс врат с птеригоидна гънка или нисък растеж на косата, нисък ръст, хипертелоризъм на палпебралните фисури (снимка 2). Лицевите микроаномалии включват антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, латерален кантус надолу, птоза, епикантус, ниско разположени ушни миди, сгъната къдрица ушни миди, неправилно захапване, цепнатина на увулата меко небце, готическо небе, микрогнатия и микрогения. Гръдният кош на щитовидната жлеза е с хипопластични широко разположени зърна, гръдната кост е изпъкнала в горната част и потъва в долната. Около 20% от пациентите имат умерено тежка патология на скелета. Най-често деформация на фунията гръден кош, кифоза, сколиоза; по-рядко - намаляване на броя на шийните прешлени и тяхното сливане, наподобяващо аномалии при синдрома на Klippel-Feil.

. Фенотипове на синдрома на Noonan

Пациентите със синдром на Нунан обикновено имат руса, гъста, къдрава коса с необичаен растеж на темето, често тъмни петнапо кожата, хипертрихоза, дегенерация на нокътните плочки, аномалии в никненето и подреждането на зъбите, склонност към образуване на келоидни белези, повишена разтегливост на кожата. Една трета от пациентите имат периферен лимфедем, по-често лимфедем на ръцете и краката се проявява при деца ранна възраст. Често срещан знаке патология на зрението (миопия, страбизъм, умерен екзофталм и др.). Забавянето на растежа се среща при приблизително 75% от пациентите, по-изразено е при момчетата и обикновено е незначително. Забавянето на растежа се проявява през първите години от живота, по-рядко има лек дефицит в растежа и теглото при раждането. От първите месеци на живота се наблюдава намаляване на апетита. Костна възрастобикновено изостава от паспорта.

Характерна особеност на синдрома е едностранният или двустранен крипторхизъм, който се среща при 70-75% от пациентите от мъжки пол; при възрастни пациенти, азооспермия, олигоспермия, дегенеративни променитестисите. Независимо от това пубертетът настъпва спонтанно, понякога с известно закъснение. При момичетата често има забавяне на образуването на менструация, понякога - нарушения менструален цикъл. Фертилитетът може да е нормален и при двата пола.

Умствена изостаналост се открива при повече от половината пациенти, обикновено незначителна. Често се отбелязват поведенчески особености, дезинхибиция, разстройство с дефицит на вниманието. Речта обикновено е по-добре развита от другите интелектуални сфери. Степента на интелектуален спад не корелира с тежестта соматични разстройства[Маринчева Г.С., 1988]. IN изолирани случаиописва малформациите на централната нервна система(хидроцефалия, гръбначни хернии), тромбоемболични инфаркти на мозъка, вероятно свързани със съдова хипоплазия.

пороци вътрешни органисъс синдрома на Noonan са доста характерни. Най-характерни са сърдечно-съдовите аномалии: клапна стенозабелодробна артерия (около 60% от пациентите), хипертрофична кардиомиопатия(20–30%), структурни аномалии митрална клапа, дефекти на междупредсърдната преграда, тетралогия на Fallot; коарктация на аортата е описана само при пациенти от мъжки пол.

При една трета от пациентите се регистрират малформации на пикочната система (хипоплазия на бъбреците, удвояване на таза, хидронефроза, мегауретер и др.).

Доста често при синдром на Noonan се наблюдава повишено кървене, особено при хирургични интервенции V устната кухинаи назофаринкса. Откриват се различни коагулационни дефекти: недостатъчност на тромбоцитната система, намаляване на нивото на коагулационните фактори, особено XI и XII, увеличаване на тромбопластиновото време. Има съобщения за комбинация от синдром на Noonan с левкемия и рабдомиосаркома, което може да показва леко повишаване на риска от злокачествено заболяване при тези пациенти.

Таблица 1 представя характеристиките на фенотипа при синдрома на Noonan, които се променят с възрастта на пациента. Таблица 2 показва корелацията между фенотипа и генотипа при синдрома на Noonan.

маса 1. Типични черти на лицето при пациенти със синдром на Noonan по възраст

	Чело, лице, коса	очи	Уши	нос	Устата	Шия
новородено*	Високо чело, ниска линия на косата в тилната област	Хипертелоризъм, палпебрални фисури, епикантална гънка	–	Къс и широк вдлъбнат корен, обърнат нагоре връх	Дълбоко вдлъбнат филтрум, високи широки върхове на червената граница на устните, микрогнатия	Излишна кожа на гърба на главата
Гърди (2–12 месеца)	Голяма глава, високо и изпъкнало чело	Хипертелоризъм, птоза или дебели увиснали клепачи	–	Къс и широк вдлъбнат корен	–	–
Дете (1-12 години)	Груби черти, дълго лице	–	–	–	–	–
Тийнейджър (12-18 години)	Миопатично лице	–	–	Мостът е висок и тънък	–	Явно образуване на гънки на врата
Възрастен (>18 години)	Отличителните черти на лицето са изтънчени, кожата изглежда тънка и полупрозрачна	–	–	Изпъкнала назолабиална гънка	–	–
Всички възрасти	–	Сини и зелени ириси, вежди във формата на диамант	Ниски, завъртяни назад уши с плътни гънки	–	–	–

* Чертите може да са леки или да липсват.

таблица 2. Корелации между генотип и фенотип при синдром на Noonan*

	Сърдечно-съдовата система	Височина	развитие	Кожа и коса	други
PTPN11 (прибл. 50%)	По-изразена стеноза белодробен ствол; по-малко - хипертрофична кардиомиопатия и дефект на предсърдната преграда	По-нисък растеж; по-ниска концентрация на IGF1	Пациентите с N308D и N308S имат лек спад или нормален интелект	–	По-изразена хеморагична диатеза и ювенилна миеломоноцитна левкемия
SOS1 (прибл. 10%)	По-малък дефект на предсърдната преграда	По-висок растеж	По-малко намаляване на интелигентността, забавено развитие на речта	Подобно на кардиокутанния лицев синдром	–
RAF1 (прибл. 10%)	По-тежка хипертрофична кардиомиопатия	–	–	| Повече ▼ родилни петна, лентиго, петна от кафе с мляко	–
КРАС (<2%)	–	–	По-тежко когнитивно забавяне	Подобно на кардио-кожно-лицевия синдром	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* Процентите в скоби са делът на пациентите със синдром на Noonan, които имат мутации.

