splenektómia

Zoznam skratiek

2,3-DFG- 2,3-difosfoglycerát

ALT- alanínaminotransferáza

AST- aspartaminotransferáza

LDH- laktátdehydrogenáza

MRI- Magnetická rezonancia

NS- dedičná sférocytóza

NTZH– saturácia transferínu železom

OZhSS– celková kapacita séra viazať železo

NOSIL- osmotická rezistencia červených krviniek

SKB– kosáčikovitá anémia

TKA- prechodná aplázia červených krviniek

alkalický fosfát- alkalický fosfát

EMA test– test s fluorescenčným farbivom eozín-5-maleimid

CDAII- vrodená dyserytropoetická anémia typu II

Hb- hemoglobín

HbF- fetálny hemoglobín

HPP- dedičná pyropoikilocytóza

Ig- imunoglobulín

MSN- priemerný obsah hemoglobínu

ICSU– priemerná koncentrácia hemoglobínu v erytrocytoch

MCV– priemerný objem erytrocytov

MSCV– priemerný objem guľovej bunky

RDW– šírka distribúcie erytrocytov podľa objemu, index anizocytózy

NKÚ- dedičná ovalocytóza Juhovýchodná Ázia

Pojmy a definície

Anémia- zníženie obsahu hemoglobínu v krvi.

Aplastická kríza– stav, pri ktorom dochádza k masívnej deštrukcii erytroidných prekurzorov v kostnej dreni.

Vakcinačná prevencia– podávanie vakcín na prevenciu infekcií.

Hemolýza- zničenie červených krviniek.

Poruchy pečene a žlčových ciest– poruchy hepatobiliárneho systému, čo je komplexný viacúrovňový mechanizmus interakcie medzi pečeňou, žlčovými cestami a žlčníkom.

Systém prenosu glukuronylu v pečeni- systém pečeňových enzýmov, ktorý katalyzuje proces glukuronidácie (konjugácie) bilirubínu.

Index ovalocytózy erytrocytov– pomer maximálnej dĺžky a šírky červených krviniek meraných pomocou hardvérovo-softvérového komplexu alebo očného mikrometra.

Index sféricity červených krviniek– pomer stredného priemeru a hrúbky erytrocytov.

Krivka cena-Jones– histogram distribúcie erytrocytov podľa priemeru, definovaný ako polovica súčtu maximálnej dĺžky a šírky erytrocytov nameraných pomocou hardvérovo-softvérového komplexu alebo okulárového mikrometra.

Kryohemolýza– narušenie transportu monovalentných katiónov do erytrocytov pri nízkych teplotách, čo vedie k deštrukcii erytrocytov.

Dedičná sférocytóza– dedičná hemolytická anémia v dôsledku defektu membrány erytrocytov, ktorá vedie k charakteristická zmena formy červených krviniek (sférocyty), ktoré sú heterogénne v závažnosti klinických prejavov, defektov membránových proteínov a typu dedičnosti.

Nekonjugované– bilirubín, ktorý neprešiel konjugáciou v hepatocytoch, t.j. nepriamy bilirubín.

Obštrukčná žltačka- žltačka, ktorá sa vyskytuje, keď je narušený odtok žlče cez extrahepatálne žlčové cesty.

– odpor voči hypotonické roztoky NaCl rôznych koncentrácií od 0,9 % do 0,22 %.

Penicilínová profylaxia– prevencia infekcií spôsobených mikroorganizmami citlivými na penicilín predpisovaním antibiotík zo skupiny penicilínov.

Retikulocytóza- zvýšený počet retikulocytov v periférnej krvi

Retikulocytopénia- zníženie počtu retikulocytov v periférnej krvi.

Splenomegália- zväčšenie sleziny

Splenektómia- chirurgické odstránenie sleziny

Tepelné aglutiníny– protilátky, ktoré patria do triedy IgG a spôsobujú agregáciu červených krviniek pri teplote 37 °C a vyššej, po ktorej nasleduje ich deštrukcia.

