Ръководство за медицинския персонал за безопасна работа с противоракови лекарства. Цитотоксични средства
Catad_tema Рак на гърдата - статии
Нови принципи на цитотоксичната системна терапия за първичен рак на гърдата
Л. Нортън
Медицински колеж Weill на университета Корнел,
Отдел клинична онкологияРаков център Sloan-Kettering, Ню Йорк, САЩ
Преди повече от четиридесет години за първи път бяха започнати изпитвания на алкилиращи агенти и оттогава е постигнат значителен напредък в областта на системната терапия за рак на гърдата (РМЖ). Въз основа на две най-важните постижения, а именно използването хормонални методилечение и употреба на трастузумаб, лежи парадигмата за насочване към молекули, свързани със злокачествения фенотип. Първият от тези подходи включва използването на лекарства, които се свързват с естрогенния рецептор (пример за такова лекарство е тамоксифен) или агенти, които предотвратяват взаимодействието на рецептора с ендогенния естроген (например ароматазни инхибитори). Вторият подход включва използване на моноклонално антитяло за инактивиране на HER-2 рецептора, който понякога (25% от времето) е свръхекспресиран в тумори на гърдата. HER-2, член на семейството рецептори на епидермалния растежен фактор, участва в каскадата на тирозин киназата, която започва в клетъчната мембранаи осигурява транскрипционен контрол на различни молекули, които имат регулаторни ефекти върху растежа. Съществуват обаче множество други мишени на противораковите лекарства в биологията на злокачествения растеж, въпреки факта, че повечето от тези лекарства са активни и срещу нормално делящи се клетки. Например TAXOL е насочен към микротубулите, които са необходими на много хора нормални процесив организма. Защо лекарствата, действащи върху такива универсални процеси, имат специфичен противораков ефект е едно от най-големите мистериисъвременна биология.
Общоприето е, че с изключение на два конкретни примера, хормоналната терапия и употребата на трастузумаб, повечето от нашите успехи в областта на лечението онкологични заболяванияосновано на емпиричен подход, а не изобщо на рационално създаване на лекарства. Струва ми се, че тази гледна точка е типичен пример за изопачаване на историята и е несправедлива спрямо нашите предшественици в областта на медицинската онкология. Подходите, базирани на екстраполация на резултати, получени в други области на знанието, не са нова концепция, въпреки факта, че научният арсенал беше значително обогатен през последните няколко години. Екстраполацията и клиничните изследвания винаги се опитват да използват най-високото ниво на научно разбиране на своето време, дори ако според съвременните стандарти това разбиране изглежда примитивно. Нещо повече, със сигурност може да се каже, че днешната наука също ще изглежда примитивна в близко бъдеще, но това не означава, че сме неразумни в нашите научни изследвания. Трябва да бъдем насърчени от осъзнаването, че е постигнат голям напредък без задоволително разбиране на биологията. Нашите способности непрекъснато ще се разширяват и нашият оптимизъм ще расте, тъй като знанията ни за регулирането на митозата, апоптозата, стромалната и васкуларната биология, имунните механизми и хиляди други въпроси с огромно потенциално значение се разширяват.
Към днешна дата сме установили редица ключови факти относно системната цитотоксична терапия:
- Химиотерапията може да убие раковите клетки
- Повечето клетки са резистентни към определени лекарства
- Някои клетки са резистентни към всички налични в момента лекарства, използвани в терапевтични дози
- Комбинираната химиотерапия увеличава продължителността на ремисията
- Последователната химиотерапия подобрява общата продължителност на времето, през което заболяването се контролира
- Влизането в ремисия означава контролиране на симптомите на заболяването и подобряване на преживяемостта
- Използването на адювантна терапия увеличава интервала без заболяване и общата преживяемост
- В условия клинично приложениеКривата доза-отговор на лекарството не е непременно строго възходяща.
- Как точно действа химиотерапията?
- Как можем да предвидим ремисия?
- Какъв е оптималният режим на лечение (дози и схема на приложение)?
- Как можем да осигурим максимална ефективност с минимална токсичност?
- Как да по най-добрия начинможем ли да приложим знанията си за тумора и биологията на приемника, за да оптимизираме клиничните резултати?
Проучването показа, че общият процент на ремисия в групата с АС е 42%, а в групата с АС + трастузумаб е 56% (P = 0,0197). В случая на TAXOL, съответните цифри са се увеличили от 17% на 41% (P = 0,0002). При пациенти, получаващи AS плюс трастузумаб (n=143), средното (средно) време до прогресия на заболяването е 7,8 месеца, докато при пациенти, лекувани само с протокола AS, то е 6,1 месеца (n=138) (P=0,0004). За рамото на TAXOL ползата, свързана с трастузумаб, е още по-впечатляваща: 6,9 месеца (n=92) спрямо 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Кратката продължителност на времето до прогресиране на заболяването в групата, получаваща TAXOL самостоятелно, вероятно се дължи на много лошата прогноза на пациентите в тази група. Това прави резултатите, получени в групата пациенти, получаващи TAXOL в комбинация с трастузумаб, при които прогнозата беше също толкова беден, дори по-интересен). Времето до неуспех на лечението също се увеличава с добавянето на трастузумаб, от 5,6 на 7,2 месеца за AC и от 2,9 на 5,8 месеца за TAXOL; Както следва от получените данни, това е довело до много значимо увеличение на общата преживяемост с приблизително 25%. При лечение с комбинацията трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид, кардиотоксични усложнения са наблюдавани при 27% от пациентите (в сравнение със 7%, които са получавали само АС). За TAXOL съответните стойности са 12% в комбинация с трастузумаб и 1% в случай на монотерапия; Трябва да се помни, че почти всички пациенти в групата на изпитването, които са получавали TAXOL, са получавали преди това лечение с антрациклин като адювантна терапия. Кардиотоксичността на TAXOL в комбинация с трастузумаб, която е значително по-слабо изразена от кардиотоксичността на комбинацията антрациклин + трастузумаб, може да отразява ефекта на „паметта“ от предишна субклинична токсичност на антрациклина.
Тези резултати показват значителен напредък в лечението на пациенти с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER-2, но тяхното значение не спира дотук. Изводите от получените данни са важни за създаването на по-модерни форми на лечение в бъдеще. Това изпитване демонстрира значението на комбинираното насочване към мишени, в този случай микротубулин и HER-2. В допълнение, насочването към мембранно свързани тирозин кинази от семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор е само един възможен подход за терапевтично насочване към митотично сигнализиране. Например, универсален механизъм за контролиране на клетъчния растеж е пътя, определен от ras гена. За функционирането на този ген го протеинов продукттрябва да се обработи в клетката от ензим, наречен фарнезил трансфераза. Много тумори (около 30%) имат анормален Ras ген, който позволява на туморните клетки да избягват нормалните механизми, които контролират растежа. За лечение на тези тумори са разработени клас лекарства, наречени фарнезил трансферазни инхибитори (FTI), които са забележително нетоксични за нормалните клетки. Въпреки това, туморите на гърдата само в някои случаи имат анормален Ras, така че преди това се предполагаше, че в повечето случаи IFT няма да имат антитуморна активност. Въпреки това, учените от Sloan-Kettering Cancer Center са показали, че противно на очакванията, IFT наистина причинява смърт на клетки от рак на гърдата въпреки наличието на нормален Ras, вероятно защото IFT увеличава p21 и p53. От още по-голям интерес е изразената синергия между IFT и TAXOL и антителата срещу HER-2 и рецепторите на епидермалния растежен фактор. Това очевидно е област от изключителен интерес и в момента се планират клинични проучвания.
Въпреки че процесите на регулиране на митозата все още остават основната цел на цитотоксичните лекарствена терапия, скорошният напредък в технологията за ваксини може да възвести ера на ефективна имунотерапия. IN Онкологичен център Sloan-Kettering, например, ние имунизирахме три групи пациенти с рак на гърдата, класифицирани като високорискови, с три различни MUC1 пептида, съдържащи 30-32 аминокиселини (1_ повторения на 20-аминокиселинното повторение на MUC1). Всички пациенти имаха серологичен отговор към пептидите, използвани за имунизация, и антителата бяха открити във високи титри, въпреки че получените серуми реагираха само минимално или изобщо не реагираха с MUC1, фиксиран върху раковите клетки. Наскоро стана ясно, че гликозилирането на серинови и треонинови остатъци в MUC1 може да промени или дори да увеличи антигенността на MUC1 и е възможно да се получат гликозилирани MUC1 гликопептиди в достатъчни количестваза клинични изпитвания за ваксинация, които се провеждат в момента. Съществуват много други цели за подобна имунологична атака срещу ракови клетки на гърдата и ние планираме да започнем многоцентрово изпитване на многовалентна ваксина преди края на 2000 г.