Данни от лабораторни и функционални изследвания

Няма специфични биохимични маркери за диагностициране на синдрома на Нунан. При някои пациенти се наблюдава намаляване на спонтанната нощна секреция на растежен хормон с нормален отговор на тестове за фармакологична стимулация (клофелин и аргинин), намаляване на нивото на соматомедин-С и намаляване на отговора на соматомедините към въвеждането на растежен хормон. са открити.

Критерии за диагностика

Диагнозата "синдром на Noonan" се поставя въз основа на клинични признаци, в някои случаи диагнозата се потвърждава от резултатите от молекулярно-генетично изследване. Критериите за диагностициране на синдрома включват наличието на характерно лице (с нормален кариотип) в комбинация с едно от следните: сърдечно заболяване, нисък ръст или крипторхизъм (при момчета), забавен пубертет (при момичета). За откриване на сърдечно-съдова патология е необходимо да се проведе ултразвуково изследване на сърцето с динамично определяне на размера на кухините и стените на вентрикулите. Пренаталната диагностика на заболяването е възможна с помощта на ултразвуково наблюдение, което позволява да се открият сърдечни дефекти и аномалии в структурата на шията.

Диференциална диагноза

При момичетата диференциалната диагноза се прави предимно със синдрома на Търнър; Диагнозата може да се изясни чрез цитогенетично изследване. Фенотипните признаци на синдрома на Noonan се откриват при редица други заболявания: синдром на Уилямс, синдром на LEOPARD, Dubovitz, сърдечно-лицево-кожен синдром, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi и др. Точното идентифициране на тези заболявания ще бъде възможно само при провеждане на молекулярно-генетични изследвания на всеки синдром със значителен клиничен материал, който в момента се разработва активно.

Лечение

Лечението на пациенти със синдром на Noonan е насочено към премахване на дефекти на сърдечно-съдовата система, нормализиране на умствените функции, стимулиране на растежа и сексуалното развитие. За лечение на пациенти с дисплазия на клапите на белодробната артерия, наред с други методи, успешно се използва балонна валвулопластика. За да се стимулира умственото развитие, се използват ноотропни и съдови средства. Лекарствата, насочени към стимулиране на сексуалното развитие, са показани главно при пациенти с крипторхизъм. Препаратите с хорион гонадотропин се използват във възрастови дози. В по-напреднала възраст - при наличие на хипогонадизъм - тестостеронови препарати. През последните години рекомбинантни форми на човешки растежен хормон се използват при лечението на пациенти със синдром на Noonan. Клиничните данни се потвърждават от повишаване на нивото на соматомедин-С и специфичния свързващ протеин по време на терапията. Крайният ръст на пациентите, получаващи дългосрочна терапия с растежен хормон, в някои случаи надвишава средния ръст на членовете на семейството.

Прогноза за цял живот се определя от тежестта на сърдечно-съдовата патология.

Предотвратяване заболяване се основава на данни от медицинско генетично консултиране.

Медицинско генетично консултиране

При медицинско генетично консултиране трябва да се изхожда от автозомно-доминантния тип наследство и висок (50%) риск от рецидив на заболяването в семейството с наследствени форми. За да се идентифицира естеството на вида на наследството, е необходимо да се извърши задълбочен преглед на родителите, тъй като синдромът може да се прояви с минимални клинични симптоми. В момента е разработена и се усъвършенства молекулярно-генетична диагностика на заболяването чрез типизиране на мутации в гените: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS и др. Разработват се методи за пренатална диагностика на заболяването.

Клинично наблюдение

Момче Г., 9 години (снимка 3), е наблюдавано по местоживеене от генетик с диагноза хромозомна патология?, синдром на Уилямс (особен фенотип, удебеляване на куспидите на митралната клапа, хиперкалциемия веднъж на всеки 3 години) ?.

. Особености на фенотипа на дете със синдром на Noonan (удължен лицев скелет с „пухкави бузи“, къс врат, криловидни гънки на шията, скъсен нос с отворени напред ноздри, подпухнали устни, наклонена брадичка, антимонголоид инцизия на палпебралните фисури, неправилна оклузия, макростомия)

Оплаквания върху намалена памет, умора, намалени темпове на растеж.

Семейна история : родителите са руски по националност, нямат кръвна връзка и нямат професионални рискове, здрави. Височината на бащата е 192 см, височината на майката е 172 см. В родословието на случаи на психични заболявания, епилепсия, забавяне на развитието не са отбелязани.

История на живота и болестта : момче от 2-ра бременност (1-ва бременност - m / a), която продължи със заплаха от прекъсване през цялото време, придружена от полихидрамнион. Раждането беше първо, навреме, бързо, тегло - 3400 гр., дължина - 50 см. Изпищя веднага, оценка по Апгар - 7/9 точки. При раждането неонатологът обърна внимание на необичайния фенотип на детето, препоръча изследването на кариотипа, резултатът е 46, XY (нормален мъжки кариотип). Съмнение за вроден хипотиреоидизъм, направено е изследване на тиреоиден профил, резултатът е нормален тиреоиден статус. Освен това детето е наблюдавано от генетик с предполагаема диагноза "синдром на Уилямс". Ранен постнатален период - без особености. Моторно развитие според възрастта, първите думи - до годината, фразовата реч - на 2 години и 3 месеца.

На 8-годишна възраст е консултиран с ендокринолог за забавяне на растежа, умора и намалена памет. Рентгеновото изследване на ръцете показва умерено изоставане в костната възраст (BC) от паспортната (BC съответства на 6 години). Проучването на профила на щитовидната жлеза разкрива умерено увеличение на тиреостимулиращия хормон с нормално ниво на свободен Т4 и други показатели; Ехография на щитовидна жлеза - без патология. Предписана е хормонална терапия, последвана от динамично наблюдение.

Като се има предвид несигурността на диагнозата по местоживеене, генетикът насочва детето към Московския регионален консултативен и диагностичен център за деца, за да изясни диагнозата.

Данни от обективно изследване:

Височина - 126 см, тегло - 21 кг.

Физическото развитие е под средното, хармонично. Sds на растежа съответства на -1 (нормално -2 + 2). Характеристики на фенотипа (снимка 3): удължен лицев скелет с „пухкави бузи“, къс врат, птеригоидни гънки на шията, нисък растеж на косата на шията, къс нос с отворени напред ноздри, подпухнали устни, наклонена брадичка, антимонголоиден разрез на палпебрални фисури, малоклузия, макростомия, хипертелоризъм на зърната, асиметрия на гръдния кош, непълна кожна синдактилия на 2-ри или 3-ти пръсти на краката, изразена хипермобилност на интерфалангеалните стави, чупливи, сухи нокти. По вътрешните органи - без особености. Сексуално развитие - Танер I (което съответства на предпубертетния период).

