Приблизително 1 на 150 деца се ражда с хромозомна аномалия. Тези нарушения са причинени от грешки в броя или структурата на хромозомите. Много деца с хромозомни проблеми имат умствени и/или физически вродени дефекти. Някои хромозомни проблеми в крайна сметка водят до спонтанен аборт или мъртво раждане.

Хромозомите са нишковидни структури, намиращи се в клетките на нашето тяло и съдържащи набор от гени. Хората имат около 20–25 хиляди гена, които определят характеристики като цвета на очите и косата и също така са отговорни за растежа и развитието на всяка част от тялото. Всеки човек обикновено има 46 хромозоми, събрани в 23 хромозомни двойки, в които една хромозома се наследява от майката, а втората се наследява от бащата.

Причини за хромозомни аномалии

Хромозомните патологии обикновено са резултат от грешка, възникнала по време на узряването на спермата или яйцеклетката. Защо възникват тези грешки все още не е известно.

Яйцата и спермата обикновено съдържат 23 хромозоми. Когато се съберат, те образуват оплодена яйцеклетка с 46 хромозоми. Но понякога нещо се обърка по време на (или преди) оплождането. Например, яйцеклетката или спермата може да се развият неправилно, в резултат на което те могат да имат допълнителни хромозоми или, обратно, да им липсват хромозоми.

В този случай клетки с грешен брой хромозоми са прикрепени към нормална яйцеклетка или сперма, в резултат на което полученият ембрион има хромозомни аномалии.

Най-често срещаният тип хромозомна аномалиянаречена тризомия. Това означава, че вместо да има две копия на определена хромозома, човек има три копия. Например, те имат три копия на хромозома 21.

В повечето случаи ембрион с грешен брой хромозоми не оцелява. В такива случаи жената има спонтанен аборт, обикновено в ранните етапи. Това често се случва много рано по време на бременност, преди жената дори да разбере, че е бременна. Повече от 50% от спонтанните аборти през първия триместър са причинени от хромозомни аномалии в ембриона.

Други грешки могат да възникнат преди оплождането. Те могат да доведат до промени в структурата на една или повече хромозоми. Хората със структурни хромозомни аномалии обикновено имат нормален брой хромозоми. Въпреки това, малки части от хромозома (или цяла хромозома) могат да бъдат изтрити, копирани, обърнати, неправилно поставени или заменени с част от друга хромозома. Тези структурни пренареждания може да нямат ефект върху човек, ако той има всички хромозоми, но те просто се пренареждат. В други случаи такива пренареждания могат да доведат до загуба на бременност или вродени дефекти.

Грешки в клетъчното делене могат да възникнат скоро след оплождането. Това може да доведе до мозаицизъм, състояние, при което човек има клетки с различен генетичен състав. Например, хората с една форма на мозаицизъм, синдром на Търнър, нямат X хромозома в някои, но не във всички клетки.

Диагностика на хромозомни аномалии

Хромозомните аномалии могат да бъдат диагностицирани преди раждането на бебето чрез пренатално изследване, като амниоцентеза или хорионбиопсия, или след раждането чрез кръвен тест.

Клетките, получени от тези тестове, се отглеждат в лаборатория и след това техните хромозоми се изследват под микроскоп. Лабораторията прави изображение (кариотип) на всички хромозоми на човек, подредени в ред от най-големите към най-малките. Кариотипът показва броя, размера и формата на хромозомите и помага на лекарите да идентифицират всякакви аномалии.

Първият пренатален скрининг се състои в вземане на кръвен тест на майката през първия триместър на бременността (между 10 и 13 седмица от бременността), както и специално ултразвуково изследване на тила на бебето (т.нар. нухална транслуценция).

Вторият пренатален скрининг се извършва през втория триместър на бременността и се състои от кръвен тест на майката между 16 и 18 седмици. Този скрининг идентифицира бременности, които са изложени на по-висок риск от генетични заболявания.

Скрининговите тестове обаче не могат точно да диагностицират синдрома на Даун или други. Лекарите предлагат жените, които имат необичайни резултати от скринингови тестове, да се подложат на допълнителни тестове - хорионбиопсия и амниоцентеза - за окончателно диагностициране или изключване на тези нарушения.

Най-честите хромозомни аномалии

Първите 22 двойки хромозоми се наричат ​​автозоми или соматични (неполови) хромозоми. Най-честите аномалии на тези хромозоми включват:

1. Синдром на Даун (тризомия 21) е една от най-честите хромозомни аномалии, диагностицирана при приблизително 1 на 800 бебета. Хората със синдром на Даун имат различна степен на умствено развитие, характерни черти на лицето и често вродени аномалии в развитието на сърцето и други проблеми.

Съвременните перспективи за развитие на деца със синдром на Даун са много по-ярки, отколкото преди. Повечето от тях са с леки до умерени интелектуални затруднения. С ранна интервенция и специално образование много от тези деца се научават да четат и пишат и участват в различни дейности от детството нататък.

Рискът от синдром на Даун и други тризомии се увеличава с възрастта на майката. Рискът от раждане на дете със синдром на Даун е приблизително:

• 1 на 1300 – ако майката е на 25 години;
• 1 на 1000 – ако майката е на 30 години;
• 1 на 400 – ако майката е на 35 години;
• 1 на 100 – ако майката е на 40 години;
• 1 на 35 – ако майката е на 45 години.

2. Тризомия 13 и 18 хромозома Тези тризомии обикновено са по-тежки от синдрома на Даун, но за щастие са доста редки. Приблизително 1 на 16 000 бебета се ражда с тризомия 13 (синдром на Патау), а 1 на 5000 бебета се ражда с тризомия 18 (синдром на Едуардс). Децата с тризомия 13 и 18 са склонни да имат тежка умствена изостаналост и много вродени дефекти. Повечето от тези деца умират преди да навършат една година.

Последната, 23-та двойка хромозоми са половите хромозоми, наречени X хромозоми и Y хромозоми.По правило жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Аномалиите на половите хромозоми могат да причинят безплодие, нарушения в растежа и проблеми с ученето и поведението.

Най-честите аномалии на половите хромозоми включват:

1. Синдром на Търнър – Това заболяване засяга приблизително 1 на 2500 женски фетуса. Момиче със синдром на Търнър има една нормална Х хромозома и напълно или частично липсва втора Х хромозома. Като правило, такива момичета са безплодни и не претърпяват промените на нормалния пубертет, освен ако не приемат синтетични полови хормони.

Момичетата, засегнати от синдрома на Търнър, са много ниски, въпреки че лечението с хормон на растежа може да помогне за увеличаване на височината. Освен това те имат цял ​​набор от здравословни проблеми, особено със сърцето и бъбреците. Повечето момичета със синдром на Търнър имат нормална интелигентност, въпреки че изпитват някои затруднения в ученето, особено по математика и пространствено мислене.

2. Тризомия X хромозома – Около 1 на 1000 жени имат допълнителна X хромозома. Такива жени са много високи. Те обикновено нямат физически вродени дефекти, имат нормален пубертет и са плодовити. Такива жени имат нормален интелект, но може да имат и сериозни проблеми с ученето.

Тъй като такива момичета са здрави и имат нормален външен вид, родителите им често не знаят, че дъщеря им го има. Някои родители разбират, че детето им има подобно заболяване, ако майката е била подложена на един от инвазивните пренатални диагностични методи (амниоцентеза или хориоцентеза) по време на бременност.

3. Синдром на Клайнфелтер – Това разстройство засяга приблизително 1 на 500 до 1000 момчета. Момчетата със синдром на Клайнфелтер имат две (а понякога и повече) X хромозоми заедно с една нормална Y хромозома. Такива момчета обикновено имат нормален интелект, въпреки че много от тях имат проблеми с ученето. Когато такива момчета пораснат, те имат намалена секреция на тестостерон и са безплодни.

4. Дисомия на Y хромозомата (XYY) – Около 1 на 1000 мъже се раждат с една или повече допълнителни Y хромозоми. Тези мъже имат нормален пубертет и не са безплодни. Повечето имат нормален интелект, въпреки че може да има някои затруднения в обучението, поведенчески затруднения и проблеми с речта и усвояването на езика. Както при тризомията X при жените, много мъже и техните родители не знаят, че имат разстройството до пренатална диагностика.

По-рядко срещани хромозомни аномалии

Новите методи за анализ на хромозомите могат да открият малки хромозомни аномалии, които не могат да се видят дори под мощен микроскоп. В резултат на това все повече родители научават, че детето им има генетична аномалия.

