Наследствени заболявания на метаболизма на аминокиселините.

(Ю. И. Барашнев, Ю. Е. Велтишчев, 1978 г.)

1. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините, придружени от повишаване на концентрацията им в кръвта и урината: фенилкетонурия, хистидинемия, триптофанурия, болест на кленов сироп, орнитинемия, цитрулинемия и др. Унаследяването е предимно от автозомно-рецесивен тип. Развитието на болестта се основава на нарушение на синтеза или структурата на определени ензими.

2. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините, придружени от увеличаване на екскрецията им в урината без промяна на нивото в кръвта: хомоцистинурия, хипофосфатазия, аргиносукцинатна ацидурия и др. При тези ензимопатии се нарушава реабсорбцията в бъбреците, което води до повишаване на съдържанието им в урината.

3. Наследствени нарушения на аминокиселинните транспортни системи: цистинурия, триптофанурия, болест на Hartnep и др. Тази група включва ензимопатии, чието развитие се дължи на намаляване на реабсорбцията на аминокиселини в бъбреците и червата.

4. Вторична хипераминоцидурия: синдром на Fanconi, фруктоземия, галактоземия, болест на Wilson-Konovalov и др. При тези състояния възниква вторична генерализирана хипераминоацидурия в резултат на вторични тубулни нарушения.

Фенилкетонурия (PKU)

Описан за първи път през 1934 г. от Фолинг под името „фенилпирогроздена имбецилност“. Типът на наследяване е автозомно рецесивен. Честотата на заболяването е 1:10 000-1:20 000 новородени. Пренаталната диагностика е възможна с помощта на генетични сонди и хорионбиопсия.

Развитието на класическата клинична картина при PKU се дължи на дефицит на фенилаланин хидроксилаза и дефицит на дихидроптерин редуктаза, вторият ензим, който осигурява хидроксилирането на фенилаланин. Техният дефицит води до натрупване на фенилаланин (ФА) в телесните течности (Схема 1). Както знаете, FA е незаменима аминокиселина. Когато се доставя с храната и не се използва за протеинов синтез, той се разгражда по пътя на тирозина. При PKU има ограничение в превръщането на FA в тирозин и съответно ускоряване на превръщането му във фенилпирогроздена киселина и други кетонови киселини.

Схема 1. Варианти на нарушения на метаболизма на фенилаланин.

Съществуването на различни клинични и биохимични варианти на PKU се обяснява с факта, че фенилаланин хидроксилазата е част от мултиензимна система.

Разграничават се следните форми на PKU:

1. Класически

2. Скрит.

3. Нетипичен.

Развитието на атипични и латентни форми на PKU е свързано с дефицит на фенилаланин трансаминаза, тирозин трансаминаза и парахидроксифенилпировинова киселина оксидаза. Атипичната PKU обикновено не включва лезии нервна системав резултат на късно развитие на ензимен дефект.

Жените с фенилкетонурия могат да раждат деца с микроцефалия, умствена изостаналост и нарушения в развитието на отделителната система, така че е необходимо да се предпише диетична терапия по време на бременност.

Клинични симптоми при пациенти с PKU

При раждането детето с фенилкетонурия изглежда здраво. Заболяването при тези деца се проявява през първата година от живота.

1. Интелектуален дефект. Нелекуваното дете губи около 50 IQ точки до края на първата година от живота си. При пациентите няма връзка между нивото на физическа активност и степента на интелектуалния дефект.

2. Конвулсивен синдром(4 50%), екзема, хипопигментация.

3. Нарушена координация на движението.

4. Забавено развитие на статичните и двигателни функции.

5. Увреждане на пирамидните пътища и стриопалидната система. Клиничните прояви на класическата PKU са редки в страни, които имат програма за неонатален скрининг за това заболяване.

Деца с фенилкетонурия имат повишени нива на FA метаболити в урината. Увеличаването на съдържанието на FA и недостатъчно окислени продукти от неговия метаболизъм във физиологичните течности води до увреждане на нервната система. Определена роля в тези нарушения играе дисбалансът на аминокиселините (дефицит на тирозин, който обикновено активно участва в изграждането на протеинов компонентмиелин). Демиелинизацията е характерен патологичен признак на фенилкетонурия. Нарушаване на съотношението на аминокиселините в

кръвта води до нарушаване на нивото на свободните аминокиселини в мозъка, което причинява деменция, хиперкинеза и други неврологични симптоми.

Пирамидалните симптоми се причиняват от нарушени процеси на миелинизация. Селективният характер на увреждането на нервната система се обяснява с особеностите на миелинизацията, засегнати са филогенетично най-младите части, които изпълняват сложни и диференцирани функции. Недостатъчното образуване на меланин от тирозин се свързва със синия цвят на очите и светлата кожа. Миризмата на "мухъл" ("мишка", "вълк") се обяснява с наличието на фенилоцетна киселина в урината. Кожни прояви(ексудативна диатеза, екзема) са свързани с освобождаването на необичайни метаболити. Недостатъчното образуване на адренергични хормони от тирозин води до артериална хипотония.

Трябва да се отбележи, че с PKU в патологичен процесучаства черният дроб, но естеството на морфологичните нарушения не е специфично: разкриват се признаци на тъканна хипоксия, нарушения на окислителните и синтезиращи протеини функции и липидно претоварване. Наред с това се наблюдават компенсаторни и адаптивни промени: високо съдържание на гликоген, митохондриална хиперплазия. Генерализираната хипераминоацидемия при PKU може да се обясни с вторично нарушение на метаболизма на аминокиселините поради увреждане на хепатоцитите, т.к. много ензими, участващи в метаболизма на аминокиселините, са локализирани в черния дроб.

При нелекувани пациенти с класическа PKU се наблюдава значително намаляване на концентрацията на катехоламини, серотонин и техните производни в урината, кръвта и цереброспиналната течност. Следователно в комплексно лечение PKU изисква корекция на промедиатора, тъй като частичен интелектуален дефект може да бъде свързан с невротрансмитерни нарушения.

Диагностични критерии класическа формафенилкетонурия:

1. Плазменото ниво на FA е над 240 mmol/l.

2. Вторичен дефицит на тирозин.

3. Повишено нивов урината на FA метаболити.

4. Намалена толерантност към погълната PA.

Методи за диагностициране на фенилкетонурия:

1. Тест на Фелинг с FeCl 3 - при положителен тест се появява синьо-зелен цвят на урината.

2. Откриването на излишък от фенилаланин в кръвта е възможно с помощта на бактериалния експресен тест на Goldfarb или теста на Guthrie (тъй като през първите дни от живота фенилпировиновата киселина може да отсъства в урината).

При PKU лечението се провежда с диета с ограничено съдържание на PA (предписват се предимно зеленчукови ястия, мед и плодове). Продукти като мляко, млечни продукти, яйца, риба трябва да бъдат напълно изключени по време на престоя на пациенти с PKU на остра диета. Назначен специални лекарства(цимогран, лофеналак) и вит.

Оптималното време за изследване на новородени е 6-14 дни от живота, началото на терапията е не по-късно от 21 дни от живота. Трябва да се помни, че провеждането на изследването на първия ден не изключва фалшиво положителни или фалшиво отрицателни резултати (повтарящите се изследвания се провеждат до 21 дни от живота). Ефективността на лечението се оценява от интелектуалното ниво на развитие на пациента. Трябва да се отбележи, че лечението, започнало след една година, не нормализира напълно интелекта (това може да се дължи на развитието необратими променив мозъка).

Леон Е. Розенберг (Леон Е. Розенберг)

Всички полипептиди и протеини са полимери от 20 различни аминокиселини. Осем от тях, наречени незаменими, не се синтезират в човешкото тяло, така че трябва да се приемат с храната. Останалите се образуват ендогенно. Въпреки факта, че повечето от аминокиселините, съдържащи се в тялото, са свързани в протеини, в клетката все още се съдържат малки групи от свободни аминокиселини, които са в равновесие с техните извънклетъчни резервоари в плазмата. гръбначно-мозъчна течности лумени на червата и бъбречните тубули. От физиологична гледна точка аминокиселините са повече от просто „градивни елементи“. Някои от тях (глицин, γ-аминомаслена киселина) функционират като невротрансмитери, други (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат като прекурсори на хормони, коензими, пигменти, пурини и пиримидини. Всяка аминокиселина се разгражда по свой начин, в резултат на което нейните азотни и въглеродни компоненти се използват за синтеза на други аминокиселини, въглехидрати и липиди.

Съвременните представи за вродените метаболитни заболявания до голяма степен се основават на резултатите от изучаването на нарушенията на метаболизма на аминокиселините. Понастоящем са известни повече от 70 вродени аминоацидопатии; броят на нарушенията на катаболизма на аминокиселините (приблизително 60) далеч надвишава броя на нарушенията на техния транспорт (приблизително 10). Всяко от тези разстройства е рядко; честотата им варира от 1:10 000 за фенилкетонурия до 1:200 000 за алкаптонурия. Въпреки това, тяхната комбинирана честота вероятно е 1:500-1:1000 живородени.