Можем да очакваме, че целевите имунотерапии ще бъдат най-ценни в рамките на подход, базиран на циторедукция, който оптимално използва най-новите знания относно регулирането на митозата и нейните нарушения. съответно съвременни изследванияв клиничната онкология са насочени към някои от най-големите „неизвестни области“, докато изследваме клетъчните механизми, които са толкова удобно увредени от стари и нови форми на лекарствена манипулация на митозата. Знанията, получени от такива изследвания, не само ще ни помогнат да създаваме по-ефективни лекарства, но и изберете най ефективни формилечения, базирани на рационалното изграждане на профил на ракови клетки, като например в случая на определяне на HER-2 и свързани молекули. Тези подходи, съчетани с напредъка в нашето разбиране за кинетиката на туморен растеж, със сигурност ще доведат до подобрена терапия на рак на гърдата, което е нашата крайна цел.
Урок 28
ПРОМОЦИИ ЗА КРЪВЕНИЕ
ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА
Формените елементи на кръвта са краткотрайни:
Червените кръвни клетки живеят 3-4 месеца
Гранулоцити - няколко дни (до седмица)
Тромбоцити – 7-12 дни
Пролиферацията и първичната диференциация на стволовите клетки към еритро- и левкопоеза се регулират от тъканно-специфични хормони - протеинови растежни фактори
Основният стимулатор, който задейства диференциацията и пролиферацията на клетките на еритропоезата, е гликопротеиновият хормон на бъбреците - еритропоетин.
Антианемични лекарства
Дефицит на желязо или хипохромна анемия
Това е една от най-често срещаните форми на анемия
Причини за недостиг на желязо в организма
А. Повишени нужди
1. При новородени, особено недоносени
2. При деца в периоди на бърз растеж
3. При жени по време на бременност и кърмене
4. Екстремни условия за организма
Дълъг престой във високопланинските райони
Б. Неадекватна абсорбция
5. След гастректомия
6. При тежки заболявания на тънките черва, които водят до синдрома
генерализирана малабсорбция (комбинация от хиповитаминоза, анемия и
хипопротеинемия, причинена от малабсорбция в тънките черва)
Менструално кървене
Безсимптомно кървене в стомашно-чревния тракт
Масова загуба на кръв, ако се извърши компенсация на дефицита на BCC
плазмени заместители
Основното лечение на хипохромната анемия е добавките с желязо.
Дневната нужда от желязо в храната за здрав възрастен е приблизително 0,2 mg/kg (като се има предвид, че приблизително 5–10% от желязото се резорбира). Той е 3 пъти по-висок при малки деца и 5 пъти по-висок при кърмачета
Именно децата често развиват дефицит на желязо с
Забавяне на растежа и развитието,
Бледа кожа,
летаргия,
Слабост
замайване
Припадък
Разпределение на желязото в организма
1. До 70% от желязото (3 - 4 грама) е част от хемоглобина
2. Приблизително 10 – 20% от желязото се отлага под формата на феритин и хемосидерин
3. Приблизително 10% от желязото е част от мускулния протеин - миоглобин
4. Приблизително 1% желязо се съдържа в респираторните ензими цитохроми и други ензими,
а също и в комбинация с кръвния транспортен протеин – трансферин
Източници на желязо и неговата фармакокинетика
1. Много храни са източници на желязо:
Предимно листни зеленчуци
Цитрус
В по-малка степен - други зеленчуци и плодове
Зърнени храни
Месо и риба
2. Усвояването на желязото се подобрява от органични киселини
Аскорбинова
Ябълка
Лимон
Фумаровая
3. Нарушават абсорбцията (образуват утаени и нерезорбируеми съединения с желязото)
Калциеви соли
Фосфати
Тетрациклини
4. Получава се абсорбция на желязо само!в дуоденума и в горната част на йеюнума
5. Само редуцираната (железна) форма на желязото (Fe2+) се абсорбира
в двувалентен и едва след това се резорбира в кръвта
7. Желязо, съдържащо желязо, дифундира в кръвта, където се свързва с транспортния протеин
плазма - трансферин и заедно с него се доставя до консуматорските органи
8. Част от хранителното желязо, непотърсено от трансферина, се свързва в клетките на чревната лигавица
със специален протеин апоферитин и се отлага под формата на феритин
9. При необходимост апоферитинът дарява желязото на трансферина, но основно!предпазва
тялото от излишното желязо (т.нар. феритинова завеса)
10. Основното депо на двувалентно желязо в организма е:
далак
11. При необходимост той отново се поема от трансферин и се доставя до нуждаещите се тъкани
и преди всичко на костния мозък
12. Няма специален механизъм за извеждане на желязото от тялото.
13. Малки количества желязо се губят от епителните клетки на червата
14. Следи от желязо се отделят в жлъчката, урината и потта.
15. Всички горепосочени загуби възлизат на не повече от 1 mg желязо на ден
16. Тъй като способността на тялото да отделя желязо е ограничена, регулиране на нивото
желязо се постига чрез промяна на чревната абсорбция на желязо в зависимост от
нужди на тялото
Лечение с добавки с желязо
Лечението с препарати с желязо се провежда предимно през устата.
По-рано популярните препарати от фери желязо, неговите соли с фитинова киселина и глицерофосфат днес се считат за нерационални
В момента практически се използват само соли на двувалентно желязо:
1. Сулфат – Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Глюконат – Феронал
3. Хлорид – Хемофер
4. Фумарат – Хеферол
Терапията за хипохромна анемия продължава 3-6 месеца, а първите признаци на подобрение с рационално лечение се появяват след 5-7 дни (увеличаване на броя на ретикулоцитите в кръвта). Количеството хемоглобин започва да се увеличава едва след 2-3 седмици и достига нормално след 1-3 месеца.
Към плана за лечениесъщо включва:
1. Добро хранене
2. Осигуряване на организма с витамини C, B6, Bc, B1 и др.
3. Осигуряване на организма с микроелементи – Cu, Co, Zn
Дозирането се извършвавъз основа на следните съображения:
1. При хипохромна анемия за изграждане на хемоглобин е необходимо да се набавят 50 - 100 mg елементарни
двувалентно желязо на ден
2. Средно 25% от желязото, прието през устата, се абсорбира (сулфатът и фумаратът са по-добри, глюконатът е по-лош)
3. Различните железни препарати съдържат различни количества двувалентно желязо (обикновено от 40 до 70-100
Много хематолози са скептичникъм дългодействащи железни препарати, покрити с киселинно-устойчиво покритие, тъй като такива лекарствени форми освобождават желязо под физиологичната зона на резорбция и неговата степен намалява.
Парентерална терапияДобавяне на желязо се прилага само при доказан железен дефицит, когато пациентите не могат да понасят или усвояват пероралните лекарства, както и при пациенти с хронична кръвозагуба, когато пероралното приложение не е достатъчно. Това е заО:
Пациенти след резекция на стомаха и дванадесетопръстника
Пациенти с възпалителни заболявания на проксималните тънки черва
Пациенти с малабсорбция
Пациенти със значителна хронична загуба на кръв от наранявания, които не могат да бъдат
резекция (например с наследствена хеморагична телеангиектоза - форма
ангиектазията е локално разширение на капиляри и малки съдове, често по кожата на лицето.
Заболяването е полиетиологично, понякога се определя от лекарства, например с
употреба на кортикостероиди)
Странични ефекти от лечението с желязо
За ентерално приложение
1. Гадене
2. Дискомфорт в епигастричния регион
3. Спазматична болка в корема
6. Черни изпражнения
За парентерално приложение
1. Локална болезненост
2. Флебит
3. Кафяво оцветяване на тъканите на мястото на инжектиране
4. Главоболие
5. Световъртеж
6. Треска
7. Гадене
9. Артралгия
10. Болки в гърба и ставите
11. Копривна треска
12. Бронхоспазъм
13. Тахикардия
14. Алергични реакции
15. Понякога – анафилактичен шок
Остро отравяне с железни препарати
Среща се почти изключително при деца. Ако възрастните търпят големи дозиперорални добавки с желязо без сериозни последствия, тогава при деца приемането на само 10 таблетки може да бъде фатално. Следователно всички добавки с желязо трябва да се съхраняват в плътно затворени контейнери, далеч от деца.
