Медицинска генетика. Откриване на de novo мутация в гена на дистрофина и нейното значение за медицинско генетично консултиране при мускулна дистрофия на Дюшен (клинично наблюдение)
Три групи американски учени, независимо една от друга, успяха за първи път да установят връзка между мутациите в определени гени и вероятността детето да развие разстройства от аутистичния спектър, съобщава НовотоЙорк Таймс. В допълнение, изследователите откриха научно потвърждение на установената по-рано пряка връзка между възрастта на родителите, особено на бащите, и риска от развитие на аутизъм в тяхното потомство.
И трите групи се фокусираха върху рядка група генетични мутации, наречен "de novo". Тези мутации не се предават по наследство, а възникват по време на зачеването. Като генетичен материал са взети кръвни проби от членове на семейството, в които родителите не са аутисти, а децата развиват различни разстройства от аутистичния спектър.
Първата група учени, ръководена от Матю У. Стейт, професор по генетика и детска психиатрия в университета Йейл, чиято работа беше публикувана на 4 април в списание Nature, анализира наличието на de novo мутации при 200 души, диагностицирани с аутизъм, чиито родители, братята и сестрите не са били аутисти. В резултат на това бяха открити две деца с една и съща мутация в един и същи ген и нищо друго не ги свързваше освен диагнозата.
„Това е като игра на дартсударете една и съща точка на целта със стреличка два пъти. Вероятността откритата мутация да е свързана с аутизъм е 99,9999 процента“, цитира изданието проф. Стейт.
Екип, ръководен от Евън Е. Айхлер, професор по генетика във Вашингтонския университет, изследва кръвни проби от 209 семейства с деца аутисти и открива същата мутация в същия ген при едно дете. Освен това бяха идентифицирани две деца с аутизъм от различни семейства, които имаха идентични „de novo” мутации, но в различни гени. Не са наблюдавани подобни съвпадения сред неаутистични субекти.
Трета група изследователи, ръководени от професор Марк Дж. Дейли от Харвардския университет, откриха няколко случая на de novo мутации в същите три гена при деца с аутизъм. Най-малко една мутация от този тип присъства в генотипа на всеки човек, но, според Дейли, хората с аутизъм средно имат значително повече от тях.
И трите групи изследователи също потвърдиха наблюдаваната по-рано връзка между възрастта на родителите и аутизма при детето. Колкото по-възрастни са родителите, особено бащата, толкова по-висок е рискът от de novo мутации. След като анализира 51 мутации, екипът, ръководен от професор Айхлер, установи, че този тип увреждане е четири пъти по-често срещано в мъжката ДНК, отколкото в женската ДНК. И още по-често, ако възрастта на мъжа надвишава 35 години. По този начин учените предполагат, че увреденият бащин генетичен материал, получен от потомството при зачеването, е източникът на онези мутации, които водят до развитието на аутистични разстройства.
Учените са съгласни, че търсенето на начини за предотвратяване на подобно развитие ще отнеме много време; изследването на генетичната природа на аутизма тепърва започва. По-специално, екипите на Eichler и Daly откриха доказателства, че гените, в които са открити de novo мутации, участват в същите биологични процеси. „Но това е само върхът на айсберга", казва професор Айхлер. „Основното е, че всички сме съгласни откъде да започнем."
Шизофренията е едно от най-мистериозните и сложни заболявания в много отношения. Трудно се диагностицира - все още няма консенсус дали е едно заболяване или много подобни. Лекува се трудно – сега има само лекарства, които потискат т.нар. положителни симптоми (като делириум), но те не помагат за връщането на човека към пълноценен живот. Шизофренията е трудна за изучаване - никое друго животно освен хората не боледува от нея, затова почти няма модели за изучаването ѝ. Шизофренията е много трудна за разбиране от генетична и еволюционна гледна точка – тя е пълна с противоречия, които биолозите все още не могат да разрешат. Добрата новина обаче е, че в последните годиниНай-после изглежда, че нещата са тръгнали напред. Вече обсъдихме историята на откриването на шизофренията и първите резултати от нейното изследване с неврофизиологични методи. Този път ще говорим за това как учените търсят генетични причинипоява на заболяването.
Важността на тази работа дори не е, че почти всеки стотен човек на планетата страда от шизофрения и напредъкът в тази област трябва поне радикално да опрости диагнозата - дори ако създадем добро лекарствоНяма да стане веднага. Важност генетични изследванияе, че те вече променят представите ни за основните механизми на наследяване на сложни черти. Ако учените успеят да разберат как такова нещо може да се „крие“ в нашата ДНК сложно заболяванеподобно на шизофренията, това би представлявало радикален пробив в разбирането на организацията на генома. И значението на такава работа ще надхвърли клиничната психиатрия.
Първо, малко сурови факти. Шизофренията е тежко, хронично, инвалидизиращо психично заболяване, което обикновено засяга хора в млада възраст. Засяга около 50 милиона души по света (малко под 1% от населението). Заболяването се придружава от апатия, липса на воля, често халюцинации, заблуди, дезорганизация на мисленето и речта, двигателни нарушения. Симптомите обикновено причиняват социална изолация и намалена производителност. Повишеният риск от самоубийство при пациенти с шизофрения, както и придружаващи соматични заболявания, води до намаляване на общата продължителност на живота им с 10-15 години. В допълнение, пациентите с шизофрения имат по-малко деца: мъжете имат средно 75 процента, жените - 50 процента.