Някои от тези необичайни и редки аномалии включват:

• Делеция - липса на малък участък от хромозома;
• Микроделеция - липсата на много малък брой хромозоми, може би липсва само един ген;
• Транслокация - част от една хромозома се присъединява към друга хромозома;
• Инверсия - част от хромозомата се пропуска и редът на гените се обръща;
• Дублиране (удвояване) - част от хромозомата се дублира, което води до образуването на допълнителен генетичен материал;
• Пръстенова хромозома – когато генетичният материал се отстрани от двата края на хромозомата и новите краища се съединят, за да образуват пръстен.

Някои хромозомни патологии са толкова редки, че само един или няколко случая са известни на науката. Някои аномалии (например някои транслокации и инверсии) може да нямат ефект върху здравето на човека, ако липсва негенетичен материал.

Някои необичайни нарушения могат да бъдат причинени от малки хромозомни делеции. Примери за това са:

• Синдром на Cry Cat (изтриване на хромозома 5) - болните деца в ранна детска възраст се отличават с висок вик, сякаш котка крещи. Те имат значителни проблеми във физическото и интелектуалното развитие. Приблизително 1 на 20-50 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
• Синдром на Прадер-УилИ (изтриване на хромозома 15) - болните деца имат умствени и обучителни затруднения, нисък ръст и поведенчески проблеми. Повечето от тези деца развиват екстремно затлъстяване. Приблизително 1 на 10-25 хиляди бебета се раждат с това заболяване;
• Синдром на DiGeorge (делеция на хромозома 22 или делеция 22q11) - около 1 на 4000 бебета се раждат с делеция в някаква част от хромозома 22. Това заличаване причинява различни проблеми, които могат да включват сърдечни дефекти, цепнатина на устната/небцето (цепнато небце и цепнатина на устната), нарушения на имунната система, необичайни черти на лицето и проблеми с ученето;
• Синдром на Wolf-Hirschhorn (изтриване на хромозома 4) - това разстройство се характеризира с умствена изостаналост, сърдечни дефекти, слаб мускулен тонус, гърчове и други проблеми. Това състояние засяга приблизително 1 на 50 000 бебета.

С изключение на хората със синдром на DiGeorge, хората с горните синдроми са безплодни. Що се отнася до хората със синдром на DiGeorge, тази патология се наследява с 50% при всяка бременност.

Новите техники за анализ на хромозомите понякога могат да определят къде липсва генетичен материал или къде присъства допълнителен ген. Ако лекарят знае точно къде е виновникът хромозомна аномалия, той може да оцени пълната степен на влиянието му върху детето и да даде приблизителна прогноза за развитието на това дете в бъдеще. Често това помага на родителите да вземат решение да продължат бременността и да се подготвят предварително за раждането на малко по-различно бебе.

Хромозомите са ядрени структури, съдържащи ДНК молекула и предназначени да съхраняват и предават генетична информация. В човешките соматични клетки всяка такава структура е представена от две копия. Тризомията е вид генетична патология, при която клетките имат три хомоложни хромозоми вместо две. Това нарушение възниква по време на оплождането и води до смърт на плода или развитие на тежки наследствени синдроми. Тъй като днес няма ефективни методи за лечение на такива заболявания, пренаталната диагностика играе изключително важна роля.

От 23 хромозомни двойки 22 са идентични и при двата пола; те се наричат ​​автозоми. 23-тата двойка е представена от полови хромозоми и се различава при мъжете (XY) и жените (XX). Сред автозомните заболявания най-честите са тризомия 21, 13 и 18 хромозома. Други патологии не са жизнеспособни и водят до спонтанен аборт в ранните етапи на бременността.

причини

• В повечето случаи тризомията възниква случайно в резултат на нарушение на хромозомната дивергенция по време на клетъчното делене по време на образуването на родителските зародишни клетки (85% от случаите са свързани с яйцеклетката и 15% със спермата). На един от етапите на мейозата (анафаза) и двете хромозоми, вместо да се разделят, отиват на един и същи полюс. В резултат на това се образува зародишна клетка, съдържаща диплоиден набор от хромозоми. Такава аномалия води до развитие на пълни форми на анеуплоидия, т.е. всяка клетка на тялото ще има анормален кариотип.
• Втората причина за тризомията е мутация, която възниква след оплождането, в ранните етапи на ембриогенезата. В този случай само част от клетките ще имат необичаен набор от хромозоми. Това състояние се нарича мозаицизъм и е по-благоприятно от синдрома на пълна тризомия. Трудно е да се диагностицира тази патология, особено в рамките на пренаталната диагностика.

Развитието на тризомията е случайно и слабо свързано с факторите на околната среда и състоянието на човешкото здраве.

Какви са видовете тризомии?

1. Синдром на тризомия на 21-ва хромозома. Тризомия 21 се нарича синдром на Даун. Проявява се чрез комбинация от различни патологии, основните от които са нарушено интелектуално развитие, дефекти на сърдечно-съдовата и храносмилателната система, както и специфичен външен вид.
   Възможностите на съвременната медицина и педагогика позволяват на такива хора да се интегрират в обществото и да водят активен начин на живот. Освен това средната им продължителност на живота е около 60 години.
2. Тризомия на хромозома 18. Синдромът на тризомия 18 се нарича синдром на Едуардс. Това е сериозна патология, в повечето случаи водеща до преждевременно раждане или спонтанен аборт. Дори ако бебето се роди на термин, продължителността на живота рядко надвишава една година.
3. Клинично се проявява с малформации на централната нервна система, скелета и вътрешните органи. Такива деца са диагностицирани с тежка умствена изостаналост, микроцефалия, цепнатина на устната, цепнато небце и много други заболявания.
4. Синдром на Патау. Синдромът на Patau се причинява от тризомия на хромозома 13. Клинично се проявява с микроцефалия, нарушения в развитието на централната нервна система, тежка умствена изостаналост, сърдечни дефекти, транспозиция на кръвоносните съдове, множество дефекти на вътрешните органи. Продължителността на живота зависи от формата на синдрома. Средно не надвишава една година, въпреки че 2-3% от тези деца живеят до десет години.
5. Тризомия на половите хромозоми. Синдромите на тризомия на половите хромозоми имат по-лека проява, без заплаха за живота и инвалидизиращи малформации. По правило репродуктивната функция при такива пациенти е нарушена и може да се диагностицира интелектуална недостатъчност в различна степен. В резултат на това те могат да имат проблеми с поведението и социализацията.

Диагностика

Към днешна дата няма методи за лечение на хромозомни заболявания. Помощта за такива пациенти се състои в симптоматично лечение и създаване на условия за тяхното максимално възможно развитие. В тази връзка възниква въпросът за методите за ранна (пренатална) диагностика на генетични патологии, така че родителите да могат да преценят възможностите си за рехабилитация на такова дете и да вземат решение относно неговата съдба.

Най-общо методите за пренатална диагностика могат да бъдат разделени на инвазивни и неинвазивни. Неинвазивните методи включват:

• определяне на биохимични маркери;
• ДНК изследвания.

Инвазивните диагностични методи (амниоцентеза, биопсия на хорион) позволяват да се вземе генетичен материал на плода за изследване и окончателно да се постави диагнозата. Такива методи на изследване носят определени рискове и затова се предписват само при показания.

Преди известно време изследването на кариотипа на феталните клетки беше единственият метод за идентифициране на хромозомни аномалии. Сега има по-нежни, но не по-малко надеждни диагностични методи, базирани на изследването на свободно циркулиращата фетална ДНК в кръвта на майката. Говорим за неинвазивен пренатален ДНК тест – NIPT. Характеризира се с висока чувствителност и специфичност, което ви позволява да определите наличието на патология в 99,9% от случаите. Тя се основава на използването на високотехнологични молекулярно-генетични методи, които позволяват да се изолира ДНК на плода от кръвта на майката и да се изследва за наличие на различни мутации. Изследването е абсолютно безопасно - пациентът трябва само да дари кръв от вената.

Предимства на провеждането на NIPT в медико-генетичния център "Геномед":

• многофункционалност. Тестът е подходящ за широк кръг пациенти, включително сурогатни майки, многоплодна бременност и бременност с донорска яйцеклетка;
• наличност. Използват се тестови системи, разработени в Русия. Това ви позволява да намалите цената му, без да губите качеството на изследването. Сравнително ниската цена в сравнение с аналозите позволява изследването да се извършва от широк кръг клиенти;
• надеждност – резултатите от нашите тестове са потвърдени от клинични проучвания и ни позволяват да открием генетични аномалии в 99,9% от случаите;
• скорост на анализ - времевата рамка е 7-10 дни. Това съкращава периода на изчакване, спестява емоционални ресурси на родителите и им дава повече време да вземат решения относно бременността.

