Ентеропатии при новородени, симптоми, лечение. Имунодефицити, причинени от нарушен клетъчен имунитет
Резюме
Това заболяване се характеризира с появата на първичен имунен дефицит, който се изразява като автоимунна мултисистемна недостатъчност, често клинично проявяваща се през първата година от живота; има само около 150 случая в света, описани досега. Синдромът IPEX се причинява от генен дефект на FOXP3, който е транскрипционен фактор, който засяга активността на отговорните регулаторни Т-клетки заподдържане на айтотолерантност. Има около 70 патогенни мутации в този ген, описани досега. Повечето пациенти с IPEX-синдром имат клинични прояви на заболяването в ранния неонатален период или през първите 3-4 месеца от живота. За това заболяване е характерна следната клинична триада от прояви: автоимунна ентеропатия (100%), захарен диабет (70%), кожни лезии (65%), тъй като структурата на синдрома включва тежко изоставане в развитието (50%), заболяване на щитовидната жлеза ( 30%), повтарящи се инфекции (20%), рядка автоимунна цитопения (позитивна хемолитична анемия на Coombs), пневмония, нефрит, хепатит, артрит, миозит, алопеция. Въпреки това са описани случаи на по-късни прояви (при пациенти на възраст над 1 година), когато пациентите не показват всички клинични и лабораторни симптоми, характерни за тежките форми на заболяването. Поради тежестта на заболяването и високата смъртност при тази група пациенти е много важно ранното му диагностициране и навременното започване на терапия. Статиятаописва клиничен случай на постоянен неонатален захарен диабет в структурата на IPEX синдрома.
IPEX синдром (имунен дефицит, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързан синдром). Синоними: XLAAD (синдром на Х-свързан автоимунитет-алергична дисрегулация) - рядко заболяване; В света са описани около 150 случая. Според някои чуждестранни източници разпространението на синдрома IPEX сред пациенти с постоянен неонатален захарен диабет е около 4%. Този синдром се характеризира с появата на първичен имунен дефицит, който се проявява като автоимунно полиорганно увреждане и най-често се проявява клинично през първата година от живота. През 1982 г. Powel et al. за първи път описва семейство, в което 19 мъже са имали Х-свързано заболяване, проявяващо се с диария и полиендокринопатия, включително инсулинозависим захарен диабет. По-късно през 2000 г. Catila et al. идентифицира мутация в гена, кодиращ С-терминалния ДНК свързващ домен (FKN) в два различни пациентимъжки с подобни клинична картина. През 2000-2001г Бенет и др. и Wildin et al. независимо потвърдиха, че IPEX синдромът се основава на мутации в гена FOXP3. Понастоящем са описани около 70 патогенни мутации на този ген. Генът FOXP3 е транскрипционен фактор, който влияе върху активността на регулаторните Т клетки, отговорни за поддържането на самопоносимост. Според данни, публикувани от Barzaghi et al. през 2012 г. основният механизъм на автоимунно увреждане на органи при IPEX синдром се счита за дисфункция на регулаторните Т клетки. По този начин IPEX синдромът се характеризира с развитие на тежък имунен дефицит, който може да доведе до септични усложнения и често смърт. В момента са известни около 300 гена, които водят до развитието първични имунодефицити(PID). Преди това се смяташе, че тези заболявания са много редки, но последните проучвания показват значителното им разпространение. Изключително важно е педиатрите да бъдат нащрек за възможно наличие на PID, особено в случаите на тежки инфекции в комбинация с автоимунни заболявания при деца. При повечето пациенти с IPEX синдром клиничните прояви на заболяването започват в ранния неонатален период или през първите 3-4 месеца от живота. За тази патология е типична клинична триада от прояви: автоимунна ентеропатия (100%), захарен диабет (70%), кожни лезии (65%), структурата на синдрома включва също тежко забавяне на развитието (50%), увреждане на щитовидна жлеза (30%), рецидивиращи инфекции (20%), автоимунна цитопения (позитивна хемолитична анемия на Coombs), пневмонит, нефрит, хепатит, артрит, миозит, алопеция са по-редки. Въпреки това са описани случаи на проява на възраст над една година, когато пациентите не са имали всички клинични и лабораторни прояви, характерни за тежките форми на заболяването. Един от основните компоненти на синдрома IPEX е полиендокринопатията, проявяваща се с развитието на автоимунен захарен диабет, автоимунен тиреоидит. Имунологичните маркери на ендокринопатиите включват антитела срещу инсулин (IAA), панкреатични островни клетки (ICA), глутамат дехидрогеназа (GAD), тирозин фосфатаза (IA-2), антитела към цинковия транспортер (ZNT8), антитела към тиреоидна пероксидаза и тиреоглобулин. Откриват се и други автоантитела - към неутрофили, еритроцити и тромбоцити, антинуклеарни, антимитохондриални, антитела към кератин, колаген и др. Освен това за на това заболяванесе характеризира с развитие на автоимунна ентеропатия, клинично проявяваща се с обилна водниста диария с развитие на синдром на малабсорбция, чиито имунологични маркери са антитела срещу ентероцити (вилин VAA и хармонин HAA). Повишените нива на IgE и увеличаването на броя на еозинофилите са характерни за пациенти с класическа тежка форма на заболяването. Поради тежестта на заболяването и високата смъртност при тази група пациенти е изключително важно ранна диагностикаи своевременно започване на терапия. Към днешна дата най-ефективният метод за лечение е трансплантацията. костен мозъкили алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки. За коригиране на имунодефицита е възможно да се използва имуносупресивна монотерапия (циклоспорин А, такролимус) или комбинирана терапия - комбинация от имуносупресивни лекарства със стероиди. Сиролимус (рапамицин) е доказано ефективен, като при няколко пациенти се наблюдава продължителна ремисия на заболяването. В допълнение към имуносупресивната терапия, заместителна терапияендокринни нарушения, адекватна хранителна подкрепа, симптоматична терапия. Клиничен случай Пациентка К., родена на 19.04.2016 г. на термин с тегло 2840 гр. и дължина на тялото 51 см. Раждането е извършено чрез спешно цезарово сечение поради нарастваща интраутеринна фетална хипоксия. Резултатът по Апгар 7/7 точки. От анамнезата е известно, че това е четвърта бременност, настъпила е на фона на хронична генитална инфекция, плацентарна недостатъчност, хроничен гастрит, малко наддаване на тегло, истмико-цервикална недостатъчност, заплаха от прекъсване на 30 седмица. Предишни бременности са завършили със спонтанен аборт ранни стадии. Причините за спонтанния аборт са неизвестни, жената не е прегледана. От раждането състоянието на детето е тежко поради респираторни нарушения и признаци на депресия на централната нервна система (ЦНС). Извършена е механична вентилация; екстубиран при възстановяване на спонтанното дишане. От първия ден на живота се открива повишаване на кръвната захар до 10,4 mmol / l с повишаване на динамиката до 29,0 mmol / l; според данните на CBS са отбелязани признаци на метаболитна ацидоза. Повишаването на нивата на гликемия е придружено от глюкозурия (захар в урината до 2000 mg/dL) и кетонурия. Биохимичният кръвен тест показва признаци на хиперензимия (ALT 87,8 U/L, AST 150 U/L). На 2-ия ден от живота, поради персистираща хипергликемия (максимално ниво на кръвната захар 33,6 mmol / l), започва интравенозно приложение на прост инсулин със скорост 0,03-0,1 U / kg / h, в зависимост от нивата на кръвната захар. Ентералното хранене с адаптирани смеси се получава на части през сонда. По време на ежедневното проследяване на нивата на кръвната захар по време на инсулиновата терапия се регистрира значителна вариабилност на гликемията през деня от 1,7 до 22,0 mmol/l. На 8-ия ден от живота се наблюдава влошаване на състоянието (признаци на депресия на централната нервна система, нарастваща дихателна недостатъчност, метаболитни нарушения, свързани с декомпенсация на въглехидратния метаболизъм, постоянна субфебрилна температура до 37,9 ° C, подуване на корема, многократно повръщане , диария, трофични кожни нарушения под формата на сухота и лющене на големи плочи). Тези симптоми се разглеждат като проява на некротизиращ ентероколит (NEC 2a). За по-нататъшно изследване и лечение пациентът е прехвърлен в Руския научен център на Държавната бюджетна здравна институция на Детската болница в Петрозаводск. По време на преглед в Руския изследователски център на Държавната бюджетна здравна институция на Детската болница серия от клинични кръвни изследвания разкрива спад на нивото на хемоглобина от 150 до 110 g / l, левкоцитоза от 8,9 до 22,4 хиляди, промяна в левкоцитна формула поради увеличаване на броя на еозинофилите от 5 до 31%, моноцити и тромбоцити. Според резултатите от биохимичен кръвен тест се регистрира хипопротеинемия до 36,4 g/l (N 49-69), тенденция към хипонатриемия 135 mmol/l (N 135-155) с нормални показателикалий 4,7 mmol/l (N 4,5-6,5), хиперензимия AlAT-87 U/l (N0-40) и AST 150 U/l (N0-40), повишен титър