През последния половин век се наблюдава бърз напредък в много области на медицината, но този прогрес почти не е засегнал превенцията и лечението на шизофренията. Не в последна инстанциятова се дължи на факта, че все още нямаме ясна представа за какъв вид нарушение биологични процесие причината за развитието на болестта. Тази липса на разбиране е довела до факта, че откакто първото антипсихотично лекарство хлорпромазин (търговско име: Aminazine) се появи на пазара преди повече от 60 години, не е настъпила качествена промяна в лечението на заболяването. Всички съществуващи антипсихотици, одобрени за лечение на шизофрения (както типични, включително хлорпромазин, така и атипични), имат същия основен механизъм на действие: те намаляват активността на допаминовите рецептори, което елиминира халюцинациите и заблудите, но, за съжаление, има малък ефект върху негативни симптоми като апатия, липса на воля, мисловни разстройства и т.н. Дори не споменаваме страничните ефекти. Общо разочарование в изследванията на шизофренията е, че фармацевтичните компании отдавна намаляват финансирането за разработването на антипсихотици - въпреки че общ бройклиничните изпитвания само растат. Надеждата за изясняване на причините за шизофренията обаче дойде от доста неочаквана посока - тя се свързва с безпрецедентен напредък в молекулярната генетика.
Колективна отговорност
Още първите изследователи на шизофренията са забелязали, че рискът от заболяване е тясно свързан с наличието на болни роднини. Опитите да се установи механизмът на наследяване на шизофренията бяха направени почти веднага след преоткриването на законите на Мендел, в самото начало на 20 век. Въпреки това, за разлика от много други заболявания, шизофренията не се вписва в рамките на простите модели на Мендел. Въпреки високата наследственост, не е било възможно да се свърже с един или повече гени, така че до средата на века т.нар. психогенни теории за развитието на болестта. В съгласие с психоанализата, която беше изключително популярна в средата на века, тези теории обясняваха очевидната наследственост на шизофренията не с генетиката, а с характеристиките на възпитанието и нездравословната атмосфера в семейството. Имаше дори такова понятие като „шизофреногенни родители“.
Тази теория обаче, въпреки популярността си, не живее дълго. Последната точка на въпроса дали шизофренията е наследствено заболяване беше поставена от психогенетични изследвания, проведени още през 60-70-те години. Това са предимно проучвания на близнаци, както и проучвания на осиновени деца. Същността на изследванията на близнаци е да се сравнят вероятностите за проява на определена черта - в този случай развитието на заболяване - при еднояйчни и разнояйчни близнаци. Тъй като разликата в ефектите на околната среда върху близнаците не зависи от това дали те са еднояйчни или разнояйчни, разликите в тези вероятности трябва да произтичат главно от факта, че еднояйчните близнаци са генетично идентични, а разнояйчните близнаци имат средно само половината същите генни варианти.
В случая с шизофренията се оказа, че конкордантът на еднояйчните близнаци е повече от 3 пъти по-висок от конкорданта на разнояйчните: за първите е приблизително 50 процента, а за вторите е под 15 процента. Тези думи трябва да се разбират по следния начин: ако имате идентичен брат близнак, страдащ от шизофрения, тогава вие самият ще се разболеете с 50 процента вероятност. Ако вие и вашият брат сте разнояйчни близнаци, тогава рискът да се разболеете е не повече от 15 процента. Теоретичните изчисления, които допълнително отчитат разпространението на шизофренията сред населението, оценяват приноса на наследствеността за развитието на болестта на ниво от 70-80 процента. За сравнение, ръстът и индексът на телесната маса се наследяват приблизително по същия начин - черти, които винаги са били считани за тясно свързани с генетиката. Между другото, както се оказа по-късно, същата висока наследственост е характерна за три от другите четири основни психични заболявания: разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, биполярно разстройство и аутизъм.
Резултатите от проучвания с близнаци бяха напълно потвърдени при изследване на деца, родени от пациенти с шизофрения и осиновени в ранна детска възраст от здрави осиновители. Оказа се, че при тях рискът от развитие на шизофрения не е намален в сравнение с децата, отглеждани от своите шизофреници, което ясно показва ключовата роля на гените в етиологията.
И тук стигаме до една от най-мистериозните черти на шизофренията. Факт е, че ако е толкова силно унаследено и в същото време има много негативен ефект върху годността на носителя (припомнете си, че пациентите с шизофрения оставят поне половината от потомството здрави хора), тогава как успява да се задържи в популацията поне ? Това противоречие, около което в много отношения се води основната борба между различните теории, се нарича "еволюционен парадокс на шизофренията".
Доскоро за учените беше напълно неясно какви точно характеристики на генома на пациентите с шизофрения предопределят развитието на болестта. От десетилетия се водят разгорещени дебати дори не за това кои гени са променени при пациенти с шизофрения, а за това каква е общата генетична „архитектура“ на болестта.