По правило тези нарушения се наричат ​​​​на името на веществото, което се натрупва в най-високи концентрации в кръвта (-емия) или урината (-урия). При много състояния се определя излишък от прекурсорната аминокиселина, при други се натрупват нейните разпадни продукти. Естествено, естеството на разстройството зависи от местоположението на ензимния блок, обратимостта на реакциите, протичащи над увредената връзка, и съществуването на алтернативни пътища за „изтичане“ на метаболити. За някои аминокиселини, като сяросъдържащите или аминокиселините с разклонена верига, са известни смущения в почти всяка стъпка от катаболизма, но за други все още има много пропуски в познанията ни. Аминоацидопатиите се характеризират с биохимична и генетична хетерогенност. По този начин има четири форми на хиперфенилаланинемия, три вида хомоцистинурия и пет вида метил-малонова ацидемия. Всички тези опции са от не само химически, но и клиничен интерес.

Проявите на аминоацидопатиите варират в широки граници. Някои от тях, като саркозин или хиперпролинемия, изглежда нямат никакви клинични последствия. В противоположния край на спектъра са състояния (пълен дефицит на орнитин транскарбамилаза или дехидрогеназа с разклонена верига), които, ако не се лекуват, водят до неонатална смърт. В повече от половината от случаите е засегната функцията на централната нервна система, което се проявява със забавяне на развитието, гърчове, сензорни нарушения или промени в поведението. При много аномалии на цикъла на урея, повръщане се появява след ядене на протеинови храни, неврологични разстройстваи хиперамонемия. Метаболитната кетоацидоза, често придружена от хиперамонемия, обикновено се открива при нарушения на метаболизма на аминокиселините с разклонена верига. Някои нарушения водят до локално увреждане на тъкани и органи, като черен дроб, бъбреци (недостатъчност), кожа или очи.

Клиничните прояви на много състояния могат да бъдат предотвратени или намалени с ранна диагностика и навременно започване на адекватно лечение (ограничаване на протеини и аминокиселини в диетата или витаминни добавки). Ето защо големи популации от новородени се изследват за аминоацидопатия, като се използват различни химични и микробиологични методи за анализ на кръв или урина. Предполагаемата диагноза може да бъде потвърдена директно ензимен методс помощта на екстракти от левкоцити, еритроцити, фибробластна култура или чернодробна тъкан, както и изследвания на ДНК-ДНК хибридизация. Последният подход е приложен за диагностика и характеризиране на фенилкетонурия, дефицит на орнитин транскарбамилаза, цитрулинемия и пропионова ацидемия. Тъй като се постига напредък в клонирането на други гени, анализът на базата на ДНК ще трябва да се използва по-често. Някои нарушения (цистиноза, кетоацидурия с разклонена верига, пропионова ацидемия, метилмалонова ацидемия, фенилкетонурия, дефицит на орнитин транскарбамилаза, цитрулинемия и аргинин сукцинова киселина

Хиперфенилаланинемия

Определение. Хиперфенилаланинемията се причинява от нарушено превръщане на фенилаланин в тирозин. Най-важната от тях е фенилкетонурия, характеризираща се с повишена концентрация на фенилаланин в кръвта, както и неговата странични продукти(особено фенилпируват, фенилацетат, фениллактат и фенилацетилглутамин) в урината и тежко изоставане умствено развитие.

Етиология и патогенеза. Всяка една от хиперфенилаланинемията се причинява от намаляване на активността на ензимен комплекс, наречен фенилаланин хидроксилаза. Този комплекс се намира в забележими количества само в черния дроб и бъбреците. Субстратите на ензима са фенилаланин и молекулярен кислород, а кофакторът е редуциран птеридин (тетрахидробиоптерин). Продуктите на ензимната реакция са тирозин и дихидробиоптерин. Последният се превръща обратно в тетрахидробиоптерин под действието на друг ензим дихидроптеридин редуктаза. При класическата фенилкетонурия активността на апоензима хидроксилаза е намалена почти до нула, но хидроксилазният ген все още присъства и не е претърпял сериозно пренареждане или делеция. Доброкачествената хиперфенилаланинемия се свързва с по-малко тежък ензимен дефицит, а преходната хиперфенилаланинемия (понякога наричана преходна фенилкетонурия) се причинява от забавено съзряване на апоензима хидроксилаза. Въпреки това, при два варианта на фенилкетонурия, постоянното нарушение на активността на хидроксилиране се определя не от дефект в апохидроксилазата, а от липсата на тетрахидробиоптерин. Дефицитът на тетрахидробиоптерин може да бъде причинен от две причини: блокиране на синтеза на биоптерин от неговите прекурсори и дефицит на дихидроптеридин редуктаза, която редуцира тетрахидробиоптерина от дихидробиоптерин.

Всички варианти на хиперфенилаланинемия обикновено се срещат с честота приблизително 1:10 000 новородени. Класическата фенилкетонурия, която представлява почти половината от всички случаи, е автозомно рецесивен признак и е широко разпространена сред кавказците и ориенталците. Среща се рядко сред представителите на негроидното население. Активността на фенилаланин хидроксилазата в облигатните хетерозиготи е по-ниска от нормалната, но по-висока, отколкото при хомозиготите. Хетерозиготните носители са клинично здрави, въпреки че техните плазмени концентрации на фенилаланин обикновено са леко повишени. Други хиперфенилаланинемии също изглежда се наследяват като автозомно рецесивен белег.

Пряка последица от нарушеното хидроксилиране е натрупването на фенилаланин в кръвта и урината и намаляването на образуването на тирозин. При нелекувани индивиди с фенилкетонурия и нейните варианти, дължащи се на дефицит на тетрахидробиоптерин, плазмените концентрации на фенилаланин достигат достатъчно високи нива (повече от 200 mg/L), за да активират алтернативни метаболитни пътища за образуване на фенилпируват, фенилацетат, фениллактат и други производни, които претърпяват бърз бъбречен клирънс и са отделя се с урината. Нивото на други аминокиселини в плазмата е умерено намалено, което вероятно се обяснява с инхибирането на тяхната абсорбция в стомашно-чревния тракт или нарушена реабсорбция от бъбречните тубули при условия на излишък на фенилаланин в телесните течности. Тежкото увреждане на мозъка може да се дължи на редица ефекти от излишния фенилаланин: лишаване на мозъка от други аминокиселини, необходими за синтеза на протеини, нарушено образуване или стабилизиране на полирибозоми, намален синтез на миелин и недостатъчен синтез на норепинефрин и серотонин. Фенилаланинът е конкурентен инхибитор на тирозиназата, ключов ензим в пътя на синтеза на меланин. Блокирането на този път, заедно с намаляването на наличността на прекурсора на меланин (тирозин), причинява недостатъчна пигментация на косата и кожата.

Клинични проявления. При новородени не се отбелязват отклонения от нормата. Въпреки това, ако не се лекуват, децата с класическа фенилкетонурия се забавят в развитието и развиват прогресивна мозъчна дисфункция. Повечето от тях, поради хиперактивност и гърчове, които съпътстват тежка умствена изостаналост, изискват хоспитализация през първите няколко години от живота. Клиничните признаци включват промени в електрокардиограмата, миризма на мишка от кожата, косата и урината (поради натрупване на фенилаланин) и склонност към хипопигментация и екзема. За разлика от тях, децата, които са диагностицирани веднага след раждането и са лекувани своевременно, нямат всички тези признаци. Децата с преходна хиперфенилаланинемия или нейния доброкачествен вариант не се сблъскват с никакви клинични последици от тези, наблюдавани при класическа фенилкетонурия при нелекувани пациенти. От друга страна, децата с дефицит на тетрахидробиоптерин са в най-неблагоприятни условия. Те имат ранно начало на гърчове и след това развиват прогресивна дисфункция на мозъка и базалните ганглии (мускулна ригидност, хорея, спазми, хипотония). Въпреки ранната диагноза и стандартно лечение, всички те умират през първите няколко години от живота си от вторична инфекция.

Понякога нелекуваните жени с PKU достигат зряла възраст и раждат. Повече от 90% от децата в този случай са изостанали в умственото развитие, много от тях са диагностицирани с други вродени аномалии, като микроцефалия, забавяне на растежа и сърдечни дефекти. Тъй като тези деца са по-скоро хетерозиготи, отколкото хомозиготи за мутацията, причиняваща фенилкетонурия, техните клинични прояви трябва да се припишат на увреждане, свързано с повишени концентрации на фенилаланин при майката и излагане на излишък от фенилаланин по време на пренаталния период.

Диагностика. При новородено плазмената концентрация на фенилаланин може да бъде в нормалните граници за всички видове хиперфенилаланинемия, но след началото на протеиновото хранене тя бързо се увеличава и обикновено надвишава нормата още на 4-ия ден. Тъй като диагнозата и започването на диетични интервенции трябва да се извършват преди детето да достигне на един месец(ако имаме предвид превенцията на умствената изостаналост), тогава в Северна Америкаи Европа повечето новородени се изследват с определяне на концентрацията на фенилаланин в кръвта по метода на Guthrie (инхибиране на бактериалния растеж). Деца, чиито нива на фенилаланин са повишени, се оценяват допълнително с помощта на по-чувствителни количествени флуорометрични или хроматографски методи. При класическа фенилкетонурия и дефицит на тетрахидробиоптерия концентрацията на фенилаланин обикновено е по-висока. 200 mg/l. При преходна или доброкачествена хиперфенилаланинемия обикновено е по-ниска, макар и по-висока от стойностите в контролата (под 10 mg/l). Последователните серийни определяния на плазмените концентрации на фенилаланин като функция от възрастта и диетичните ограничения помагат да се разграничи класическата фенилкетонурия от нейните доброкачествени варианти. При преходна хиперфенилаланинемия нивото на тази аминокиселина се нормализира в рамките на 3-4 месеца. При доброкачествена хиперфенилаланинемия диетичните ограничения са придружени от повече забележим спадплазмените нива на фенилаланин в сравнение с класическата фенилкетонурия. Всяко дете с хиперфенилаланинемия, което въпреки ранната диагноза и диетичното лечение прогресира неврологични признаци, трябва да се подозира дефицит на тетрахидробиоптерин. Потвърждаването на диагнозата на тези варианти, които представляват 1-5% от всички случаи на фенилкетонурия, може да се постигне с помощта на ензимен метод с помощта на фибробластна култура. От терапевтична гледна точка обаче по-важен е фактът, че пероралното приложение на тетрахидробиоптерин позволява да се разграничат децата с класическа фенилкетонурия (при които нивата на фенилаланин не намаляват) от пациентите с дефицит на тетрахидробиоптерин (при които плазмените концентрации на фенилаланин рязко намаляват ). Понастоящем класическата фенилкетонурия може да бъде диагностицирана пренатално чрез полиморфизъм на дължината на рестрикционния фрагмент, идентифициран чрез ДНК-ДНК блотинг хибридизация.