Големи количества перорално желязо могат да причинят гастроентерит с кървава диария, последвана от задух, променено съзнание и шок. Често има известно подобрение, но може да последва тежка метаболитна ацидоза, кома и смърт.
Хронично отравяне с железни препарати
Хроничната токсичност или претоварване с желязо е известна още като хемохроматоза или хемосидероза.
Характеризира се с отлагане на излишно желязо в сърцето, черния дроб, панкреаса и други органи и тъкани, което може да доведе до органна недостатъчност и смърт.
За отстраняване на излишното желязо се използват комплексони, които силно се свързват с желязото и ускоряват освобождаването му 4-5 пъти - дефероксамин
Мегалобластна или хиперхромна анемия
MBA са причинени от дефицит на витамин B12 и (по-рядко) дефицит на фолиева киселина.
Този тип анемия може да бъде резултат от:
1. Първична загуба вътрешен фактор„стомашна лигавица – болест на Адисон-Бирмер
2. Тотална гастректомия за рак или язва
3. Атрофични процеси в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника
4. Широка тения
5. Хранене изключително с растителна храна
6. Използване на цитостатични средства - антиметаболити, както и алкилиращи средства
Механизъм на нарушение
Тъй като основният дефект при тези витаминни дефицити е нарушение на синтеза на ДНК, деленето на клетките се потиска, докато синтезът на протеини и РНК се запазва.
Това води до образуването на големи (макроцитарни) червени кръвни клетки с високо съотношение РНК:ДНК.
Такива червени кръвни клетки са необичайни и изключително чувствителни към разрушителни последствия.
Освен това рязко намалява способността им да пренасят кислород.
Морфологичното изследване на костния мозък разкрива изобилие от клетки, увеличаване на броя на анормалните прекурсори на червените кръвни клетки (мегалобластите), но изключително малък брой клетки, които узряват в нормални червени кръвни клетки.
Витамини В 12 и Б с
Витамин B12се състои от порфиринов пръстен с централен кобалтов атом, свързан с нуклеотид
Храната с витамин B12 съдържа:
4. Млечни продукти
Основният източник обаче е микробният синтез, тъй като този витамин не се синтезира от растения или животни.
Понякога витамин B12 се нарича " външен фактор„Castla е в контраст с вътрешния фактор, който се секретира в стомаха.
Фолиева киселинасе състои от птеридин хетероцикъл, PABA и глутаминова киселина.
Най-богатите източници:
4. Зелени зеленчуци
Фармакокинетика Б 12 и Б с
При нормална смесена диета човек получава 5-20 mcg витамин В12 на ден, от които 1-5 mcg нормално се усвояват при дневна нужда от 2 mcg.
Вит.В12 се абсорбира във физиологични количества само в присъствието на присъщия фактор на Касъл, гликопротеин с молекулно тегло около 50 хиляди далтона, който се секретира от париеталните клетки на стомашната лигавица.
В комбинация с витамин B12, освободен от храната в стомаха и дванадесетопръстника, този фактор се абсорбира в дисталния цекум чрез силно специфичен рецепторен транспортен механизъм.
След абсорбция витамин В12, свързан с плазмения гликопротеин транскобаламин II, се транспортира в клетката.
Излишъкът от витамин B12 се отлага в черния дроб (до 300 - 5000 mcg).
Само следи се губят в урината и изпражненията.
Тъй като нормалните нужди на тялото са около 2 mcg, ще са необходими цели 5 години, докато тялото изразходва всичките си резерви, ако усвояването на витамин B12 спре и започне MBA.
Дневната нужда от витамин Vs е около 0,2 mg, но бременните и кърмещите жени се нуждаят от двойни количества.
В клетките на чревната лигавица редуктазата възстановява vit.Bc в тетрахидрофолиева киселина и ако този процес се наруши, абсорбцията страда.
Обикновено абсорбцията на витамин В става в тънките черва бързо и почти напълно.
Тялото на възрастен съдържа 7-12 mg фолат, от които 50-70% е в черния дроб. Този резерв е достатъчен за 3-5 месеца с пълно спиране на доставката на витамин отвън.
Физиологична роля B 12 и Б с
В клетките витамин B12 контролира две много важни реакции:
1. Превръщане на метилмалонова киселина в янтарна киселина
2. Превръщане на хомоцистеин в метионин (тази реакция е свързана с vit.Bc)
Нарушаването на първата реакция води до образуване и вграждане на анормални мастни киселинив клетъчните мембрани с увреждане на тяхната функция и процеса на образуване на миелиновите обвивки нервни влакна, предимно в централната нервна система.
Резултатът е множество прогресиращи неврологични разстройства
Нарушаването на втората реакция е придружено от натрупване на хомоцистеин и отстраняване на vit.Bc от неговата циркулация в биохимични реакцииДНК синтез
Ролята на тетрахидрофолиевата киселина в биохимичните реакции е:
1. Прехвърляне на едновъглеродни радикали (метил, формиат и др.) Към азотния атом на аминокиселини и други съединения, т.е. участие в сглобяването на пуринови и пиримидинови бази на РНК, ДНК и макроерги.
От особено значение е синтезът (заедно с витамин B12) на тимидинов нуклеотид, който е дефицитен за клетките и ограничава скоростта на репликация на ДНК и клетъчно делене.
Кофакторите, образувани от тетрахидрофолиевата киселина, са различни в тези процеси:
При синтеза на пуринови основи н 10 -формиран-THF е кофактор:
- за ензимфосфорибозилглицинамид формилтрансфераза, извършване на трансформацията FR-глицинамид в FR-формилглицинамид , и
- за ензимFR-аминоимидазол карбоксамид-формилтрансфераза, трансформиране FR-5-амино-4-имидазолкарбоксамид в FR-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид
При синтеза на пиримидинови основи THFкатон 5 , н 10 -метилен-THFе кофактортимидилат синтазав синтез dTMP отДЪМП .
При синтеза на метионин от хомоцистеин THFкатон 5 -метил-THFе кофактор за ензима5-метилтетрахидрофолатхомоцистеин-С-метилтрансфераза.
2. Участие в обмяната на хистидин, серин, глицин, глутаминова киселина и заедно с витамин В12 – в синтеза на метионин (индиректно в защитата на съдовия ендотел в ранния стадий на склеротични промени)
3. Специфичната роля на редуциращия агент в първите етапи на синтеза на СА и серотонин.
Лечение на мегалобластна анемия
Дозировката и режимът на лечение с витамин В12 се определят от хематолог.
Обикновено витамин B12 или (което е по-добре) хидроксокобаламин се инжектира в мускула във високи дози (100 - 1000 mcg) (за да се възстанови депото му в черния дроб) всеки ден или през ден в продължение на 1 - 2 седмици. След това поддържащата терапия се провежда веднъж месечно през целия живот.
Еритропоезата реагира на лечението още през първите два дни, ретикулоцитите се появяват в кръвта на 2-3 дни, техният брой достига максимум до 5-10 дни, естеството и съдържанието на хемоглобина в тях се нормализира след 1-2 месеца
Витамин В12 се понася добре дори във високи дози, не предизвиква нежелани реакциии усложнения
Клиниките често срещат вторичен дефицит на витамин В при лечението на съпътстващи заболявания:
1. Някои антиконвулсанти (дифенин, хексамидин, фенобарбитал и др.)
2. Изониазид
3. Хормонални контрацептиви
4. Хемолитична анемия
5. Левкемия
6. Онкологични заболявания
7. Алкохолизъм
Тъй като фолиевата киселина се абсорбира добре, дефицитът може да бъде покрит с перорално приложение на 10 - 20 mg на ден.
Отговорът към лечението на анемията е бърз:
Нивата на хемоглобина започват да се повишават още през първата седмица от лечението.
В рамките на се постига пълна корекция на анемията, включително BC-зависимата MBA
12 месеца
Слънцето се понася добре дори в прекомерни дози, алергични реакции се наблюдават само в много редки случаи
Хипопластична (апластична) анемия и панцитонемия
Тази патология е свързана с увреждане на първоначалните (базални) механизми на хемопоезата:
Или на ниво стволови клетки - в този случай страдат всички клонове на хематопоезата (панцитопения) и съдържанието на червени кръвни клетки, левкоцити и тромбоцити в кръвта намалява.
Или в първите етапи на еритропоезата - в този случай страда предимно еритроидният клон с дълбоко (апластична форма) или по-слабо (хипопластична форма) потискане на еритропоезата.