Значението на навременната диагностика на нелечими хромозомни аномалии не може да бъде надценена. Родителите трябва да имат пълна информация за перспективите за развитие на такива деца, възможностите за тяхната рехабилитация, интеграция в обществото и въз основа на тези данни да вземат решение за раждане или прекъсване на бременността. Тестът NIPT ви позволява да получите необходимите данни в най-кратки срокове с висока диагностична точност без рискове за здравето на майката и нероденото дете.

В допълнение към диагностиката на често срещани тризомични синдроми, нашата клиника предлага диагностика на други генетични патологии:

• автозомно рецесивно - фенилкетонурия, кистозна фиброза, хетерохроматоза и др.;
• микроделеции - синдром на Smith-Magenis, синдром на Wolf-Hirschhorn, делеция 22q, 1p36;
• анеуплоидия на половите хромозоми - синдром на Turner, Klinefelter, Jacobs, синдром на триплоидия X.

Изборът на необходимия панел се извършва след консултация с генетик.

Един от най-актуалните проблеми на съвременната медицинска генетика е определянето на етиологията и патогенезата на наследствените заболявания. Цитогенетичните и молекулярните изследвания имат висока диагностична информативност и стойност при решаването на този проблем, тъй като хромозомните аномалии се срещат с честота от 4 до 34% при различни наследствени синдроми.

Хромозомните tAU синдроми са голяма група от патологични състояния, произтичащи от аномалия в броя и/или структурата на човешките хромозоми. Клиничните прояви на хромозомни нарушения се наблюдават от раждането и нямат прогресивен ход, поради което е по-правилно тези състояния да се наричат ​​синдроми, а не болести.

Честотата на хромозомните синдроми е 5-7 на 1000 новородени. Хромозомните аномалии се срещат доста често както в зародишните, така и в соматичните човешки клетки.

Работата разглежда наследствени синдроми, причинени от числени мутации на хромозоми tAU тризомия (тризомия 21 tAU синдром на Даун, тризомия 18 tAU синдром на Едуардс, тризомия 13 tAU синдром на Patau, тризомия 8 tAU синдром на Varkanyi, тризомия X 947, XXX).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетичните и клинични прояви на тризомии, възможни рискове и диагностични методи.

причина проявление тризомия човек

ГЛАВА 1 ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

Анеуплоидия (старогръцки ἀν- tAF отрицателен префикс + εὖ tAF напълно + πλόος tAF опит + εἶδος tAF тип) tAF е наследствена промяна, при която броят на хромозомите в клетките не е кратен на основния набор. Може да се изрази, например, в присъствието на допълнителна хромозома (n + 1, 2n + 1 и т.н.) или в липсата на каквато и да е хромозома (n tAF 1, 2n tAF 1 и т.н.). Анеуплоидия може да възникне, ако хомоложните хромозоми на една или повече двойки не се разделят по време на анафаза I на мейозата.

В този случай и двата члена на двойката са насочени към един и същ полюс на клетката и след това мейозата води до образуването на гамети, съдържащи една или повече хромозоми повече или по-малко от нормалното. Това явление е известно като недизюнкция.

Когато гамета с липсваща или допълнителна хромозома се слее с нормална хаплоидна гамета, се образува зигота с нечетен брой хромозоми: вместо всеки два хомолога, такава зигота може да има три или само един.

Зигота с по-малко от нормалния диплоиден брой автозоми обикновено не се развива, но зиготи с допълнителни хромозоми понякога могат да се развият. Но от такива зиготи в повечето случаи се развиват индивиди с изразени аномалии.

Форми на анеуплоидия:

Монозомия tAF е наличието само на една от двойка хомоложни хромозоми. Пример за монозомия при хората е синдромът на Търнър, който се характеризира с наличието само на една полова (X) хромозома. Генотипът на такъв човек е X0, полът е женски. Такива жени нямат обичайните вторични полови белези и се характеризират с нисък ръст и близки зърна. Появата сред населението на Западна Европа е 0,03%.

В случай на голяма делеция на хромозома, това понякога се нарича частична монозомия, като синдром на Cri de Cat.

Тризомия tAF Тризомията е появата на допълнителна хромозома в кариотипа. Най-известният пример за тризомия е болестта на Даун, която често се нарича тризомия 21. Тризомията на хромозома 13 води до синдром на Патау, а на хромозома 18 - до синдром на Едуардс. Всички посочени tAF тризомии са автозомни. Други автозомни тризомици са нежизнеспособни, умират in utero и очевидно се губят под формата на спонтанни аборти. Индивидите с допълнителни полови хромозоми са жизнеспособни. Освен това, клиничните прояви на допълнителни X или Y хромозоми могат да бъдат доста фини.

Други случаи на автозомно недизюнкция:

Спонтанен аборт с тризомия 16

Тризомия 9 Тризомия 8 (синдром на Варкани).

Случаи на неразпадане на половите хромозоми:

XXX (жени без фенотипни характеристики, 75% имат различна степен на умствена изостаналост, алалия. Често недостатъчно развитие на фоликулите в яйчниците, преждевременно безплодие и ранна менопауза (необходимо е наблюдение от ендокринолог). Носителите на XXX са фертилни, въпреки че рискът на спонтанните аборти и хромозомните аномалии в поколението са леко повишени спрямо средните; честотата на поява е 1:700)

XXY, синдром на Klinefelter (мъже с някои вторични женски полови белези; безплодни; слабо развити тестиси, малко лицево окосмяване, понякога развиващи се млечни жлези; обикновено ниско ниво на умствено развитие)

XYY: високи мъже с различни нива на умствено развитие.

Тетразомия и пентазомия

Тетразомията (4 хомоложни хромозоми вместо двойка в диплоиден набор) и пентазомията (5 вместо 2) са изключително редки. Примери за тетразомия и пентазомия при хора са кариотипове XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Като правило, с увеличаване на броя на "допълнителните" хромозоми, тежестта и тежестта на клиничните симптоми се увеличават.

Характерът и тежестта на клиничните симптоми на различни видове хромозомни пренареждания се определят от степента на нарушаване на генетичния баланс и, като следствие, хомеостазата в човешкото тяло. Могат да се отбележат само някои общи модели на клиничните прояви на хромозомните синдроми.

Липсата на хромозомен материал води до по-изразени клинични прояви, отколкото неговият излишък. Частичните монозомии (делеции) в определени региони на хромозомите са придружени от по-тежки клинични прояви от частичните тризомии (дупликации), което се дължи на загубата на редица гени, необходими за клетъчния растеж и диференциация. В този случай структурните и количествените пренареждания на хромозомите, в които са локализирани гените, експресирани в ранната ембриогенеза, често са смъртоносни и се откриват при аборти и мъртвородени. Пълните монозомии на автозоми, както и тризомии на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 водят до смъртта на ембриона в ранен стадий на развитие. Най-често срещаните тризомии са на хромозоми 8, 13, 18 и 21.

По-голямата част от хромозомните синдроми, причинени от аномалии на аугозоми, се характеризират с пренатално недохранване (ниско тегло на детето по време на пълна бременност), малформации на два или повече органи и системи, както и забавяне на скоростта на ранното психомоторно развитие, умствена изостаналост и намаляване на физическото развитие на детето. При деца с хромозомна патология често се открива увеличаване на броя на така наречените стигми на дизембриогенезата или незначителни аномалии в развитието. В случай на наличие на пет или повече такива стигми, те говорят за повишаване на прага на стигматизация на човек. Стигмите на дизембриогенезата включват наличието на сандаловидна междина между първия и втория пръст, диастема (увеличаване на разстоянието между предните резци), цепнатина на върха на носа и др.

Аномалиите на половите хромозоми, за разлика от авгозомните синдроми, не се характеризират с наличие на изразен интелектуален дефицит, някои пациенти имат нормално или дори над средното умствено развитие. Повечето пациенти с аномалии на половите хромозоми изпитват безплодие и спонтанен аборт. Трябва да се отбележи, че безплодието и спонтанният аборт поради аномалии на половите хромозоми и аугозоми имат различни причини. В случай на автозомни аномалии, прекъсването на бременността често се причинява от наличието на хромозомни пренареждания, които са несъвместими с нормалното ембрионално развитие, или елиминирането на зиготи, ембриони и фетуси, които са небалансирани в хромозомния материал. При аномалии на половите хромозоми в повечето случаи бременността и бременността са невъзможни поради аномалии на спермата или аплазия или тежка хипоплазия както на външните, така и на вътрешните полови органи. Като цяло аномалиите на половите хромозоми водят до по-малко тежки клинични симптоми, отколкото автозомните аномалии.