Лечение. При класическата фенилкетонурия за първи път беше открито, че намаляването на натрупването на "виновния" метаболит предотвратява развитието на клинични симптоми. Това намаление се постига чрез специална диета, при която по-голямата част от протеина се заменя с изкуствена смес от аминокиселини, съдържаща само малко количество фенилаланин. Обогатявайки тази диета с определено количество натурални продукти, можете да изберете количеството фенилаланин в нея, което ще бъде достатъчно за нормална височина, но не достатъчно, за да повиши значително нивото на фенилаланин в кръвта. Обикновено концентрацията на фенилаланин се поддържа на ниво между 30-120 mg/L.

Докато няма увереност в безопасността на прекъсването на диетичното лечение на всяка възраст, диетичните ограничения трябва да продължат. При преходни и доброкачествени форми на хиперфенилаланинемия не се изискват дългосрочни диетични ограничения. От друга страна, както вече беше отбелязано, състоянието на децата с дефицит на тетрахидробиоптерин се влошава, въпреки ограниченията на фенилаланин в диетата. Ефективността на заместването на кофактора на птеридин е в процес на проучване.

Хомоцистинурия

Хомоцистинурията се отнася до три различни биохимично и клинично разстройства, но всяко от тях се характеризира с повишаване на концентрацията на съдържащата сяра аминокиселина хомоцистин в кръвта и урината. Повечето обща формазаболяването се причинява от намаляване на активността на цистатиона-Р-синтаза, ензим, участващ в транссулфурирането на метионин в цистеин. Другите две форми са причинени от нарушение на превръщането на хомоцистеин в метионин. Тази реакция се катализира от хомоцистеин метилтетрахидрофолат метилтрансфераза и изисква два кофактора, метилтетрахидрофолат и метилкобаламин (метилвитамин B12). Причината за хомоцистинурия при някои пациенти определя биохимичното, а в някои случаи и клиничното състояние след обогатяване на диетата с определен витамин (пиридоксин, фолат или кобаламин).

Дефицит на цистатионин-П-синтази

Определение. Дефицитът на този ензим води до повишени нива на метионин и хомоцистин в телесните течности и понижени нива на цистеин и цистин. Основният клиничен признак е дислокацията очни лещи. Често са свързани умствена изостаналост, остеопороза и съдова тромбоза.

Етиология и патогенеза. Серният атом на основната аминокиселина метионин в крайна сметка се прехвърля в молекула на цистеин. Това се случва чрез реакция на транссулфуриране, при която хомоцистеинът се кондензира със серин, за да образува цистатион. Тази реакция се катализира от зависимия от пиридоксал фосфат ензим цистатион-Р-синтаза. Докладвани са повече от 600 пациенти с дефицит на този ензим. Заболяването е често срещано в Ирландия (1:40 000 раждания), но е рядко в други региони (по-малко от 1:200 000 раждания).

Хомоцистеинът и метионинът се натрупват в клетките и телесните течности; Синтезът на цистеин е нарушен, което води до намаляване на нивото му и дисулфидната форма на цистеин. При приблизително половината от пациентите синтазната активност не може да се определи в черния дроб, мозъка, левкоцитите и култивираните фибробласти. При други пациенти ензимната активност в тъканите не надвишава 1-5% от нормалната и тази остатъчна активност често може да бъде увеличена чрез добавяне на пиридоксин. Хетерозиготните носители на тази автозомно-рецесивна черта не проявяват постоянни химични промени в телесните течности, въпреки че тяхната синтазна активност е намалена.

Хомоцистеинът нарушава нормалното кръстосано свързване на колаген, което изглежда играе важна роля в развитието на очите, костите и съдови усложнения. Анормален колаген в суспензорния лигамент на очната леща и костния матрикс може да определи дислокация на лещата и остеопороза. По същия начин, нарушенията в метаболизма на базалните вещества в съдовата стена могат да предразположат към артериална и венозна тромботична диатеза. Умствената изостаналост може да се основава на повтарящи се инсулти, причинени от тромбоза, въпреки че не могат да бъдат изключени преки химични ефекти върху метаболизма на мозъчните клетки.

Клинични проявления. Повече от 80% от хомозиготите с абсолютен дефицит на синтаза страдат от изместване на очните лещи. Тази патология обикновено се проявява на 3-4-та година от живота и често води до остра глаукома и намалена зрителна острота. Приблизително половината от пациентите изпитват умствена изостаналост с неясни промени в поведенческите реакции. Рентгеновите лъчи обикновено разкриват остеопороза (при 64% от пациентите до 15-годишна възраст), но тя рядко се проявява клинично. Животозастрашаващите съдови усложнения, вероятно дължащи се на увреждане на съдовия ендотел, са водеща причина за заболеваемост и смъртност. Тромбоза на коронарни, бъбречни и церебрални артериис придружаващ тъканен инфаркт може да възникне още през първите 10 години от живота. Почти 25% от пациентите умират преди 30-годишна възраст в резултат на съдова патология, която вероятно е провокирана от ангиографски процедури. Важно е да се подчертае, че при пациенти, които могат да бъдат лекувани с пиридоксин, всички клинични прояви на заболяването са по-слабо изразени. Хетерозиготните носители на синтазен дефицит (приблизително 1:70 в популацията) могат да бъдат изложени на риск от преждевременно развитие на периферна и церебрална съдова обструкция.

Диагностика.Прост метод за откриване на повишена екскреция на сулфхидрилни съединения в урината е тестът с цианид нитропрусид. Тъй като положителните му резултати могат да се определят и от наличието на цистин иС -сулфоцистеин, е необходимо да се изключат други нарушения на метаболизма на сярата, което обикновено може да се направи въз основа на клинични признаци. Разграничете дефицита Р-синтаза от други причини за хомоцистинурия обикновено е възможно чрез определяне на нивото на метионин в плазмата, което има тенденция да се повишава при пациенти с дефицит на синтаза и остава в нормални граници или намалява, когато образуването на метионин е нарушено. За потвърждаване на диагнозата е необходимо определяне на синтазната активност в тъканни екстракти. Хетерозиготите могат да бъдат идентифицирани чрез пикови нива на хомоцистин след орално натоварване с метионин и чрез определяне на активността на тъканната синтаза.

Лечение. Както при класическата фенилкетонурия, ефективността на лечението се определя от ранната диагноза. При няколко деца, диагностицирани в неонаталния период, ефектът е придружен от обогатена с цистин диета, придружена от ограничаване на метионина. Досега тяхното заболяване е било доброкачествено в сравнение с нелекуваните болни братя и сестри. При приблизително половината от пациентите приемането на пиридоксин (25-500 mg / ден) е придружено от намаляване на нивото на метионин и хомоцистин в плазмата и урината и повишаване на нивото на цистин в телесните течности. Този ефект вероятно е свързан с умерено повишаване на синтазната активност в клетките на пациенти, при които ензимното разстройство се характеризира или с намаляване на афинитета към кофактора, или с ускоряване на разграждането на мутантния ензим. Тъй като тази витаминна добавка е проста и очевидно безопасна, тя трябва да се предписва на всички пациенти. Все още няма данни за ефективността на лечението с добавки с пиридоксин, започнало скоро след раждането. По същия начин, няма информация за ефективността на добавянето на пиридоксин при хетерозиготни носители на заболяването.

Дефицит на 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза

Определение. При тази форма на хомоцистинурия концентрацията на метионин в телесните течности е в нормални граници или е намалена, тъй като дефицитът на 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза причинява нарушаване на синтеза на 5-метилтетрахидрофолат, кофактор за образуването на метионин от хомоцистеин. Повечето пациенти изпитват дисфункция на централната нервна система.

Етиология и патогенеза. Ензимът 5-метилтетрахидрофолат хомоцистеин метилтрансфераза катализира превръщането на хомоцистеин в метионин. Донорът на прехвърлената при тази реакция метилова група е 5-метилтетрахидрофолат, който от своя страна се синтезира от 5,10-метилентетрахидрофолат под действието на ензима 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза. Така редуктазната активност контролира както синтеза на метионин, така и образуването на тетрахидрофолат. Тази последователност от реакции играе ключова роля в нормалния синтез на ДНК и РНК. Първичното намаляване на редуктазната активност води вторично до намаляване на активността на метилтрансферазата и нарушаване на превръщането на хомоцистеин в метионин. Дефицитът на метионин и нарушената синтеза на нуклеинова киселина могат да определят дисфункция на централната нервна система. Тази патология очевидно се наследява като автозомно рецесивен признак.