Тези нарушения представляват заплаха за живота на пациента и са трудни за лечение. Има доста причини за такива нарушения:
I. Директен ефект върху костния мозък
Промишлени отрови (напр. бензол)
Бактериални токсини
Някои лекарства (хлорамфеникол, хингамин, хинин, PAS, дифенин, хексамедин, бутадион,
златни препарати, живачни препарати, арсенови препарати, много противотуморни
средства и др.)
II. Увреждането може да бъде причинено от йонизиращо лъчение и радионуклеотиди (особено радиоактивния изотоп стронций)
III. В много случаи механизмът изглежда по-сложен и включва токсично-алергични реакции („автоимунна агресия“)
почти не се поддавалечение на апластична анемия и практически нелечимоапластична панцитопения (панмиелофтиза)
Известен успех при лечението на хипопластична анемия е свързан с откриването на хемопоетични растежни фактори
Еритропоетинът е гликопептиден хормон на бъбреците (mm> 30 хиляди далтона) - произвежда се от интерстициалните клетки на тубулите и се секретира като коректор на еритропоезата в отговор на хипоксия от различен произход:
1. Загуба на кръв
2. Нарушения на кръвообращението
3. Спад в нивата на хемоглобина
4. Дефицит на желязо и брой червени кръвни клетки
5. Тежък стрес (клетките имат бета-2-AR върху мембраните си)
Степента на авторегулация на еритропоезата е доста висока, но тя е рязко нарушена при паралелни бъбречни заболявания. Именно тогава еритропоетиновите препарати имат най-голям терапевтичен ефект.
Еритропоезата реагира по-слабо на приложението на еритропоетин при пациенти със здрави бъбреци - те също имат много собствен хормон. Въпреки това има терапевтичен ефект, но за постигането му са необходими големи дози.
Препарати и лечение с еритропоетин
Индустрията произвежда човешки рекомбинантен хормон - епоетин-алфа = епрекс.
Epoetin alfa = eprex се дозира в единици и се прилага подкожно или интравенозно.
T 0,5 около 4 – 13 часа
Режимът на употреба се определя от хематолог въз основа на резултатите от лабораторния контрол.
Продължителността на лечението обикновено е около 3 седмици
Показания за употреба на епоетин алфа=епрекс
1. Анемия, придружаваща хронично бъбречно заболяване
2. Хипо- и апластична анемия
3. Злокачествени заболявания на костния мозък
4. При недоносени бебета
5. Анемия, придружаваща лечение на СПИН със зидовудин и др.
6. За рак
7. При сепсис
8. Претоварване с желязо
При положителна реакция към лекарството, увеличаването на броя на ретикулоцитите в кръвта започва на 10-ия ден, а на хемоглобина и хематокрита - на 2-6-та седмица от лечението.
Липсата на отговор към хормона най-често се дължи на: 1) недостатъчна дозировка, 2) дефицит на желязо, 3) дефицит на витамин B.
Epoetin alfa=Eprex се понася добре. При твърде принудително лечение и недостатъчен контрол е възможно повишаване на кръвното налягане (предпазливо при хипертония) и склонност към образуване на тромби
В бъдеще е възможно да се използва колония-стимулиращ фактор на стволови клетки, които стимулират пролиферацията в най-ранния стадий на хематопоезата, за апластична анемия и панцитопения.
При началните форми на апластична анемия и нейното средно тежко протичане (хипопластична форма) лечението с анаболни стероиди (Nerobol и др.) може да бъде успешно. анаболен стероидизползва се в дълги курсове (10-20 месеца) с ежедневно приложение.
Всеки метод за лечение на апластична анемия изисква задължително осигуряване на процеса с пълен набор от витамини, микроелементи и аминокиселини. IN спешнои в хода на фармакотерапията, когато състоянието на пациента се влоши, те прибягват до кръвопреливане, червени кръвни клетки и антибиотици се използват според показанията.
Хемолитична анемия
Интраваскуларната и костномозъчната хемолиза се причиняват най-често от LV.
В острата си форма хемолитичната анемия може да бъде животозастрашаваща, тъй като води до нарастващ кислороден глад и спад на бъбречната функция с тежка олигурия (намаляване на уринирането до 800 - 300 ml урина на ден) и развитие на уремия (само -отравяне на организма поради задържане на азотни отпадъци в кръвта, ацидоза, нарушения на електролитния, водния и осмотичния баланс).
Непосредствената причина за хемолизата е увреждане на мембраните на червените кръвни клетки в резултат на:
1. Директен цитотоксичен ефект на ксенобиотици, включително лекарства
Мембранно липидно окисление
Образуването на метхемоглобин е производно на Hb (MtHb), който няма способността да пренася кислород
Ензимно инхибиране
Най-често тези нежелани реакции причиняват:
1) Аминазин и неговите аналози
2) Салицилати
3) Сулфонамиди
4) Парацетамол
6) Барбитурати и др.
2. Свързване на лекарства с мембраните на еритроцитите, което води до промяна в антигенните свойства на повърхността на мембраната.
Тя се оказва „непозната“. имунна системаи последният реагира чрез производство на антитела, които лизират променени червени кръвни клетки
Този механизъм на хемолиза е характерен за 7) пеницилини, 8) цефалоспорини, 9) метилдопа и др.
3. Свързване на лекарства с плазмени протеини, които при модифициране също придобиват антигенни свойства.
В отговор на това имунната система произвежда антитела, които се свързват в комплекс лекарство-протеин-антитяло и активират комплемента (имунологична система, състояща се от 18 различни протеиникръвен серум) и в резултат на това мембраните на червените кръвни клетки се увреждат.
Смята се, че на някакъв етап от увреждането на мембраните на еритроцитите, агресивните агенти се включват в патологичния свободни радикали, които окисляват мембранните липиди и драматично нарушават техните функции, включително свойството полупропускливост.
Поради това се счита за препоръчително незабавното предписване на антиоксиданти в достатъчни дози. Витамин Е, чийто ацетат обикновено се използва маслен разтворприема се перорално в постепенно намаляващи дози, като се започне от 300-500 mg/ден в началото на терапията и до спиране на хемолизата.
Лекарството, което е причинило хемолиза, се прекратява естествено.
В случай на остра нарастваща хемолиза, те прибягват до интравенозно приложение на глюкокортикоиди (преднизолон и др.) И инфузия на червени кръвни клетки.
Мониторингът и поддържането на бъбречната функция играе важна роля, в тежки случаи се използва хемодиализа
ЛЕКАРСТВА ПОВЛИЯВАЩИ ЛЕВКОПОЕЗАТА
Патогенеза
Увреждането на миелоидния клон на хематопоезата възниква по същите причини като еритроидния клон, но с по-голям тропизъм към белите кръвни клетки на отрови, токсико-алергични фактори, радиация и др.
Много лекарства потискат левкопоезата по един или друг начин
Пиразолони - аналгин, бутадион
Сулфонамиди, включително антидиабетни и диуретици от тази структура
Антиепилептици и много други
Често левкопоезата се нарушава с еритропоезата, очевидно в резултат на това първично действиеотрови върху стволови клетки от костен мозък (панцитопения), до крайна апластична форма (панмиелофтиза) с лоша прогноза
Терминът "левкопения" е по-общ (по същество се отнася до увреждането на производството на бели кръвни клетки като цяло).
Ако имаме предвид предимно инхибиране на неутрофили (гранулоцити), говорим за неутропения, гранулоцитопения или агранулоцитоза. В медицинската употреба всички тези термини се използват взаимозаменяемо.
Често първите регистрирани прояви на левкопения са:
Агранулоцитен тонзилит
Устойчиви пустуларни лезии на кожата и нейните придатъци
Резултатът от съвместно или частично нарушение в производството на мегакариоцити е тромбоцитопения с микрокръвоизливи в кожатаи лигавиците с лек натиск или синини.
За лечение на тежки форми на левкопения като временна мярка се използват преливания на кръв, левкоцити и тромбоцити.
Фармакотерапията с нестероидни анаболни стероиди - метилурацил, пентоксил - както и някои лекарства с неясен механизъм на действие - левкоген и др. - е най-достъпна, но е ефективна само при умерени форми на левкопения.
Терапия с препарати с рекомбинантен колониостимулиращ фактор (CSF), които се произвеждат от:
Гранулоцитен CSF=Невроген=Граноцит
Гранулоцитно-макрофагов CSF=Leucomax
Това са физиологични естествени цитокини с полипептидна природа (mm от 5 хиляди далтона или повече), които се произвеждат от клетки на костния мозък, съдов ендотел, лимфоцити и, очевидно, други тъкани.