Тежестта на клиничните прояви зависи от съотношението на нормалните и анормалните клетъчни клонове.

Пълните форми на хромозомни аномалии се характеризират с по-тежки клинични прояви от мозаечните.

По този начин, като се вземат предвид всички клинични, генетични и генеалогични данни на пациенти с хромозомни синдроми, показанията за изследване на кариотипа при деца и възрастни са следните:

tAv ниско тегло при раждане на новороденото по време на доносена бременност;

TAV вродени малформации на два или повече органи и системи;

TAV вродени малформации на два или повече органи и системи в комбинация с олигофрения;

tAv недиференцирана олигофрения;

tAV безплодие и повтарящ се спонтанен аборт;

Наличие на балансирано хромозомно пренареждане в родителите или братята и сестрите на пробандите.

ГЛАВА 2.КЛИНИЧНА И ГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ТРИЗОМИЯТА

Най-честият тип количествени хромозомни аномалии са тризомия и тетразомия в една от двойките. При живородени най-често срещаните тризомии са автозоми 8, 9, 13, 18, 21 и 22. Когато се появи тризомия в други автозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионът не е жизнеспособен и умира в ранните етапи на вътрематочно развитие. Монозомиите за всички автозоми също имат летален ефект.

Има два онтогенетични варианта на тризомия: транслокация и редовна. Първият вариант рядко действа като етиологичен фактор и представлява не повече от 5% от всички случаи на автозомна тризомия. Транслокационни варианти на синдроми на хромозомна тризомия могат да се появят в потомците на носители на балансирани хромозомни пренареждания (най-често Робъртсън или реципрочни транслокации и инверсии), а също така да възникнат de novo.

Останалите 95% от случаите на автозомна тризомия са представени от редовна тризомия. Има две основни форми на редовни тризомии: пълна и мозаечна. В преобладаващата част от случаите (до 98%) се откриват пълни форми, чиято поява може да бъде причинена както от гаметични мутации (неразпадане или анафазно изоставане на хромозома по време на мейотичното делене на една единствена гамета), така и от наличието на на балансирани хромозомни пренареждания във всички клетки на родителите.

В редки случаи се получава наследяване на количествени хромозомни пренареждания от родители, които имат пълната форма на тризомия (например на X или 21 хромозома).

Мозаичните форми на тризомия представляват около 2% от всички случаи и се характеризират с различно съотношение на нормални и тризомични клетъчни клонове, което определя вариабилността на клиничните прояви.

Представяме основните клинични и цитогенетични характеристики на трите най-често срещани варианта на пълни автозомни тризомии при хора.

Обикновено тризомията възниква поради нарушение на дивергенцията на хомоложните хромозоми в анафазата на мейоза I. В резултат и двете хомоложни хромозоми се озовават в една дъщерна клетка и нито една от двувалентните хромозоми не се озовава във втората дъщерна клетка (като клетката се нарича нулизомична). Понякога обаче тризомията може да бъде резултат от нарушение на разделянето на сестрински хроматиди в мейоза II. В този случай две напълно идентични хромозоми попадат в една гамета, която, ако бъде оплодена от нормална сперма, ще даде тризомна зигота. Този тип хромозомна мутация, водеща до тризомия, се нарича хромозомно неразпадане. Разликите в резултатите от нарушенията на хромозомната сегрегация при мейоза I и II са илюстрирани на фиг. 1. Автозомните тризомии възникват поради неразпадане на хромозомите, което се наблюдава главно при оогенезата, но автозомно неразпадане може да възникне и при сперматогенезата. Хромозомното неразпадане може да възникне и в ранните етапи на фрагментация на оплодената яйцеклетка. В този случай в тялото присъства клонинг на мутантни клетки, които могат да заемат по-голяма или по-малка част от органи и тъкани и понякога дават клинични прояви, подобни на тези, наблюдавани при обикновената тризомия.

Причините за неразпадането на хромозомите остават неясни. Известният факт за връзката между неразпадането на хромозомите (особено хромозома 21) и възрастта на майката все още няма недвусмислено тълкуване. Някои изследователи смятат, че това може да се дължи на значителен период от време между конюгирането на хромозомите и образуването на хиазми, които се появяват в женския плод, т.е. доста рано и с хромозомна дивергенция при диакинеза, наблюдавана при жени в детеродна възраст. Последствие от стареенето на ооцитите може да бъде нарушаване на образуването на вретено и други нарушения в механизмите на завършване на мейоза I. Версията за липсата на образуване на хиазми в мейоза I при женски фетуси, които са необходими за последващото нормално хромозомно разделение, също се разглежда.

Неразпадане при мейоза I Неразпадане при мейоза II

Ориз. 1. Мейотична недизюнкция

ГЛАВА 3. ТРИЗОМИЯ НА ХРОМОЗОМА 21 ИЛИ СИНДРОМ НА ДАУН

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

Най-честата от тризомиите и като цяло едно от най-често срещаните наследствени заболявания е тризомия 21 или синдром на Даун. Цитогенетичната природа на синдрома на Даун е установена от J. Lejeune през 1959 г. Синдромът се среща със средна честота от 1 на 700 живородени деца, но честотата на синдрома зависи от възрастта на майките и нараства с нейното нарастване. При жените над 45-годишна възраст раждаемостта на пациенти със синдром на Даун достига 4%.

Цитогенетичните причини за синдрома на Даун са редовна тризомия tAF 95%, транслокации на хромозома 21 към други хромозоми tAF 3% и мозаицизъм tAF 2%. Молекулярно-генетичните изследвания разкриват критичната област на хромозома 21, отговорна за основните клинични прояви на синдрома на Даун, tAF 21q22.

Синдромът на Даун също може да бъде причинен от Робъртсънова транслокация. Ако са включени хромозоми 21 и 14, което често се случва, резултатът може да е зигота с тризомия 21, което ще доведе до дете със синдром на Даун. За Робертсонови транслокации, включващи хромозома 21, рискът от раждане на такова дете е 13%, ако носителят на транслокацията е майката, и 3%, ако носителят на tAF е бащата. Трябва постоянно да се има предвид възможността за раждане на дете с болест на Даун от родители с Робертсонова транслокация, която включва хромозома 2/, тъй като рискът от повторно раждане на засегнато дете е различен при редовна тризомия 21, причинена чрез неразпадане на хромозоми и тризомия 21, свързана с носител, поради Робъртсънова транслокация от един от родителите. В случай, когато Робъртсъновата транслокация е резултат от сливане на дългите рамена на хромозома 21, всички гамети ще бъдат небалансирани: 50% ще имат две хромозоми 21 и 50% ще бъдат нулизомни на хромозома 21. В семейство, в което една на родителите е носител на такава транслокация, всички деца ще имат синдром на Даун.

Рискът от рецидив при нормална тризомия 21 е приблизително 1:100 и зависи от възрастта на майката. При фамилна транслокация нивата на риск варират от 1 до 3%, ако носителят на транслокацията е бащата, и от 10 до 15%, ако носителят на транслокацията е майката. Както вече беше отбелязано, в редки случаи на транслокация на 21q21q рискът от рецидив е 100%.

Ориз. 2 Схематично представяне на кариотипа на мъж, страдащ от синдрома на Даун. Неразпадането на хромозомите G21 в една от гаметите води до тризомия на тази хромозома

По този начин цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (94tAF95%) са случаи на проста пълна тризомия 21 като следствие от неразпадане на хромозома в мейозата. Освен това майчиният принос на недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 80%, а бащиният принос към tAF е само 20%. Причините за тази разлика са неясни Малка (около 2%) част от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на гризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентриците (D/21 и G/21). Почти 50% от формите на транслокация се наследяват от родителите носители и 50% от транслокациите на tAF възникват de novo.

Съотношението на момчета и момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

Синдром на Даун, тризомия 21, tAF е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700 и 1:800 и няма времеви, етнически или географски различия между родителите на същата възраст. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, на 45-годишна възраст е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на ражданията на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, раждащи след 30–35 години, сред всички раждащи) . Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна в икономическата ситуация в страната). Поради намаляването наполовина на броя на жените, раждащи след 35 години, през последните 15 години в Беларус и Русия броят на децата със синдром на Даун е намалял със 17–20%. Увеличаването на честотата с увеличаване на възрастта на майката е известно, но в същото време трябва да се разбере, че повечето деца със синдром на Даун се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастната група.