Данни от лабораторни и функционални изследвания:

Клиничният анализ на кръвта и урината е норма.

Биохимичен анализ на кръвта - показатели в рамките на нормата.

Профил на щитовидната жлеза (TSH) - 7,5 μIU / ml (норма - 0,4-4,0), други показатели са нормални.

Соматотропен хормон (STH) - 7 ng / ml (норма - 7-10), соматомедин-C - 250 ng / ml (норма - 88-360).

Ехография на щитовидна жлеза - без патология.

Ехография на вътрешни органи - без особености.

ЕКГ - синусова тахикардия, нормалното положение на електрическата ос на сърцето.

Ехокардиография - MVP 1-ва степен с минимална регургитация, миксоматозно удебеляване на куспидите на митралната клапа, допълнителна хорда в кухината на лявата камера.

R-графия на гръбначния стълб - дясностранна сколиоза на гръдния отдел на гръбначния стълб I степен.

R-графия на ръцете с улавяне на предмишниците - костна възраст 7–8 години.

ЕЕГ модели на епилептична активност не са регистрирани.

ЯМР на мозъка - без патологични изменения.

Аудиограма - без патология.

ДНК диагностика: молекулярно-генетично изследване - не са открити делеции на изследваните локуси на критичната област на хромозома 7; Установена е мутация Gly434Ary (1230G>A) в 11-ия екзон на гена SOS1 (анализ на ген PTPN11 - не са открити мутации), което е типично за синдрома на Noonan.

Експертен съвет:

Ендокринолог- субклиничен хипотиреоидизъм, непълна лекарствена компенсация.

Оптометрист- астигматизъм.

Невролог- вегетативна дистония. невротични реакции.

Кардиолог- функционална кардиопатия.

Хирург-ортопед- нарушение на позата. Деформация на гръдния кош.

ГенетикСиндром на Нунан.

Като се вземат предвид фенотипа на детето, данните от историята, резултатите от допълнителни изследвания, беше поставена диагнозата синдром на Noonan, която беше потвърдена от резултата от молекулярно-генетично изследване.

По този начин представеното клинично наблюдение показва сложността на диференциално диагностичното търсене, необходимостта от интегриране на отделни признаци в общия фенотип на конкретно патологично състояние за целенасочена навременна диагностика на определени форми на наследствени заболявания и значението на молекулярно-генетичните методи за изясняване на диагноза. Навременната диагноза, изясняването на генезиса на всеки синдром са особено важни, тъй като ви позволяват да намерите най-добрия подход към лечението на тези състояния, предотвратяване на възможни усложнения (до инвалидност на детето); предотвратяване на повторна поява на наследствени заболявания в засегнатите семейства (медико-генетично консултиране). Това налага необходимостта лекарите от различни специалности ясно да се ориентират в потока на наследствената патология.

Библиография:

1. Baird P., De Jong B. Синдром на Noonan (XX и XY фенотип на Turner) в три поколения на семейство // J. Pediatr., 1972, том. 80, стр. 110–114.
2. Хасегава Т., Огата Т. и др. Коарктация на аортата и бъбречна хупоплазия при момче с повърхностни аномалии на Turner/Noonan и кариотип 46, XY: клиничен модел за възможно увреждане на предполагаем лимфогенен ген(и) за соматични стигмати на Turner // Hum. Генет., 1996, кн. 97, стр. 564–567.
3. Федотова Т.В., Кадникова В.А. и др. Клинико-молекулярно-генетичен анализ на синдрома на Нунан. Материали от VI конгрес на Руското дружество по медицинска генетика. Медицинска генетика, Приложение към бр.5, 2010, стр.184.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. Кардио-фацио-кутанен синдром: проява на синдрома на Noonan? // Br. J. Dermatol., 1994, том. 131, стр. 270–274.
5. Municchi G., Pasquino A.M. и др. Лечение с хормон на растежа при синдром на Noonan: доклад за четири случая, които са достигнали крайна височина // Horm. Res., 1995, том. 44, стр. 164–167.

Шизофренията е едно от най-мистериозните и сложни заболявания, и то в много отношения. Трудно е да се диагностицира - все още няма консенсус дали това заболяване е едно или много подобни едно на друго. Лекува се трудно – сега има само лекарства, които потискат т.нар. положителни симптоми (като делириум), но те не помагат да се върне човек към пълноценен живот. Шизофренията е трудна за изучаване - никое друго животно освен хората не страда от нея, така че почти няма модели за изучаването ѝ. Шизофренията е много трудна за разбиране от генетична и еволюционна гледна точка – тя е пълна с противоречия, които биолозите все още не могат да разрешат. Добрата новина обаче е, че през последните години нещата сякаш най-после тръгват от земята. Вече говорихме за историята на откриването на шизофренията и първите резултати от нейното изследване чрез неврофизиологични методи. Този път ще говорим за това как учените търсят генетичните причини за болестта.

Значението на тази работа дори не е, че почти всеки стотен човек на планетата страда от шизофрения, а напредъкът в тази област трябва поне радикално да опрости диагнозата, дори ако не е възможно веднага да се създаде добро лекарство. Значението на генетичните изследвания се крие във факта, че те вече променят нашето разбиране за основните механизми на наследяване на сложни черти. Ако учените успеят да разберат как такова сложно заболяване като шизофренията може да се „скрие“ в нашата ДНК, това ще означава радикален пробив в разбирането на организацията на генома. И значението на такава работа ще надхвърли клиничната психиатрия.

Първо, малко сурови факти. Шизофренията е тежко, хронично, инвалидизиращо психично заболяване, което обикновено засяга хора в млада възраст. Засяга около 50 милиона души по света (малко под 1% от населението). Заболяването е придружено от апатия, липса на воля, често халюцинации, делириум, дезорганизация на мисленето и речта, двигателни нарушения. Симптомите обикновено причиняват социална изолация и намалена работоспособност. Повишеният риск от самоубийство при пациенти с шизофрения, както и съпътстващи соматични заболявания, води до намаляване на общата продължителност на живота им с 10-15 години. В допълнение, пациентите с шизофрения имат по-малко деца: мъжете имат средно 75 процента, жените - 50 процента.