Показания за употреба на Leukomax и Leukogen
1. Тежки нарушения на миелоидната хематопоеза с панцитопения (апластична анемия)
2. Профилактика и лечение на лезии на левкопоезата по време на химиотерапия с цитостатици
онкологични (с изключение на миелоидни) заболявания, HIV инфекции и техните усложнения
3. Септични състояния с потискане на левкопоезата и имунитета
4. Състояния след трансплантация на костен мозък
Колониостимулиращи фактори
Тези „фактори“ са наскоро открита група от ендогенни физиологично активни съединения с полипептидна структура с високо молекулно тегло, свързани с цитокини.
Те имат специфичната способност да се свързват с рецепторите на хемопоетичните клетки и да стимулират тяхната пролиферация, диференциация и функционална активност.
Чрез засилване на диференциацията на прекурсорите на миелоидните кръвни клетки, те ускоряват образуването на гранулоцити и макрофаги.
Различните съединения от тази група се различават по ефекта си върху хемопоетичните колонии. Някои стимулират предимно образуването на гранулоцити, докато други имат по-голямо влияние върху образуването на макрофаги. Те нямат изразен ефект върху червените кръвни клетки и тромбоцитите.
Тези съединения се считат за ендогенни стимулатори на неутропоезата - антинеутропенични вещества.
През 1990-те години. Използвайки методите на генното инженерство, беше възможно да се създадат рекомбинантни фактори, стимулиращи колониите, и да се въведат в медицинската практика като лекарства.
Използваните в момента лекарства от тази група са: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Показания за употреба
1. Профилактика и лечение различни видовенеутропения (и предотвратяване на свързаното с нея намаляване на резистентността към инфекциозни усложнения)
2. Профилактика и лечение на усложнения при пациенти с рак, подложени на миелосупресивна химиотерапия
3. Миелодиспластичен синдром и апластична анемия
4. Подобряване на поносимостта на имуносупресивните лекарства по време на трансплантация на костен мозък
5. Намаляване на токсичния ефект върху кълновете на кръвните клетки на ганцикловир, използван за лечение на СПИН
6. Профилактика на хемопоетични нарушения и подобряване на имунния статус при хора, заразени с ХИВ и други инфекции.
Филграстим=Неупоген=Неупоген
Полипептид (негликолизиран), съдържащ 175 аминокиселинни остатъка. Молекулно тегло 8800 далтона.
Получен чрез генно инженерство с помощта на Escherichia coli.
Стимулира гранулоцитопоезата. Взаимодействайки с рецепторите на повърхността на хемопоетичните клетки, той ускорява биосинтезата и освобождаването на неутрофили в костния мозък.
Използва се интравенозно и подкожно.
Дозите се определят индивидуално в зависимост от показанията, тежестта на процеса и чувствителността на пациента към лекарството.
Лекарства, които инхибират еритропоезата
Използва се за полицитемия (еритремия) - една от опциите хронична левкемия, но субстрат са само еритроцитите. Заболяването се проявява:
1. Вишнево-червен цвят на кожата,
2. Сърбеж по кожата
3. Болки в костите и пръстите
4. Многобройни тромбози
5. Многобройни кръвоизливи
6. Хемоглобин над 180 g/l
7. Повишаване на хематокрита
Едно такова лекарство е разтвор на натриев фосфат, белязан с фосфор-32 (Na 2 H 32 PO 4). Употребата му води до намаляване на броя на червените кръвни клетки и тромбоцитите. Прилага се интравенозно или перорално. Дозирано в миликюри (mCi)
Противотуморни (антибластомни) лекарства
I. Нехормонални лекарства
А. Алкилиращи агенти
1. Циклофосфамид = Циклофосфамид
2. Тиофосфамид=ThioTEF
3. Бусулфан=Миелосан
4. Нитрозометилурея = Metinur
5. Циспластин=Платидиам
6. Карбоплатин=параплатин
Б. Антиметаболити
А) Фолиева киселина
7. Метотрексат=Трексан
Б) Пуринови нуклеотиди
8. Меркаптопурин=Левкерин
B) Пиримидинови нуклеотиди
9. Fluorouracil=Флуороурацил
Б. Наркотици растителен произход
10. Винкристин = Онковин
11. Етопозид=Вепезид
12. Паклитаксел=Таксол
D. Антитуморни антибиотици
13. Дактиномицин=Актиномицин-D
14. Доксорубицин=Адриамицин
15. Митоксантрон
D. Модификатори на биологични реакции
А) Интерлевкини
16. Aldesleukin = Roncoleukin – рекомбинантен интерлевкин-2
Б) Интерферони
17. Reaferon = Realdiron – рекомбинантни α-интерферони
18. Имукин – рекомбинантен γ-интерферон
Б) Ретиноиди
19. Третиноин=везаноид
Д. Нехормонални лекарства от различни групи
20. Аспарагиназа = Краснитин
21. Ритуксимаб=MabThera
22. Иматиниб=Гливек
II. Хормонални и антихормонални лекарства
А. Глюкокортикоиди
23. Преднизолон
24. Метилпреднизолон=Урбазон
Б. Инхибитори на глюкокортикоидния синтез
25. Хлодитан=Митотан
26. Аминоглутетимид = Мамомит
B. Андрогенни лекарства
27. Тестостерон пропионат = Androfort
28. Medrosterone propionate = Дростанолон пропионат
D. Антиандрогенни лекарства
29. Ципротерон ацетат = Андрокур
30. Флутамид=Флуцином
D. Естрогенни лекарства
31. Фосфестрол=Хонван
32. Етинилестрадиол=микрофолин
Д. Антиестрогени
33. Темоксифен=Нолвадекс
34. Торемифен=Фарестон
Ж. Прогестинови лекарства
35. Норетистерон=Норколут
36. Медроксипрогестерон ацетат = Provera
З. Аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон на хипоталамуса
37. Buserelin=Suprefact
38. Гозерелин=Золадекс
1. Цитотоксични средства
– голяма група хетерогенни лекарства, които формират специфичната основа на химиотерапията на рака.
А. Алкилиращи агенти
Способни да образуват необратими ковалентни връзки на техните алкилови радикали с различни елементи на клетката.
Най-важна е връзката с гуанидиновите бази на ДНК
В резултат на това се формират:
1. Кръстосано свързване на завои на спирала и съседни ДНК вериги
2. Прекъсвания на веригата
3. Неспособността на спиралите да се разминават
4. Кодовете се четат
5. Редупликация
6. В гените възникват мутации
Тези лекарства се класифицират като многофункционални агенти, действащи върху туморни клеткив различни фази от техния жизнен цикъл
Всички те са силно токсични и могат да причинят:
1. Гадене и повръщане (нуждаете се от защита с антиеметици)
2. Потискане на хемопоезата (неутропения, тромбоцитопения)
3. Разязвяване на стомашно-чревната лигавица, пикочния мехур
Антиметаболити
Те са структурни аналози на нормалните метаболити
Механизмът им на действие се различава от този на алкилиращите агенти, но краен резултате същото
Модифицираните молекули на пурини, пиримидини и фолиева киселина се конкурират с нормалните метаболити, заместват ги в реакции, но не могат да изпълняват функцията си. Блокират се процесите на синтез на ДНК и РНК нуклеинови бази
За разлика от алкилиращите агенти те действат върху делящ серакови клетки
Усложненията са същите като при алкилиращите средства, с изключение на меркаптопурин и тиогуанин.
Антитуморни антибиотици
Произвежда се от някои видове стрептомицети и актиномицети.
Те представляват химически хетерогенен клас с различен механизъм на цитотоксично действие
Някои от тях се вмъкват между нуклеотидите на ДНК, предотвратявайки синтеза на РНК и хромозомната редупликация.
Други образуват агресивни свободни радикали и увреждат клетъчните мембрани (включително миокардните)
Повечето от тях са специфични за циклона, но някои - блеомицин - действат върху делящите се клетки
Подобно на антиметаболитите, те показват известен тропизъм към определени видове тумори
Страничните ефекти са многобройни
1. Гадене
3. Тежка треска с дехидратация
4. Хипотония
5. Алергични реакции
6. Анафилактичен шок
Антитуморни растителни алкалоиди
Няколко естествени вещества от Vinca (vinca) (винбластин, винкристин), colchicum (колхамин), podophylla (подофилин, етопозид), тис (паклитаксел).
Те блокират образуването или функционирането на микротубули, които се образуват в клетката преди деленето и разтягат две дублирани ДНК вериги в дъщерни клетки.
Делението спира, ДНК нишките се разграждат и клетката умира.