Клинични проявления. Към днешна дата информация за хомоцистинурия, причинена от редуктазен дефицит, е получена от прегледи на по-малко от 10 деца. В най-тежките случаи се забелязва рязко изоставане в развитието и атрофия на мозъка при детето в ранна възраст. Останалите пациенти след 10-годишна възраст са имали психични разстройства (кататония) или известно изоставане в развитието. Клиничните прояви вероятно зависят от степента на редуктазен дефицит.

Диагностика и лечение. Основата за диагнозата трябва да бъде комбинацията от повишена концентрация на хомоцистин в телесните течности с нормално или намалено ниво на метионин. Някои пациенти имат понижени серумни нива на фолат. За потвърждаване на диагнозата е необходимо директно определяне на редуктазната активност в тъканни екстракти (мозък, черен дроб, фибробластна култура). Въпреки факта, че опитът с лечението на това състояние е малък, едно тийнейджърка с кататонна психоза показа забележимо подобрение в състоянието си и нормализиране на биохимичните параметри след прилагане на фолат (5-10 mg / ден). След спирането му психичните разстройства стават по-тежки. Това наблюдение дава надежда, че ранната диагностика, последвана от фолиева терапия, може да предотврати неврологични и психиатрични прояви.

Недостатъчен синтез на коензими кобаламин (витамин B 12).

Определение. Тази форма на хомоцистинурия също се причинява от нарушение на превръщането на хомоцистеин в метионин. Първичният дефект е локализиран на етапа на синтез на метилкобаламин, коензим на кобаламин (витамин B 12), необходим за функционирането на метилтетрахидрофолат хомоцистеин метилтрансфераза. В същото време метилмалоновата киселина се натрупва в телесните течности, тъй като синтезът на втория коензим, аденозилкобаламин, необходим за изомеризацията на метилмалонил ензим А (КоА) в сукцинил-КоА, е нарушен.

Етиология и патогенеза. Подобно на дефицита на 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза, този дефект води до нарушено реметилиране на хомоцистеин. Основава се на недостатъчен синтез на коензими кобаламин. Тъй като метилкобаламинът е необходим за прехвърляне на метиловата група от метилтетрахидрофолат към хомоцистеин, нарушеният метаболизъм на витамин В12 причинява намаляване на активността на метилтрансферазата. Синтезът на метилкобаламин в даден момент се нарушава ранна фазаактивиране на прекурсор на витамин в лизозоми или цитозол. Генетичните изследвания върху соматичните клетки показват възможността за съществуването на три механизма за нарушаване на образуването на коензими, всеки от които се наследява по автозомно-рецесивен начин.

Клинични проявления. Първият пациент почина от инфекция на възраст 6 седмици. Беше отбелязано, че има сериозно изоставане в развитието. При други деца клиничните прояви варират: две имат мегалобластна анемия и панцитопения, три имат тежка дисфункция на гръбначния и главния мозък и едно клинични симптомибеше много оскъдно.

Диагностика и лечение. Биохимичните признаци на заболяването са хомоцистинурия, хипометионинемия и метилмалонова ацидурия. Тези промени могат да бъдат открити и при пернициозна анемия от ювенилен или възрастен тип, при която абсорбцията на кобаламин в червата е нарушена. Диференциална диагнозапомага да се определи серумната концентрация на кобаламин: ниска при злокачествена анемияи нормални при пациенти с нарушено превръщане на кобаламин в коензими. Окончателната диагноза изисква доказателство за нарушен коензимен синтез в клетъчна култура. Лечението на болни деца с добавки с кобаламин (1-2 mg/ден) е доста обещаващо: екскрецията на хомоцистин и метил малонат почти достига нормата; хематологичните и неврологичните признаци също са изравнени в различна степен.

Т.П. Харисън. Принципи на вътрешната медицина.Превод от доктор на медицинските науки А. В. Сучкова, д-р. Н. Н. Заваденко, д-р. Д. Г. Катковски

Централно място в интерстициалния метаболизъм на протеините заема реакцията трансаминиране, като основен източник на образуването на нови аминокиселини. Нарушение на трансаминирането може да възникне в резултат на дефицит на витамин В6 в организма. Това се обяснява с факта, че фосфорилираната форма на витамин B6 - фосфопиродоксал - е активна група от трансаминази - специфични ензими за трансаминиране между амино и кето киселини. бременност, продължителна употребасулфонамидите инхибират синтеза на витамин B 6 и могат да послужат като основа за нарушения на метаболизма на аминокиселините. И накрая, причината за намаляване на активността на трансаминиране може да бъде инхибиране на активността на трансаминазите поради нарушаване на синтеза на тези ензими (по време на протеиново гладуване) или нарушаване на регулирането на тяхната активност от редица хормони.

Процесите на трансаминиране на аминокиселините са тясно свързани с процесите окислително дезаминиране, по време на който се извършва ензимно отстраняване на амоняка от аминокиселини. Дезаминирането определя както образуването на крайните продукти на протеиновия метаболизъм, така и навлизането на аминокиселините в енергийния метаболизъм. Отслабването на дезаминирането може да възникне поради нарушение окислителни процесив тъканите (хипоксия, хиповитаминоза C, PP, B 2). Въпреки това, най рязко нарушениедезаминирането възниква, когато активността на аминооксидазите намалява или поради отслабване на техния синтез ( дифузна лезиячерен дроб, протеинов дефицит), или в резултат на относителна недостатъчност на тяхната активност (повишаване на съдържанието на свободни аминокиселини в кръвта). Последицата от нарушение на окислителното дезаминиране на аминокиселините ще бъде отслабване на образуването на урея, повишаване на концентрацията на аминокиселини и увеличаване на екскрецията им в урината - аминоацидурия.

Междинният обмен на редица аминокиселини се осъществява не само под формата на трансаминиране и окислително дезаминиране, но и чрез тяхното декарбоксилиране(загуба на CO 2 от карбоксилната група) с образуването на съответните амини, наречени „биогенни амини“. Така при декарбоксилиране на хистидин се образува хистамин, тирозин - тирамин, 5-хидрокситриптофан - серотин и др. Всички тези амини са биологично активни и имат изразено фармакологичен ефектвърху съдовете.

ПОДАГРА -стандартна формапатологии на пуриновия метаболизъм, характеризиращи се с хронично повишаване на кръвните нива пикочна киселина, отлагане на излишни соли в органи, тъкани, стави, уратна нефропатия, нефро- и уролитиаза.

Прояви на подагра: Постоянно повишена концентрация на пикочна киселина в кръвната плазма и урината; Възпаление различни стави(най-често моноартрит); Треска; Силна болкав зоната на натрупване на урати (може да има характер на дългосрочни епизоди: до 2-3 дни); Повторна поява на тофи; Признаци на бъбречна недостатъчност; Нефро- и уролитиаза, рецидивиращ пиелонефрит; Промените в бъбреците завършват с нефросклероза, бъбречна недостатъчност и уремия.

Патогенеза.

Нарушения въглехидратния метаболизъм, хипо- и хипергликемия, техните причини и видове. Експериментални модели на инсулинов дефицит.

1. Хипогликемия - понижение на нивото на кръвната захар под 3,5 mmol/l:

1. Хранителен (3-5 часа след прием на голямо количество въглехидрати, инсулин).

2. Тежка физическа работа.

3. При кърмачки.

4. Неврогенни (с възбуда - хиперинсулинемия).

5. При заболявания:

а) придружени от повишена функция на панкреаса (инсулома, аденом, рак);

б) предозиране на инсулин при лечение на захарен диабет;

в) увреждане на черния дроб;

г) намаляване на инкрецията на контраинсуларни хормони - глюкагон, кортизон, адреналин, соматотропин (хипофункция на надбъбречната кора; преден дял на хипофизата, щитовидна жлеза);

д) увреждане на стомашно-чревния тракт;

д) гладуване.

6. При тумори на хипоталамуса, хипофункция на хипофизната жлеза, болест на Адисон.

Хипогликемичен синдром(кръвна захар под 3,3 mmol/l):

Глад

Сънливост, слабост

Краткотрайно безпокойство, агресивност

тахикардия

Изпотяване, треперене, крампи

Амнезия, афазия

Загуба на съзнание (хипогликемична кома, кръвна захар под 2,5 mmol/l)

Учестено дишане и сърдечна честота

Разширени зеници

Напрегнато очни ябълки

Неволно уриниранеи дефекация.

1-ва помощ:

IV 60-80 ml 40% глюкоза

Сладък чай при връщане в съзнание

Когато нивата на кръвната захар паднат под 2,5 mmol/l, може да се развие хипогликемична кома.

Хипергликемия - повишаване на кръвната захар с повече от 5,7 mmol/l:

1. Хранителен - 1-1,5 часа след прием на голямо количество въглехидрати.

2. Неврогенна - емоционална възбуда (бързо преминаваща).

3. Хормонални:

а) с абсолютна или относителна недостатъчност на островния апарат на панкреаса:

Абсолютно - поради намалено производство на инсулин

Относително - поради намаляване на броя на инсулиновите рецептори на клетките

б) за заболявания на хипофизната жлеза (повишен растежен хормон и ACTH)

в) тумор на надбъбречната медула (феохромоцитом) - освобождаване на адреналин

г) повишени нива на глюкагон, тиреоидин, глюкокортикоиди, сомотропин и кортикотропин в кръвта.