Това означава следното. Геноми лицаса много подобни един на друг, като се различават средно с по-малко от 0,1 процента нуклеотиди. Някои от тях отличителни чертигеном са доста широко разпространени в популацията. Условно, ако се срещат при повече от един процент от хората, те могат да бъдат наречени общи варианти или полиморфизми. Смята се, че тези често срещани варианти са се появили в човешкия геном преди повече от 100 000 години, преди първата емиграция от Африка на предците на съвременните хора, така че те обикновено присъстват в повечето човешки субпопулации. Естествено, за да съществуват в значителна част от населението в продължение на хиляди поколения, повечето полиморфизми не трябва да бъдат твърде вредни за техните носители.
В генома на всеки човек обаче има и други генетични особености, - по-млади и по-редки. Повечето от тях не дават никакво предимство на носителите, така че честотата им в популацията, дори и да са регистрирани, остава незначителна. Много от тези черти (или мутации) имат повече или по-малко изразен отрицателен ефект върху годността, така че те постепенно се премахват чрез отрицателна селекция. В замяна, в резултат на непрекъснато процес на мутацияпоявяват се и други нови вредни варианти. Комбинираната честота на която и да е от новите мутации почти никога не надвишава 0,1 процента и такива варианти се наричат редки.
И така, под архитектурата на заболяването имаме предвид кои генетични варианти - чести или редки, имащи силен фенотипен ефект или само леко повишаващи риска от развитие на заболяването - определят появата му. Именно около този въпрос доскоро се водеше основният дебат за генетиката на шизофренията.
Единственият безспорен факт, установен с молекулярно-генетични методи относно генетиката на шизофренията през последната третина на 20 век, е нейната невероятна сложност. Днес е очевидно, че предразположението към заболяването се определя от промени в десетки гени. Нещо повече, всички „генетични архитектури“ на шизофренията, предложени през това време, могат да бъдат комбинирани в две групи: моделът „често срещано заболяване – често срещани варианти“ („често срещано заболяване – често срещани варианти“, CV) и „често срещано заболяване – редки варианти“ модел.- редки варианти", RV). Всеки от моделите предоставя свои собствени обяснения за „еволюционния парадокс на шизофренията“.
RV срещу. CV
Според CV модела генетичният субстрат на шизофренията е определен набор от генетични характеристики, полиген, подобен на това, което определя наследяването на количествени признаци като височина или телесно тегло. Такъв полиген е набор от полиморфизми, всеки от които повлиява слабо физиологията (те се наричат „причинни“, защото, макар и не сами, те водят до развитието на болестта). За да се поддържа доста високата честота на заболеваемост, характерна за шизофренията, е необходимо този полиген да се състои от общи варианти - в крайна сметка е много трудно да се съберат много редки варианти в един геном. Съответно всеки човек има в генома си десетки такива рискови варианти. Като цяло, всички причинни варианти определят генетичната предразположеност (отговорност) на всеки отделен човек към болестта. Предполага се, че за качествени сложни черти като шизофрения има прагова стойност за чувствителност и само онези хора, чиято чувствителност надвишава този праг, развиват заболяването.
Прагов модел на чувствителност към заболяване. Показано нормална дистрибуцияпредразположение, забавено от хоризонтална ос. Хората, чиято чувствителност надвишава определен праг, развиват заболяването.
Такъв полигенен модел на шизофрения е предложен за първи път през 1967 г. от един от основателите на съвременната психиатрична генетика Ървинг Готсман, който също има значителен принос в доказването на наследствения характер на заболяването. От гледна точка на привържениците на CV модела, устойчивостта на висока честота на причинно-следствени варианти на шизофрения в популация в продължение на много поколения може да има няколко обяснения. Първо, всеки отделен такъв вариант има сравнително малък ефект върху фенотипа; такива „квази-неутрални“ варианти могат да бъдат невидими за селекцията и да останат често срещани в популациите. Това е особено вярно за популации с ниска ефективна численост, където влиянието на случайността е не по-малко важно от натиска на селекцията - това включва популацията на нашия вид.
От друга страна са направени предположения за наличието при шизофренията на т.нар. балансиращ избор, т.е. положително влияние„шизофренни полиморфизми“ на здрави носители. Не е толкова трудно да си го представим. Известно е например, че за шизоидни личностис високо генетично предразположение към шизофрения (от които има много близки роднини на пациенти), характерни повишено нивотворчески способности, което може леко да повиши тяхната адаптация (това вече е показано в няколко работи). Популационната генетика допуска ситуация, при която положителен ефектпричинно-следствените варианти при здрави носители могат да надделеят Отрицателни последициза тези хора, които са имали твърде много от тези „добри мутации“, които са довели до развитието на болестта.
Второ основен моделгенетична архитектура на шизофрения - RV модел. Тя предполага, че шизофренията е колективно понятие и че всеки отделен случай или фамилна история на заболяването е отделна квазименделска болест, свързана във всеки отделен случай с уникални промени в генома. В този модел причинно-следствените генетични варианти са под много силен натискселекция и бързо се отстраняват от популацията. Но тъй като във всяко поколение се появяват малък брой нови мутации, се установява известен баланс между селекцията и появата на причинни варианти.