Естествено те действат само върху клетките в активната фаза на делене и освен това имат относителен тъканен тропизъм.
Усложненията са много и общо взето са както при другите цитостатици.
Рецепта за урок 28 (Хемопоеза и противотуморни лекарства)
1. Лекарство за лечение на мегалобластна (хиперхромна) анемия
Rp.: Sol. Цианокобаламин 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml
Д.т.д. N.10 в усилвател
S. IM, SC, IV 1 ml веднъж дневно или през ден
2. Лекарство за лечение на желязодефицитна (хипохромна) анемия
Rp.: Sol. Ферум Лек 2 мл
Д.т.д. N. 10 в усилвател
S. IM 2-4 ml през ден
Rp.: Tab. Ферум Лек N. 50
Д.С. Перорално по 2 таблетки 3 пъти на ден преди хранене.
3. Лекарство от групата на цитокините за лечение на хипопластична анемия
Rp.: Епоетин алфа 0,5 ml (1000 ED)
Д.т.д. N. 10 в усилвател
S. SC, IV (бавно) 500 – 10 000 IU 3 пъти седмично
4. Лекарство от групата на цитокините за лечение на агранулоцитоза
Rp.: Филграстим 1 ml (30 000 000 ME)
S. P/c 500 000 – 1 000 000 IU по схема
5. Антиметаболит фолиева киселиназа лечение на рак на белия дроб
Rp.: Tab. Метотрексат 0.0025 N.50
Д.С. Вътре (дози и схеми на лечение се избират индивидуално)
6. Алкилиращо лекарство за лечение на рак на яйчниците
Rp.: Tab. Циклофосфамид 0.05 N.50
Д.С. Перорално по схема (поддържаща доза 0,05 - 0,2 2 пъти седмично)
Цитотоксичните лекарства са различни от другите лекарстваспособността да причинява необратимо увреждане на клетките. Въпреки факта, че цитотоксичните вещества, като правило, също имат имуносупресивна активност, терминът "цитотоксичен" не е синоним на термина "имуносупресор". Редица лекарства имат имуносупресивно действие. фармакологични лекарства(например НА), които не са цитотоксични.
Цитотоксичните лекарства имат общи механизмиефекти върху имуновъзпалителните процеси, свързани с елиминирането или потискането на функционалната активност на сенсибилизирани и несенсибилизирани лимфоцидни клетки (A. S. Fauci и R. Young, 1993).
За лечение ревматични заболяванияИзползват се цитотоксични лекарства от 3 основни класа: алкилиращи агенти (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуринови аналози (азатиоприн) и антагонисти на фолиевата киселина (метотрексат). Както вече беше отбелязано, последният няма очевидна цитотоксична активност в ниски дози.
Алкилиращи агенти
CP и CB са производни на азотния иприт (азотен иприт). Родните молекули на тези вещества нямат никакви биологична активност; образуването на активни метаболити се случва в черния дроб поради окисление в гладкия ендоплазмен ретикулум. Активни формиИ двете лекарства имат 2 полифункционални хлоретилови групи, които образуват реактивни йони, чрез които веществата се свързват със сулфхидрилните, амино, фосфатните, хидроксилните и карбоксилните групи на различни молекули. Тази реакция определя способността на алкилиращите агенти да предизвикват омрежване на ДНК, РНК и определени протеини. Например, кръстосано свързване на две вериги на ДНК молекула възниква между близките двойки гуанинови бази, което води до прекъсване на репликацията и транслацията на ДНК и клетъчна смърт.Циклофосфамид
Фармакологични свойства
CF се адсорбира добре в стомашно-чревния тракт и има минимален капацитет за свързване с протеини. Активните и неактивните метаболити на СР се елиминират от бъбреците. Полуживотът на лекарството е около 7 часа, пиковите серумни концентрации се достигат в рамките на 1 час след приложението. Нарушената бъбречна функция може да доведе до повишаване на имуносупресивната и токсична активност на лекарството.Механизъм на действие
Активните метаболити на CP дават цялостен ефектза всички бързо делящи се клетки, особено тези в S фаза клетъчен цикъл. Един от важните метаболити на CP е акролеинът, чието образуване е причина токсично уврежданеПикочен мехур. CP има способността да повлиява различни етапи от клетъчния и хуморален имунен отговор (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).Извиква:
1) абсолютна Т- и В-лимфопения с преобладаващо елиминиране на В-лимфоцити;
2) потискане на бластната трансформация на лимфоцитите в отговор на антигенни, но не и митогенни стимули;
3) потискане на синтеза на антитела и забавена кожна свръхчувствителност;
4) намаляване на нивото на имуноглобулините, развитие на хипогамаглобулинемия;
5) потискане на функционалната активност на В-лимфоцитите in vitro.
Въпреки това, наред с имуносупресията е описан и имуностимулиращият ефект на СР, за който се смята, че е свързан с различната чувствителност на Т и В лимфоцитите към ефектите на лекарството. Ефектите на CP върху имунната система зависят до известна степен от характеристиките на терапията. Например, има доказателства, че дългосрочната, постоянна употреба на ниски дози CP причинява депресия в по-голяма степен клетъчен имунитети интермитентното приложение на високи дози се свързва предимно с потискане на хуморалния имунитет.
През последните експериментални изследванияпроведено върху трансгенни мишки за спонтанно развиващи се автоимунни заболявания, беше показано, че CP засяга различни субпопулации от Т-лимфоцити, които контролират синтеза на антитела и автоантитела в различна степен. Установено е, че CP потиска Th2-зависимите в по-голяма степен, отколкото Th1-зависимите имунни реакции, което обяснява причините за по-изразеното потискане на синтеза на автоантитела по време на лечение на автоимунни заболявания с CP (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).
Клинично приложение
CF се използва широко при лечението на различни ревматични заболявания:1. SLE: гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системен васкулит: грануломатоза на Wegener, периартериит нодоза, болест на Takayasu, синдром на Churg-Straus, есенциална смесена криоглобулинемия, болест на Behçet, хеморагичен васкулит, ревматоиден васкулит
3. БКП
4. PM/DM
5. Синдром на Гудпасчър
6. SSD
Има 2 основни плана за лечение на CF:перорално приложение в доза от 1-2 mg/kg/ден и интермитентен болус венозно приложениевисоки дози (пулсова терапия) на лекарството (500-1000 mg/m2) през първите 3-6 месеца. месечно, а след това веднъж на всеки 3 месеца. за 2 или повече години. И при двата режима на лечение те се стремят да поддържат нивото на левкоцитите при пациентите в рамките на 4000 mm3. Обикновено лечението с CP (с изключение на RA) се комбинира с прилагане на умерени или високи дози GC, включително пулсова терапия.
Преобладаващото мнение е, че и двата режима на лечение са приблизително еднакво ефективни, но на фона на периодично интравенозно приложение честотата на токсичните реакции е по-малка, отколкото при постоянно перорално приложение (H. A. Austin et al., 1986), но последното е доказано само за лупусен нефрит.В същото време има доказателства, че при пациенти с грануломатоза на Wegener, пулсовата терапия и пероралното приложение на CP са еднакво ефективни само по отношение на незабавни резултати, но дългосрочна ремисия може да бъде постигната само с дългосрочни термин перорално приложение дневен приемлекарство (G. S. Hoffman et al., 1991).
По този начин пулсовата терапия и продължителното приложение на ниски дози CP имат различни терапевтичен профил(T. R. Cupps, 1991). Според T. R. Cupps (1990), в някои случаи пероралното приложение на ниски дози CP има предимства пред интермитентното приложение на високи дози. Например, по време на индукционната фаза, рискът от потискане на костния мозък е по-висок при пациенти, лекувани с пулсова терапия, отколкото при пациенти, получаващи ниски дози СР.
Тъй като истинската промяна в броя на левкоцитите в периферна кръвслед пулсова терапия става очевидно след 10-20 дни, дозата на CP може да се промени само след месец, докато при ежедневно приемане на лекарството дозата на CP може да се коригира въз основа на непрекъснато наблюдение на нивото на левкоцитите в периферните кръв и промени в бъбречната функция. Според автора опасността от токсични реакции в ранните етапи на лечение с високи дози CP е особено голяма при пациенти с дисфункция на много органи, бърза прогресия бъбречна недостатъчност, чревна исхемия, както и при пациенти, получаващи високи дози GK.
По време на лечението на CF е изключително необходимо внимателно проследяване на лабораторните показатели. В началото на лечението общ анализкръвта, определянето на нивата на тромбоцитите и утайката в урината трябва да се извършва на всеки 7-14 дни, а когато процесът и дозата на лекарството се стабилизират - на всеки 2-3 месеца. (П. Дж. Клементс и Дейвис Дж.,
1986).