Гликотрикоидите участват в механизма на хипергликемия при захарен диабет и болестта на Иценко-Кушинг.

4. Екскреторна - ако глюкозата е над 8 mmol/l, тя се появява в урината:

С недостатъчна функция на панкреаса

С липса на фосфорилиращи и дефосфорилиращи ензими в бъбреците

При инфекциозни и нервни заболявания.

5. Дразнене на сивия туберкул на хипоталамуса, лещовидното ядро ​​и стриатума на базалните ядра на мозъка.

6. Кога болка; по време на пристъпи на епилепсия.

Забавянето на скоростта на хексокиназната реакция, увеличаването на глюконеогенезата и повишаването на глюкозо-6-фосфатазната активност са основните причини диабетна хипергликемия.

Прояви:

Суха кожа и лигавици

Сърбяща кожа

полиурия.

Значение:

Краткосрочната хипергликемия има адаптивно значение.

Постоянно – загуба на въглехидрати и вредни последици.

2. Основна информация за етиологията и патогенезата на захарния диабет стана известна чрез експерименти с животни. Първо експерименталеннеговият модел е получен от Mehring и Minkowski (1889) чрез премахване на целия или повечето (9/10) панкреас от кучета.

Тази форма на експериментален диабет се характеризира с всички признаци, наблюдавани при хора, но е по-тежка; винаги се усложнява от висока кетонемия, мастна инфилтрация на черния дроб и развитие на диабетна кома. В резултат на отстраняването на целия панкреас тялото страда не само от инсулинов дефицит, но и от дефицит храносмилателни ензимиМоделът на алоксановия диабет, който възниква, когато алоксан се прилага на животни, стана широко разпространен. Това вещество селективно уврежда I3 клетките на островите на панкреаса, което води до инсулинов дефицит с различна тежест. На другите химически, който причинява захарен диабет, е дитизон, който свързва цинка, който участва в отлагането и секрецията на инсулин. Антибиотикът стрептозотоцин уврежда островите на панкреаса. Захарният диабет при животните може да се произведе с помощта на антитела срещу инсулин. Такъв диабет възниква както при активна, така и при пасивна имунизация.

Експериментален диабет се развива и при въвеждане на контринсуларни хормони. По този начин, след продължително приложение на хормони на предния лоб на хипофизната жлеза (соматотропин, кортикотропин), както е отбелязано по-горе, може да се развие хипофизен диабет. Въвеждането на глюкокортикоиди може да предизвика развитие на стероиден диабет.

Захарен диабет, неговите видове. Нарушения на въглехидратния и други видове метаболизъм и физиологични функциисъс захарен диабет. Диабетни коми (кетоацидотична, хиперосмоларна), техните патогенетични характеристики.

ДИАБЕТ- заболяване, което се характеризира с нарушение на всички видове метаболизъм и нарушение на жизнените функции на организма; развива се в резултат на хипоинсулинизъм (т.е. абсолютен или относителен дефицит на инсулин).

Първични форми на захарен диабет. Първичните форми на диабет се характеризират с липсата на специфични заболявания при пациента, които вторично водят до развитие на диабет. Има два вида първичен диабет:

Инсулинозависим захарен диабет (IDDM);

Инсулинонезависим захарен диабет (NIDDM).

Вторични форми на захарен диабет. Вторичните форми на диабет се характеризират с наличието при пациента на някакво основно заболяване или патологично състояние, което уврежда панкреаса, както и ефекта на физически или химични фактори. Това води до появата на диабет. Такива заболявания, патологични състояния и фактори включват:

Заболявания, които засягат тъканите на панкреаса (например панкреатит).

Други заболявания на ендокринната система (например фамилна полиендокринна аденоматоза).

Излагане на панкреаса на химични или физични агенти.

Захарен диабет тип I и II.В повече ранни класификацииБяха разграничени ЗД тип I и II. Тези обозначения първоначално са били използвани като синоними съответно на IDDM и NIDDM.

Дефицитът на инсулин е придружен от нарушение на всички видове метаболизъм в организма, предимно на въглехидрати, проявлението на което е хипергликемия и глюкозурия.

Основни причини хипергликемияса: забавяне на хексокиназната реакция (→ забавяне на образуването на глюкозо-6-фосфат → забавяне на синтеза на гликоген, пентозофосфатния път и гликолизата), повишаване на гликонеогенезата (липсата на G-6-P се компенсира от реакция на гликогенезата) и повишаване на активността на G-6-P (→ увеличаване на образуването на глюкоза в черния дроб и намалено образуване на гликоген).

Хипергликемията и нарушаването на процесите на фосфорилиране и дефосфорилиране на глюкозата в тубулите на нефрона води до глюкозурия. Промоция осмотичното наляганеурината води до полиуриякоето води до дехидратация и повишена жажда (полидипсия).

Нарушения метаболизма на мазнините: затлъстяване на черния дроб (поради повишена липолиза и прием мастни киселинина черния дроб, повишено образуване кетонни тела)

Нарушение протеинов метаболизъм: инхибиране на анаболните процеси, повишен протеинов катаболизъм с използване на дезаминирани аминокиселини за гликенеогенеза → отрицателен азотен баланс.

Усложнения: Диабетна кома = хиперкетонемия = хипергликемия. (възниква поради интоксикация на тялото с кетонови тела.) Характеризира се със загуба на съзнание, дишане тип Kussmaul и понижено кръвно налягане. Кома може да се развие при липса на кетонни тела, но с хипергликемия от 50 mmol / l и повече.

Диабетна кетоацидоза. Диабетната кетоацидоза е характерна за IDDM. Кетоацидозата и кетоацидотичната кома са сред водещите причини за смърт при пациенти с диабет.

Причини:Недостатъчни нива на инсулин и/или неговите ефекти в кръвта и Повишена концентрация и/или тежест на ефектите на противоинсуларните хормони (глюкагон, катехоламини, растежен хормон, кортизол, тиреоидни хормони).

Механизъм на развитиевключва няколко връзки: значително активиране на глюконеогенезата, протичащо на фона на стимулиране на гликогенолизата, протеолизата и липолизата; нарушаване на транспорта на глюкоза в клетките, което води до повишаване на хипергликемията; стимулиране на кетогенезата с развитие на ацидоза.

Хиперосмоларна кома. Хиперосмоларната некетоацидотична (хипергликемична) кома е най-честа при пациенти в напреднала възраст с NIDDM. Хиперосмоларната кома се развива много по-бавно от кетоацидотичната кома. Смъртността обаче е по-висока.

Нарушено трансаминиране и окислително дезаминиране.Процесите на трансаминиране и дезаминиране са от универсално значение за всички живи организми: трансаминирането насърчава синтеза на аминокиселини, дезаминирането насърчава тяхното унищожаване.

Същността на реакцията на трансаминиране е обратното прехвърляне на аминогрупата от аминокиселина към α-кето киселина без междинно образуване на свободен амониев йон. Реакцията се катализира от специфични аминотрансферазни ензими (трансаминази), чиито кофактори са фосфорилирани форми на пиридоксин (пиридоксал фосфат и пиридоксамин фосфат).

Нарушения в реакциите на трансаминиране могат да възникнат по няколко причини, главно в резултат на дефицит на пиридоксин (бременност, инхибиране от сулфонамидни лекарства чревна микрофлора, инхибиране на синтеза на пиридоксал фосфат по време на лечение с фтивазид). Намаляване на активността на аминотрансферазата се наблюдава и в случай на инхибиране на протеиновия синтез (гладуване, тежка чернодробна патология). Ако възникне некроза в някои органи (миокарден или белодробен инфаркт, панкреатит, хепатит и др.), Тогава поради разрушаването на клетките тъканните аминотрансферази навлизат в кръвта и повишаването на тяхната активност в кръвта с такава патология е една от диагностичните критерии. При промяна на скоростта на трансаминиране важна роля играе дисбалансът в съотношението на реакционните субстрати, както и влиянието на хормоните, особено глюкокортикоидите и хормоните на щитовидната жлеза, които стимулират този процес.

Инхибирането на процеса на окислително дезаминиране, в резултат на което неизползваните аминокиселини се разграждат, причинява повишената им концентрация в кръвта - хипераминоацидемия. Последствията от това са повишена екскреция на аминокиселини от бъбреците ( аминоацидурия) и промяна в съотношението на отделните аминокиселини в кръвта, което създава неблагоприятни условия за синтеза на протеинови молекули. Дезаминирането се нарушава от дефицит на компоненти, които пряко или косвено участват в тази реакция (пиридоксин, рибофлавин, никотинова киселина), както и от хипоксия, глад (дефицит на протеини).

Нарушено декарбоксилиране.Този процес е важна, макар и не универсална, посока на протеиновия метаболизъм и протича с образуването въглероден двуокиси биогенни амини. Само някои аминокиселини претърпяват декарбоксилиране: хистидинът се превръща в хистамин, тирозинът в тирамин, γ-глугамова киселина в γ-аминомаслена киселина (GABA), 5-хидрокситриптофан в серотонин, тирозинови производни (3,4-диоксифенилаланин) и цистин (L - цистеинова киселина - съответно в 3,4-диоксифенилетиламин (допамин) и таурин.