на CRP до 24,7 mg /m2. В хемокултурата няма растеж на микрофлора, в уринокултурата е установен ентерокок. Поради персистираща хипергликемия се определя нивото на С-пептида, което се оказва понижено (0.1 nmol/l; N0.1-1.22 nmol/l). При ултразвуково изследванеУстановява се пневматоза на чревните стени и увеличаване на размера на панкреаса (глава - 9,0 mm, тяло - 9,0 mm, опашка - 10,0 mm), като се наблюдава прогресия на размерите във времето. Той получава парентерално хранене, инфузионна терапия, насочена към елиминиране на електролитни нарушения, антибактериална терапия и интравенозно приложение на инсулин. По време на лечението електролитните нарушения бяха елиминирани, но не беше възможно да се постигне стабилизиране на нивата на глюкозата, а също така продължиха тежките диспептични разстройства. При опит за възстановяване на ентералното хранене се появи подуване на корема, повръщане и диария. На 19-ия ден от живота си момчето е откарано в реанимация в изключително тежко състояние. перинатален центърКлиники на Държавния педиатричен медицински университет в Санкт Петербург. При постъпване детето има вял, неемоционален плач, спонтанен физическа дейности мускулният тонус са намалени, рефлексите на новороденото са слаби. Треска (телесна температура 38,1 °C). Голям фонтанел 1,0 × 1,0 cm, хлътнал. Кожата е бледа, суха, намален тургор, едроплочест пилинг. При аускултация дишането е рязко и равномерно във всички части на белите дробове; дихателна честота 46 в минута. Сърдечните звуци са ритмични, леко приглушени; пулс - 156 в минута. Забележимо подуване на корема и умерено уголемяване на черния дроб. Скоростта на диурезата е 7-8 ml / kg / h (на фона на продължаваща инфузионна терапия). Воднисти изпражнения 7-9 пъти на ден. Динамиката на наддаване на тегло е отрицателна (тегло при раждане - 2840 g, при приемане в клиниката на Санкт Петербургския държавен педиатричен медицински университет - 2668 g). В отделението за интензивно лечение продължи инфузионната терапия, насочена към елиминиране на електролитните нарушения. Хипонатриемията беше трудна за коригиране поради компенсаторен механизъмбаланс на осмоларитета на кръвта в отговор на хипергликемия, придружена от полиурия до 7-8 ml/kg/h и загуба на натрий в урината, както и тежка ентеропатия (изпражнения 6-10 пъти на ден, обилни, течни до 350 мл/ден). Инсулинът се прилага интравенозно при 0,01-0,04 U/kg/h в зависимост от нивата на кръвната захар. Частичното ентерално хранене се извършва с пастьоризирана хидролизирана смес с постепенен преход от хранене чрез сонда към самостоятелно частично хранене на фона на стабилизиране на състоянието. На 28-ия ден от живота е преместен в отделението по патология на новородени и кърмачета, където прегледът и лечението продължават. По време на изследването се отбелязва анемия в хемограмата (хемоглобин - 93 g/l, еритроцити - 2,91 ∙ 1012/l); левкоцитоза (до 28,7 ∙ 109/l), тежка еозинофилия (до 61%); в биохимичния кръвен тест има хипопротеинемия (общ протеин - 38,4 g / l). По време на изследването на нивата на хормоните в кръвта той беше повторно идентифициран ниско нивоС-пептид - 0,5 ng/ml (N 0,1-1,22 nmol/l); тиреоидните хормони са нормални (свободен Т4 - 14,8 pmol/l (N 10,0-23,2); TSH - 6,28 µU/ml (N 0,23-10,0). Комбинацията от неонатален диабет диабет, ентеропатия, специфична кожни проявии признаци на хронична рецидивираща инфекция (фебрилна температура, повишаване на левкоцитозата при оттегляне антибактериална терапия) позволи да се подозира IPEX синдром при пациента, чиято структура включва имунодефицит. За да се изясни същността на полиендокринопатията, беше проведено проучване, насочено към търсене на имунологични маркери. В резултат на това висок титър на антитела срещу тиреоидна пероксидаза (243,9 IU/ml; N 0-30) и антитела към Лангерхансовите острови в положителен титър (антитела срещу GAD1,29 U/ml; N 0-1,0), титърът на антителата срещу инсулин е 5,5 U/ml (N 0,0-10,0). Не са открити антитела срещу надбъбречните клетки, произвеждащи стероиди. По този начин е доказана автоимунната природа на захарния диабет и е диагностициран автоимунен тиреоидит. Като се има предвид наличието на клинични и лабораторни признаци на имунодефицит, е извършено задълбочено имунологично изследване и е установено високо ниво на IgE (573,6 IU / ml, нормата е 0-15). Проведено е молекулярно-генетично изследване (multigene targeted sequencing), което разкрива мутация в гена FOXP3, потвърждаваща наличието на IPEX синдром при детето. На възраст от два месеца, четири дни, поради високия риск от сепсис и заплахата фатален изходмомчето е прехвърлено във Федералната държавна бюджетна институция „FNKC DGOI на името на. Дмитрий Рогачев“ на руското Министерство на здравеопазването за имуносупресивна терапия и трансплантация на костен мозък. В представения клиничен случай е установена неописана досега мутация на гена FOXP3 c.1190G > T (p.Arg397Leu) при дете с неонатален захарен диабет, първичен имунен дефицит и тежка ентеропатия. ДНК анализът на майката на пациента разкрива същото увреждане в хетерозиготно състояние. Откритият вариант е локализиран в ДНК-свързващия С-терминален домейн на вилицата и се счита за патогенен от основните предсказващи програми (Polyphen2, SIFT, Mutation Taster). Съществен косвен аргумент в полза на патогенността на идентифицирания вариант е фактът, че мутациите c. 1189C > T и s. 1190G>A, засягащи същия кодон 397, са открити преди това при пациенти с IPEX синдром. Известно е, че майките на пациенти с IPEX синдром се характеризират с множество епизоди на спонтанни аборти при носене на мъжки фетуси. В описания случай медицинската история на майката на пациента (носител на мутацията) също е утежнена от ранна загуба на бременност. Това допълнително потвърждава, че новата мутация, която открихме, има сериозен ефект върху функцията на FOXP3, причинявайки повишена ембрионална смъртност. Генетичната проверка на неонаталния захарен диабет е изключително полезна, тъй като позволява да се изясни естеството на заболяването и да се избере оптималната тактика на лечение. Това важи особено за пациенти със синдромни форми, които обикновено имат тежко протичане. Откриването на мутация при болно дете е много важно за медико-генетичното консултиране на семейството, тъй като дава възможност за провеждане на пренатална ДНК диагностика в случай на последваща бременност. The клиничен случайпоказва, че взаимодействието на лекари от различни специалности (неонатолози, ендокринолози, гастроентеролози, имунолози, генетици) допринася за по-ефективното установяване на правилната диагноза при пациенти с редки заболявания.
Мария Е Туркунова
Държавен педиатричен медицински университет в Санкт Петербург, Министерство на здравеопазването на Руската федерацияАвтоантителата към Harmonin и Villin са диагностични маркери при деца с IPEX синдром
Източник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3826762/
Замислени и проектирани експерименти: V.L. Боси Р.Б. Извършил експериментите: CL E. Bazzigaluppi CB. Анализирани данни: VL LP FB RB E. Bosi. Използвани реактиви/материали/инструменти за анализ: LP FB. Написал статията: Е. Боси. Допринесе за написването/редактирането на ръкописа: VL LP FB RB.
Автоантитела към конюнктивални ентероцитни антигени (75 kDa USH1C протеин) и вилозен (95 kDa актин-свързващ протеин) са свързани със синдрома на имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързана (IPEX). В това проучване ние оценихме диагностичната стойност на хармоничните и вилозните автоантитела при IPEX и IPEX-подобни синдроми. Автоантителата на хармонин и вилин бяха измерени чрез нов количествен луминесцентен имунопреципитационен анализ (LIPS) при пациенти с IPEX, IPEX-подобен синдром, първични имунодефицити (PID) с ентеропатия, всички диагностицирани чрез FOXP3 генно секвениране и диабет тип 1 (T1D), целиакия и здрави кръводарители като контролни групи. Автоантитела срещу хармонин и вилин са открити при 12 (92%) и 6 (46%) от 13 пациенти с IPEX и съответно при нито един от пациентите с IPEX, PID, T1D и целиакия. Всички пациенти с IPEX, включително един случай с късно и атипично клинично представяне, са имали хармонични и/или вилозни автоантитела или са били положителни за анти-ентероцитни антитела чрез индиректна имунофлуоресценция. При измерване при пациенти с IPEX в ремисия след имуносупресивна терапия или трансплантация на хематопоетични стволови клетки, хармоничните и вилозните автоантитела стават неоткриваеми или персистират при ниски титри във всички случаи, но в един, в който хармоничните автоантитела остават постоянно високи. При един пациент пикът на хармоничните антитела е успореден с фазата на рецидив на ентеропатия. Нашето проучване демонстрира, че хармоничните и вилозните автоантитела, измерени от LIPS, са чувствителни и специфични маркери на IPEX, разграничават IPEX, включително атипични случаи, от други разстройства, свързани с ентеропатия в ранна детска възраст, и са полезни за скрининг и клинично наблюдение на засегнатите деца.
Имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързан синдром (IPEX) е моногенно автоимунно заболяване, характеризиращо се с тежка ентеропатия, диабет тип 1 (T1D) и екзема. Синдромът се причинява от мутации в гена FOXP3, отговорен за сериозно нарушениерегулаторни Т (Treg) клетки. Въпреки че генетичният анализ е метод на избор за окончателна диагноза, няма ясна корелация между генотип и фенотип и протичането на заболяването варира при различните пациенти. Освен това, въпреки класификацията на IPEX като имунодефицитно разстройство, няма ясни имунологични параметри, които да прогнозират тежестта на заболяването или отговора на терапията. Освен това, нарушения с подобен клиничен фенотип, наречени IPEX-подобни синдроми, могат да съществуват при липса на FOXP3 мутации, което представлява предизвикателство за клинично управлениеи избор на терапевтични средства - . Следователно идентифицирането на маркери, специфично свързани с имунната дисфункция на IPEX, би било изключително полезно за диагностични цели. Циркулиращите ентероцитни автоантитела, открити чрез индиректна имунофлуоресценция, са били описани в миналото във връзка с различни ентеропатии, включително тези, които в крайна сметка са идентифицирани като IFEX синдром, но молекулярни целиТези серологични маркери отдавна не са били известни. Отделен ентероцитен автоантиген, разпознат от IPEX серуми на пациенти, след това беше идентифициран като 75 kDa AIE-75 протеин и допълнително характеризиран като Usher Synchrome protein (USH1C), известен също като хармоничен, протеин, за който се съобщава, че е част от супрамолекулни протеинови мрежи, свързващи трансмембранни протеини с цитоскелета във фоторецепторните клетки и космените клетки вътрешно ухо. Хармонинови автоантитела (HAA), открити чрез имуноблотинг и радиолиганд, са докладвани при пациенти с IPEX и при малка част от пациентите с рак на дебелото черво. Съвсем наскоро актин-свързващ протеин, обозначен като актин 95 kDa, участващ в организацията на актиновия цитоскелет на границата на четката на епителните клетки, е описан като допълнителна цел на автоантитела в подгрупа пациенти с IPEX. За разлика от това, доколкото ни е известно, не е докладвана информация нито за HAA, нито за вилозни автоантитела (VAA) при IPEX-подобни синдроми, първични имунодефицити (PID) с ентеропатия или при нарушения, често свързани с IPEX, като T1D и автоимунни ентеропатии на различни видове.произход.
Целта на това проучване беше да се разработят количествени анализи за измерване на HAA и VAA на базата на новоразработената система за луминесцентна имунопреципитация (LIPS), да се определи тяхната диагностична точност при IPEX, IPEX-подобни и PID синдроми, да се оценят според ентероцитните антитела, тествани от имунофлуоресценция и оценка на тяхната стойност в клиничното проследяване на пациенти с IPEX.
Тринадесет пациенти с IPEX и 14 пациенти с IPEX-подобен синдром бяха тествани в LIPS за наличие на HAA и VAA. Като контроли изследвахме 5 пациенти с PID от различен произход [двама с дефицит на CD25, двама със синдром на Wiskott Aldrich (WAS)] и един с дефицит на аденозин деаминаза - тежко комбинирано имунодефицитно разстройство (ADA-SCID), всички състояния, характеризиращи се с ранно начало ентеропатия], 123 с T1D, 70 с целиакия и 123 здрави кръводарители. Диагнозата IPEX се основава на клинични и молекулярни находки съгласно критериите, установени от Италианската асоциация по детска хематология и онкология (AIEOP, www.AIEOP.org). Мутациите и клиничните данни на пациенти с IPEX и IPEX са обобщени съответно в таблици S1 и S2. Всички пациенти с IPEX, с изключение на Pt19, Pt21, Pt22 и Pt24, са описани в предишни публикации. PT24 е атипична форма на заболяването, характеризираща се с късно начало, без признаци на ентеропатия, но тежък гастрит при наличие на възпалителни лигавични инфилтрати, свързани с атрофия на вилосите. Общо ниво IgG е бил наличен при 10 от 13-те изследвани IPEX пациенти: от тях 8 са били в нормален обсегпо възраст (само при един пациент на интравенозна (IV) Ig терапия), докато в два случая те са леко повишени. Пациентите, диагностицирани с IPEX-подобен синдром, са имали клинични прояви на IPEX, но тестът е отрицателен за мутации в гена FOXP3. Пациенти като IPEX представиха поне един от основните клинични характеристики IPEX (автоимунна ентеропатия и/или T1D), свързана с едно или повече от следните автоимунни или имуномедиирани заболявания: дерматит, тиреоидит, хемолитична анемия, тромбоцитопения, нефропатия, хепатит, алопеция, хипер IgE със или без еозинофилия. Клиничните и лабораторни параметри изключват други моногенни заболявания като WAS, синдром на Omenn, хипер IgE синдром и автоимунен лимфопролиферативен синдром. Поне една серумна проба от пациенти с IPEX и IPEX-подобни синдроми е била налична за тестване на автоантитела по време на диагнозата. При шест пациенти с IPEX са получени множество серумни проби по време на клиничното проследяване и използвани за допълнителни измервания на автоантитела, за да се изследва корелацията с клиничния резултат (Pt12:8 проби от раждането до 8 години, Pt14:7 проби от 6 месеца до 13 години, проби Pt17-3, от 4 месеца до 3,5 години, проби Pt19:44 от 4 месеца до 2 години, проби Pt22:3 от 0 до 5 месеца; Pt 23:44 от 4 до 10 години). Всички пациенти с PID са диагностицирани въз основа на молекулярно изследване. Всички пациенти с T1D са били скорошни случаи, с диагноза, базирана на критериите на Американската диабетна асоциация; пациенти с цьолиакия са изследвани по време на диагностицирането въз основа на биохимията на йеюнума.
Според изявлението от Хелзинки, писмено информирано съгласие е предоставено на всеки пациент и близък роднина, настойник или настойник от името на непълнолетните/децата, участващи в това проучване. Проучването е одобрено от местната комисия по етика на изследванията в Сан Рафаеле.
Всички пациенти, класифицирани като имащи IPEX или IPEX-подобен синдром, бяха въведени за FOXP3 мутации. Геномна ДНК се изолира от периферна кръв, като се използва методът на фенол-хлороформ или QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen), следвайки инструкциите на производителя. Единадесет екзона, включително всички граници интрон-екзон, бяха амплифицирани от геномна ДНК чрез PCR със специфични фланкиращи двойки интронни праймери. Амплифицираните генни фрагменти бяха секвенирани с помощта на цикличен комплект BigDye Terminator (Applied Biosystems) на автоматизиран генетичен анализатор ABI PRISM 3130xl и генетичен анализатор ABIPRISM 3730 (Applied Biosystems).
Кодиращата последователност на Renilla луцифераза беше клонирана в pTnT плазмид (Promega, Милано, Италия), за да се генерира pTnT-Rluc вектор. След това кодиращите последователности на хармонична и вилосова ДНК с пълна дължина бяха амплифицирани чрез RT-PCR и клонирани отделно в pTnT-Rluc надолу по веригата и в рамка с Renilla лумифераза. Рекомбинантен химерен Rluc-Harmonin и Rluc-Villin бяха експресирани чрез in vitro свързана транскрипция и транслация, използвайки pTnT-quick SPM клетъчна система без ретикулоцитен лизат на заек (Promega). За тестване за наличие на HAAs или VAAs, Rluc-Harmonin и Rluc-Villin бяха използвани като антигени в LIPS (17) чрез инкубиране на 4 × 106 еквивалента на светлинни единици с 1 μl от серум на всеки пациент в PBS pH 7,4-Tween 0,1% ( PBST) за 2 часа при стайна температура, IgG имунните комплекси се изолират чрез добавяне на протеин A-Sepharose (GE Healthcare, Милано, Италия), последвано от инкубиране за 1 час при 4°C и промиване с PBST на несвързан Ag чрез филтруване в Costar 96 - ямкови филтърни плаки 3504 (Corning Life Sciences, Tewksbury, САЩ). Имунопреципитираните антигени след това се определят количествено чрез измерване на възстановената луциферазна активност след добавяне на Renilla лумиферазен субстрат (Promega) и измерване на светлинната емисия за 2 секунди в луминометър Centro XS3 (Berthold Technologies GmbH & Co. KG, Bad Wildbad, Германия). Резултатите бяха изразени в произволни единици, получени или от индекса на антитялото (BAA), като се използват положителни и отрицателни серуми съгласно формулата (cps контролен серум-cps-отрицателен серум) / (cps-положителен серум-cps-отрицателен серум) x100, или от стандартна крива (HAA), състояща се от серийни разреждания на положителен изходен серум. Граничната стойност на положителността беше зададена на 99-ия персентил от стойностите, наблюдавани при здрави кръводарители, както е обичайната практика в семинарите за чувствителни на T1D автоантитела, анализиращи чувствителността и специфичността.
Ентероцитните автоантитела се определят в IPEX и IPEX-подобни групи пациенти чрез индиректна имунофлуоресценция върху криостатни срезове на нормален човешки или маймунски йеюнум, както е описано по-горе.
Маркерите на автоантитела на T1D и целиакия, включително антитела на декарбоксилаза на глутаминова киселина (GADA), протеин 2, свързан с инсулинома, инсулин, цинков транспортер 8 и трансглутаминаза-C, бяха измерени във всички IPEX, IPEX-подобни, PID, T1D, целиакия, и здрави контроли Донорни контролни групи чрез имунопреципитация с използване на LIPS или радиолещи, както е описано по-горе. Всички резултати бяха изразени в произволни единици, получени от стандартни криви, получени чрез серийно разреждане на положителни изходни серуми.