Последният половин век е време на бърз напредък в много области на медицината, но този прогрес почти не е засегнал превенцията и лечението на шизофренията. Не на последно място, това се дължи на факта, че все още нямаме ясна представа за това, нарушението на кои биологични процеси е причина за развитието на болестта. Тази липса на разбиране означава, че от въвеждането на първото антипсихотично лекарство хлорпромазин (търговско наименование: Aminazine) на пазара преди повече от 60 години, не е имало качествена промяна в лечението на заболяването. Всички понастоящем одобрени антипсихотици за лечение на шизофрения (както типични, включително хлорпромазин, така и атипични) имат същия основен механизъм на действие: те намаляват активността на допаминовите рецептори, което елиминира халюцинациите и заблудите, но, за съжаление, има малък ефект върху негативните симптоми като апатия, липса на воля, мисловни разстройства и др. Дори не споменаваме странични ефекти. Често срещано разочарование в изследванията на шизофренията е, че фармацевтичните компании отдавна намаляват финансирането за антипсихотици, въпреки че общият брой на клиничните изпитвания продължава да нараства. Надеждата за изясняване на причините за шизофренията обаче дойде от доста неочаквана посока - тя се свързва с безпрецедентен напредък в молекулярната генетика.

Колективна отговорност

Още първите изследователи на шизофренията са забелязали, че рискът от заболяване е тясно свързан с наличието на болни роднини. Опитите да се установи механизмът на наследяване на шизофренията бяха направени почти веднага след преоткриването на законите на Мендел, в самото начало на 20 век. Въпреки това, за разлика от много други заболявания, шизофренията не искаше да се впише в рамката на простите модели на Мендел. Въпреки високата наследственост, не беше възможно да се свърже с един или повече гени, поради което до средата на века така наречените "синтези" започнаха да стават все по-популярни. психогенни теории за развитието на болестта. В съгласие с психоанализата, която беше изключително популярна в средата на века, тези теории обясняваха очевидната наследственост на шизофренията не от генетиката, а от характеристиките на възпитанието и нездравословната атмосфера в семейството. Имаше дори такова нещо като "шизофреногенни родители".

Тази теория обаче, въпреки популярността си, не продължи дълго. Последната точка на въпроса дали шизофренията е наследствено заболяване беше поставена от психогенетични изследвания, проведени още през 60-70-те години. Това са предимно проучвания на близнаци, както и проучвания на осиновени деца. Същността на изследванията на близнаци е да се сравнят вероятностите за проява на някакъв признак - в този случай развитието на болестта - при еднояйчни и разнояйчни близнаци. Тъй като разликата в ефекта на околната среда върху близнаците не зависи от това дали те са еднояйчни или разнояйчни, разликите в тези вероятности трябва да идват главно от факта, че еднояйчните близнаци са генетично идентични, докато разнояйчните близнаци имат средно само половината общите варианти на гените.

При шизофренията се оказа, че конкордантът на еднояйчните близнаци е повече от 3 пъти по-висок от конкорданта на разнояйчните: за първите е приблизително 50 процента, а за вторите - под 15 процента. Тези думи трябва да се разбират по следния начин: ако имате идентичен брат близнак, страдащ от шизофрения, тогава вие самите ще се разболеете с вероятност от 50 процента. Ако вие и вашият брат сте разнояйчни близнаци, тогава рискът да се разболеете е не повече от 15 процента. Теоретичните изчисления, които допълнително отчитат разпространението на шизофренията сред населението, оценяват приноса на наследствеността за развитието на болестта на ниво от 70-80 процента. За сравнение, височината и индексът на телесната маса се наследяват почти по същия начин - черти, които винаги са били считани за тясно свързани с генетиката. Между другото, както се оказа по-късно, същата висока наследственост е характерна за три от четирите други основни психични заболявания: разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, биполярно разстройство и аутизъм.

Резултатите от проучванията на близнаци са напълно потвърдени при изследване на деца, родени от пациенти с шизофрения и осиновени в ранна детска възраст от здрави осиновители. Оказа се, че при тях рискът от развитие на шизофрения не е намален в сравнение с децата, отглеждани от своите шизофреници, което ясно показва ключовата роля на гените в етиологията.

И тук стигаме до една от най-мистериозните черти на шизофренията. Факт е, че ако е толкова силно унаследено и в същото време има много негативен ефект върху годността на носителя (припомнете си, че пациентите с шизофрения оставят поне наполовина по-малко потомство от здравите хора), тогава как успява да остане в популацията поне за ? Това противоречие, около което в много отношения се води основната борба между различните теории, е наречено "еволюционен парадокс на шизофренията".

Доскоро за учените беше напълно неясно какви специфични особености на генома на пациентите с шизофрения предопределят развитието на болестта. От десетилетия се води разгорещен дебат дори не за това кои гени са променени при пациенти с шизофрения, а за това каква е общата генетична "архитектура" на болестта.

Означава следното. Геномите на отделните хора са много сходни един с друг, като разликите са средно по-малко от 0,1 процента от нуклеотидите. Някои от тези отличителни черти на генома са доста широко разпространени сред населението. Традиционно се счита, че ако се появят при повече от един процент от хората, те могат да се нарекат общи варианти или полиморфизми. Смята се, че тези често срещани варианти са се появили в човешкия геном преди повече от 100 000 години, преди първата миграция от Африка на предците на съвременните хора, така че те често се срещат в повечето човешки субпопулации. Естествено, за да съществуват в значителна част от населението в продължение на хиляди поколения, повечето от полиморфизмите не трябва да бъдат твърде вредни за техните носители.

В генома на всеки от хората обаче има и други генетични особености – по-млади и по-редки. Повечето от тях не дават никакво предимство на носителите, така че честотата им в популацията, дори и да са фиксирани, остава незначителна. Много от тези черти (или мутации) имат повече или по-малко изразен отрицателен ефект върху годността, така че те постепенно се премахват чрез отрицателна селекция. Вместо това, в резултат на непрекъснат процес на мутация, се появяват други нови вредни варианти. Накратко, честотата на която и да е от новите мутации почти никога не надвишава 0,1 процента и такива варианти се наричат ​​редки.

И така, архитектурата на дадено заболяване означава кои точно генетични варианти - често срещани или редки, имащи силен фенотипен ефект или само леко повишаващи риска от развитие на заболяване - предопределят неговото възникване. Именно около този въпрос доскоро се водеше основният дебат за генетиката на шизофренията.