Ориз. 3 Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва раждането на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции).

Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразделяне на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: те включват вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др.

Деца със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8tAF10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом за не по-малко от

Ориз. 4 Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, макроглосия с кръгло лице и епикантус с отворена уста, хипертелоризъм, широк мост на носа, страбизъм)

90% от случаите. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна е наричан монголоидизъм), кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език, брахицефалия и деформирани уши (фиг. 4).

Трите фигури показват снимки на деца на различна възраст и всички имат характерни черти и признаци на дизембриогенеза.

Характерна е мускулна хипотония, съчетана със ставна отпуснатост (фиг. 5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, характерни промени в дерматоглифите (четири пръста, или VlobezyanyaV, гънка на дланта на фиг. 5.6, две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса и др.) . Стомашно-чревните дефекти са редки. Честотата на всеки симптом в 100% от случаите, с изключение на ниския ръст, не е отбелязана. В табл Фигури 5.2 и 5.3 представят честотата на външните признаци на синдрома на Даун и основните вродени малформации на вътрешните органи.

Диагнозата на синдрома на Даун се поставя въз основа на честотата на комбинация от няколко симптома (Таблици 1 и 2). Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4tAF5 от които надеждно показва синдром на Даун: 1) сплескване на лицевия профил (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоидна форма на очите (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) отпуснатост на ставите (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) уши (40%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) флексионна гънка на четири пръста (напречна линия) на дланта (40%). Динамиката на физическото и психическото развитие на детето е от голямо значение за диагнозата. При синдрома на Даун и двете се забавят. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Забавянето на умственото развитие достига слабоумие, ако не се използват специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. IQ (10) варира в широки граници при децата (от 25 до 75). Реакцията на децата със синдром на Даун към факторите на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Имат липса на телесно тегло и тежък дефицит на витамини.

Таблица 1. Най-често срещаните външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с допълнителни)

Таблица 2. Основни вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с допълнения)

Вродените дефекти на вътрешните органи и намалената годност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години.

Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване при деца е показано както при подозрение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за планиране на бременност при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като възрастовият риск остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството на пациентите често се причинява от формата на докладване за синдрома на Даун при дете. Диагнозата на синдрома на Даун въз основа на фенотипни характеристики обикновено може да се постави веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите си поне вашите подозрения възможно най-скоро след раждането. Непрактично е напълно да се информират родителите на дете със синдром на Даун веднага след раждането. Трябва да се даде достатъчно информация, за да се отговори на непосредствените им въпроси и да се продължат до деня, когато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родителите поне частично се възстановят от стреса на раждането, обикновено в рамките на 1 ден. До този момент те имат набор от въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. На тази среща са поканени и двамата родители. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като тези нови и сложни концепции изискват време за осмисляне.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като "Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката" са непростими. Важно е да се отбележи, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Необходими са внимателни грижи за болно дете и защита от вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС tAU ТРИЗОМИЯ 18

Цитогенетичните изследвания обикновено разкриват редовна тризомия 18. Както при синдрома на Даун, има връзка между честотата на тризомия 18 и възрастта на майката. В повечето случаи допълнителната хромозома е от майчин произход. Около 10% от тризомия 18 са причинени от мозаицизъм или небалансирани пренареждания, най-често Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 кариотип тризомия 18

Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс е 1:5000 и 1:7000 новородени. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на болните момичета.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие по време на пълната продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 8-9 показват дефектите в развитието, характерни за синдрома на Едуардс. На първо място, това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталните органи.

Ориз. 8 Новородено с VaVaVaVa Va Фиг. 9 Характеристика на синдрома на Едуардс. Синдром на Едуардс Изпъкнал тил; позиция на пръстите на Vamicrogenia; флексорна (възраст на детето 2 месеца) позиция на ръката

Черепът е с долихоцефална форма; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно развито стъпало (петата изпъква и увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спина бифида и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс се проявяват само частично при всеки пациент. Честотата на отделните вродени дефекти е дадена в табл. 3.

Таблица3. Основни вродени дефекти при синдрома на Едуардс (според G.I. Lazyuk)

Статията е базирана на работата на проф. Буе.

Спирането на развитието на ембриона впоследствие води до изхвърляне на оплодената яйцеклетка, което се проявява под формата на спонтанен аборт. В много случаи обаче развитието спира на много ранен етап и самият факт на зачеването остава неизвестен за жената. В голям процент от случаите подобни спонтанни аборти са свързани с хромозомни аномалии в ембриона.

Спонтанни аборти

Спонтанните аборти, определени като „спонтанно прекъсване на бременността между момента на зачеването и периода на жизнеспособност на плода“, в много случаи са много трудни за диагностициране: голям брой спонтанни аборти се случват на много ранен етап: няма забавяне менструация, или това забавяне е толкова малко, че самата жена не подозира, че е бременна.

Клинични данни

Експулсирането на яйцеклетката може да настъпи внезапно или може да бъде предшествано от клинични симптоми. По-често риск от спонтанен абортпроявява се с кърваво изпускане и болка в долната част на корема, преминаваща в контракции. Това е последвано от изхвърляне на оплодената яйцеклетка и изчезване на признаците на бременност.

Клиничният преглед може да разкрие несъответствие между изчислената гестационна възраст и размера на матката. Нивата на хормоните в кръвта и урината могат да бъдат рязко намалени, което показва липса на жизнеспособност на плода. Ултразвуковото изследване ви позволява да изясните диагнозата, разкривайки или липсата на ембрион („празна яйцеклетка“), или забавяне на развитието и липса на сърдечен ритъм

Клиничните прояви на спонтанен аборт варират значително. В някои случаи спонтанният аборт остава незабелязан, в други е придружен от кървене и може да наложи кюретаж на маточната кухина. Хронологията на симптомите може косвено да посочи причината за спонтанен аборт: зацапване от ранна бременност, спиране на растежа на матката, изчезване на признаци на бременност, период на „мълчание“ за 4-5 седмици и след това експулсиране на оплодената яйцеклетка най-често показват хромозомни аномалии на ембриона и Съответствието на периода на развитие на ембриона с периода на спонтанен аборт говори в полза на майчините причини за спонтанен аборт.

Анатомични данни

Анализът на материал от спонтанни аборти, чието събиране започва в началото на ХХ век в института Карнеги, разкрива огромен процент аномалии в развитието сред ранните аборти

През 1943 г. Hertig и Sheldon публикуват резултатите от патологично изследване на материал от 1000 ранни спонтанни аборта. Те изключиха причините за спонтанен аборт на майката в 617 случая. Настоящите данни показват, че мацерираните ембриони в очевидно нормални мембрани също могат да бъдат свързани с хромозомни аномалии, които възлизат на около 3/4 от всички случаи в това проучване.

По-нататъшни проучвания от Микамо и Милър и Полша позволиха да се изясни връзката между времето на спонтанния аборт и честотата на нарушения в развитието на плода. Оказа се, че колкото по-кратък е периодът на спонтанен аборт, толкова по-висока е честотата на аномалиите. В материалите на спонтанни аборти, настъпили преди 5-та седмица след зачеването, в 90% от случаите се откриват макроскопски морфологични аномалии на феталното яйце, с период на спонтанен аборт от 5 до 7 седмици след зачеването - в 60%, с период от повече повече от 7 седмици след зачеването - в по-малко от 15-20%.

Важността на спирането на развитието на ембриона при ранни спонтанни аборти е показана преди всичко от фундаменталните изследвания на Артър Хертиг, който през 1959 г. публикува резултатите от изследване на човешки ембриони до 17 дни след зачеването. Това е плод на неговия 25-годишен труд.

При 210 жени на възраст под 40 години, подложени на хистеректомия (отстраняване на матката), датата на операцията е сравнена с датата на овулация (възможно зачеване). След операцията матките бяха подложени на най-задълбочено хистологично изследване за идентифициране на възможна краткосрочна бременност. От 210 жени само 107 бяха задържани в проучването поради откриването на признаци на овулация и липсата на груби нарушения на тръбите и яйчниците, които биха попречили на бременността. Бяха открити 34 гестационни торбички, от които 21 гестационни торбички бяха очевидно нормални, а 13 (38%) имаха очевидни признаци на аномалии, които според Хертиг непременно биха довели до спонтанен аборт или на етапа на имплантиране, или малко след имплантирането. Тъй като по това време не е било възможно да се проведат генетични изследвания на оплодени яйцеклетки, причините за нарушенията в развитието на ембрионите остават неизвестни.