От една страна, RV моделът може да обясни защо шизофренията е много добре унаследена, но нейните универсални гени все още не са открити: в края на краищата всяко семейство наследява свои причинни мутации и просто няма универсални. От друга страна, ако човек се ръководи от този модел, трябва да признае, че мутациите в стотици различни гени могат да доведат до един и същ фенотип. В крайна сметка шизофренията е често срещано заболяване и появата на нови мутации е рядкост. Например, данни за секвениране на тризнаци баща-майка-дете показват, че във всяко поколение, на 6 милиарда нуклеотиди от диплоидния геном, възникват само 70 нови еднонуклеотидни замествания, от които средно само няколко могат теоретично да имат някакъв ефект върху фенотипа и мутации от други видове - още по-рядко явление.
Някои емпирични доказателства обаче косвено подкрепят този модел на генетичната архитектура на шизофренията. Например, в началото на 90-те години беше открито, че около един процент от всички пациенти с шизофрения имат микроделеция в един от регионите на хромозома 22. В по-голямата част от случаите тази мутация не се наследява от родителите, а се случва de novoпо време на гаметогенезата. Един от 2000 души се ражда с тази микроделеция, която причинява различни проблеми, наречени синдром на DiGeorge. Страдащите от този синдром се характеризират с сериозни нарушениякогнитивните функции и имунитета, те често са придружени от хипокалцемия, както и проблеми със сърцето и бъбреците. Една четвърт от хората със синдром на DiGeorge развиват шизофрения. Би било изкушаващо да се предположи, че други случаи на шизофрения се обясняват с подобно генетични нарушенияс катастрофални последици.
Още едно емпирично наблюдение, косвено потвърждаващо ролята de novoМутациите в етиологията на шизофренията са свързани с риска от развитие на заболяването с възрастта на бащата. Така, според някои данни, сред тези, чиито бащи са били на възраст над 50 години по време на раждане, има 3 пъти повече пациенти с шизофрения, отколкото сред тези, чиито бащи са били под 30. От друга страна, доста отдавна хипотези бяха изложени за връзката между възрастта на бащата и възникването на de novoмутации. Такава връзка, например, отдавна е установена за спорадични случаи на други (моногенни) наследствено заболяване- ахондроплазия. Тази корелация най-скоро беше потвърдена от гореспоменатите данни за трикратно секвениране: броят de novoмутациите са свързани с възрастта на бащата, но не и с възрастта на майката. Според изчисленията на учените едно дете получава средно 15 мутации от майка си, независимо от нейната възраст, а от баща си - 25, ако е на 20 години, 55, ако е на 35 години и повече от 85, ако е над 50. Тоест числото de novoмутациите в генома на детето се увеличават с две с всяка година от живота на бащата.
Взети заедно, тези данни изглежда сочат доста ясно ключова роля de novoмутации в етиологията на шизофренията. Ситуацията обаче всъщност се оказа много по-сложна. След разделянето на двете основни теории генетиката на шизофренията е в застой в продължение на десетилетия. Почти никакви надеждни, възпроизводими данни не са получени в подкрепа на един от тях. Нито общата генетична архитектура на заболяването, нито специфичните варианти, които влияят върху риска от развитие на заболяването. Рязък скок се наблюдава през последните 7 години и се дължи основно на технологични пробиви.
В търсене на гени
Секвенирането на първия човешки геном, последващото подобряване на технологиите за секвениране и след това появата и широкото прилагане на високопроизводително секвениране направиха възможно най-накрая да се получи повече или по-малко пълно разбиране на структурата на генетичната променливост в човешката популация. Тази нова информация веднага започна да се използва за пълномащабно търсене на генетичните детерминанти на предразположението към определени заболявания, включително шизофрения.
Такива изследвания са структурирани приблизително така. Първо се събира проба от несвързани болни хора (случаи) и приблизително еднаква по големина проба от несвързани здрави индивиди (контроли). Всички тези хора са решени да имат определени генетични варианти - само през последните 10 години изследователите имаха възможност да ги определят на ниво цели геноми. След това честотата на поява на всеки от идентифицираните варианти се сравнява между групи от болни хора и контролна група. Ако е възможно да се установи статистически значимо обогатяване на един или друг вариант в носители, това се нарича асоциация. Така сред огромния брой генетични варианти, които съществуват, има и такива, които са свързани с развитието на болестта.
Важна стойност, характеризираща ефекта на свързан със заболяването вариант, е OD (коефициент на шансове), който се определя като съотношението на шансовете за получаване на заболяването при носители тази опцияв сравнение с хората, които го нямат. Ако OD стойността на даден вариант е 10, това означава следното. Ако вземем произволна група носители на варианта и еднаква група хора, които нямат този вариант, се оказва, че в първата група ще има 10 пъти повече болни, отколкото във втората. Освен това, колкото по-близо е OD до единица за даден вариант, толкова по-голяма проба е необходима, за да се потвърди надеждно, че връзката наистина съществува - че този генетичен вариант наистина влияе върху развитието на болестта.