Trombofília- patologický stav charakterizovaný porušením systému zrážania krvi, čo zvyšuje riziko vzniku trombózy

Chelátor– látka, ktorá tvorí stabilnú netoxickú zlúčeninu s kovom (v tomto prípade železom), ktorá môže opustiť telo.

Chelatačná terapia– použitie chelátorov na terapeutické účely.

Cholelitiáza- kamene v žlčníku.

Studené aglutiníny- ide o protilátky, ktoré patria najčastejšie do triedy IgM, spôsobujúce agregáciu červených krviniek pri vystavení nízkym teplotám s následnou ich deštrukciou za účasti komplementového systému.

Cytoskelet erytrocytu– sieť vzájomne prepojených zadných častí membrány erytrocytov

Ektacytometria– metóda na štúdium deformovateľnosti erytrocytov.

Endovaskulárna oklúzia– upchatie ciev špeciálnymi sklerotizujúcimi látkami (embóliami) vstreknutými priamo do Správne miesto arteriálnej cievy.

Indexy červených krviniek– indexy získané na automatickom hematologickom analyzátore pri štúdiu periférnej krvi: MCV, MCH, MCHC, RDW

Erytrocytometria– meranie veľkostí erytrocytov s výpočtom priemerného priemeru erytrocytov, index sféricity erytrocytov, index ovalocytózy erytrocytov a konštrukcia Price-Jonesovej krivky.

de novo– novovzniknutý (preklad z latinčiny).

Dedičná sférocytóza(synonymá: Minkowského-Shoffardov syndróm, Minkowského-Shoffardova anémia, dedičná hemolytická sférocytická anémia) - dedičná hemolytická anémia v dôsledku geneticky podmieneného defektu membrány erytrocytov, čo vedie k charakteristickej zmene tvaru erytrocytov (sférocytov), ​​ktorá je heterogénna v závažnosti klinických prejavov, defektoch membránových proteínov a type dedičnosti.

1. Stručná informácia

1.1 Definícia

Dedičná sférocytóza– dedičná hemolytická anémia v dôsledku geneticky podmieneného defektu membrány erytrocytov, ktorá vedie k charakteristickej zmene tvaru erytrocytov (sférocytov), ​​ktorá je heterogénna v závažnosti klinických prejavov, defektoch membránových proteínov a type dedičnosti.

1.2 Etiológia a patogenéza

Zmenená morfológia a kratšia životnosť erytrocytov pri NS je spojená s deficitom alebo dysfunkciou jedného z prvkov cytoskeletu erytrocytov, ktorého funkciou je udržiavať tvar, odolnosť voči deformácii a elasticitu erytrocytu. Cytoskelet erytrocytov je proteínová sieť na báze stektrínu (tvorí asi 65 % povrchu erytrocytu), ktorý sa nachádza na bilipidovej vrstve cytoplazmatickej membrány (obr. 1). Každý spektrínový monomér (alfa a beta) pozostáva predovšetkým z opakujúcich sa jednotiek (dĺžka 106 aminokyselín), ktoré sa skladajú do trojitej špirály. Viazané alfa/beta spektrínové heterodiméry tvoria tvárou v tvár tetraméry, zatiaľ čo druhý koniec spektrínového heterodiméru je spojený s pásom 4.1 proteínu a aktínu. Vertikálne spojenie s lipidovou dvojvrstvou zahŕňa dva transmembránové proteíny, proteín pásu 3 a glykosforín C. Proteín pásu 3, ktorý existuje ako dimér a tetradimér in situ v erytrocytoch, má rôzne väzbové miesta pre proteíny. Môže interagovať s ankyrínom, ktorý sa viaže na beta podjednotku spektrínu. Okrem toho, aby sa viazal na proteín pásu 4.1 v jeho N-terminálnej cytoplazmatickej oblasti, proteín pásu 3 interaguje s proteínom pásu 4.2, čo poskytuje dodatočnú stabilitu cytoskeletu. Glykosforín C interaguje s proteínom p55 a proteínom pásu 4.1, ktorý sa následne viaže na beta podjednotku spektrínu. Nedostatok alebo dysfunkcia ktorejkoľvek z týchto membránových zložiek v rámci vertikálneho spojenia teda môže oslabiť alebo destabilizovať cytoskelet, čo vedie k zhoršenej morfológii erytrocytov a kratšej životnosti.