При преглед на жени с потвърдена плодовитост (всички пациентки са имали няколко деца) е установено, че една от три оплодени яйцеклетки има аномалии и е абортирана преди появата на признаци на бременност.

Епидемиологични и демографски данни

Неясните клинични симптоми на ранните спонтанни аборти водят до факта, че доста голям процент от краткосрочните аборти остават незабелязани от жените.

При клинично потвърдени бременности приблизително 15% от всички бременности завършват със спонтанен аборт. Повечето спонтанни аборти (около 80%) се случват през първия триместър на бременността. Въпреки това, ако вземем предвид факта, че спонтанните аборти често се случват 4-6 седмици след спиране на бременността, можем да кажем, че повече от 90% от всички спонтанни аборти са свързани с първия триместър.

Специални демографски изследвания позволиха да се изясни честотата на вътрематочната смъртност. И така, френски и бирмански през 1953 - 1956 г. записва всички бременности сред жени на остров Канай и показва, че от 1000 бременности, диагностицирани след 5 седмици, 237 не са довели до раждане на жизнеспособно дете.

Анализът на резултатите от няколко проучвания позволи на Leridon да състави таблица на вътрематочната смъртност, която включва и неуспехи на оплождането (полов акт в оптималното време - в рамките на 24 часа след овулацията).

Всички тези данни показват огромна честота на спонтанни аборти и важната роля на нарушенията в развитието на яйцеклетката в тази патология.

Тези данни отразяват общата честота на нарушенията в развитието, без да се подчертават сред тях специфични екзо- и ендогенни фактори (имунологични, инфекциозни, физични, химични и др.).

Важно е да се отбележи, че независимо от причината за увреждащите ефекти, при изследване на материал от спонтанни аборти, много висока честота на генетични нарушения (хромозомни аберации (най-добре проучените до момента) и генни мутации) и аномалии в развитието, като дефекти в развитието на невралната тръба, се открива.

Хромозомни аномалии, отговорни за спиране на развитието на бременността

Цитогенетичните изследвания на материал от спонтанен аборт позволиха да се изясни природата и честотата на някои хромозомни аномалии.

Обща честота

Когато се оценяват резултатите от големи серии от анализи, трябва да се има предвид следното. Резултатите от проучвания от този вид могат да бъдат значително повлияни от следните фактори: методът на събиране на материал, относителната честота на по-ранни и по-късни аборти, делът на материала за индуциран аборт в изследването, който често не може да бъде точно оценен, успехът на култивиране на абортни клетъчни култури и хромозомен анализ на материала, фини методи за обработка на мацериран материал.

Общата оценка на честотата на хромозомните аберации при спонтанен аборт е около 60%, а през първия триместър на бременността - от 80 до 90%. Както ще бъде показано по-долу, анализът, базиран на етапите на развитие на ембриона, ни позволява да направим много по-точни заключения.

Относителна честота

Почти всички големи изследвания на хромозомни аберации в материал от спонтанен аборт са дали удивително сходни резултати по отношение на природата на аномалиите. Количествени аномалиисъставляват 95% от всички аберации и се разпределят както следва:

Количествени хромозомни аномалии

Различни видове количествени хромозомни аберации могат да бъдат резултат от:

• неуспехи на мейотичното делене: говорим за случаи на „неразпадане“ (неразделяне) на сдвоени хромозоми, което води до появата на тризомия или монозомия. Неразделяне може да възникне по време на първото или второто мейотично делене и може да включва както яйцеклетки, така и сперма.
• неуспехи, възникващи по време на оплождането:: случаи на оплождане на яйцеклетка от два сперматозоида (диспермия), което води до триплоиден ембрион.
• неуспехи, които възникват по време на първите митотични деления: Пълна тетраплоидия възниква, когато първото делене води до дублиране на хромозоми, но не разделяне на цитоплазмата. Мозайки се появяват в случай на подобни повреди на етапа на следващите раздели.

монозомия

Монозомията X (45,X) е една от най-честите аномалии в материал от спонтанни аборти. При раждането съответства на синдрома на Шерешевски-Търнър и при раждането е по-рядко срещан от други количествени аномалии на половите хромозоми. Тази поразителна разлика между относително високата честота на допълнителни X хромозоми при новородени и относително рядкото откриване на монозомия X при новородени показва високата смъртност на монозомия X при плода. В допълнение, заслужава да се отбележи много високата честота на мозайки при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър. В материала на спонтанните аборти, напротив, мозайките с монозомия X са изключително редки. Данните от изследвания показват, че само по-малко от 1% от всички случаи на монозомия X достигат термина. Монозомията на автозомите в материала на спонтанните аборти е доста рядка. Това силно контрастира с високата честота на съответните тризомии.

Тризомия

В материала от спонтанни аборти тризомиите представляват повече от половината от всички количествени хромозомни аберации. Трябва да се отбележи, че в случаите на монозомия липсващата хромозома обикновено е Х-хромозомата, а в случаите на излишни хромозоми допълнителната хромозома най-често се оказва автозома.

Точната идентификация на допълнителната хромозома стана възможна благодарение на метода на G-лентите. Изследванията показват, че всички автозоми могат да участват в недизюнкция (виж таблицата). Трябва да се отбележи, че трите хромозоми, които най-често се срещат при тризомии при новородени (15-та, 18-та и 21-ва), най-често се срещат при смъртоносни тризомии при ембриони. Вариациите в относителните честоти на различните тризомии в ембрионите до голяма степен отразяват времевата рамка, в която настъпва смъртта на ембрионите, тъй като колкото по-смъртоносна е комбинацията от хромозоми, колкото по-рано настъпва спирането на развитието, толкова по-рядко ще се открие такова отклонение в материалите на спонтанни аборти (колкото по-кратък е периодът на развитие на спиране, толкова по-трудно е да се открие такъв ембрион).

триплоидия

Изключително редки при мъртвородени, триплоидиите са петата най-често срещана хромозомна аномалия в проби от спонтанен аборт. В зависимост от съотношението на половите хромозоми може да има 3 варианта на триплоидия: 69XYY (най-редките), 69, XXX и 69, XXY (най-често срещаните). Анализът на половия хроматин показва, че при конфигурация 69, XXX най-често се открива само една бучка хроматин, а при конфигурация 69, XXY най-често не се открива полов хроматин.

Фигурата по-долу илюстрира различните механизми, водещи до развитието на триплоидия (диандрия, дигиния, диспермия). Използвайки специални методи (хромозомни маркери, антигени на хистосъвместимост), беше възможно да се установи относителната роля на всеки от тези механизми в развитието на триплоидия в ембриона. Оказа се, че в 50 случая на наблюдения триплоидията е следствие от дигиния в 11 случая (22%), диандрия или диспермия - в 20 случая (40%), диспермия - в 18 случая (36%).

Тетраплоидия

Тетраплоидията се среща в приблизително 5% от случаите на количествени хромозомни аберации. Най-често срещаните тетраплоидии са 92, XXXX. Такива клетки винаги съдържат 2 групи полов хроматин. В клетки с тетраплоидия 92, XXYY половият хроматин никога не се вижда, но в тях се откриват 2 флуоресцентни Y хромозоми.

двойни аберации

Високата честота на хромозомни аномалии в материала на спонтанния аборт обяснява високата честота на комбинирани аномалии в един и същи ембрион. За разлика от тях комбинираните аномалии са изключително редки при новородени. Обикновено в такива случаи се наблюдават комбинации от аномалии на половите хромозоми и автозомни аномалии.

Поради по-високата честота на автозомни тризомии в материала от спонтанни аборти, при комбинирани хромозомни аномалии при аборти най-често се срещат двойни автозомни тризомии. Трудно е да се каже дали такива тризомии са свързани с двойно „не-дизюнкция“ в една и съща гамета или със срещата на две анормални гамети.

Честотата на комбинации от различни тризомии в една и съща зигота е случайна, което предполага, че появата на двойни тризомии е независима една от друга.

Комбинацията от два механизма, водещи до появата на двойни аномалии, помага да се обясни появата на други кариотипни аномалии, които се появяват по време на спонтанни аборти. „Неразпадането“ по време на образуването на една от гаметите в комбинация с механизмите на образуване на полиплоидия обяснява появата на зиготи с 68 или 70 хромозоми. Неуспехът на първото митотично делене в такава зигота с тризомия може да доведе до кариотипове като 94,XXXX,16+,16+.