Единственият безспорен факт, установен с молекулярно-генетични методи относно генетиката на шизофренията през последната третина на 20 век, е нейната невероятна сложност. Днес е очевидно, че предразположеността към заболяването се определя от промени в десетки гени. В същото време всички „генетични архитектури“ на шизофренията, предложени през това време, могат да бъдат комбинирани в две групи: моделът „често срещано заболяване – често срещани варианти“ (CV) и моделът „често срещано заболяване – редки варианти“ (често срещано заболяване – редки варианти", RV). Всеки от моделите даде свое собствено обяснение на "еволюционния парадокс на шизофренията".

RV срещу. CV

Според CV модела генетичният субстрат на шизофренията е набор от генетични черти, полиген, подобен на това, което определя наследяването на количествени черти като височина или телесно тегло. Такъв полиген е съвкупност от полиморфизми, всеки от които повлиява слабо физиологията (те се наричат ​​"причинни", защото, макар и не сами, водят до развитие на болестта). За да се поддържа доста висока честота на заболеваемост, характерна за шизофренията, е необходимо този полиген да се състои от често срещани варианти - в крайна сметка е много трудно да се съберат много редки варианти в един геном. Съответно всеки човек има в генома си десетки такива рискови варианти. Накратко, всички причинно-следствени варианти определят генетичното предразположение (отговорността) на всеки индивид към заболяването. Предполага се, че за качествени комплексни характеристики, като шизофрения, има определена прагова стойност на предразположеност и само тези хора, чиято предразположеност надвишава тази прагова стойност, развиват заболяването.

Прагов модел на чувствителност към заболяване. Показано е нормално разпределение на предразположението, нанесено на хоризонталната ос. Хората, чиято предразположеност надвишава праговата стойност, развиват заболяването.

За първи път такъв полигенен модел на шизофрения е предложен през 1967 г. от един от основоположниците на съвременната психиатрична генетика Ървинг Готсман, който също има значителен принос за доказване на наследствения характер на заболяването. От гледна точка на привържениците на CV модела, устойчивостта на висока честота на причинно-следствените варианти на шизофренията в популацията в продължение на много поколения може да има няколко обяснения. Първо, всеки отделен такъв вариант има доста малък ефект върху фенотипа, такива "квази-неутрални" варианти могат да бъдат невидими за селекцията и да останат често срещани в популациите. Това е особено вярно за популации с малък ефективен размер, където влиянието на случайността е не по-малко важно от натиска на селекцията - това включва популацията на нашия вид.

От друга страна са направени предположения за наличието при шизофренията на т.нар. балансираща селекция, т.е. положителният ефект на "шизофренните полиморфизми" върху здрави носители. Не е толкова трудно да си го представим. Известно е например, че шизоидните индивиди с високо генетично предразположение към шизофрения (каквито има много сред близките роднини на пациентите) се характеризират с повишено ниво на творчески способности, което може леко да повиши тяхната адаптация (това вече беше показано в няколко произведения). Популационната генетика позволява ситуация, при която положителният ефект от причинно-следствените варианти при здрави носители може да надделее над отрицателните последици за онези хора, които имат твърде много от тези „добри мутации“, довели до развитието на болестта.

Вторият основен модел на генетичната архитектура на шизофренията е RV моделът. Тя предполага, че шизофренията е колективно понятие и че всеки отделен случай или фамилна история на заболяването е отделна квази-менделска болест, свързана във всеки отделен случай с уникални промени в генома. В този модел причинно-следствените генетични варианти са под много силен натиск за селекция и бързо се отстраняват от популацията. Но тъй като във всяко поколение се появяват малък брой нови мутации, се установява известен баланс между селекцията и появата на причинни варианти.

От една страна, RV моделът може да обясни защо шизофренията е много добре унаследена, но нейните универсални гени все още не са открити: в края на краищата всяко семейство наследява свои причинни мутации и просто няма универсални. От друга страна, ако се ръководим от този модел, тогава трябва да признаем, че мутации в стотици различни гени могат да доведат до един и същ фенотип. В крайна сметка шизофренията е често срещано заболяване и появата на нови мутации е рядкост. Например данните за секвенирането на тризнаци баща-майка-дете показват, че във всяко поколение се появяват само 70 нови еднонуклеотидни замествания на 6 милиарда нуклеотида на диплоидния геном, от които средно само няколко могат теоретично да имат някакъв ефект върху фенотипа и мутации от други видове - още по-рядко явление.

Някои емпирични доказателства обаче косвено подкрепят този модел на генетичната архитектура на шизофренията. Например в началото на 90-те години на миналия век беше открито, че около един процент от всички пациенти с шизофрения имат микроделеция в един от регионите на 22-рата хромозома. В по-голямата част от случаите тази мутация не се наследява от родителите, а се случва de novoпо време на гаметогенезата. Един на всеки 2000 души се ражда с тази микроделеция, която води до различни аномалии в тялото, наречени "синдром на DiGeorge". Страдащите от този синдром се характеризират с тежки нарушения на когнитивните функции и имунитета, често придружени от хипокалцемия, както и проблеми със сърцето и бъбреците. Една четвърт от хората със синдром на DiGeorge развиват шизофрения. Би било изкушаващо да се предположи, че други случаи на шизофрения се дължат на подобни генетични заболявания с катастрофални последици.

Друго емпирично наблюдение, косвено подкрепящо ролята de novoмутации в етиологията на шизофренията е връзката на риска от заболяване с възрастта на бащата. Така че, според някои данни, сред тези, чиито бащи са били на възраст над 50 години по време на раждането, има 3 пъти повече пациенти с шизофрения, отколкото сред тези, чиито бащи са били под 30 години. de novoмутации. Такава връзка, например, отдавна е установена за спорадични случаи на друго (моногенно) наследствено заболяване - ахондроплазия. Тази корелация беше най-скоро потвърдена от гореспоменатите данни за триплетно секвениране: de novoмутациите са свързани с възрастта на бащата, но не и с възрастта на майката. Според изчисленията на учените едно дете получава средно 15 мутации от майката, независимо от нейната възраст, а от бащата - 25, ако е на 20 години, 55, ако е на 35 години и повече от 85, ако е е над 50. Тоест броят de novoмутациите в генома на детето се увеличават с две с всяка година от живота на бащата.

Заедно тези данни изглежда показват доста ясно ключовата роля de novoмутации в етиологията на шизофренията. Ситуацията обаче всъщност се оказа много по-сложна. Дори след разделянето на двете основни теории, десетилетия наред генетиката на шизофренията е в застой. В полза на един от тях почти не са получени надеждни възпроизводими доказателства. Нито за общата генетична архитектура на заболяването, нито за специфични варианти, които влияят на риска от развитие на заболяването. През последните 7 години има рязък скок и той е свързан предимно с технологични пробиви.