Такава работа сега направи възможно откриването в целия геном на повече от дузина субмикроскопични делеции и дублирания, свързани с шизофренията (те се наричат CNV - вариации на броя на копията, един от CNV причинява вече известния синдром на DiGeorge). За откритите CNV, които причиняват шизофрения, OD варира от 4 до 60. Това са високи стойности, но поради изключителната им рядкост, дори заедно те обясняват само много малка част от наследствеността на шизофренията в популацията. Какво е отговорно за развитието на болестта при всички останали?
След сравнително неуспешни опити да се намерят CNV, които биха причинили развитието на болестта при повече от няколко в редки случаи, и в значителна част от населението привържениците на модела на „мутацията“ имаха големи надежди за различен тип експеримент. Те сравняват пациенти с шизофрения и здравословни контролине наличието на масивни генетични пренареждания, а пълни последователности от геноми или екзоми (колекции от всички последователности, кодиращи протеини). Такива данни, получени с помощта на високопроизводително секвениране, правят възможно намирането на редки и уникални генетични характеристики, които не могат да бъдат открити с други методи.
Намаляването на разходите за секвениране направи възможно през последните години провеждането на експерименти от този тип върху доста големи проби - включително, в последните проучвания, няколко хиляди пациенти и същия брой здрави контроли. Какъв е резултатът? Уви, досега е открит само един ген, в който редките мутации са надеждно свързани с шизофренията - този ген SETD1A, кодиращ един от важните протеини, участващи в регулирането на транскрипцията. Както при CNV, проблемът тук е същият: мутации в гена SETD1Aне може да обясни никаква значителна част от наследствеността на шизофренията поради факта, че те са просто много редки.
Връзка между разпространението на свързаните генетични варианти (хоризонтална ос) и тяхното въздействие върху риска от развитие на шизофрения (OR). В основната графика червените триъгълници показват някои от CNV, свързани с болестта, открити до момента; сините кръгове показват SNP според данните на GWAS. Вмъкването показва области с редки и често срещани генетични варианти в същите координати.
Има индикации, че има други редки и уникални варианти, които влияят върху податливостта към шизофрения. И по-нататъшното разширяване на проби в експерименти, използващи секвениране, трябва да помогне за намирането на някои от тях. Въпреки това, въпреки че изследването на редки варианти все още може да даде известна ценна информация (особено тази информация ще бъде важна за разработването на клетъчни и животински модели на шизофрения), повечето учени сега са съгласни, че редките варианти играят само второстепенна роля в наследствената шизофрения и CV моделът описва много по-добре генетичната архитектура на болестта. Увереността във валидността на CV модела дойде преди всичко с развитието на проучвания като GWAS, които ще разгледаме подробно във втората част. Накратко, проучвания от този тип разкриха много често срещаната генетична вариация, която представлява значителна част от наследствеността на шизофренията, която би била предвидена от CV модела.
Допълнителна подкрепа за CV модела за шизофрения е връзката между нивото на генетична предразположеност към шизофрения и така наречените разстройства от шизофрения спектър. Още ранните изследователи на шизофренията забелязаха, че сред роднините на пациенти с шизофрения често има не само други пациенти с шизофрения, но и „ексцентрични“ индивиди с характерни странности и симптоми, подобни на шизофренията, но по-слабо изразени. Впоследствие подобни наблюдения доведоха до концепцията, че съществува цял набор от заболявания, които се характеризират с повече или по-малко изразени нарушения във възприемането на реалността. Тази група заболявания се нарича разстройство от шизофрения спектър. Освен това различни формишизофренията включва налудни разстройства, шизотипни, параноидни и шизоидни разстройства на личността, шизоафективно разстройство и някои други патологии. Gottesman, предлагайки своя полигенен модел на шизофрения, предполага, че хората с подпрагови стойности на чувствителност към болестта могат да развият други патологии от спектъра на шизофренията, а тежестта на заболяването корелира с нивото на чувствителност.
Ако тази хипотеза е вярна, логично е да се очаква, че генетичните варианти, за които е установено, че са свързани с шизофренията, също ще бъдат обогатени сред хората, страдащи от разстройства от шизофрения спектър. За оценка на генетичната предразположеност на всеки отделен човек се използва специална стойност, наречена полигенна рискова оценка. Нивото на полигенен риск отчита общия принос на всички общи рискови варианти, идентифицирани в GWAS, които присъстват в генома този човек, при предразположеност към заболяване. Оказа се, че както е предвидено от CV модела, стойностите на нивото на полигенния риск корелират не само със самата шизофрения (което е тривиално), но и с други заболявания от спектъра на шизофренията, а по-високите нива на полигенен риск съответстват до тежки видове разстройства.
И все пак остава един проблем - феноменът на "старите бащи". Ако повечето емпирични доказателства подкрепят полигенния модел на шизофренията, как можем да съвместим с него отдавна известната връзка между възрастта на бащинство и риска от развитие на шизофрения при децата?