Това проучване използва само описателна статистика. Изчисляването на 99-ия персентил на случайни единици в кръводарителите за прагова селекция беше извършено с помощта на Stata (StataCorp LP, САЩ). Условна вероятност за положителен (чувствителност) или отрицателен (специфичност) тест за HAA или VAA в зависимост от наличието или отсъствието на IPEX болестно състояние и свързаното доверителни интервали 95% са изчислени с помощта на уебсайта на Vassar Stats за статистически изчисления (http://vassarstats.net/clin1.html). Корелацията между титрите на HAA и VAA се основава на тестовете за рангова корелация на Spearman и се изчислява с помощта на софтуер Graphpad Prism 5.
Повишени циркулиращи концентрации на HAA бяха открити при 12 от 13 (92%) пациенти с IPEX, докато те бяха отрицателни при пациенти с IPEX, PID, T1D и целиакия (Фигура 1A). Повишени концентрации на циркулиращи VAA са открити при 6 (46%) пациенти с IPEX (Pt19, Pt14, Pt12, Pt17, Pt3, Pt21, като последните четири имат титри, равни или по-големи от 98 VAA AU), включително пациент без HAA ( Pt17), след това как VAAs са отрицателни в IPEX-подобни и други групи за контрол на заболяването (Фиг. 1B). Всички пациенти с IPEX са положителни за HAA или VAA, което дава на комбинацията от HAA и VAA чувствителност на теста от 100% (95% CI: 71,6 до 100%) и специфичност на теста от 97,6% (95% CI: 92,5 до 99,4% ) за диагностициране на IPEX синдром. Няма клинични или фенотипни характеристики, свързани с наличието на автоантитела при пациенти с IPEX. Не е наблюдавана значима корелация при пациенти с IPEX между титани на автоантитела AAA и VAA (Spearman r = -0,3 p = ns). GADA, като най-често срещаните T1D автоантитела, са открити при пациенти с IPEX (9 от 13, 5 с T1D), синдром тип IPEX (4 от 14, 2 с T1D) и PID (3 от 5, 1 с T1D) ( Фиг. 1C). Други T1D автоантитела бяха открити в по-ниски пропорции, включително инсулинови автоантитела при 5 IPEX, 4 IPEX-подобни и 2 PID, и Zinc Transporter 8 автоантитела при един IPEX пациент. Нямаше корелация между GADA и титрите на HAA или VAA (Spearman r = -0,017 p = ns и r = 0,34 p = ns, съответно). Нито един от пациентите с IPEX, IPEX-подобен синдром или PID не е имал свързани с цьолиакия тъканни автоантитела на трансглутаминаза-C IgA или IgG (данните не са показани).
HAA (панел A), VAA (панел B) и GADA (панел C) серумни IgG титри, изразени в произволни единици в IPEX (n = 13), IPEX-подобен (n = 14), PID (n = 5), T1D ( VAA и GADA n = 123, VAA n = 46), пациенти с цьолиакия (HAA n = 70, VAA n = 46, GADA n = 44) и контроли (HAA и VAA n = 123, GADA n = 67). Пунктираната линия показва границата за положителност.
Всички IPEX серуми, с изключение на един (Pt 22), 10 IPEX-подобни и 3 PID серума бяха тествани за ентероцитни антитела чрез имунофлуоресценция върху срезове на чревен криостат. Всички тествани IPEX пациенти са положителни за ентероцитни антитела. HAA положителните серуми показват силна реактивност срещу чревни ентероцити и цитозола с най-голяма интензивност на границата на четката (фиг. 2А). Изолиран VAA с висок титър показа силно оцветяване, за да изчисти границата, но не и цитозола (фиг. 2B). Извън групата пациенти с IPEX, само един серум от пациент с PID инфекция с CD25 генна мутация и отрицателен за HAA и VAA (Pt L1) показва положително оцветяване на ентероцити, ограничено до границата на ръката (фиг. 2C).
HAA от IPEX Pt 19 свързва границата на четката и цитозола на ентероцитите (панел A), докато VAA от IPEX Pt 17 свързва само границата на четката (панел B). IgG от PID Pt L1 се свързва с границата на четката на ентероцитите (панел C). Липса на свързване в IPEX-подобен Pt L30 (панел D).
Бяха налични последователни проби за HAA и VAA измервания за 6 пациенти с IPEX (Pt12, Pt14, Pt17, Pt19, Pt22 и Pt23): всички от които са били подложени на трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) като терапевтична терапияпредшествано в 4 случая от променлив период на системна имуносупресия. По време на този доклад (април 2013 г.) всички трансплантирани пациенти с изключение на двама бяха живи, в клинична ремисия от тяхната ентеропатия и не на имуносупресивна терапия (Таблица S1). Генетичният анализ на периферна кръв, събрана след трансплантация, показва 100% донорен химеризъм в 4 случая (Pt12, Pt14, Pt19 и Pt22) и смесен донор/реципиент химеризъм при други пациенти. В началото на ентеропатията трима пациенти са имали както HAA, така и VAA (Pt12, Pt14 и Pt19), един е имал само VAA (Pt17) и двама са имали само HAA (Pt22 и Pt23) (фиг. 3). В пет случая (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 и Pt23), клинична ремисия или изразено подобрение след имуносупресия или HSCT беше придружено от намаляване както на титрите на НАА, така и/или на VAA, които станаха неоткриваеми или продължиха при много ниски титри при четири случаи с най-дълго наблюдение. В един случай (Pt19), след HSCT VAA стана неоткриваема, докато HAA персистира при високи титри въпреки клиничната ремисия (Фигура 3D). В най-малко един случай (Pt14) беше установено, че HAA е чувствителен маркер за ентеропатия: HAA се открива при високи титри във връзка с тежка ентеропатия по време на диагнозата IPEX и след това намалява по време на клинична и хистологична ремисия след имуносупресивна терапия, достига пик по време на клиничен рецидив и след това става постоянно неоткриваем след успешна HSCT и клинична ремисия (Фигура 3B). Въпреки че е по-малко разпространен, VAA показва модел, подобен на този на HAA. Намаляването на автоантителата, наблюдавано след HSCT, е причинено от дефицит на В клетки и IgG вторично на кондиционирането. Наистина, с изключение на Pt22, който имаше кратка следоперативна трансплантация, всички пациенти с намалени титри на HAA или VAA след HSCT (Pt12, 17 и 23) вече бяха имунизирани и терапията с IVIg беше независима по време на първия пост-HSCT .
Вертикалната ос обозначава HAA (ромби) и VAA (триъгълници), титри на автоантитела, изразени в произволни единици, по хоризонталната ос в месеци. Вертикалната пунктирана линия показва датата на HSCT, хоризонталната пунктирана и пунктираната линия показват границата за HAA и VAA положителност, съответно.
В това проучване ние показваме, че HAA и VAA, лесно измерени чрез нови LIPS анализи и използвани в комбинация, са силно чувствителни и специфични маркери на IPEX синдрома и могат да предскажат неговия клиничен резултат. Всъщност всички пациенти на IPEX с диагноза, потвърдена чрез генетично изследване, са имали повишени концентрации на НАА или VAA. Обратно, нито един от пациентите с ентеропатия без FOXP3 мутации (напр. IPEX-подобни или PID), пациенти с T1D или пациенти с целиакия не са били положителни нито за HAA, нито за VAA. От двата маркера HAA има най-висока чувствителност, открита при 12 от 13 пациенти с IPEX, докато VAA е открит само при шест от тях. Трябва да се отбележи, че HAA и VAA са доказали, че са ценни маркери на синдрома на IPEX и в нетипични случаи като Pt24, където ентеропатията не е част от клиничната изява, вместо това тежкият гастрит е доминиращ, при който се подозира IPEX и след това се потвърждава от FOXP3 генно секвениране само след откриване на повишена HAA . В бъдеще новият LIPS анализ ще позволи по-систематичен скрининг на HAA и VAA при пациенти с хетерогенни клинични синдроми, с възможност за идентифициране Повече ▼случаи на клинично атипични IPEX синдроми.
GADA са втората най-честа реакция на автоантитела, наблюдавана при пациенти с IPEX след HAA. Въпреки че GADAs са най-честият маркер за T1D автоантитела, с широк обхваттитър по време на клиничното начало, те не винаги са свързани с диабет. Всъщност те могат да бъдат открити при други автоимунни заболявания, включително синдром на твърд човек и автоимунна полиендокринопатия (APS). Интересното е, че при пациенти с AFP, GADA е по-скоро свързан с развитието на стомашно-чревни симптоми, отколкото с диабет. Интересно е, че също и при нашите пациенти с IPEX, GADAs бяха често срещани, без да са последователно свързани с T1D.
В допълнение към това, че са точни маркери за IPEX синдром, HAA и VAA могат да имат потенциална прогностична стойност, особено по отношение на свързаната ентеропатия. Шест пациенти с налични проби след провокация са имали високи титри както на HAA, така и на VAA по време на диагностицирането или при появата на стомашно-чревни симптоми и преди лечението. След това, в пет случая след имуносупресивно лечение и/или HSCT (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 и Pt23), титрите на HAA и VAA намаляват, за да станат неоткриваеми, или остават на ниски титри около прага на откриване, отразявайки клинична и хистологична ремисия на свързана ентеропатия. При един от тях (Pt14), преходен рецидив на ентеропатия, възникващ по време на имуносупресивно лечение, е придружен от пик на HAA, последван от спад след клинична ремисия. За съжаление, при този пациент липсата на серийни проби ни попречи да документираме времето на увеличаване на автоантителата преди рецидив на ентеропатия. В един случай (Pt19), клиничната ремисия е придружена от намаляване на VAA, но не и от HAA, което се запазва при високи титри до 15 месеца след HSCT. Установяването на понижени титри на HAA и VAA след HSCT при повечето, но не при всички пациенти, е изключително интригуващо, вероятно свързано с оцеляването на остатъчните лимфоцити или плазмени клетки, отговорни за персистиращото производство на тези автоантитела.