Търсене на гени

Секвенирането на първия човешки геном, последвалото подобрение на технологиите за секвениране и след това появата и широкото въвеждане на високопроизводително секвениране най-накрая направи възможно придобиването на повече или по-малко пълно разбиране на структурата на генетичната променливост в човешката популация. Тази нова информация веднага започна да се използва за пълномащабно търсене на генетични детерминанти на предразположение към определени заболявания, включително шизофрения.

Подобни изследвания са структурирани така. Първо се събира проба от несвързани болни хора (случаи) и проба от несвързани здрави индивиди (контроли) с приблизително еднакъв размер. Всички тези хора се определят от наличието на определени генетични варианти - само през последните 10 години изследователите имат възможност да ги определят на ниво цели геноми. След това честотата на поява на всеки от идентифицираните варианти се сравнява между групите болни и контролната група. Ако в същото време е възможно да се установи статистически значимо обогатяване на един или друг вариант в носители, това се нарича асоциация. По този начин сред огромния брой съществуващи генетични варианти са тези, които са свързани с развитието на болестта.

Важна мярка, която характеризира ефекта от варианта, свързан със заболяването, е OD (odds ratio), който се определя като съотношението на шансовете за разболяване при носители на този вариант в сравнение с тези хора, които го нямат. Ако OD стойността на даден вариант е 10, това означава следното. Ако вземем произволна група носители на варианта и еднаква група хора, които нямат този вариант, се оказва, че в първата група ще има 10 пъти повече болни, отколкото във втората. В същото време, колкото по-близо е OD до единица за даден вариант, толкова по-голяма проба е необходима, за да се потвърди надеждно, че асоциацията наистина съществува - че този генетичен вариант наистина влияе върху развитието на болестта.

Такава работа вече направи възможно откриването на повече от дузина субмикроскопични делеции и дублирания, свързани с шизофренията в целия геном (те се наричат ​​CNV - вариации на броя на копията, един от CNV просто причинява вече познатия ни синдром на DiGeorge). За CNVs, за които е установено, че причиняват шизофрения, OD варира от 4 до 60. Това са високи стойности, но поради тяхната изключителна рядкост, дори общо, всички те обясняват само много малка част от наследствеността на шизофренията в население. Какво е отговорно за развитието на болестта при всички останали?

След сравнително неуспешни опити за намиране на CNVs, които биха предизвикали развитието на болестта не в няколко редки случая, а в значителна част от населението, поддръжниците на модела на "мутацията" възлагаха големи надежди на друг тип експеримент. Те сравняват при пациенти с шизофрения и здрави контроли не наличието на масивни генетични пренареждания, а пълните последователности от геноми или екзоми (съвкупността от всички последователности, кодиращи протеини). Такива данни, получени с помощта на високопроизводително секвениране, правят възможно намирането на редки и уникални генетични характеристики, които не могат да бъдат открити с други методи.

Поевтиняването на секвенирането направи възможно през последните години провеждането на експерименти от този тип върху доста големи проби, включително няколко хиляди пациенти и същия брой здрави контроли в последните проучвания. Какъв е резултатът? Уви, досега е открит само един ген, в който редките мутации са надеждно свързани с шизофренията - това е генът SETD1A, кодиращ един от важните протеини, участващи в регулацията на транскрипцията. Както в случая с CNV, проблемът тук е същият: мутации в гена SETD1Aне може да обясни никаква значителна част от наследствеността на шизофренията поради факта, че те са просто много редки.

Връзка между разпространението на свързаните генетични варианти (хоризонтална ос) и тяхното въздействие върху риска от развитие на шизофрения (OR). В основния график червените триъгълници показват някои от свързаните със заболяването CNV, идентифицирани досега, сините кръгове показват SNP от GWAS. Разрезът показва области с редки и чести генетични варианти в същите координати.

Има индикации, че има други редки и уникални варианти, които влияят върху податливостта към шизофрения. И по-нататъшното увеличаване на пробите в експерименти, използващи секвениране, трябва да помогне да се намерят някои от тях. Въпреки това, въпреки че изследването на редки варианти все още може да предостави известна ценна информация (особено тази информация ще бъде важна за създаването на клетъчни и животински модели на шизофрения), повечето учени сега са съгласни, че редките варианти играят само второстепенна роля в наследствеността. CV моделът е много по-добър в описването на генетичната архитектура на болестта. Увереността в коректността на CV модела дойде преди всичко с разработването на изследвания от типа GWAS, които ще разгледаме подробно във втората част. Накратко, проучвания от този тип са разкрили много често срещаната генетична променливост, която описва голяма част от наследствеността на шизофренията, чието съществуване е предсказано от CV модела.

Допълнителна подкрепа за CV модела за шизофрения е връзката между нивото на генетична предразположеност към шизофрения и така наречените разстройства от шизофрения спектър. Дори ранните изследователи на шизофренията забелязаха, че сред роднините на пациенти с шизофрения често има не само други пациенти с шизофрения, но и "ексцентрични" личности със странни характери и симптоми, подобни на шизофренията, но по-слабо изразени. Впоследствие подобни наблюдения доведоха до концепцията, че съществува цял набор от заболявания, които се характеризират с повече или по-малко изразени нарушения във възприемането на реалността. Тази група заболявания се нарича разстройство от шизофрения спектър. В допълнение към различните форми на шизофрения, те включват налудни разстройства, шизотипни, параноидни и шизоидни разстройства на личността, шизоафективно разстройство и някои други патологии. Gottesman, предлагайки своя полигенен модел на шизофрения, предполага, че хората с подпрагови стойности на предразположеност към заболяването могат да развият други патологии от шизофреничния спектър и тежестта на заболяването корелира с нивото на предразположение.

Ако тази хипотеза е вярна, би било логично да се предположи, че генетичните варианти, за които е установено, че са свързани с шизофренията, също ще бъдат обогатени сред хората с разстройства от шизофрения спектър. За оценка на генетичната предразположеност на всеки индивид се използва специална стойност, наречена ниво на полигенен риск (polygenic risk score). Нивото на полигенен риск отчита общия принос на всички общи рискови варианти, идентифицирани в GWAS, присъстващи в генома на дадено лице, за предразположението към заболяването. Оказа се, че както е предвидено от CV модела, стойностите на нивото на полигенния риск корелират не само със самата шизофрения (което е тривиално), но и с други заболявания от спектъра на шизофренията, а по-високите нива на полигенен риск съответстват до тежки видове разстройства.