Известно е, че биогенните амини имат специфични биологична активност, а увеличаването на броя им може да причини определени патологични промени в организма. Голямо количество биогенни амини може да бъде резултат не само от повишено декарбоксилиране на съответните аминокиселини, но и от инхибиране на окислението на амините и нарушено свързване от протеини. Например, по време на хипоксия, исхемия и разрушаване на тъканите (травма, радиация и т.н.), окислителните процеси се забавят, като по този начин се насърчава повишено декарбоксилиране. Излишъкът от биогенни амини (особено хистамин и серотонин) в тъканите може да причини значителни увреждания локална циркулация, повишена пропускливост съдова стенаи увреждане на нервната система.

Наследствени нарушения на метаболизма на определени аминокиселини

Метаболизмът на аминокиселините се определя от определено количество и активност на съответните ензими. Наследствените нарушения на ензимния синтез водят до факта, че необходимата аминокиселина не се включва в метаболизма, а се натрупва в биологичните среди на тялото: кръв, урина, изпражнения, пот, цереброспинална течност. Клиничната картина в такива случаи се дължи, първо, на наличието на достатъчно голямо количество вещество, което трябва да се метаболизира с помощта на блокиран ензим; второ, дефицит на веществото, което трябва да се образува.

Известни са доста генетично определени нарушения на метаболизма на аминокиселините, всички те се наследяват по автозомно-рецесивен начин. Някои от тях са дадени в табл. 2.

Нарушение на метаболизма на фенилаланин.Обикновено фенилаланинът се превръща в тирозин. Ако синтезът на ензима фенилаланин хидроксилаза, необходим за това, е нарушен в черния дроб (схема 4), тогава окислението на фенилаланин става чрез образуването на фенилпировинова и фенилмлечна киселина - развива се фенилкетонурия. Този път обаче има нисък „пропускателен” капацитет, така че голямо количество фенилаланин се натрупва в кръвта, тъканите и цереброспиналната течност, което в първите месеци от живота на новороденото се проявява в тежко увреждане на централната нервна система и нелечима деменция . Поради недостатъчен синтез на тирозин, образуването на меланин се инхибира, което причинява изсветляване на кожата и косата. Освен това, като резултат напреднало образованиеФенилпировиновата киселина инхибира активността на ензима допамин хидроксилаза, който е необходим за синтеза на катехоламини (адреналин, норепинефрин). Тежестта на наследствената патология се определя от комплекса от всички тези нарушения. Пациентите умират в детска възраст, ако не се извършва специално отношение, състоящ се от постоянен, но внимателен (контрол аминокиселинен съставкръв), ограничаване на приема на фенилаланин от храната. Ранна диагностиказаболявания трябва да се извършват веднага след раждането на детето. За тази цел се използват различни биохимични тест системи.

Нарушение на метаболизма на тирозин.Обменът на тирозин се осъществява по няколко начина. В случай на недостатъчно превръщане на тирозин в хомогентизинова киселина (виж диаграма 4), което може да се дължи на дефект в различни ензими, тирозинът се натрупва в кръвта и се екскретира в урината. Това нарушение се нарича тирозиноза и е придружено от чернодробна и бъбречна недостатъчностИ ранна смъртдете или само забавено психомоторно развитие. Ако по време на окисляването на хомогентизиновата киселина възникне нарушение на метаболизма на тирозин (виж Диаграма 4), се развива алкаптонурия. Ензимът, който окислява хомогентизиновата киселина (хомогентизиноксидаза), се произвежда в черния дроб. Обикновено той разрушава своя хидрохинонов пръстен толкова бързо, че киселината „няма време“ да навлезе в кръвта и ако го направи, бързо се екскретира от бъбреците. В случай на наследствен дефект на този ензим, хомогентизиновата киселина в големи количествасе натрупва в кръвта и урината. Урината на пациенти с алкаптонурия става черна на въздух или след добавяне на алкали. Това се обяснява с окисляването на хомогентизинова киселина с атмосферен кислород и образуването на алкаптон в нея (от латински alcapton - улавяне на алкали). Чрез кръвообращението хомогентизиновата киселина навлиза в тъканите - хрущяли, сухожилия, връзки, вътрешния слой на стената на аортата, в резултат на което се образуват тъмни петна в ушите, носа, бузите и по склерата. Alcaptone прави хрущялите и сухожилията чупливи, което понякога води до тежки промени в ставите.

Тирозинът е и изходният продукт за образуването на пигмента меланин, намиращ се в кожата и косата. Ако превръщането на тирозин в меланин е бавно поради наследствен дефицит на тирозиназа (вижте диаграма 4), албинизъм, което е придружено от повишена чувствителност на кожата към слънчева светлинаи зрително увреждане.

И накрая, тирозинът е предшественик на тироксина. При недостатъчен синтез на ензима, който катализира взаимодействието на тирозин със свободен йод, образуването на тиреоидни хормони се нарушава.

Нарушаване на метаболизма на триптофана.Основният метаболитен път на триптофана, подобно на никотиновата киселина, осигурява синтеза на никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и NADP, които играят важна роля в живота на тялото, като коензими на много метаболитни реакции и значителен дефицит на тези вещества предизвиква развитието пелагра. Нарушаването на метаболизма на триптофана може също да бъде придружено от промяна в количеството на произвеждания от него серотонин.

Осигуряването на тялото с протеини от няколко източника определя разнообразна етиологиянарушения на протеиновия метаболизъм. Последният може да има първичен или вторичен характер.

Един от най често срещани причиниобщи нарушения на протеиновия метаболизъм е количествен или качествен протеинов дефицитпървичен (екзогенен) произход. Свързаните с това дефекти са причинени от ограничен прием на екзогенни протеини по време на пълно или частично гладуване, ниска биологична стойност на хранителните протеини и дефицит на есенциални аминокиселини (валин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, хистидин, аргинин).

При някои заболявания могат да се развият нарушения в протеиновия метаболизъм в резултат на нарушения на храносмилането и усвояването на протеинови продукти (с гастроентерит, улцерозен колит), повишено разграждане на протеини в тъканите (при стрес, инфекциозни заболявания), повишена загуба на ендогенни протеини ( със загуба на кръв, нефроза, наранявания), нарушения на протеиновия синтез (с хепатит). Последицата от тези нарушения е честовтори (ендогенен) протеинов дефицит с характерен отрицателен азотен баланс.

При продължителен протеинов дефицит рязко се нарушава биосинтезата на протеини в различни органи, което води до патологични промениметаболизма като цяло.

Дефицитът на протеин може да се развие дори ако има достатъчен прием на протеини от храната, но ако протеиновият метаболизъм е нарушен.

Може да се дължи на:

• нарушение на разграждането и абсорбцията на протеини в стомашно-чревния тракт;
• забавяне на потока на аминокиселини в органи и тъкани;
• нарушаване на биосинтезата на протеини; нарушение на метаболизма на междинните аминокиселини;
• промяна на скоростта на разграждане на протеина;
• патология на образуването на крайни продукти на протеиновия метаболизъм.

Нарушения в разграждането и усвояването на протеините.

IN храносмилателен трактпротеините се разграждат под въздействието на протеолитични ензими. В същото време, от една страна, протеиновите вещества и други азотни съединения, които съставляват храната, губят своето специфични особености, от друга страна, аминокиселините се образуват от протеини, нуклеотиди от нуклеинови киселини и т.н. Абсорбират се азотсъдържащи вещества с малко молекулно тегло, образувани по време на смилането на храната или съдържащи се в нея.

Има първични (с различни формипатологии на стомаха и червата - хроничен гастрит, пептична язва, рак) и вторични (функционални) нарушения на секреторните и абсорбционните функции на епитела в резултат на подуване на лигавицата на стомаха и червата, нарушено смилане на протеини и усвояване на аминокиселини в стомашно-чревния тракт.

Основните причини за недостатъчно разграждане на протеини се състои в количествено намаляване на секрецията на солна киселинаи ензими, намаляване на активността на протеолитичните ензими (пепсин, трипсин, химотрипсин) и свързаното с това недостатъчно образуване на аминокиселини, намаляване на времето на тяхното действие (ускоряване на перисталтиката). По този начин, когато секрецията на солна киселина е отслабена, киселинността на стомашния сок намалява, което води до намаляване на подуването на хранителните протеини в стомаха и отслабване на превръщането на пепсиногена в неговия активна форма- пепсин. При тези условия част от белтъчните структури преминават от стомаха към дванадесетопръстникав непроменено състояние, което възпрепятства действието на трипсин, химотрипсин и други чревни протеолитични ензими. Дефицит на ензими, които разграждат протеините растителен произход, води до непоносимост към протеини от зърнени култури (ориз, пшеница и др.) и развитие на целиакия.

Недостатъчно образуване на свободни аминокиселини от хранителни протеини може да възникне, ако потокът от панкреатичен сок в червата е ограничен (с панкреатит, компресия, запушване на канала). Недостатъчността на функцията на панкреаса води до дефицит на трипсин, химотрипсин, карбоанхидраза А, В и други протеази, които действат върху дълги полипептидни вериги или разцепват къси олигопептиди, което намалява интензивността на кухиното или париеталното храносмилане.

Недостатъчното действие на храносмилателните ензими върху протеините може да възникне поради бърза пистахранителните маси през червата с повишена перисталтика (с ентероколит) или с намаляване на зоната на абсорбция (с бързо премахванезначителни площи тънко черво). Това води до рязко намаляване на времето за контакт на съдържанието на химуса с апикалната повърхност на ентероцитите, непълнота на процесите на ензимно разграждане, както и активна и пасивна абсорбция.