Едно елегантно обяснение за този феномен някога беше представено по отношение на модела на CV. Предполагаше се, че късното бащинство и шизофренията не са съответно причина и следствие, а са две последствия обща кауза, а именно генетичната предразположеност на покойните бащи към шизофрения. От една страна, високото ниво на предразположеност към шизофрения може да корелира при здрави мъже с по-късно бащинство. От друга страна, очевидно е, че високата предразположеност на бащата предсказва повишена вероятност децата му да развият шизофрения. Оказва се, че можем да се справим с две независими корелации, което означава, че натрупването на мутации в предшествениците на спермата при мъжете може да няма почти никакъв ефект върху развитието на шизофрения при техните потомци. Скорошни резултати от моделиране, включващи епидемиологични данни, както и скорошни данни за молекулярна честота de novoмутациите са в добро съгласие точно с това обяснение на феномена "стари бащи".
По този начин, в понастоящемМоже да се счита, че почти не са останали убедителни аргументи в полза на „мутационния” RV модел на шизофренията. Това означава, че ключът към етиологията на заболяването се крие в това кой определен набор от общи полиморфизми причинява шизофрения в съответствие с CV модела. Втората част от нашата история ще бъде посветена на това как генетиците търсят този набор и какво вече са успели да открият.
Аркадий ГоловСиндромът възниква поради липсата на част от генетичния материал, разположен върху късото рамо на хромозома 11. Премахването на част от генетичния материал се нарича делеция. Изтриването води до поражението на онези функции, които е трябвало да се изпълняват от изгубените гени.
Всички гени, с изключение на някои, които са разположени на половите хромозоми, са представени в два екземпляра. Всеки човек получава една порция гени от майка си и втора идентична част от баща си. Те от своя страна са получили своите двойки гени от своите родители. Генетичният материал се предава от родителите чрез репродуктивни клетки. Половите клетки (яйцеклетка или сперма) са единствените клетки в тялото, които носят само едно копие на генетичен материал. Преди да влезе генетичният материал полова клетка, между две копия на гени, гените се разбъркват и всеки родител поставя генетичен материал в репродуктивната клетка, която е смес от материала, който тя на свой ред е получила от родителите си. Нов животте също ще бъдат разбъркани, преди да бъдат поставени в репродуктивната клетка, за да се създаде следващото поколение. Този процес се нарича кросингоувър. Това се случва между хомоложни области на хромозоми по време на образуването на зародишни клетки. Чрез процеса на кросингоувър гените могат да създават нови комбинации. Това смесване осигурява разнообразието на новите поколения. За какво е? Това е необходимо, за да се осигури изменчивост на поколенията, в противен случай бихме предали на децата си точни копияхромозоми, получени от един от нашите родители, променливостта между поколенията би била изключително ограничена, което би направило биологична еволюцияна Земята би било изключително трудно и следователно би намалило шансовете за оцеляване. В момента, в който протичат такива процеси, парче от хромозомата може да се отлепи и да се получи „изтриване“. Делецията е вид мутация. Ако се появи за първи път, тогава такава мутация се нарича de novo мутация (първата, първоначална). В допълнение към мутациите, които са се появили за първи път в тялото, има мутации, които са наследени. Мутация de novo може да бъде предадена на следващите поколения, в който момент вече няма да се нарича мутация de novo.
При синдрома на WAGR част от генетичния код се премахва и няма достатъчно генетичен материал.
В природата има противоположни условия, когато болестта се проявява поради допълнително копие на генетичен материал.
Проявата на WAGR синдром зависи от това кои гени са изключени в резултат на делецията. Съседните гени винаги отпадат. При WAGR генът PAX6 и генът WT1 винаги се губят, което води до типично проявлениезаболявания. Точковите мутации в гена PAX6 водят до аниридия, а мутациите в WT1 водят до тумор на Wilms. При WAGR няма мутация на тези гени - самите гени отсъстват.
Хората със синдром на WAGRO (буквата O е добавена - затлъстяване) имат увреждане на BDNF гена. Този ген се експресира в мозъка и е важен за живота на невроните. Протеинът, произведен под въздействието на този ген, най-вероятно участва в регулирането на ситостта, жаждата и телесното тегло. Загубата на BDNF най-вероятно е свързана със затлъстяването, което започва през детствопри деца със синдром на WAGRO. Пациентите с WAGRO имат по-голям риск неврологични проблемикато намалена интелигентност, аутизъм. Не е напълно проучено дали този риск е свързан конкретно със загубата на BDNF гена
Знаем нещо за гените, които са изключени при WAGR синдрома:
WT1
WT1 е ген (туморен ген на Wilms), който секретира протеин, необходим за нормално развитиебъбреци и полови жлези (яйчници при жените и тестиси при мъжете). В тези тъкани протеинът играе роля в клетъчната диференциация и апоптозата. За да постигне всичко това, WT1 функционира, за да регулира активността на други гени чрез свързване на региони на ДНК.
Генът WT1 е необходим за потискане на тумора на Wilms. Съществува вариант на името на гена Wilm's tumor tumor supressor gene1 (ген, потискащ развитието на тумор на Wilms).Неговата мутация или липса води до повишен риск от развитие на тумор.Именно поради вероятността от участие на този ген при WAGR синдром, че е необходимо постоянно наблюдение на състоянието на бъбреците.