Структурни хромозомни аномалии

Според класически изследвания честотата на структурните хромозомни аберации в материала от спонтанен аборт е 4-5%. Въпреки това, много проучвания са направени преди широкото използване на G-лентите. Съвременните изследвания показват по-висока честота на структурни хромозомни аномалии при аборти. Откриват се голямо разнообразие от структурни аномалии. В около половината от случаите тези аномалии са наследени от родителите, в около половината от случаите възникват de novo.

Влиянието на хромозомните аномалии върху развитието на зиготата

Хромозомните аномалии на зиготата обикновено се появяват през първите седмици от развитието. Определянето на конкретните прояви на всяка аномалия е свързано с редица трудности.

В много случаи установяването на гестационната възраст при анализ на материал от спонтанни аборти е изключително трудно. Обикновено периодът на зачеване се счита за 14-ия ден от цикъла, но жените със спонтанен аборт често изпитват забавяне на цикъла. Освен това може да бъде много трудно да се установи датата на „смъртта“ на оплоденото яйце, тъй като от момента на смъртта до спонтанния аборт може да мине много време. В случай на триплоидия този период може да бъде 10-15 седмици. Използването на хормонални лекарства може допълнително да удължи това време.

Като се вземат предвид тези резерви, можем да кажем, че колкото по-кратка е гестационната възраст в момента на смъртта на оплодената яйцеклетка, толкова по-висока е честотата на хромозомните аберации. Според изследване на Creasy и Lauritsen при спонтанни аборти преди 15 седмици от бременността честотата на хромозомните аберации е около 50%, при период от 18 - 21 седмици - около 15%, при период над 21 седмици - около 5 -8%, което приблизително съответства на честотата на хромозомните аберации в изследванията на перинаталната смъртност.

Фенотипни прояви на някои летални хромозомни аберации

Монозомия Xобикновено спират да се развиват 6 седмици след зачеването. В две трети от случаите фетален пикочен мехур с размери 5-8 cm не съдържа ембрион, но има шнуровидна формация с елементи на ембрионална тъкан, остатъци от жълтъчен сак, плацентата съдържа субамниотични тромби. В една трета от случаите плацентата има същите промени, но се открива морфологично непроменен ембрион, починал на възраст 40-45 дни след зачеването.

С тетраплоидияразвитието спира 2-3 седмици след зачеването; морфологично тази аномалия се характеризира с „празен амниотичен сак“.

За тризомиинаблюдават се различни видове аномалии в развитието в зависимост от това коя хромозома е излишна. Въпреки това, в преобладаващата част от случаите, развитието спира на много ранен етап и не се откриват никакви елементи на ембриона. Това е класически случай на „празно оплодено яйце“ (анембриония).

Тризомия 16, много често срещана аномалия, се характеризира с наличието на малко фетално яйце с диаметър около 2,5 cm, в хорионната кухина има малък околоплоден сак с диаметър около 5 mm и ембрионален рудимент с размери 1-2 мм. Най-често развитието спира на етапа на ембрионалния диск.

При някои тризомии, например при тризомии 13 и 14, е възможно ембрионът да се развие преди около 6 седмици. Ембрионите се характеризират с циклоцефална форма на главата с дефекти в затварянето на максиларните коликули. Плацентите са хипопластични.

Фетусите с тризомия 21 (синдром на Даун при новородени) не винаги имат аномалии в развитието, а ако имат, те са незначителни и не могат да причинят смъртта им. Плацентите в такива случаи са бедни на клетки и изглежда са спрели да се развиват на ранен етап. Смъртта на ембриона в такива случаи изглежда е следствие от плацентарна недостатъчност.

Плъзгачи.Сравнителният анализ на цитогенетични и морфологични данни ни позволява да разграничим два вида бенки: класически хидатидиформни бенки и ембрионални триплоидни бенки.

Спонтанните аборти с триплоидия имат ясна морфологична картина. Това се изразява в комбинация от пълна или (по-често) частична кистозна дегенерация на плацентата и амниотичния сак с ембрион, чийто размер (ембрионът) е много малък в сравнение с относително големия околоплоден сак. Хистологичното изследване показва не хипертрофия, а хипотрофия на везикулозно променения трофобласт, образуващ микрокисти в резултат на множество инвагинации.

против, класическа бенкане засяга нито околоплодния мехур, нито ембриона. Във везикулите се установява прекомерно образуване на синцитиотрофобласт с изразена васкуларизация. Цитогенетично повечето класически хидатидиформни бенки имат 46,XX кариотип. Проведените изследвания ни позволиха да установим хромозомни нарушения, участващи в образуването на хидатидиформен мол. Доказано е, че 2 X хромозомите в класическата хидатидиформна бенка са идентични и произхождат от бащата. Най-вероятният механизъм за развитие на хидатидиформен мол е истинската андрогенеза, която възниква в резултат на оплождане на яйцеклетката от диплоиден сперматозоид, в резултат на неуспех на второто мейотично деление и последващо пълно изключване на хромозомния материал на яйцеклетката. От гледна точка на патогенезата такива хромозомни нарушения са близки до нарушенията в триплоидията.

Оценка на честотата на хромозомните аномалии по време на зачеването

Можете да опитате да изчислите броя на зиготите с хромозомни аномалии при зачеването въз основа на честотата на хромозомните аномалии, открити в материала на спонтанните аборти. Въпреки това, на първо място, трябва да се отбележи, че поразителното сходство на резултатите от изследванията на материала за спонтанен аборт, проведени в различни части на света, предполага, че хромозомните нарушения в момента на зачеването са много характерно явление в човешката репродукция. Освен това може да се каже, че най-рядко срещаните аномалии (например тризомии A, B и F) са свързани със спиране на развитието в много ранни етапи.

Анализът на относителната честота на различни аномалии, които възникват, когато хромозомите не се разделят по време на мейозата, ни позволява да направим следните важни заключения:

1. Единствената монозомия, открита в материала от спонтанни аборти, е монозомия X (15% от всички аберации). Напротив, автозомните монозомии практически не се срещат в материала на спонтанните аборти, въпреки че теоретично трябва да има толкова много от тях, колкото автозомните тризомии.

2. В групата на автозомните тризомии честотата на тризомията на различни хромозоми варира значително. Проучвания, използващи метода на G-лентите, показват, че всички хромозоми могат да участват в тризомия, но някои тризомии са много по-чести, например тризомия 16 се среща в 15% от всички тризомии.

От тези наблюдения можем да заключим, че най-вероятно честотата на неразпадане на различни хромозоми е приблизително еднаква и различната честота на аномалии в материала на спонтанния аборт се дължи на факта, че отделните хромозомни аберации водят до спиране на развитието в много ранен стадий етапи и следователно са трудни за откриване.

Тези съображения ни позволяват приблизително да изчислим действителната честота на хромозомните аномалии по време на зачеването. Изчисленията, направени от Bouet, показват това всяко второ зачеване произвежда зигота с хромозомни аберации.

Тези цифри отразяват средната честота на хромозомните аберации по време на зачеването в популацията. Въпреки това, тези цифри могат да варират значително между различните семейни двойки. За някои двойки рискът от развитие на хромозомни аберации по време на зачеването е значително по-висок от средния риск в популацията. При такива семейни двойки краткосрочният спонтанен аборт се случва много по-често, отколкото при други семейни двойки.

Тези изчисления се потвърждават от други проучвания, проведени с други методи:

1. Класически изследвания на Хертиг
2. Определяне на нивото на хорион хормон (CH) в кръвта на жените след 10 дни от зачеването. Често този тест се оказва положителен, въпреки че менструацията идва навреме или с леко закъснение и жената субективно не забелязва началото на бременността („биохимична бременност“)
3. Хромозомният анализ на материал, получен по време на изкуствени аборти, показа, че по време на аборти на период от 6-9 седмици (4-7 седмици след зачеването) честотата на хромозомните аберации е приблизително 8%, а по време на изкуствени аборти на период от 5 седмици (3 седмици след зачеването) тази честота нараства до 25%.
4. Доказано е, че неразпадането на хромозомите е много често по време на сперматогенезата. Така Pearson et al. установи, че вероятността за неразпадане по време на сперматогенезата за 1-ва хромозома е 3,5%, за 9-та хромозома - 5%, за Y хромозома - 2%. Ако други хромозоми имат вероятност за неразпадане от приблизително същия ред, тогава само 40% от всички сперматозоиди имат нормален хромозомен набор.

Експериментални модели и сравнителна патология

Честота на спиране на развитието

Въпреки че разликите в типа плацентация и броя на фетусите затрудняват сравняването на риска от неразвиване на бременност при домашни животни и при хора, могат да се проследят някои аналогии. При домашните животни процентът на смъртоносните зачатия варира между 20 и 60%.