SLE
Ефективността на CF при тежка SLE е доказана в серия от открити и контролирани проучвания (D. T. Boumpas et al., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). Според дългосрочни наблюдения (10 или повече години), честотата на бъбречната недостатъчност и степента на прогресия на лупусния нефрит са значително по-ниски при пациенти, получаващи комбинирано лечение CP и GC, отколкото при пациенти, лекувани само с GC (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). По този начин хроничната бъбречна недостатъчност се развива при 75% от пациентите, получаващи само преднизолон, докато в групата, лекувана с циклофосфамид, се наблюдава прогресия до хронична бъбречна недостатъчност в 10% от случаите.Въпреки това, за разлика от GCs, CP слабо контролира много от екстрареналните прояви на SLE, които обикновено съпътстват активността на заболяването. Следователно, в по-голямата част от случаите CF се използва заедно с HA. Има няколко доклада за ефективността на интравенозно приложение на CP (във високи или ниски дози) за тромбоцитопения, резистентна на GC и спленектомия (D. T. Boumpas et al., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системен васкулит(T. J. Liang et al., 1988), интерстициално белодробно увреждане (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тежки невропсихиатрични прояви на заболяването (D. T. Boumpas et al., 1991), GC-резистентен миозит (D. Kono et al. ., 1990).
Според препоръките на Б. Хан, месечно венозно лечение CP в максималната поносима доза (без гадене и тежка левкопения) трябва да продължи до постигане на очевиден клиничен и лабораторен ефект, след което интервалът между приложенията на лекарството трябва да се увеличи до 4-6, 8, 12 седмици и след това лечението трябва да продължи в рамките на 2 години. При лоша толерантностПрепоръчително е CF да се замени с AC.
Според F. A. Houssiau et al. (1991), доста ефективен метод за лечение (поне по отношение на краткосрочната прогноза) за пациенти с тежък лупусен нефрит е седмичното интравенозно приложение на CP в ниски дози (500 mg) в продължение на 2-4 седмици. в комбинация с преднизолон в умерени дози (0,5 mg/kg/ден). Предимството на този метод на лечение е ниска честота инфекциозни усложненияи способността за бързо намаляване на дозата на GC.
Системен васкулит
CF е ефективни средствалечение на грануломатоза на Wegener (A. S. Fauci et al., 1983; G. S. Hoffman et al., 1991.), периартериит нодозаи синдром на Churg-Strauss (C.C. Chow et al., 1989; L. Guillevin et al., 1991; S. DeVita et al., 1991; W.J. McCune и A.W. Friedman, 1992).RA
Няколко отворени и контролирани проучвания демонстрират ефективността на СР (1,5 mg/kg/ден) при ПА (M. B. Yunus, 1988). Въпреки това, дозата на CP, която потиска образуването на ерозии, е доста висока (150 mg/ден) и често се свързва с развитието на нежелани реакции. Максимален ефектпостигнато до 16-та седмица от лечението. от клинична ефективностпри РА CF не отстъпва на АС и леко превъзхожда парентерално прилаганите златни препарати. Интермитентната импулсна терапия CP се счита за най- ефективен методлечение на системен ревматоиден васкулит (D. G. L. Scott и R. A. Bason, 1984).SSD
CP в доза от 2,0-2,5 mg/kg/ден перорално в комбинация с ниски дози преднизолон предизвиква значително подобрение във функционалното състояние на белите дробове при пациенти с SSc с белодробна фиброза (A. Akesson et al., 1994; R. M. Силвър и др., 1993).PM/DM
Според M. E. Cronin et al. (1989), болусното приложение на CP (0,75-1,375 g/m2 на месец) на 7 пациенти в комбинация с GK терапия е придружено от клинично подобрение само в 1 случай; при 3 пациенти, тежки усложнения(1 пациент почина от сърдечна недостатъчност). В същото време S. Bombardieri et al. (1989) постигна определена клиничен ефектпри всички 10 пациенти с GC-резистентен PM/DM по време на лечение с CP в доза от 500 mg на всеки 3 седмици. Има отделни наблюдения, показващи ефективност перорално приложениеМВ както при ЗД при деца, така и при възрастни.Цитотоксичният ефект е увреждащ ефект върху тялото, в резултат на което дълбоко функционални и структурни променив клетките, което води до техния лизис. Цитотоксичните Т клетки или Т клетките убийци, както и цитотоксичните лекарства могат да имат този ефект.
Механизъм на действие на цитотоксичните Т клетки
Много патогенни микроорганизми се намират вътре в засегнатите клетки и са недостъпни за тях хуморални факториимунен отговор. За да се елиминират тези патогени, се формира придобита имунна система, която се основава на функционирането на цитотоксични клетки. Такива клетки имат уникалната способност да откриват специфичен антиген и да унищожават клетките изключително с този чужд агент. Съществува огромно разнообразиеклонове на Т клетки, всеки от които е „насочен“ към специфичен антиген.
Ако съответният антиген проникне в тялото под въздействието на Т-хелперните клетки, Т-клетките убийци се активират и започва клетъчното делене на клонинга. Т-клетките са в състояние да открият антиген само ако той се експресира на повърхността на засегнатата клетка. Т-клетките убийци откриват антиген заедно с клетъчни маркери - МНС молекули ( основен комплексхистосъвместимост) клас I. По време на разпознаване на чужд агент, цитотоксична клетка взаимодейства с клетката-мишена и я унищожава преди редупликация. В допълнение, Т-лимфоцитът произвежда гама интерферон, благодарение на това вещество патогенният вирус не може да проникне в съседните клетки.
Мишените на Т-клетките убийци са клетки, засегнати от вируси, бактерии и ракови клетки.
Цитотоксични антитела, които могат да причинят необратими щетицитоплазмената мембрана на таргетната клетка е основният елемент на антивирусния имунитет.
Повечето Т клетки убийци са част от субпопулацията CD8+ и откриват антиген в комплекс с молекули МНС клас I. Приблизително 10% от цитотоксичните клетки принадлежат към субпопулацията CD4+ и откриват антиген в комплекс с молекули МНС клас II. Ракови клетки, лишени от МНС молекули, Т-убийците не разпознават.
Лизисът на клетки с чужд антиген се извършва от Т-лимфоцитите чрез въвеждане на специални протеини перфорини в техните мембрани и инжектиране на токсични вещества вътре.
Образуване на Т клетки убийци
Развитието на цитотоксични клетки става в тимусната жлеза. Прекурсорите на Т клетки убийци се активират от комплекса МНС клас I антиген-молекула и тяхната пролиферация и узряване се случва с участието на интерлевкин-2 и слабо идентифицирани фактори на диференциация, продуцирани от Т хелперни клетки.
Образуваните цитотоксични клетки циркулират свободно в тялото, периодично могат да се върнат в лимфните възли, далака и други лимфоидни органи. След получаване на активиращ сигнал от Т-хелперните клетки започва размножаването на определени Т-лимфоцити.
Цитотоксичният тип развива такива патологии като автоимунен тиреоидит, анемия, лекарствена алергия. Възможен е и цитотоксичен мозъчен оток поради вътреклетъчни метаболитни лезии.
Цитотоксични лекарства
Цитотоксични ефекти могат да бъдат упражнени от някои медицински изделия. Цитотоксикантите увреждат или разрушават клетките в тялото. В същото време бързо размножаващите се клетки са най-чувствителни към ефектите на такива лекарства. Следователно тези лекарства обикновено се използват за терапия ракови заболявания. Също така, такива лекарства могат да се използват като имуносупресори. Производителите произвеждат тези лекарства под формата на таблетки и инжекционни форми. Може би комбинирана употребанякои лекарства с различни видовеефекти върху тялото.
Здравите клетки на тялото, особено клетките на костния мозък, също са податливи на цитотоксични ефекти.
Цитотоксикантите имат Отрицателно влияниевърху производството на кръвни клетки, което води до повишена чувствителност към инфекциозни заболявания, анемия и кървене.
Цитотоксичните включват:
- алкилиращи агенти (хлоробутин, допан, миелозан, оксалиплатин, ломустин);
- антиметаболити (цитабарин, флуороурацил);
- антибиотици, които имат противотуморен ефект (карминомицин, митомицин, дактиномицин, идарубицин);
- лекарства естествен произход(Винбластин, Таксол, Етопозид, Кохамин, Таксотер);
- хормони и техните антагонисти (тетастерон, тамоксифен, трипторелин, летрозол, преднизолон);
- моноклонални антитела (Herceptin);
- цитокини (интерферон);
- ензими (L-аспарагиназа);
- антитубулини;
- интеркаланти;
- инхибитори на топоизомераза I (Irinotecan), топоизомераза II (Etoposide), тирозин кинази (Tayverb).