Въвеждането на тези маркери за автоантитела в клинична практикабиха били сравнително прости предвид лекотата на тяхното измерване с помощта на наскоро разработения LIPS. Наскоро тази технология беше предложена като нова нерадиоактивна процедура за заместване на радиоактивно антитяло и имунопреципитиран протеин-А в златен стандарт in vitro транскрибирани и транслирани 35S-метионин-маркирани рекомбинантни човешки антигени, валидирани чрез установени програми за стандартизация на автоантитела както при T1D, така и цьолиакия. В последните доклади LIPS демонстрира производителност, сравнима с анализите на радиовръзката и по-висока от съществуващата преди това ELISA. В това проучване LIPS е разработен с помощта на рекомбинантна химерна Renilla lumiferase (Rluc)-Harmonin и Rluc-Villin като антигени, което води до анализ с нисък фонов шум и линейни количествени измервания на автоантитела, способни да разграничат положителни резултатиот отрицателни серумни проби. В обобщение, измерването на HAA и VAA с помощта на LIPS се оказа бърз, прост и възпроизводим тест, който е лесно приложим за клинична употреба.
Интересното е, че същата диагностична ефективност на комбинираните НАА и VAA се наблюдава при ентероцитни автоантитела, открити чрез конвенционална индиректна имунофлуоресценция. Също така остава неясно, но си струва да се тества в бъдеще, дали хармониците и вилите са единствените антигени, разпознати в ентероцитите от IPEX-асоциирани автоантитела, или ако други ентероцитни автоантигенни мишени на IPEX-асоциирани антитела все още не са идентифицирани.
Досега IPEX се смяташе за Т клетка, а именно имунно заболяванеДисфункция на Treg клетки, с ограничено внимание към свързаните дефекти в хуморалния имунен отговор: Нашите резултати подчертават връзката на основните мутации на FOXP3 ген със стабилно и количествено определимо антиген-специфично автоантитело. Въпреки това, тъй като В клетките не експресират FOXP3, е малко вероятно мутациите на FOXP3 да имат пряко въздействие върху развитието на В клетките и/или производството на антитела. Въпреки това, скорошни проучвания показват, че В клетките могат да бъдат както директни, така и индиректни мишени на медиираната от Treg клетки супресивна функция и промяната на Treg клетките влияе на титрите на автоантитела както при миши модели, така и при хора - Освен това, директните доказателства от foxp3 мутантни мишки показват, че липсата на на Treg клетки се свързва с анормално развитие на В клетки, загуба на алергични В клетки и развитие на дългоживеещи плазмени клетки. Освен това, наскоро беше демонстрирано, че при хората дефицитът на FOXP3 води до натрупване на автореактивни клонинги в отделението на зрелите наивни В клетки, което предполага важна роля на Treg клетките в контрола на контролните точки от гледна точка на периферните В клетки.
Механизмите, отговорни за хормоналната и вилозна автоимунизация при IPEX и ролята на тези автоантигени в патологичните прояви на IPEX синдрома остават неизвестни. Хармонинът се експресира в няколко тъкани, включително тънко черво, дебелото черво, бъбреците, очите, вестибюла на вътрешното ухо и, слабо, панкреаса. В червата експресията на хармонизатор се открива предимно в епителните клетки на луминалната повърхност и в горната половина на чревните крипти - и вероятно е локализирана в микровили на ръцете; подобна локализация е показана за вили,. Като се има предвид, че основната хистопатологична характеристика на IPEX ентеропатията е вилозна атрофия с апоптотична клетъчна смърт на чревни епителни клетки, комбинирана с умерено до тежко възпаление, вероятно е в този контекст тъканта на хармониката и вилозата да действат като подходящи молекулярни мишени на патогенния автоимунитет.
Това проучване показа, че HAA и VAA, измерени чрез LIPS, са точни диагностични маркери за синдрома на IPEX, със 100% съответствие на генните мутации на FOXP3, които разграничават IPEX, включително атипичните случаи, от други разстройства, свързани с детска ентеропатия. Като цяло тези данни показват, че HAA и VAA трябва да бъдат включени в диагностичния поток и клинично наблюдениенаблюдение на пациенти с IPEX синдром, при които промените в титрите на HAA и VAA, предполагащи рецидивираща ентеропатия, могат да помогнат на клиницистите да вземат бързи терапевтични решения.
Клинични характеристики на пациенти с IPEX.
Клинични характеристики на IPEX-подобни пациенти.
Щракнете тук за повече информация.
Авторите са благодарни на своите колеги, които любезно предоставиха серумни проби и клинична информацияза техните IPEX и IPEX пациенти: E. S. Kang и Y. H. Choe, Сеул, Република Корея; G. Zuin, Милано, Италия; А. Стаяно, Р. Тронконе и В. Дискеполо, Неапол, Италия; J. Schmidtko, Берн, Швейцария; A. IkinciogullariZ. Седауян, М. Айдоган, Е. О. Дзъ, Анкара, Турция; Г.Р. Corazza и R. Ciccocioppo, Павия, Италия; S. Vignola, Генуа, Италия; А. Билбао и С. Санчес-Рамон, Мадрид, Испания; J. Reichenbachand M. Hoernes, Цюрих, Швейцария; M. Abinun и M. Slatter, Нюкасъл ъпон Тайн, Обединеното кралство; М. Чиполи, Верона, Италия; F. Guracan, Анкара, Турция; Ф. Локатели и Б. Лукарели, Рим, Италия; C. Cancrini и S. Corrente, Рим, Италия; А. Томазини, Триест, Италия; L. Guidi, Рим, Италия; E. Richmond Padilla и O. Porras, Сан Хосе, Коста Рика; С. Мартино и Д. Монтин, Торино, Италия; M. Hauschild, Германия; K. Nadeau и M. Butte, Станфорд, Калифорния; A. Aiuti, G. Barera, F. Meschi и R. Bonfanti, Милано, Италия. Авторите също така благодарят на: M. Cecconian и D. Coviello за генотипирането на FOXP3; и членове на италианската изследователска група IPEX (www.ipexconsortium.org) R. Badolato, M. Cecconi, G. Colarusso, D. Coviello, E. Gambinera и A. Tommasini за подкрепа и насърчение. Авторите благодарят на пациентите и техните семейства за тяхното доверие и участие в нашите проучвания.
Синдромът IPEX е синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия с Х-свързан рецесивен тип наследяване (имунодисрегилация, полиендокринопатия и ентеропатия, Х-свързана).
Симптоми: Полиендокринопатия (нарушение в системата на ендокринните жлези), проявяваща се с развитие на захарен диабет тип 1. При този тип диабет имунните клетки атакуват и унищожават клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин, хормон, участващ в метаболизма на глюкозата (захарта) в тялото. При пациенти с IPEX не се произвежда инсулин и се развива състояние на хипергликемия - високо съдържаниекръвна захар. Възможно е също да се развие автоимунен тиреоидит - възпаление на щитовидната жлеза, причинено от атака на собствената имунна система, щитовидната жлеза вече не може да изпълнява функциите си правилно (например, калциевият метаболизъм в организма е нарушен). Ентеропатията (увреждане на стомашно-чревния тракт) се проявява с персистираща диария, която започва преди или по време на консумация на храна, възможна чревно кървене. Хемолитична анемия - хемолиза (разрушаване) на червените кръвни клетки и намаляване на количеството на хемоглобина. Кожни обривиспоред вида на екземата (кожен обрив, придружен със сърбеж и лющене). Артрит (възпаление на ставите), лимфаденопатия (уголемяване и болка лимфни възли), увреждане на бъбреците. кахексия ( крайна степенизтощение). Повишена чувствителност към инфекции поради наличие на имунна дисрегулация (нарушено взаимодействие на клетките на имунната система една с друга и с други клетки) и/или неутропения (намаляване на броя на неутрофилите - клетки на имунната система, чиято основна функция е защита срещу инфекции): пневмония (възпаление на белите дробове), перитонит ( гнойно възпалениеперитонеум), сепсис (отравяне на кръвта), септичен артрит(гнойно възпаление на ставите).
IPEX синдромът е свързан с мутации в гена FOXP3
Метод на изследване: FOXP3 генно секвениране
синдромен протеин), който играе важна роля във функционирането на цитоскелета. Регулира полимеризацията на актин. Нормалната функция на този протеин е необходима за пълна подвижност на клетките, тяхната поляризация, образуване на филоподия по време на хемотаксис, клетъчна адхезия и образуване на имунен синапс по време на взаимодействието на клетките на имунната система.
В зависимост от местоположението на мутациите и степента на генния участък, засегнат от тях, се развиват три клинични варианта на заболяването: пълен синдром на Wiskott-Aldrich (следствие от делеции) и варианти с изолирани прояви на тромбоцитопения или неутропения. Класическото представяне на синдрома на Wiskott-Aldrich се характеризира с тромбоцитопения с малки тромбоцити, екзема и повтарящи се инфекции.
Синдромът на Wiskott-Aldrich се характеризира с множество нарушения в имунната система, засягащи предимно фагоцитната и цитолитичната активност на вродените имунни клетки, т.е. функции, които са най-зависими от движението на клетките и активното участие на цитоскелета. Нарушаването на образуването на имунния синапс между Т-лимфоцитите и APC засяга всички прояви на адаптивен имунитет.