И все пак остава един проблем - феноменът на "старите бащи". Ако голяма част от емпиричните доказателства подкрепят полигенния модел на шизофренията, как може да се примири с него отдавна установената връзка между възрастта на бащинство и риска от развитие на шизофрения при децата?

Едно елегантно обяснение на този феномен някога беше представено по отношение на модела на CV. Предполага се, че късното бащинство и шизофренията не са съответно причина и следствие, а са две последици от обща причина, а именно генетичната предразположеност на късните бащи към шизофрения. От една страна, високото ниво на податливост към шизофрения може да корелира при здрави мъже с по-късно бащинство. От друга страна е ясно, че високата предразположеност на бащата предопределя повишена вероятност децата му да развият шизофрения. Оказва се, че можем да се справим с две независими корелации, което означава, че натрупването на мутации в прекурсорите на мъжките сперматозоиди може да няма почти никакъв ефект върху развитието на шизофрения в тяхното потомство. Скорошни резултати от моделиране, като се вземат предвид епидемиологичните данни, както и свежи молекулярни данни за честотата de novoмутациите са в добро съгласие с това обяснение на феномена на "старите бащи".

По този начин в момента можем да приемем, че почти няма убедителни аргументи в полза на "мутационния" RV модел на шизофренията. Така че ключът към етиологията на заболяването се крие в това кой определен набор от общи полиморфизми причинява шизофрения в съответствие с CV модела. Как генетиците търсят този набор и какво вече са открили ще бъде темата на втората част на нашия разказ.

Аркадий Голов

Всички телесни протеини са записани в клетъчната ДНК. Само 4 вида нуклеинови бази - и безброй комбинации от аминокиселини. Природата се е погрижила всеки отказ да не е критичен и да бъде излишен. Но понякога изкривяването все още се прокрадва. Нарича се мутация. Това е нарушение в записа на ДНК кода.

Полезно - рядко

Повечето от тези изкривявания (повече от 99%) са негативни за организма, което прави теорията за еволюцията несъстоятелна. Останалият един процент не е в състояние да осигури предимство, тъй като не всеки мутирал организъм дава потомство. Наистина в природата не всеки има право да се размножава. Клетъчната мутация се среща по-често при мъжете - а мъжете, както знаете, умират по-често в природата, без да дадат потомство.

Жените са виновни

Човекът обаче е изключение. При нашия вид най-често се отключва от безотговорното поведение на женските. Тютюнопушене, алкохол, наркотици, полово предавани болести - и ограничено количество яйцеклетки, изложени на негативни ефекти от ранна детска възраст. Ако съществува за мъжете, тогава за жените дори малка чаша може да провокира нарушения на правилното образуване на яйца. Докато европейските жени се радват на свобода, арабските жени се въздържат - и раждат здрави деца.

Не е изписано правилно

Мутацията е постоянна промяна в ДНК. Може да засегне малка област или цял блок в хромозомата. Но дори минимално нарушение измества кода на ДНК, принуждавайки синтеза на напълно различни аминокиселини - следователно целият протеин, кодиран от това място, ще бъде неактивен.

Три вида

Мутацията е нарушение на един от видовете - или наследствено, или de novo мутация, или локална мутация. В първия случай е. Във втория това е нарушение на нивото на спермата или яйцеклетката, както и следствие от излагане на опасни фактори след оплождането. Опасни фактори са не само лошите навици, но и неблагоприятните условия на околната среда (включително радиация). Мутацията de novo е смущение във всички клетки на тялото, тъй като възниква от необичаен източник. В третия случай, локален или не се появява в ранните етапи и не засяга всички клетки на тялото, с голяма степен на вероятност не се предава на потомството, за разлика от първия и втория тип нарушения.

Ако възникнат проблеми в ранните етапи на бременността, тогава възниква мозаечно разстройство. В този случай някои от клетките са засегнати от болестта, други не. При този вид има голяма вероятност детето да се роди живо. Повечето от генетичните нарушения не могат да се видят, тъй като в този случай често се случват спонтанни аборти. Майката често дори не забелязва бременността, тя изглежда като закъсняла менструация. Ако мутацията е безвредна и се появява често, тя се нарича полиморфизъм. Така са възникнали кръвните групи и цветовете на ириса. Полиморфизмът обаче може да увеличи вероятността от определени заболявания.

Неврологичните и психичните разстройства представляват 13% от глобалното бреме на болестите, пряко засягащи над 450 милиона души по света. Разпространението на тези заболявания вероятно ще продължи да нараства в резултат на нарастващата продължителност на живота на населението. За съжаление почти половината от пациентите с шизофрения понастоящем не получават подходящи медицински грижи, отчасти защото ранните симптоми на шизофрения често се бъркат с тези, наблюдавани при други психиатрични разстройства (като психотична депресия или биполярно разстройство). Други заболявания като синдром на Rett (RTT) и неврофиброматоза тип II (NF2) изискват мултидисциплинарен подход и лечение в специализирани медицински центрове. В допълнение, повечето от тези разстройства са комплексни, резултат от взаимодействието на генетични фактори и фактори на околната среда.

Въз основа на данни от двойни проучвания, наследствеността на някои психиатрични разстройства е висока. Това се отнася за аутизма и шизофренията, като наследствените фактори са съответно от порядъка на 90% и 80%. Тези заболявания обаче често се срещат като изолирани случаи, като само едно засегнато дете е родено от незасегнати родители без фамилна анамнеза за заболяването. Едно от възможните обяснения за това явление е появата на мутации de de novoкъдето мутациите възникват по време на сперматогенезата или оогенезата (мутации на зародишната линия) и следователно присъстват в пациента, но не могат да бъдат открити в незасегнатия родител. Този генетичен механизъм напоследък беше във фокуса на вниманието при обясняване на част от генетичната основа за разстройства на неврологичното развитие.

Като се има предвид фактът, че се смята, че човешкият геном съдържа приблизително 22 333 гена, над 17 800 гена се експресират в човешкия мозък. Мутациите, засягащи почти всеки от тези гени, когато се комбинират с фактори на околната среда, могат да допринесат за неврологични и психиатрични мозъчни разстройства. Последните проучвания идентифицираха редица причинно-следствени мутации в гените и показаха значителната роля, която генетиката играе при неврологични и психиатрични разстройства. Тези проучвания показват участието на редки (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb до няколко Mb), които могат да възникнат в региони без гени или които могат да засегнат единичен ген или да включват непрекъснат набор от гени в генетичната етиология на аутизъм, шизофрения, интелектуална изостаналост, разстройство с дефицит на вниманието и други невропсихиатрични разстройства .