Цитостатиците са лекарства, които забавят процеса на делене на клетките. Поддържането на жизнените функции на тялото се основава на способността на неговите клетки да се делят, като новите клетки заемат мястото на старите, а старите, съответно, умират. Скоростта на този процес се определя биологично по такъв начин, че да се поддържа строг баланс на клетките в тялото, като трябва да се отбележи, че във всеки орган метаболитният процес протича с различна скорост.
Но понякога скоростта на делене на клетките става твърде бърза и старите клетки нямат време да умрат. Така се образуват неоплазми, с други думи, тумори. Именно по това време става актуален въпрос, за цитостатиците – какво представляват и как могат да помогнат при лечението на рак. И за да се отговори на него, е необходимо да се разгледат всички аспекти на тази група лекарства.
Цитостатици и онкология
Най-често в медицинска практикаИзползването на цитостатици се среща в областта на онкологията, за да се забави растежа на тумора. С течение на времето той засяга всички клетки на тялото, така че забавянето на метаболизма се случва във всички тъкани. Но само в злокачествени новообразуванияефектът на цитостатиците се изразява в пълна степен, забавяйки скоростта на прогресия на рака.
Цитостатици и автоимунни процеси
Цитостатиците се използват и при лечението на автоимунни заболявания, когато в резултат на патологична активност на имунната система антителата унищожават не антигените, които проникват в тялото, а клетките на собствените им тъкани. Цитостатиците засягат костния мозък, намалявайки активността на имунната система, в резултат на което заболяването може да премине в ремисия.
Така цитостатиците се използват за следните заболявания:
- злокачествени онкологични тумори в ранните стадии;
- лимфом;
- левкемия;
- системен лупус еритематозус;
- артрит;
- васкулит;
- Синдром на Sjögren;
- склеродермия.
След като разгледахме индикациите за приемане на лекарството и механизма на неговото въздействие върху тялото, става ясно как действат цитостатиците, какви са те и в какви случаи трябва да се използват.
Видове цитостатици
Цитостатиците, чийто списък е даден по-долу, не се ограничават до тези категории, но е обичайно да се разграничават тези 6 категории лекарства.
1. Алкилиращите цитостатици са лекарства, които имат способността да увреждат ДНК на клетките, които имат висока скорост на делене. Въпреки високата степен на ефективност, лекарствата трудно се понасят от пациентите, сред последствията от курса на лечение често се появяват патологии на черния дроб и бъбреците, като основни филтриращи системи на тялото. Такива средства включват:
- хлоретиламини;
- нитрозокарбамидни производни;
- алкил сулфати;
- етиленимини.
2. Цитостатични алкалоиди от растителен произход - препарати подобно действие, но с натурален състав:
- таксани;
- винка алкалоиди;
- подофилотоксини.
3. Цитостатици-антиметаболити - лекарства, които инхибират веществата, участващи в процеса на образуване на тумори, като по този начин спират растежа му:
- антагонисти на фолиева киселина;
- пуринови антагонисти;
- пиримидинови антагонисти.
4. Цитостатици-антибиотици - антимикробни средствас антитуморен ефект:
- антрациклини.
5. Цитостатичните хормони са противотуморни лекарства, които намаляват производството на определени хормони.
- прогестини;
- антиестрогени;
- естрогени;
- антиандрогени;
- ароматазни инхибитори.
6. Моноклоналните антитела са изкуствено създадени антитела, идентични с истинските, насочени срещу определени клетки, в случая туморни.
лекарства
Цитостатиците, чийто списък с лекарства е представен по-долу, се предписват само по лекарско предписание и се приемат само според строги показания:
- "Циклофосфамид";
- "Тамоксифен";
- "Флутамид";
- "Сулфасалазин";
- "Хлорамбуцил";
- "Азатиоприн";
- "Темозоломид";
- "Хидроксихлорохин";
- "Метотрексат".
Списъкът с лекарства, които отговарят на определението „цитостатици“, е много широк, но тези лекарства най-често се предписват от лекари. Лекарствата се подбират индивидуално за пациента много внимателно и лекарят обяснява на пациента какви странични ефекти причиняват цитостатиците, какви са те и дали могат да бъдат избегнати.
Странични ефекти
Диагностичният процес трябва да потвърди, че човек има сериозно заболяване, за чието лечение са необходими цитостатици. Страничните ефекти на тези лекарства са много изразени, те не само са трудни за понасяне от пациентите, но също така представляват опасност за човешкото здраве. С други думи, приемането на цитостатици винаги е колосален риск, но в онкологията и автоимунни заболяваниярискът от липса на лечение е по-висок от риска от възможни странични ефекти на лекарството.
Основният страничен ефект на цитостатиците е негативният им ефект върху костния мозък, а следователно и върху целия хемопоетична система. При продължителна употреба, което обикновено се налага по време на терапията онкологични неоплазми, а при автоимунни процеси е възможно дори развитие на левкемия.
Но дори ако ракът на кръвта може да бъде избегнат, промените в кръвния състав неизбежно ще повлияят на функционирането на всички системи. Ако вискозитетът на кръвта се увеличи, бъбреците страдат, тъй като има голямо натоварване върху мембраните на гломерулите, в резултат на което те могат да бъдат повредени.
Когато приемате цитостатици, трябва да сте готови за постоянно чувствам се зле. Пациентите, които са преминали курс на лечение с лекарства от тази група, постоянно съобщават за чувство на слабост, сънливост и неспособност да се концентрират върху дадена задача. Често срещаните оплаквания включват главоболие, който присъства постоянно и трудно се премахва с аналгетици.
По време на лечението жените обикновено изпитват менструални нередности и невъзможност да заченат дете.
Нарушения храносмилателната системасе проявяват под формата на гадене и диария. Това често става причина за естественото желание на човек да ограничи диетата си и да намали количеството храна, което яде, което от своя страна води до анорексия.
Не е опасно за здравето, но неприятна последицаПриемът на цитостатици причинява косопад по главата и тялото. След спиране на курса растежът на косата обикновено се възобновява.
Въз основа на това може да се подчертае, че отговорът на въпроса какво представляват цитостатиците съдържа информация не само за ползите от този вид лекарства, но и за висок рискза здраве и благополучие по време на употребата му.
Правила за приемане на цитостатици
Важно е да се разбере, че цитостатиците имат пряк ефект върху активността на имунната система, като я инхибират. Следователно по време на курса човек става податлив на всякакви инфекции.
За да се предотврати инфекцията, е необходимо да се спазват всички мерки за безопасност: не се появявайте на места голям клъстерхора, носете предпазни средства марлена превръзкаи използвайте местна антивирусна защита ( оксолинова мехлем), избягвайте хипотермия. Ако възникне респираторна инфекция, трябва незабавно да се консултирате с лекар.
Как да намалим страничните ефекти?
Съвременната медицина позволява да се сведе до минимум тежестта на нежеланите реакции, възникващи по време на приема на цитостатици. Специални препарати, блокиране рефлекс на повръщанев мозъка, правят възможно поддържането на нормално благосъстояние и работоспособност по време на лечението.
По правило таблетката се приема рано сутрин, след което се препоръчва да се увеличи режимът на пиене до 2 литра вода на ден. Цитостатиците се екскретират предимно от бъбреците, така че техните частици могат да се утаят върху тъканите на пикочния мехур, причинявайки дразнещ ефект. Голям бройпиенето на течности и честото изпразване на пикочния мехур прави възможно намаляването на тежестта на страничен ефектцитостатици върху пикочния мехур. Особено важно е да изпразните старателно пикочния си мехур преди лягане.
Прегледи по време на лечението
Приемът на цитостатици изисква редовно изследване на тялото. Най-малко веднъж месечно пациентът трябва да премине тестове, показващи ефективността на бъбреците, черния дроб и хемопоетичната система:
- клиничен кръвен тест;
- биохимичен кръвен тест за нивата на креатинин, ALT и AST;
- пълен анализ на урината;
- CRP индикатор.
По този начин, знаейки всичко актуална информациязащо са необходими цитостатици, какви са те, какви видове лекарства има и как да ги приемате правилно, можете да разчитате на благоприятна прогноза за лечение на онкологични и автоимунни заболявания.