Причини за малабсорбция на аминокиселини са увреждане на стената на тънките черва (подуване на лигавицата, възпаление) или неравномерно усвояване на отделни аминокиселини във времето. Това води до нарушаване (дисбаланс) на съотношението на аминокиселините в кръвта и протеиновия синтез като цяло, тъй като незаменимите аминокиселини трябва да постъпват в тялото в определени количества и съотношения. Най-често има недостиг на метионин, триптофан, лизин и други аминокиселини.

Освен това общи проявиможе да има нарушения на метаболизма на аминокиселинитеспецифични разстройства свързани с липсата на специфична аминокиселина. По този начин липсата на лизин (особено в развиващ се организъм) спира растежа и общо развитие, понижава съдържанието на хемоглобин и червени кръвни клетки в кръвта. При липса на триптофан в организма възниква хипохромна анемия. Дефицитът на аргинин води до нарушена сперматогенеза, а дефицитът на хистидин води до развитие на екзема, забавяне на растежа и инхибиране на синтеза на хемоглобин.

В допълнение, недостатъчното усвояване на протеини в горни секциистомашно-чревния тракт се придружава от увеличаване на прехвърлянето на продукти от непълното му разграждане в дебелото черво и ускоряване на процеса на бактериално разграждане на аминокиселини. В резултат на това се увеличава образуването на токсични ароматни съединения (индол, скатол, фенол, крезол) и се развива обща интоксикация на организма с тези разпадни продукти.

Забавяне на потока на аминокиселини в органи и тъкани.

Аминокиселините, абсорбирани от червата, навлизат директно в кръвта и частично в лимфна система, представляващ резерв от различни азотни вещества, които след това участват във всички видове метаболизъм. Обикновено аминокиселините, абсорбирани в кръвта от червата, циркулират в кръвта за 5-10 минути и много бързо се абсорбират от черния дроб и отчасти от други органи (бъбреци, сърце, мускули). Увеличаването на времето на тази циркулация показва нарушение на способността на тъканите и органите (предимно черния дроб) да абсорбират аминокиселини.

Тъй като редица аминокиселини са изходен материал за образуването на биогенни амини, тяхното задържане в кръвта създава условия за натрупване на съответните протеиногенни амини в тъканите и кръвта и тяхното проявление патогенно действиевърху различни органи и системи. Повишено съдържаниеВ кръвта тирозинът насърчава натрупването на тирамин, който участва в патогенезата на злокачествената хипертония. Продължителното повишаване на съдържанието на хистидин води до повишаване на концентрацията на хистамин, което допринася за нарушено кръвообращение и капилярна пропускливост. В допълнение, повишаването на съдържанието на аминокиселини в кръвта се проявява чрез увеличаване на екскрецията им в урината и образуването на специална форма на метаболитни нарушения - аминоацидурия. Последното може да бъде общо, свързано с повишаване на концентрацията на няколко аминокиселини в кръвта или селективно - с повишаване на съдържанието на всяка една аминокиселина в кръвта.

Нарушаване на протеиновия синтез.

Синтезът на протеинови структури в тялото е централната връзка в протеиновия метаболизъм. Дори малки нарушения в спецификата на протеиновата биосинтеза могат да доведат до дълбоки патологични промени в организма.

Сред причините, причиняващи нарушения в протеиновия синтез, важно място заемат различни видове хранителен дефицит (пълно, непълно гладуване, липса на незаменими аминокиселини в храната, нарушение количествени отношениямежду незаменимите аминокиселини, влизащи в тялото). Ако например триптофанът, лизинът и валинът се съдържат в тъканния протеин в равни съотношения (1:1:1) и тези аминокиселини се доставят с хранителния протеин в съотношение (1:1:0,5), тогава тъканният протеин синтезът ще бъде осигурен при това е само половината от него. Ако поне една от 20-те основни аминокиселини липсва в клетките, синтезът на протеини като цяло спира.

Нарушаването на скоростта на синтеза на протеини може да се дължи на нарушение във функцията на съответните генетични структури, върху които се осъществява този синтез (транскрипция на ДНК, транслация, репликация). Увреждането на генетичния апарат може да бъде както наследствено, така и придобито, възникнало под въздействието на различни мутагенни фактори (йонизиращо лъчение, ултравиолетово облъчванеи т.н.). Някои антибиотици могат да нарушат протеиновия синтез. По този начин могат да възникнат грешки в разчитането на генетичния код под въздействието на стрептомицин, неомицин и някои други антибиотици. Тетрациклините инхибират добавянето на нови аминокиселини към нарастващата полипептидна верига. Митомицинът инхибира протеиновия синтез поради алкилиране на ДНК (образуването на силни ковалентни връзки между нейните вериги), предотвратявайки разделянето на ДНК вериги.

Един от важни причини, причинявайки смущенияпротеиновия синтез, може да настъпи дисрегулация на този процес. Интензивността и посоката на протеиновия метаболизъм се регулират от нервната и ендокринната системи, чието действие вероятно е тяхното влияние върху различни ензимни системи. Клиничният и експериментален опит показват, че прекъсването на връзката на органите и тъканите с централната нервна система води до локално нарушаване на метаболитните процеси в денервираните тъкани, а увреждането на централната нервна система причинява нарушения на протеиновия метаболизъм. Отстраняването на мозъчната кора при животните води до намаляване на протеиновия синтез.

Хормонът на растежа на хипофизната жлеза, половите хормони и инсулинът имат стимулиращ ефект върху синтеза на протеини. И накрая, причината за патологията на протеиновия синтез може да бъде промяна в активността на клетъчните ензимни системи, участващи в протеиновия биосинтез. В крайни случаи ние говорим заза метаболитен блок, който е вид молекулярно разстройство, което е в основата на някои наследствени заболявания.

Резултатът от действието на всички тези фактори е прекъсване или намаляване на скоростта на синтеза както на отделните протеини, така и на протеина като цяло.

Има качествени и количествени нарушения на биосинтезата на протеини. Относно. какво значение могат да имат качествените промени в биосинтезата на протеини в патогенезата? различни заболявания, може да се съди по примера на някои видове анемия с появата на патологични хемоглобини. Замяната само на един аминокиселинен остатък (глутамин) в молекулата на хемоглобина с валин води до сериозно заболяване – сърповидноклетъчна анемия.

От особен интерес са количествените промени в биосинтезата на протеини в органите и кръвта, водещи до промяна в съотношенията на отделните протеинови фракции в кръвния серум - диспротеинемия. Има две форми на диспротеинемия: хиперпротеинемия (повишено съдържание на всички или отделни видове протеини) и хипопротеинемия (намалено съдържание на всички или отделни протеини). По този начин редица чернодробни заболявания (цироза, хепатит), бъбречни заболявания (нефрит, нефроза) са придружени от изразено намаляване на съдържанието на албумин. Редица инфекциозни заболявания, придружени от обширни възпалителни процеси, водят до повишаване на съдържанието на γ-глобулини.

Развитието на диспротеинемия обикновено е придружено от сериозни промени в хомеостазата на организма (нарушено онкотично налягане, воден метаболизъм). Значителното намаляване на синтеза на протеини, особено албумини и γ-глобулини, води до рязко намаляване на устойчивостта на организма към инфекции и намаляване на имунологичната устойчивост. Значението на хипопротеинемията под формата на хипоалбуминемия се определя и от факта, че албуминът образува повече или по-малко силни комплекси с различни вещества, осигурявайки транспорта им между различни органии транспорт през клетъчните мембрани с участието на специфични рецептори. Известно е, че солите на желязото и медта (изключително токсични за организма) са слабо разтворими при pH на кръвния серум и техният транспорт е възможен само под формата на комплекси със специфични серумни протеини (трансферин и церулоплазмин), което предотвратява интоксикацията с тези соли. Около половината от калция се задържа в кръвта във форма, свързана със серумния албумин. В този случай в кръвта се установява известно динамично равновесие между свързаната форма на калция и неговите йонизирани съединения.

При всички заболявания, придружени от намаляване на съдържанието на албумин (бъбречни заболявания), способността за регулиране на концентрацията също е отслабена. йонизиран калцийв кръвта. В допълнение, албумините са носители на някои компоненти на въглехидратния метаболизъм (гликопротеини) и основните носители на свободни (неестерифицирани) мастни киселини и редица хормони.

При увреждане на черния дроб и бъбреците, някои остри и хронични възпалителни процеси(ревматизъм, инфекциозен миокардит, пневмония) тялото започва да синтезира специални протеини с променени или необичайни свойства. Класически пример за заболявания, причинени от наличието на патологични протеини, са заболяванията, свързани с наличието на патологичен хемоглобин(хемоглобиноза), нарушения на кръвосъсирването с появата на патологични фибриногени. Необичайните кръвни протеини включват криоглобулини, които могат да се утаят при температури под 37 °C, което води до образуване на тромби. Появата им е придружена от нефроза, цироза на черния дроб и други заболявания.

Патология на междинния протеинов метаболизъм (нарушение на метаболизма на аминокиселините).

Основните пътища на метаболизма на междинния протеин са реакциите на трансаминиране, дезаминиране, амидиране, декарбоксилиране, реметилиране и транссулфуриране.

Централно място в междинния метаболизъм на протеините заема реакцията на трансаминиране, като основен източник на образуване на нови аминокиселини.