PAX6
PAX6 принадлежи към семейство гени, които играят критична роля в развитието на органи и тъкани по време на ембрионално развитие. Членовете на семейството PAX са важни за нормално функциониранеразлични клетки на тялото след раждането. Гените от семейството PAX участват в синтеза на протеини, които свързват специфични участъци от ДНК и по този начин контролират активността на други гени. Поради това свойство PAX протеините се наричат транскрипционни фактори.
По време на ембрионалното развитие протеинът PAX 6 активира гени, участващи в развитието на очите, мозъка, гръбначния мозък и панкреаса. PAX 6 участва в разработката нервни клеткиобонятелен тракт, които са отговорни за обонянието. В момента функцията PAX 6 по време на вътрематочно развитиеНай-вероятно не е напълно проучен и с течение на времето получаваме нови факти. Веднъж роден, протеинът PAX6 регулира много гени в окото.
Липсата на функция на гена PAX 6 води до проблеми с очите, възникващи след раждането.
BDNF
Генът BDNF кодира протеин, който се намира в мозъка и гръбначен мозък. Този ген играе роля в растежа и узряването на нервните клетки. BDNF протеинът е активен в синапсите в мозъка. Синапсите могат да се променят и адаптират в отговор на опита. BDNF протеинът помага за регулиране на синаптичната променливост, което е много важно за ученето и паметта.
BDNF протеинът се намира в областите на мозъка, които контролират ситостта, жаждата и телесното тегло. Най-вероятно този протеин допринася за тези процеси.
Експресията на този ген е намалена при болестите на Алцхаймер, Паркинсон и Хънтингтън и този ген може да играе роля в реакциите на стрес и заболяванията, свързани с разстройството на настроението. Генът BDNF привлече вниманието на много изследователи. Има изследвания, които изследват активността на протеина BDNF в мозъка в зависимост от физически упражнения, диета, психически стрес и други състояния. Активността на този протеин е свързана с умствената дейност и психичните състояния и се правят опити да се повлияе на нивото му.
Ще съм благодарен, ако ме насочите нова информацияотносно този въпрос. Напишете всичко в коментарите.
Забележка:
Думите протеин и протеин са синоними
Откриване на denovo мутация в гена за дистрофин и нейното значение за медицинското генетично консултиране в мускулна дистрофияДюшен
Муравлева Е.А., Стародубова А.В., Пишкина Н.П., Дуйсенова О.С.
Научен ръководител: доктор на медицинските науки ст.н.с. Колоколов О.В.
GBOU VPO Саратовски държавен медицински университет на името на. В И. Министерството на здравеопазването на Руската федерация Разумовски
Катедра по неврология, Педагогически факултет и PPS на име. К.Н. Третяков
Въведение.Мускулната дистрофия на Дюшен (DMD) е едно от най-честите наследствени невромускулни заболявания. Разпространението му е 2-5: 100 000 население, популационната честота е 1: 3500 новородени момчета. Тази форма на мускулна дистрофия е описана за първи път от Едуард Мерион (1852) и Гийом Дюшен (1861).
Заболяването се характеризира с Х-свързан рецесивен тип наследяване и тежко, прогресивно протичане. DMD се причинява от мутация в гена за дистрофин, чийто локус е локализиран на Xp21.2. Около 30% от случаите са причинени от de novo мутации, 70% - от носителство на мутацията от майката на пробанда. Дистрофинът е отговорен за свързването на цитоскелета на всяко мускулно влакно с подлежащата базална ламина (извънклетъчен матрикс) чрез протеинов комплекс, който се състои от много субединици. Липсата на дистрофин води до проникване на излишък от калций в сарколемата ( клетъчната мембрана). Мускулните влакна претърпяват некроза, мускулната тъкан се заменя с мастна тъкан, както и съединителна тъкан.
Съвременната диагностика на ДМД се основава на оценка на съответствието на проявите на заболяването с клинични, анамнестични и лабораторно-инструментални (серумна креатинкиназа (СКК), електроневромиография (ЕНМГ), хистохимично изследване на мускулна биопсия) критерии, генеалогичен анализ и молекулярно-генетични. данни от изследвания.
Провеждането на медицинско генетично консултиране в много семейства днес помага за предотвратяване на раждането на болно дете. Пренатална ДНК диагностика за ранни стадиибременност в семейства с дете, страдащо от ДМД, ще позволи избор на допълнителни тактики за родителите и евентуално ранно прекъсване на бременността, ако заболяването е налице в плода.
В някои случаи клинична картинанаблюдавани при жени, които са хетерозиготни носители на мутантния ген под формата на увеличение мускулите на прасеца, умерено изразен мускулна слабост, намаляване на сухожилните и периосталните рефлекси, според параклиничните изследвания нивото на CCS се повишава. В допълнение, класически клинични прояви на DMD могат да се появят при жени със синдром на Shereshevsky-Turner (генотип 45, XO).