Изследванията на смъртоносни мутации при примати са дали цифри, сравними с тези при хората. От 23 бластоцисти, изолирани от макаци преди зачеването, 10 са имали груби морфологични аномалии.

Честота на хромозомните аномалии

Само експериментални изследвания позволяват да се извърши хромозомен анализ на зиготи на различни етапи на развитие и да се оцени честотата на хромозомните аберации. Класическите проучвания на Форд откриват хромозомни аберации в 2% от миши ембриони между 8 и 11 дни след зачеването. По-нататъшни проучвания показват, че това е твърде напреднал етап от развитието на ембриона и че честотата на хромозомните аберации е много по-висока (вижте по-долу).

Влияние на хромозомните аберации върху развитието

Голям принос за изясняване на мащаба на проблема имат изследванията на Алфред Гроп от Любек и Чарлз Форд от Оксфорд, проведени върху така наречените „тютюневи мишки“ ( Mus poschiavinus). Кръстосването на такива мишки с нормални мишки произвежда широка гама от триплоидии и монозомии, което прави възможно оценката на въздействието и на двата вида аберации върху развитието.

Данните на професор Гроп (1973) са дадени в таблицата.

Тези изследвания позволиха да се потвърди хипотезата за еднаква вероятност за поява на монозомии и тризомии по време на зачеването: автозомните монозомии се срещат със същата честота като тризомиите, но зиготите с автозомни монозомии умират преди имплантирането и не се откриват в материала на спонтанните аборти. .

При тризомията смъртта на ембрионите настъпва на по-късни етапи, но нито един ембрион при автозомни тризомии при мишки не оцелява до раждането.

Изследванията на групата на Gropp показват, че в зависимост от вида на тризомията ембрионите умират по различно време: с тризомия 8, 11, 15, 17 - преди 12-ия ден след зачеването, с тризомия 19 - по-близо до термина.

Патогенеза на спиране на развитието поради хромозомни аномалии

Проучване на материала от спонтанни аборти показва, че в много случаи на хромозомни аберации ембриогенезата е рязко нарушена, така че елементите на ембриона изобщо не се откриват („празни оплодени яйца“, анембриония) (спиране на развитието преди 2-3 седмици след зачеването). В други случаи е възможно да се открият елементи от ембриона, често неоформени (развитието спира до 3-4 седмици след зачеването). При наличие на хромозомни аберации ембриогенезата често е или невъзможна, или силно нарушена от най-ранните етапи на развитие. Проявите на такива нарушения са изразени в много по-голяма степен при автозомни монозомии, когато развитието на зиготата спира в първите дни след зачеването, но при тризомия на хромозоми, които са от ключово значение за ембриогенезата, развитието също спира в първите дни след зачеването. Например, тризомия 17 се открива само в зиготи, които са спрели да се развиват в най-ранните етапи. В допълнение, много хромозомни аномалии обикновено се свързват с намалена способност за делене на клетките, както показват изследванията на култури от такива клетки инвитро.

В други случаи развитието може да продължи до 5-6-7 седмици след зачеването, в редки случаи - по-дълго. Както показват изследванията на Филип, в такива случаи смъртта на плода се обяснява не с нарушение на ембрионалното развитие (откритите дефекти сами по себе си не могат да бъдат причина за смъртта на ембриона), а с нарушение на формирането и функционирането на плацентата (етапът на развитие на плода е пред етапа на формиране на плацентата.

Изследванията на плацентарни клетъчни култури с различни хромозомни аномалии показват, че в повечето случаи деленето на плацентарните клетки се извършва много по-бавно, отколкото при нормален кариотип. Това до голяма степен обяснява защо новородените с хромозомни аномалии обикновено имат ниско тегло при раждане и намалено тегло на плацентата.

Може да се предположи, че много нарушения в развитието, дължащи се на хромозомни аберации, са свързани именно с намалената способност на клетките да се делят. В този случай настъпва рязка диссинхронизация на процесите на развитие на ембриона, развитието на плацентата и индукция на клетъчна диференциация и миграция.

Недостатъчното и забавено образуване на плацентата може да доведе до недохранване и хипоксия на ембриона, както и до намаляване на хормоналното производство на плацентата, което може да бъде допълнителна причина за развитието на спонтанни аборти.

Изследванията на клетъчни линии за тризомии 13, 18 и 21 при новородени показват, че клетките се делят по-бавно, отколкото при нормален кариотип, което се проявява в намаляване на клетъчната плътност в повечето органи.

Загадката е защо при единствената автозомна тризомия, съвместима с живота (тризомия 21, синдром на Даун), в някои случаи има забавяне в развитието на ембриона в ранните етапи и спонтанен аборт, а в други - ненарушено развитие на бременност и раждане на жизнеспособно дете. Сравнението на клетъчни култури от материал от спонтанни аборти и доносени новородени с тризомия 21 показа, че разликите в способността на клетките да се делят в първия и втория случай се различават рязко, което може да обясни различната съдба на такива зиготи.

Причини за количествени хромозомни аберации

Изследването на причините за хромозомните аберации е изключително трудно, главно поради високата честота, може да се каже, универсалността на това явление. Много е трудно да се събере правилно контролна група от бременни жени; нарушенията на сперматогенезата и оогенезата са много трудни за изследване. Въпреки това са идентифицирани някои етиологични фактори за повишаване на риска от хромозомни аберации.

Фактори, пряко свързани с родителите

Влиянието на възрастта на майката върху вероятността от раждане на дете с тризомия 21 предполага възможно влияние на възрастта на майката върху вероятността от летални хромозомни аберации в ембриона. Таблицата по-долу показва връзката между възрастта на майката и кариотипа на материала от спонтанен аборт.

Както показва таблицата, няма връзка между възрастта на майката и спонтанните аборти, свързани с монозомия X, триплоидия или тетраплоидия. Увеличаване на средната възраст на майката беше отбелязано за автозомни тризомии като цяло, но бяха получени различни цифри за различните групи хромозоми. Въпреки това, общият брой наблюдения в групи не е достатъчен, за да се прецени уверено каквито и да било модели.

Възрастта на майката е по-свързана с повишен риск от спонтанни аборти с тризомии на акроцентрични хромозоми групи D (13, 14, 15) и G (21, 22), което също съвпада със статистиката за хромозомни аберации при мъртвородени.

За някои случаи на тризомия (16, 21) произходът на допълнителната хромозома е определен. Оказа се, че възрастта на майката е свързана с повишен риск от тризомия само в случай на майчин произход на допълнителната хромозома. Не е установено, че възрастта на бащата е свързана с повишен риск от тризомия.

В светлината на проучвания върху животни има предположения за възможна връзка между стареенето на гаметите и забавеното оплождане и риска от хромозомни аберации. Стареенето на гаметите се отнася до стареенето на спермата в женския репродуктивен тракт, стареенето на яйцеклетката или в резултат на свръхзрялост във фоликула, или в резултат на забавяне на освобождаването на яйцеклетката от фоликула, или в резултат на свръхзрялост на тръбите (забавено оплождане в тръбата). Най-вероятно подобни закони действат и при хората, но надеждни доказателства за това все още не са получени.

Фактори на околната среда

Доказано е, че вероятността от хромозомни аберации при зачеването се увеличава при жени, изложени на йонизиращо лъчение. Предполага се връзка между риска от хромозомни аберации и действието на други фактори, по-специално химически.

Заключение

1. Не всяка бременност може да се запази за кратък период. В голям процент от случаите спонтанните аборти са причинени от хромозомни аномалии на плода и е невъзможно да се роди живо дете. Хормоналното лечение може да забави спонтанния аборт, но не може да помогне на плода да оцелее.

2. Повишената нестабилност на генома на съпрузите е един от причинните фактори за безплодие и спонтанен аборт. Цитогенетичното изследване с анализ за хромозомни аберации помага за идентифицирането на такива семейни двойки. В някои случаи на повишена геномна нестабилност специфичната антимутагенна терапия може да помогне за увеличаване на вероятността от зачеване на здраво дете. В други случаи се препоръчва донорска инсеминация или използване на донорска яйцеклетка.

3. В случай на спонтанен аборт, причинен от хромозомни фактори, тялото на жената може да "запомни" неблагоприятния имунен отговор към оплодената яйцеклетка (имунологичен импринтинг). В такива случаи реакция на отхвърляне може да се развие и при ембриони, заченати след донорско осеменяване или с помощта на донорска яйцеклетка. В такива случаи се препоръчва специално имунологично изследване.