Нарушение на трансаминацията може да се дължи на дефицит на витамин В6 в организма. Това се обяснява с факта, че фосфорилираната форма на витамин B6 - фосфопиридоксал - е активна група от трансаминази - специфични ензими за трансаминиране между амино и кето киселини. Бременността и продължителната употреба на сулфонамиди инхибират синтеза на витамин В6 и могат да причинят нарушения в метаболизма на аминокиселините.

Патологично подобрение реакциите на трансаминиране са възможни при условия на чернодробно увреждане и инсулинов дефицит, когато съдържанието на свободни аминокиселини се увеличава значително. И накрая, намаляване на активността на трансаминиране може да възникне в резултат на инхибиране на активността на трансаминазите поради нарушен синтез на тези ензими (по време на протеиново гладуване) или нарушена регулация на тяхната активност от определени хормони. Така тирозинът (есенциална аминокиселина), доставян с хранителни протеини и образуван от фенилаланин, се окислява частично в черния дроб до фумарова и ацетооцетна киселина. Това окисляване на тирозин обаче става само след повторното му усилване с α-кетоглутарова киселина. При изчерпване на протеина трансаминирането на тирозин е значително отслабено, в резултат на което се нарушава неговото окисление, което води до повишаване на съдържанието на тирозин в кръвта. Натрупването на тирозин в кръвта и отделянето му в урината също може да бъде свързано с наследствен дефект в тирозин аминотрансферазата. Клинично състояниеЗаболяването, което се развива в резултат на тези нарушения, е известно като тирозиноза. Заболяването се характеризира с цироза на черния дроб, рахитоподобни костни промени, кръвоизливи и увреждане на бъбречните тубули.

Процесите на трансаминиране на аминокиселините са тясно свързани с процеситеокислително дезаминиране . по време на който се извършва ензимно разцепване на амоняка от аминокиселини. Дезаминирането определя образуването на крайни продукти от метаболизма на протеините и навлизането на аминокиселини в енергийния метаболизъм. Отслабването на дезаминирането може да възникне поради нарушаване на окислителните процеси в тъканите (хипоксия, хиповитаминоза C, PP, B 2). Въпреки това, най-тежкото нарушение на дезаминирането възниква, когато активността на аминооксидазите намалява или поради отслабване на техния синтез (дифузно чернодробно увреждане, протеинов дефицит), или в резултат на относителна недостатъчност на тяхната активност (повишено съдържание на свободни аминокиселини в кръвта). Поради нарушение на окислителното дезаминиране на аминокиселините, образуването на урея се отслабва, концентрацията на аминокиселини се увеличава и се увеличава екскрецията им в урината (аминоацидурия).

Междинният обмен на редица аминокиселини се осъществява не само под формата на трансаминиране и окислително дезаминиране, но и чрез тяхнотодекарбоксилиране (загуба на CO 2 от карбоксилната група) с образуването на съответните амини, наречени „биогенни амини“. Така при декарбоксилиране на хистидин се образува хистамин, тирозин - тирамин, 5-хидрокситриптофан - серотонин и др. Всички тези амини са биологично активни и имат изразен фармакологичен ефект върху кръвоносните съдове. Ако обикновено те се образуват в малки количества и се разрушават доста бързо, то при нарушаване на декарбоксилирането възникват условия за натрупване на съответните амини в тъканите и кръвта и проява на техния токсичен ефект. Причините за нарушаването на процеса на декарбоксилиране могат да бъдат повишена активност на декарбоксилазите, инхибиране на активността на аминооксидазите и нарушено свързване на амини с протеини.

Промяна на скоростта на разграждане на протеина.

Протеините на тялото са постоянно в динамично състояние: в процес на непрекъснато разграждане и биосинтеза. Нарушаването на условията, необходими за осъществяването на този динамичен баланс, също може да доведе до развитие на общ протеинов дефицит.

Обикновено полуживотът на различните протеини варира от няколко часа до много дни. Така, биологично времеНамаляването на човешкия серумен албумин наполовина е около 15 дни. Големината на този период до голяма степен зависи от количеството протеин в храната: с намаляване назадържане на протеини, тя се увеличава и с увеличаване намалява.

Значително увеличение на скоростта на разграждане на тъканните и кръвните протеини се наблюдава при повишаване на телесната температура, обширни възпалителни процеси, тежки наранявания, хипоксия, злокачествени тумори, което се свързва или с действието на бактериални токсини (в случай на инфекция) или със значително повишаване на активността на протеолитичните ензими в кръвта (в случай на хипоксия), или токсичен ефектпродукти от разпадане на тъканите (в случай на наранявания). В повечето случаи ускоряването на разграждането на протеините е придружено от развитието на отрицателен азотен баланс в организма поради преобладаването на процесите на разграждане на протеините над тяхната биосинтеза.

Патология на крайния етап на протеиновия метаболизъм.

Основните крайни продукти на протеиновия метаболизъм са амоняк и урея. Патологията на крайния етап на протеиновия метаболизъм може да се прояви като нарушение на образуването на крайни продукти или нарушение на тяхната екскреция.

Ориз. 9.3. Диаграма на нарушение на синтеза на урея

Свързването на амоняка в тъканите на тялото е от голямо физиологично значение, тъй като амонякът има токсичен ефектглавно по отношение на централната нервна система, причинявайки нейното рязко възбуждане. В кръвта на здрав човек концентрацията му не надвишава 517 µmol/l. Свързването и неутрализирането на амоняка се осъществява по два механизма: в черния дроб чрезобразуване на урея, а в други тъкани - чрез добавяне на амоняк към глутаминова киселина (чрез аминиране) собразуване на глутамин .

Основният механизъм за свързване на амоняка е процесът на образуване на урея в цикъла цитрулин-аргининорнитин (фиг. 9.3).

Нарушенията в образуването на урея могат да възникнат в резултат на намаляване на активността на ензимните системи, участващи в този процес (с хепатит, цироза на черния дроб) и общ протеинов дефицит. Когато образуването на урея е нарушено, амонякът се натрупва в кръвта и тъканите и се повишава концентрацията на свободни аминокиселини, което е придружено от развитиехиперазотемия . При тежки форми на хепатит и цироза на черния дроб, когато неговата уреообразуваща функция е рязко нарушена, изразенинтоксикация с амоняк (дисфункция на централната нервна система с развитие на кома).

Нарушеното образуване на урея може да бъде причинено от наследствени дефекти в ензимната активност. По този начин повишаването на концентрацията на амоняк (амонемия) в кръвта може да бъде свързано с блокиране на карбамил-фосфат синтетазата и орнитин карбамоилтрансферазата. катализиращи свързването на амоняка и образуването на орнитин. При наследствен дефект на аргинин сукцинат синтетаза концентрацията на цитрулин в кръвта рязко се повишава, в резултат на което цитрулин се екскретира с урината (до 15 g на ден), т.е. се развивацитрулинурия .

В други органи и тъкани (мускули, нервна тъкан) амонякът се свързва в реакциятаамидиране с добавяне на свободни дикарбоксилни аминокиселини към карбоксилната група. Основният субстрат е глутаминова киселина. Нарушаването на процеса на амидиране може да възникне, когато активността на ензимните системи, осигуряващи реакцията (глутаминаза), намалява или в резултат интензивно образованиеамоняк в количества, надвишаващи неговия капацитет на свързване.

Друг краен продукт от протеиновия метаболизъм, образуван по време на окисляването на креатина (азотното вещество на мускулите) екреатинин . нормално дневни парикреатининът в урината е около 1-2 g.

Креатинурия - повишени нива на креатинин в урината - наблюдава се при бременни жени и деца в периоди на интензивен растеж.

В случай на гладуване, дефицит на витамин Е, фебрилни инфекциозни заболявания, тиреотоксикоза и други заболявания, при които се наблюдават метаболитни нарушения в мускулите, креатинурия показва нарушение на метаболизма на креатина.

Възниква друга често срещана форма на нарушаване на крайния етап на протеиновия метаболизъмпри нарушена екскрециякрайни продукти на протеиновия метаболизъм при бъбречна патология. При нефрит уреята и други азотни продукти се задържат в кръвта, остатъчният азот се увеличава и развивахиперазотемия. Екстремна степенсмущения в екскрецията на азотни метаболити еуремия.

При едновременно увреждане на черния дроб и бъбреците възниква нарушение на образуването и освобождаването на крайните продукти на протеиновия метаболизъм.

Наред с общите нарушения на протеиновия метаболизъм, протеиновият дефицит може да причиниспецифични разстройства в метаболизма на отделните аминокиселини. Например, при дефицит на протеин, функцията на ензимите, участващи в окисляването на хистидин, е рязко отслабена, а функцията на хистидин декарбоксилазата, в резултат на което хистаминът се образува от хистидин, не само не страда, но, напротив, , се увеличава. Това води до значително увеличаване на образуването и натрупването на хистамин в тялото. Състоянието се характеризира с кожни лезии, сърдечна дисфункция и функция на стомашно-чревния тракт.

От особено значение за медицинската практика санаследствени аминоацидопатии , чийто брой днес е около 60 различни нозологични форми. Според вида на наследяване, почти всички от тях са автозомно рецесивни. Патогенезата се дължи на дефицит на един или друг ензим, който осъществява катаболизма и анаболизма на аминокиселините. Общ биохимичен признак на аминоаидопатиите етъканна ацидоза и аминоацидурия. Най-честите наследствени метаболитни дефекти са четири вида ензимопатии, които са свързани помежду си с общ път на метаболизма на аминокиселините: фенилкетонурия, тирозинемия, албинизъм, алкаптонурия.