Атаксия-телеангиектазия (синдром на Луи-Бар)
Наследствено заболяване, причинено от дефект в ATM гена (мутирана телеангиектазия на атаксия). Отнася се до заболявания, базирани на синдрома на хромозомни разпадания. Заболяването се развива в резултат на мутации, които се появяват във всяка част на ATM гена. Резултатът от мутациите може да бъде пълно отсъствие или отслабване на синтеза на ATM протеин, както и синтез на функционално дефектен протеин.
ATM протеинът е серин треонин протеин киназа. Неговата основна функция е да инициира сигнали за възстановяване на разкъсвания на двойноверижна ДНК, които възникват както при физиологични условия (по време на мейоза, пренареждане на V гени на рецептори за разпознаване на антигени и др.), така и индуцирани от действието на външни фактори(например йонизиращо лъчение). Когато настъпят разкъсвания на ДНК, ATM киназата автофосфорилира и се променя от димерна в мономерна форма. ATM киназата осигурява фосфорилиране на протеини на MRN комплекса и свързани фактори, които директно извършват възстановяване на ДНК. При малък брой разкъсвания те успешно изпълняват тази функция. Ако успешното възстановяване е невъзможно, се развива апоптоза, предизвикана от фактора р53. Липсата на пълно възстановяване на ДНК причинява нестабилност на генома, което води до повишаване на радиочувствителността на клетките и честотата на развитие злокачествени тумори, особено лимфоми и левкемии.
Най-характерният клиничен признак на атаксия-телеангиектазия е нарастващата атаксия, проявяваща се с промени в походката. Причинява се от невродегенерация с атрофия на малкия мозък. Развитието на невродегенеративните процеси се свързва с факта, че по време на узряването на мозъчните неврони възникват процеси на рекомбинация на ДНК, придружени от двойни прекъсвания. Друг симптом, който дава името на заболяването, телеангиектазия, е постоянното разширяване на очните и лицевите кръвоносни съдове.
Нарушеното възстановяване на разкъсванията на ДНК, които възникват по време на узряването на Т и В лимфоцитите, също е в основата на имунодефицита, наблюдаван при атаксия-телеангиектазия. Имунодефицитът се проявява в хронични рецидивиращи бактериални и вирусни инфекциозни заболявания на бронхопулмоналния апарат, които обикновено причиняват смъртта на пациента.
Синдром на Наймеген
Ниймеген е градът в Холандия, където синдромът е описан за първи път. Това наследствено заболяване се класифицира като синдром на хромозомни разпадания, придружени от образуване на нестабилност на генома. Развитието на това заболяване е свързано с мутация в гена NBS1, чийто продукт, нибрин, участва в възстановяването на ДНК като част от MRN комплекса, като е субстрат за фосфорилиране от ATM протеин киназата. В това отношение както патогенезата, така и клиничните прояви на синдрома на Nijmegen практически съвпадат с тези на атаксия-телеангиектазия. И в двата случая се развиват невродегенеративни промени, но при синдрома на Nijmegen преобладават явленията на микроцефалия, тъй като процесите на рекомбинация на ДНК се появяват и по време на узряването на мозъчните неврони.
Автоимунен лимфопролиферативен синдром
Заболяването се характеризира с нарушена апоптоза и свързаната с нея незлокачествена лимфопролиферация, хиперимуноглобулинемия, автоимунни процеси и повишаване на съдържанието на CD3+ CD4-CD8- клетки в кръвта. Мутациите, лежащи в основата на синдрома, най-често са локализирани в гена TFRRSF6, който кодира Fas рецептора (CD95). Само мутациите, които причиняват промени във вътреклетъчната област на молекулата CD95, водят до клинични прояви. По-рядко мутациите засягат Fas лиганда и гените на каспаза 8 и 10 (вижте раздел 3.4.1.5). Мутациите се проявяват чрез отслабена експресия на молекули, кодирани от съответния ген и отслабване или пълно отсъствиепредаване на апоптотичен сигнал.
Х-свързан лимфопролиферативен синдром
Рядък имунен дефицит, характеризиращ се с извратен антивирусен, противотуморен и имунен отговор. Причинителят на Х-свързания лимфопролиферативен синдром е вирусът на Epstein-Barr. Вирусът навлиза в В-клетките чрез взаимодействието на gp150 молекулата на вирусната обвивка с CD21 рецептора на клетъчната мембрана. При пациенти с Х-свързан лимфопролиферативен синдром настъпва поликлонално активиране на В клетките и настъпва безпрепятствена вирусна репликация.
Инфекцията с вируса на Epstein-Barr при Х-свързан лимфопролиферативен синдром е резултат от мутация в гена SH2D1A, кодиращ адапторния протеин SAP [ Протеин, свързан със сигнализираща молекула за активиране на лимфоцити (SLAM).]. SH2 домейнът на SAP протеина разпознава тирозинов мотив в цитоплазмената част на SLAM и редица други молекули. Процесите, които се развиват в клетките на имунната система при активиране, медиирано чрез SLAM рецептора, играят водеща роля в антивирусния имунитет. SLAM рецепторът се експресира върху тимоцити, Т-, В-дендритни клетки и макрофаги. Експресията се увеличава, когато клетките се активират. Регулаторният ефект на протеина SAP е свързан с потискане на активността на тирозин фосфатазите в
4.7. Имунодефицити | |
относно SLAM. В отсъствието на SAP, SH-2 фосфатазата се свързва свободно със SLAM рецептора, дефосфорилира го и инхибира сигналната трансдукция. Основните ефекти на антивирусната защита, Т и NK клетките, не се активират, което води до неконтролирана пролиферация на вируса на Epstein-Barr. В допълнение, SAP улеснява взаимодействието на Fyn тирозин киназата със SLAM рецептора, което насърчава предаването на сигнала за активиране.
В разнообразните клинични прояви на Х-свързан лимфопролиферативен синдром най-постоянен е фулминантният Инфекциозна мононуклеоза, доброкачествени и злокачествени лимфопролиферативни заболявания, както и дисгамаглобулинемия или хипогамаглобулинемия. Сред локалните лезии преобладава увреждането на черния дроб, причинено от инфилтрация на инфектирани с вируса на Epstein-Barr В клетки и активирани Т клетки, което води до некроза на чернодробната тъкан. Чернодробната недостатъчност е една от основните причини за смърт при пациенти с Х-свързан лимфопролиферативен синдром.
IPEX синдром
Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия ( Имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатияХ-свързан синдром) се развива като следствие от мутации в гена FOXP3, разположен на Х хромозомата. FOXP3 е „главен ген“, отговорен за развитието на регулаторни Т клетки на CD4+ CD25+ фенотипа. Тези клетки играят централна роля в ограничаването на активността на автоспецифичните Т-лимфоцитни клонове в периферията. Дефектът в гена FOXP3 е свързан с липсата или дефицита на тези клетки и дезинхибирането на различни автоимунни и алергични процеси.
IPEX синдромът се проявява в развитието на множество автоимунни лезии на ендокринните органи, храносмилателен тракти репродуктивната система. Това заболяване започва в ранна възраст и се характеризира с увреждане на редица ендокринни органи (захарен диабет тип I, тиреоидит) с високо нивоавтоантитела, тежка ентеропатия, кахексия, нисък ръст, алергични прояви(екзема, хранителни алергии, еозинофилия, повишени нива на IgE), както и хематологични промени (хемолитична анемия, тромбоцитопения). Болните деца (момчета) умират през първата година от живота си от повтарящи се тежки инфекциозни заболявания.
APECED синдром
Автоимунна полиендокринопатия, кандидоза, ектодермална дистрофия ( Автоимунна полиендокринопатия, кандидоза, ектодермална дистрофия) е автоимунен синдром, причинен от дефект в отрицателната селекция на тимоцитите. Причината за него са мутации на гена AIRE, отговорен за ектопичната експресия на органоспецифични протеини в епителните и дендритните клетки на медулата на тимуса, отговорни за отрицателната селекция (вижте раздел 3.2.3.4). Автоимунният процес засяга предимно паращитовидните и надбъбречните жлези, както и островите на панкреаса (развива се диабет тип I), щитовидната жлеза и половите органи.
Често придружени от развитие на кандидоза. Идентифицирани са също дефекти в морфогенезата на производните на ектодермата.
При разглеждане на спектъра на първичните имунодефицити се обръща внимание на липсата на нозологични единици, свързани с патологията на NK клетките. Към днешна дата са описани малко над дузина мутации, засягащи функцията на тези клетки при индивиди, което предполага, че имунодефицитите, селективно засягащи NK клетките, са изключително редки.
4.7.2. HIV инфекция и синдром на придобита имунна недостатъчност
В допълнение към първичните имунодефицити, единственото заболяване, при което увреждането на имунната система е в основата на патогенезата и определя симптомите, е синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН; Синдром на придобита имунна недостатъчност- СПИН). Само той може да бъде признат за самостоятелно придобито имунодефицитно заболяване.