Клиничен пример.В нашата клиника се приема момче К. на 7 години, което се оплаква от слабост в мускулите на ръцете и краката, умора при продължително ходене. Майката на детето отбелязва периодични падания, затруднено изкачване на стълби, нарушена походка (като патешка), затруднено изправяне от седнало положение и увеличаване на обема на мускулите на прасеца.
Ранното развитие на детето протича без особености. На 3-годишна възраст други забелязват аномалии двигателни функциипод формата на затруднения при изкачване по стълбите и при изправяне, детето не участва в игри на открито и започва бързо да се уморява. След това походката тип „патица“ се промени. Трудностите са се увеличили при изправяне от седнало или легнало положение: стъпало по стъпало се издига „стълба“ с активно използване на ръцете. Постепенно се забелязва увеличаване на обема на прасеца и някои други мускули.
IN неврологичен прегледводещи клиничен признаке симетрична проксимална периферна тетрапареза, по-изразена в краката (мускулна сила в проксималните части Горни крайници- 3-4 точки, в дисталните - 4 точки, в проксималните участъци долните крайници- 2-3 точки, в дисталния - 4 точки). Походката е променена на „патешка“. Използва спомагателни („миопатични“) техники, например изправяне със стълба. Мускулен тонуснамалена, без контрактури. Хипотрофия на мускулите на тазовия и раменния пояс. „Миопатични“ характеристики, например под формата на широко междулопаточно пространство. Има псевдохипертрофия на мускулите на прасеца. Сухожилни и периостални рефлекси - без съществена разлика между страните; биципитална - ниска, триципитална и карпорадиална - средна жизненост, коленна и ахилесова - ниска. Въз основа на клиничните данни се подозира DMD.
При изследване на CCS нивото му е 5379 единици/l, което е 31 пъти по-високо от нормата (нормата е до 171 единици/l). Според ENMG са регистрирани признаци, които са по-характерни за умерено протичащ първичен мускулен процес. Така получените данни потвърждават наличието на ДМД при пациента.
Освен пробанда са прегледани неговите родители и по-голямата дъщеря Родна сестра. Никой от роднините на пробанда клинични проявленияНе се наблюдава DMD. Майката обаче забеляза леко увеличение на обема на мускулите на прасеца. Според генеалогичния анализ пробандът е единственият болен в семейството. Не може да се изключи, че майката на детето и сестрата на пробанда са хетерозиготни носители на мутантния ген (фиг. 1).
Ориз. 1 Родословие
Като част от медико-генетичното консултиране, семейството на К. е изследвано за наличие/отсъствие на делеции и дупликации в гена за дистрофин. Молекулярно-генетичният анализ в лабораторията за ДНК диагностика на Московския държавен изследователски център на Руската академия на медицинските науки разкри делеция на екзон 45 в пробанд К., което окончателно потвърждава установеното клинична диагнозаДМД. Майката не е имала делеция на екзон 45, идентифицирана в нейния син. В резултат на анализа не е намерено изтриването на екзон 45 от сестрата, идентифицирано в нейния брат. Следователно при изследваното лице мутацията най-вероятно има de novo произход, но може да бъде и резултат от зародишен мозаицизъм в майката. Съответно, при de novo мутация, рискът от раждане на болно дете при майка ще се определя от популационната честота на тази мутация (1:3500, <1%), което е значително по-малко, отколкото при X-свързан рецесивен тип на наследство (50% от момчетата). Тъй като е невъзможно напълно да се изключи, че мутацията може да е резултат от зародишен мозаицизъм, при който е нарушено наследяването според законите на Мендел, пренаталната диагностика се препоръчва по време на последваща бременност при майката и сестрата на пробанда.
Заключение.В момента лекарят разполага с широк арсенал от симптоматични лекарства, използвани при лечението на ДМД, но въпреки напредъка на науката, етиологично лечение MDD все още не е разработен, ефективни лекарстваЗа заместващо лечениене съществува в ДМД. Според последните изследвания на стволови клетки има обещаващи вектори, които могат да заменят увредените. мускулна тъкан. В момента обаче е възможно само симптоматично лечениенасочени към подобряване на качеството на живот на пациента. В това отношение ранна диагностикаДМД играе жизненоважна роля за навременно медицинско генетично консултиране и избор на по-нататъшни тактики за семейно планиране. За пренатална ДНК диагностика, хорионбиопсия (CVS) може да се извърши на 11-14 седмица от бременността, амниоцентеза може да се използва след 15 седмици, а фетална кръвна проба може да се направи на около 18 седмици. Ако изследването се проведе в началото на бременността, е възможно ранно прекъсване на бременността, ако плодът има заболяването. В някои случаи е препоръчително да се проведе предимплантационна ДНК диагностика, последвана от ин витро оплождане.
Изводи.Да предоставя ранно откриванеи превенцията на ДМД е необходимо по-широко използване на молекулярно-генетичните диагностични методи; повишаване на бдителността на практикуващите лекари по отношение на тази патология. При de novo мутация рискът на майката да има болно дете се определя от популационната честота на мутацията на гена за дистрофин. В случаите, когато майката на пробанда носи мутацията, е необходима пренатална или перимплантационна ДНК диагностика за целите на семейното планиране.