Отдавна е известно, че неврологичните и психиатричните разстройства се появяват в едни и същи семейства, което предполага наследственост с основен генетичен компонент на заболяването. За някои неврологични разстройства, като NF2 или RTT, е установена генетична причина. Въпреки това, за по-голямата част от неврологичните и психиатрични разстройства, като шизофрения, аутизъм, биполярно разстройство и синдром на неспокойните крака, генетичните причини остават до голяма степен неизвестни. Последните разработки в технологиите за секвениране на ДНК откриха нови възможности за нашето разбиране на генетичните механизми, които са в основата на тези разстройства. Използвайки масивни паралелни платформи за секвениране на ДНК (наричани още „следващо поколение“), една проба (експеримент) може да търси мутации във всички гени на човешкия геном.

Известна стойност Де Новомутации (т.е. придобити мутации в потомството) при психични разстройства като умствена изостаналост (ID), аутизъм и шизофрения. Наистина, в много скорошни изследвания на генома, анализът на геномите на засегнатите индивиди и сравнението с тези на техните родители показва, че редки кодиращи и некодиращи вариации de novoзначително свързани с риска от аутизъм и шизофрения. Предполага се, че голям брой нови случаи на тези разстройства се дължат отчасти на мутации ново,които могат да компенсират алелни загуби поради силно намален репродуктивен капацитет, като по този начин поддържат високи нива на тези заболявания. Изненадващо, мутации de novoдоста често (от порядъка на 100 нови мутации на дете), само с няколко (от порядъка на една на дете) в кодиращи региони.

Мутации de novoизвън кодиращи региони, като например в промоторни, интронни или интергенни региони, също може да бъде свързано с болест. Предизвикателството обаче е да се определи коя от тези мутации е патогенна.

Трябва да се вземат предвид няколко основни линии на доказателства, когато се оценява патогенността на наблюдаваното Де Новомутации: Де Новостепен на мутация, генна функция, влияние на мутацията и клинични корелации. Основните въпроси сега могат да бъдат формулирани по следния начин: колко гена ще участват в неврологични и психични разстройства? Какви специфични генни пътища са включени? Какви са последствията от мутациите de novoза генетично консултиране? На тези въпроси трябва да се отговори, за да се подобри диагнозата и да се разработят лечения.

Ролята на мутациите de novoпри човешки заболявания е добре известно, особено в областта на онкологичната генетика и доминиращите менделски разстройства като синдромите на Кабуки и Шинцел-Гиедон. И двата синдрома се характеризират с тежка интелектуална недостатъчност и вродени лицеви аномалии и наскоро беше установено, че са причинени от мутации de novo V MLL2 гениИ SETBP1, съответно. Наскоро Сандърс изследвания et al., Нийл et al., O "Roak et al. потвърди приноса Де Новомутации в етиологията на аутизма. Всяко изследване идентифицира списък с мутации ново,присъства в пробандите, но само няколко гена са идентифицирани с няколко de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2И NTNG1). Анализите на протеиново взаимодействие и базирани на пътя анализи от тези проучвания показват значителна връзка и общ биологичен път между гените, носещи мутации. de novoв случаи на аутизъм. Протеиновите мрежи, участващи в ремоделирането на хроматина, убиквитинирането и развитието на невроните, са идентифицирани като потенциални мишени за гени за чувствителност към аутизъм. И накрая, тези проучвания показват, че 1000 или повече гени могат да се интерпретират като такива, в които могат да възникнат като инфилтриращи мутации, които допринасят за аутизма.

Технологичният напредък в секвенирането на ДНК по същество революционизира изследването на генетичните вариации в човешкия геном и направи възможно идентифицирането на много видове мутации, включително замествания на единична базова двойка, инсерции/делеции, CNV, инверсии и повторни експанзии, както и тези, считани за соматични и зародишни мутации. Доказано е, че всички тези видове мутации играят роля в човешките заболявания. Изглежда, че единичните нуклеотидни мутации са главно от "бащин произход", докато делециите могат да бъдат главно от "майчин произход". Това може да се обясни с разликите между мъжката и женската гаметогенеза. Например, в изследване на неврофиброматоза, 16 от 21 мутации се състоят от делеции от майчин произход, а 9 от 11 точкови мутации са от бащин произход.

Различни видове мутации могат да се предават от родител на дете или да се придобиват спонтанно. Механизмът, задвижващ последното, привлече внимание през последните години поради значението на този тип мутация при заболявания като шизофрения и аутизъм. Скорост на мутация ново,изглежда доминира с възрастта на бащата. Скоростта тук се увеличава с възрастта на бащата, вероятно поради ефектите от намалената ефективност на репликация на ДНК или механизмите за възстановяване, които се очаква да се влошат с възрастта. Следователно рискът от заболяването трябва да нараства с увеличаване на възрастта на бащата. Установено е, че това се случва в много случаи, включително синдром на Crouzon, множествена ендокринна неоплазия тип II и неврофиброматоза тип I. Съвсем наскоро O'Roak et al. наблюдава подчертан бащин компонент от 51 мутации ново,идентифицирани в проучване на последователността на 188 родители-деца със случаи на спорадичен аутизъм. Тези резултати са подобни на наблюдаваните в последните доклади за CNNн новос интелектуално увреждане. Тази корелация може да се обясни със значително по-големия брой митотични клетъчни деления в зародишните клетки или сперматоцитите преди мейозата по време на живота на мъжете в сравнение с това, което се случва по време на оогенезата при жените.

Въз основа на установения брой клетъчни деления, които се случват в оогенезата (от раждането до менопаузата) в сравнение със сперматогенезата (от пубертета до края на живота), Джеймс Ф. Кроу (James F. Crow) изчислява, че на възраст от 30 години, средният брой повторения на хромозомите от зиготата до производството на сперма е 16,5 пъти по-висок, отколкото от зиготата до производството на яйцеклетка.

Генетичният мозаицизъм се дължи на появата de novoмитотични мутации, се проявява много рано в развитието на ембриона и се определя като наличие на множество клетъчни клонинги с определен генотип в един и същ човек. Съществува соматичен и зародишен мозаицизъм, но зародишният мозаицизъм може да улесни предаването на това, което може да бъде предадено чрез мутация de novoпотомство.

Спонтанните мутации, възникващи в соматичните клетки (по време на митоза, след оплождане), също могат да играят роля в генезиса на заболявания, свързани с нарушения в развитието.