Историята на откриването на СПИН датира от 1981 г., когато Центърът за контрол на заболяванията (САЩ, Атланта) публикува доклад на група лекари от Ню Йорк и Лос Анджелис за необичайно заболяване, регистрирано при хомосексуални мъже. Характеризира се с тежка форма на пневмония, причинена от опортюнистичната гъбичка Pneumocystis carinii. В последващи доклади се предоставят данни за разширяване на групата пациенти и се предоставят данни за наличието на имунна недостатъчност при тях, свързана с рязко намаляване на съдържанието на CD4+ Т-лимфоцити в циркулацията, съпроводено с развитие на инфекциозни процеси, които могат да бъдат причинени, в допълнение към пневмоцистозата, от други факултативни патогени. Някои пациенти развиват сарком на Капоши, който се характеризира с необичаен за него агресивен ход. До момента на публикуване на тези материали 40% от идентифицираните пациенти са починали. По-късно се оказа, че епидемията от болестта вече е обхванала екваториална Африка, където болестта се разпространява главно чрез хетеросексуален сексуален контакт. Международната медицинска общност не само призна съществуването на нова нозологична форма - „синдром на придобита имунна недостатъчност“ ( Синдром на придобита имунна недостатъчност), Но
И обяви началото на пандемия от това заболяване. Такъв драматичен дебют на СПИН привлече всеобщо внимание към него, излизайки далеч отвъд професионалната среда. В медицинската наука, особено в имунологията, проблемът със СПИН значително повлия върху разпределението на усилията и финансирането в развитието на научните изследвания. Това беше първият път, когато заболяване, свързано с преобладаващо увреждане на имунната система, се оказа толкова значимо в научно и социално отношение.
ДА СЕ началото на 2007 гИмаше 43 милиона души, заразени с ХИВ, от които 25 милиона починаха, годишното увеличение на този брой е 5 милиона, а годишната смъртност е 3 милиона.60% от заразените живеят в Субсахарска Африка.
През 1983 г. почти едновременно във Франция [L. Монтание (L. Montagnier)]
И Съединени американски щати [R.S. гало ( R.C. Gallo)] беше решен
4.7. Имунодефицити | |
вирусната природа на СПИН и неговия причинител ХИВ (вирус на човешката имунна недостатъчност, Вирус на човешката имунна недостатъчност -ХИВ). Принадлежи към ретровирусите, т.е. вируси, при които РНК служи като носител на наследствена информация, а тя се разчита с участието на обратна транскриптаза. Този вирус принадлежи към подсемейството на лентивирусите - бавно действащи вируси причиняващи заболяванияс дълги инкубационен период. Родът HIV включва вида HIV-1, който е причинителят типична формаСПИН, и ХИВ-2, който се различава от ХИВ-1 в детайли на своята структура и патогенно действие, но като цяло е подобен на него. ХИВ-2 причинява по-лек вариант на болестта, който се среща главно в Африка. Информацията по-долу се отнася предимно за ХИВ-1 (освен когато е отбелязано друго). Има 3 групи ХИВ - M, O и N, разделени на 34 подтипа.
Сегашното възприето мнение е, че ХИВ-1 произхожда от вирус на шимпанзе в Западна Африка (най-вероятно в Камерун, ендемична за ХИВ страна) около 30-те години на миналия век. HIV-2 произлиза от маймунския вирус SIVsm. ХИВ-1 вариантите са неравномерно разпространени по света. В развитите западни страни преобладава подтип B, в Централна Европа и Русия - подтипове A, B и техните рекомбинанти. Други варианти преобладават в Африка и Азия, като всички известни подтипове на ХИВ присъстват в Камерун.
Морфология, гени и протеини на човешкия имунодефицитен вирус
Структурата на HIV е показана на фиг. 4.46. Вирусът има диаметър около 100 nm. Той е заобиколен от черупка, от която гъбовидни
Черупка
Нуклеокапсидни протеини и ензими
Нуклеокапсид
Ориз. 4.46. Схема на структурата на човешкия имунодефицитен вирус 1 (HIV-1)
Глава 4. Имунитет при защита и увреждане на тялото... |
||||||||||||||||||||
Ориз. 4.47. Структура на генома на човешки имунодефицитен вирус 1 (HIV-1). Посочено е местоположението на гените на две РНК молекули на вируса
шипове, чиято външна част се образува от протеина на обвивката gp120, а съседните на мембраната и трансмембранните части се образуват от протеина gp41. Шиповете представляват тримери на тези молекули. Тези протеини участват във взаимодействието между вируса и клетката гостоприемник, като имунният отговор на последната е насочен главно срещу тях. По-дълбок е матричният слой, който играе ролята на рамка. Средната част на вируса е образувана от конусовиден капсид, който съдържа геномна РНК. Тук също са локализирани нуклеопротеини и ензими: обратна транскриптаза (p66/p51), интеграза (p31–32), протеаза (p10) и РНКаза (p15).
Генетичната структура на HIV и протеините, кодирани от неговите гени, са представени на фиг. 4.47. В две молекули едноверижна РНК с обща дължина 9,2 kb са локализирани 9 гена, кодиращи 15 HIV протеина. Последователностите, кодиращи вирусните структури, са ограничени в 5' и 3' краищата от дълги крайни повторения (LTR - Long terminal repeats), които изпълняват регулаторни функции. Структурните и регулаторните гени частично се припокриват. Основните структурни гени са 3 - gag, pol и env. Генът gag определя образуването на групови специфични антигени на ядрото - нуклеоид и матрица. Генът pol кодира ДНК полимераза (обратна транскриптаза) и други нуклеотидни протеини. Генът env кодира образуването на протеините на обвивката, споменати по-горе. Във всички случаи се обработва първичният генен продукт, т.е. се разгражда на по-малки протеини. Регулаторните гени са разположени между гените pol и env (гени vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) и освен това заемат 3'-терминалната част на генома (фрагменти от гените tat и rev, ген nef ). Протеините, кодирани от регулаторни гени, са важни за образуването на вириона и връзката му с клетката. От тях най-важните протеини са tat, транскрипционен трансактиватор, и nef (27 kDa), неговият отрицателен регулатор. Дефектен nef протеин се открива при ХИВ-инфектирани „дълги черен дроб“, които не изпитват прогресия на заболяването.
Най-важните за имунологията на ХИВ инфекцията, диагностиката и разработването на подходи към имунотерапията на СПИН са протеините на обвивката gp120 и gp41. Генът env е свързан с изключително висока вариабилност на HIV. Генът съдържа 5 постоянни (C) и пет променливи (V) области; в последния, аминокиселинната последователност варира от един вирусен изолат до друг с 30-90%. V3 променливата верига е особено важна за имуногенността. Честотата на мутациите в гена env е 10-4–10-5 събития на геном на цикъл, т.е. 2–3 порядъка по-висока от нормалната честота на генни мутации. Значителна част от молекулата е заета от въглехидратни остатъци.
4.7. Имунодефицити | |
Инфекция на клетки с човешки имунодефицитен вирус
Процесът на заразяване на човешки клетки с ХИВ и последващата му репликация включва няколко етапа. В ранната фаза жизнен цикълМогат да се разграничат следните фази:
– свързване на HIV към клетъчната повърхност (рецепция);
– сливане на мембраните на вируса и клетката и проникване на вируса в клетката (сливане и "събличане");
– начало на обратна транскрипция; формиране на прединтеграционен комплекс;
– транспорт на преинтеграционния комплекс в нуклеоплазмата;
– интегриране на провируса в клетъчния геном.
ДА СЕ Етапите на късната фаза от жизнения цикъл на ХИВ включват:
– транскрипция на вирусна РНК върху матрицата на интегрирана провирусна ДНК;
– износ на вирусна РНК към цитозола;
– транслация на вирусна РНК, обработка на протеини;
– сглобяване на вирусна частица върху клетъчна мембрана;
– освобождаване на новообразувания вирион.
Основните входни точки за инфекцията са лигавиците на пикочно-половия и храносмилателния тракт. Проникването на вируса в тялото е значително улеснено при наличие на увреждане на лигавицата, но инфекцията е възможна дори при липсата им. В този случай вирусът се улавя от процесите на дендритни клетки, които проникват в лумена на органа. Във всеки случай дендритните клетки са първите, които взаимодействат с ХИВ. Те транспортират вируса до регионалния лимфен възел, където той инфектира CD4+ Т клетки чрез взаимодействие на дендритни клетки с Т лимфоцити по време на представянето на антигени.
Приемането на HIV се дължи на взаимното разпознаване на тримера на протеина gp120 на вируса и мембранния гликопротеин CD4 на клетката гостоприемник. Регионите, отговорни за тяхното взаимодействие, са локализирани върху двете молекули. На gp120 молекулата посоченият участък се намира в нейната С-крайна част (остатъци 420–469), освен това има още 3 участъка, важни за образуването на мястото на взаимодействие с CD4, и участък (254–274) отговорен за проникването на вируса в клетката след свързване с мембранния CD4. В молекулата CD4, мястото на свързване за gp120 е разположено в N-терминалния V домен (D1) и включва последователностите на остатъци 31-57 и 81-94.
Тъй като молекулата CD4 служи като рецептор за ХИВ, обхватът на прицелните клетки на този вирус се определя от неговата експресия (Таблица 4.20). Естествено, основните му мишени са CD4+ Т лимфоцити, както и незрели тимоцити, експресиращи и двата корецептора (CD4 и CD8). Дендритните клетки и макрофагите, които слабо експресират CD4 върху мембраната, също са ефективно заразени с вируса и служат като негови активни производители (репликацията на HIV в дендритните клетки е дори по-висока, отколкото в Т-лимфоцитите). ХИВ мишените включват и други клетки, съдържащи поне малки количества CD4 на повърхността - еозинофили, мегакариоцити, ендотелни клетки, някои епителни клетки (тимусен епител, чревни М-клетки) и нервни клетки(неврони, микроглиални клетки, астроцити, олигодендроцити), сперматозоиди, хориоалантоисни клетки, набраздени мускули.
680 Глава 4. Имунитет при защита и увреждане на тялото...
Таблица 4.20. Състояние на имунологичните показатели при синдром на придобита имунна недостатъчност
Индекс | Предклинични | Клиничен стадий |
прояви |
||
Броят на лимфоцитите | ||
Нормално или намалено | По-малко от 200 клетки на |
|
1 µl кръв |
||
Нормално или повишено | Нормално или намалено |
|
(процентът може да бъде |
||
Съотношение CD4+ /CD8+ | ||
Съотношение Th1/Th2 | Нормално или намалено | |
Цитотоксична активност | Повишен | |
ични Т клетки | ||
Т клетъчен отговор | Нормално или намалено | Рязко депресиран |
към митогени | ||
Нормално или намалено | ||
Антигенемия | Появява се на | Отсъстващ |
2–8 седмици | ||
Антитела в циркулация | Обикновено се появяват след | Настояще |
Разтворими фактори в | Разтворими форми на α-верига IL-2R, CD8, TNFR, |
|
тираж | β2-микроглобулин, неоптерин |
|
Намалена функция |
||
Лимфоидни тъкани, съпр. | Ранно намаляване на съдържанието | Силно потискане |
цитиран със слуз | Намаляване на CD4+ Т клетките | Т клетки, особено подгрупи |
дебели черупки | CD4+ популации |
|
Вроден имунитет | Нормално или депресирано | Депресиран |
Допълнителни молекули, необходими за проникването на HIV в клетките, са неговите корецептори - 2 хемокинови рецептора: CXCR4 (рецептор за хемокина CXCL12) и CCR5 (рецептор за хемокините CCL4 и CCL5). В по-малка степен ролята на корецептор е присъща на повече от дузина хемокинови рецептори. CXCR4 служи като корецептор за HIV-1 щамове, култивирани върху Т клетъчни линии, а CCR5 е за щамове, култивирани върху макрофагални линии (присъства в макрофаги, дендритни клетки, а също и в CD4+ Т клетки). И двата рецептора са класифицирани като подобни на родопсин, предаващи сигнал в клетката чрез G-протеина, свързан с тях (вижте раздел 4.1.1.2). И двата хеморецептора си взаимодействат
с gp120 протеин; мястото на свързване за тези рецептори се отваря в gp120 молекулата след взаимодействие с CD4 (фиг. 4.48). Различните ХИВ изолати се различават по своята селективност за определени корецептори. Поддържаща роля при рецепцията HIV-2 се играе от адхезионни молекули, по-специално LFA-1. Когато дендритните клетки са заразени при взаимодействие
с Включен рецептор на HIV лектин DC-ЗНАК.
4.7. Имунодефицити | |
Хиперпроменливи региони на gp120
Ориз. 4.48. Схема на взаимодействие между вируса и клетката-мишена по време на нейното заразяване. Илюстриран е един от вариантите за взаимодействие на Т-клетъчни рецепторни молекули и HIV-1 молекули, осигуряващи проникването на вируса в клетката
Корецепторите играят важна роля в сливането на вирусната обвивка с клетъчната мембрана. От страна на вируса, протеинът gp41 играе основна роля в сливането. След фазите на сливане (сливане) и „събличане“ на вируса се образува обратен комплекс, който осигурява обратна транскрипция с образуването на двойноверижна провирусна ДНК.
С помощта на вирусния ензим интеграза cDNA се интегрира в ДНК на клетката, образувайки провирус. Особеността на интегрирането на HIV гени в клетъчния геном е, че не изисква клетъчно делене. В резултат на интеграцията се образува латентна инфекция, която обикновено включва Т-клетки на паметта, „спящи“ макрофаги, които служат като резерв за инфекция.
ХИВ репликацията се осъществява основно или изключително в активирани клетки. Когато CD4+ Т клетките се активират, се индуцира транскрипционният фактор NF-KB, който се свързва с промоторите както на клетъчната, така и на вирусната ДНК. Клетъчната РНК полимераза транскрибира вирусна РНК. Гените tat и rev се транскрибират по-рано от други, чиито продукти участват във вирусната репликация Tat е протеин, който взаимодейства с дълги крайни последователности (LTR), което рязко увеличава скоростта на вирусна транскрипция. Rev е протеин, който насърчава излизането на вирусни иРНК транскрипти, както сплайсирани, така и несплайсирани, от ядрото. Вирусната иРНК, освободена от ядрото, служи като матрица за синтеза на структурни и регулаторни протеини. Структурните протеини gag, env, pol образуват вирусна частица, която се размножава от клетката.
Стимулирането на лимфоцитите с митогени засилва репликацията на HIV и неговия цитопатогенен ефект. Това може да бъде улеснено от ендогенни фактори, съпътстващи клетъчното активиране, индуцирани в активирани лимфоцити и макрофаги (NF-κB вече беше споменат). Цитокините, особено TNFα и IL-6, също могат да бъдат такива фактори. Първият активира транскрипцията на HIV гени, вторият стимулира експресията на HIV в клетките на гостоприемника. Подобен ефект имат колониостимулиращите фактори GM-CSF и G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 и IFNy могат да действат като кофактори за HIV активиране. Глюкокортикоидните хормони на надбъбречните жлези допринасят за осъществяването на генетичната програма на HIV. IL-4, IL-7 и IFNα имат противоположни ефекти.
Имунен отговор към HIV антигени
Острата вирусна инфекция се характеризира с относително бързо образуване на антиген-специфични CD4+ и CD8+ Т клетки, които синтезират IFNγ. Това води до бързо спадане на съдържанието на вируса в кръвта, но не и до неговото изчезване. Клетъчният отговор на HIV инфекцията се състои от образуването на антиген-специфични CD4+ Т хелперни клетки и CD8+ Т клетки убийци. Цитотоксичните CD8+ Т клетки се откриват през целия курс на СПИН, с изключение на късните стадии, докато вирус-специфичните CD4+ Т клетки се откриват само в ранните стадии на заболяването. Т-клетките убийци на CD8+ убиват заразените клетки преди вирусът да напусне клетката, като по този начин прекъсва вирусната репликация. Съществува ясна обратна връзка между титъра на вируса в кръвната плазма и броя на специфичните CD8+ Т клетки убийци. Повишената пролиферативна активност на CD4+ и CD8+ антиген-специфичните Т клетки корелира с по-бавното прогресиране на заболяването. Пациентите, съдържащи голям брой CD8+ Т-клетки убийци, се характеризират с бавно прогресиране на заболяването. CD4+ Т клетките също играят важна роля в вирусния клирънс: има връзка между пролиферативния отговор на CD4+ Т клетките към HIV антигени и плазмените нива на вируса. Беше отбелязано, че тежестта на виремията е по-тясно обратно пропорционална на производството на IL-2, отколкото на IFNγ. По време на хронична вирусна инфекция ефекторните Т клетки се запазват количествено, но се променят функционално. Способността на CD4+ Т клетките да синтезират IL-2 намалява; образуването на цитотоксични молекули от CD8+ Т клетки е отслабено. Пролиферативната активност на CD8+ Т клетките намалява, смята се, че е резултат от намаленото производство на IL-2 от CD4+ помощни клетки. Отслабването на антивирусната защита се улеснява от диференциацията на CD4+ Т клетките в Th2-тип помощници. Дори спектърът от цитокини, синтезирани от CD8+ цитотоксични Т-лимфоцити, се характеризира с преобладаване на Th2 цитокини.
Би било естествено да се очаква, че имунните процеси, които, макар и в отслабена форма, се развиват в отговор на нахлуващ вирус, ще могат поне малка степензащита на тялото от инфекция. Всъщност, ако това се случи, ще бъде само начален периодзаболявания. Впоследствие, въпреки наличието на антиген-специфични CD4+ и CD8+ Т клетки, настъпва интензивна репликация на вируса. Това е следствие от селекцията на вируси с разпознати промени в епитопите
Състоянията, причинени от нарушен клетъчен имунитет (Т-клетъчен дефект), са тежки комбинирани имунодефицитни синдроми. При някои пациенти тези форми на имунна недостатъчност могат да причинят развитието на изключително опасни заболявания (дори животозастрашаващи), докато при други - само леки здравословни проблеми. Нека се спрем по-подробно на заболяванията, които се развиват, когато клетъчният имунитет е нарушен.
Хронична кандидоза на кожата и лигавиците
Кандидозата (млечница) се развива, когато кожата и лигавиците са увредени от гъбична инфекция. В редки случаи инфекцията може да се разпространи във вътрешните органи.Предразположение към развитие на кандидоза съществува при селективен Т-клетъчен дефицит. Лечението на кандидоза изисква използването на специални противогъбични лекарства(някои пациенти трябва да бъдат подложени на поддържаща терапия през целия живот).
Метафизарна хондродисплазия
Това заболяване е автозомно рецесивно имунодефицитно разстройство. Често срещано при родствени бракове. Пациентите, страдащи от метафизарна хондродисплазия, имат фина, чуплива коса и са силно податливи на вирусни инфекции. В някои случаи заболяването може да бъде излекувано чрез трансплантация на костен мозък.Х-свързан лимфопролиферативен синдром
Х-свързаният лимфопролиферативен синдром се характеризира с повишена уязвимост към вируса на Epstein-Barr. Вирус на Епщайн-Барможе да предизвика развитието на опасни заболявания (инфекциозна мононуклеоза, апластична анемия, рак на лимфните възли, варицела, васкулит, херпес).Струва си да се отбележи, че това заболяване се наследява само от мъже.