Súčasná pracovná hypotéza je, že koordinované pohyby lipidovej dvojvrstvy a proteínového cytoskeletu vo vertikálnom a horizontálne smery regulujú tak schopnosť deformácie, ako aj elasticitu membrány erytrocytov v obehu. Nedávno bol okrem známeho komplexu 3 proteínový tetramér + ankyrín identifikovaný pás 3 proteín + adducín + spektrínový komplex.

Obrázok 1. Schéma cytoskeletu membrány erytrocytov. Šípka označuje porušenie vertikálnej interakcie pri dedičnej sférocytóze (vypožičané z).

Nedostatok alebo dysfunkcia jedného alebo viacerých vertikálnych cytoskeletálnych proteínov (pás 3, proteíny 4.2, ankyrín, alfa alebo beta spektrín) vedie k oslabeniu vertikálnej interakcie a odlúčeniu lipidovej dvojvrstvy od cytoskeletu. Výrazný pokles membránových proteínov vedie k hemolytickej anémii. Podľa elektroforézy membránových proteínov erytrocytov je v NS spravidla nedostatok jedného alebo viacerých proteínov.

V novorodeneckom období, kedy červené krvinky obsahujú veľké množstvo HbF vytvára podmienky pre väčšiu nestabilitu membrány erytrocytov pri NS, pretože HbF nie je schopný viazať voľné 2,3-difosfoglyceráty (2,3-DPG) a 2,3-DPG má destabilizujúci účinok na interakciu spektrínu a proteínu pásu 4.1.

1.3 Epidemiológia

Výskyt dedičnej sférocytózy je 1:5000 živonarodených detí oboch pohlaví, vrátane ľahkých a subklinických foriem - 1:2000 živonarodených detí oboch pohlaví.

Dedičnosť NS je v približne 75 % prípadov autozomálne dominantná, zvyšných 25 % je autozomálne recesívna a de novo.

Komplikáciou NS je cholelitiáza, ktorej nástup sa vyskytuje medzi 2. a 4. rokom života. S vekom sa výskyt ochorenia žlčových kameňov zvyšuje a do 18. roku života dosahuje 30 %. Prevalencia tejto komplikácie závisí od stravovacích návykov pacientov (pacienti s prevahou rastlinnej vlákniny v strave majú menšiu pravdepodobnosť výskytu cholelitiázy) a genotypu ochorenia. Xenobiotiká, ako sú cefalosporíny tretej generácie, môžu kryštalizovať v lúmene žlčníka a rozdiely v používaní takýchto antibiotík môžu vysvetliť niektoré geografické rozdiely vo výskyte cholelitiázy.

1.4 Kódovanie podľa ICD-10

D58.0– acholurická (familiárna) žltačka, vrodená (sférocytická) hemolytická žltačka, Minkowski-Choffardov syndróm

1.5 Klasifikácia

Ochorenie sa zvyčajne delí na:

krízový kurz

chronická hemolýza;

podľa závažnosti:

asymptomatická forma

subklinická forma

ľahká forma

stredne ťažká forma

ťažká forma

(Úroveň dôkazov B, úroveň dôkazov 3) .

2. Diagnostika

2.1 Sťažnosti a anamnéza

Hlavné ťažkosti s NS sú žltačka, zmena farby moču (čajová, bohatá žltá farba) a bledosť rôznej intenzity v závislosti od závažnosti ochorenia, v závažných prípadoch - sťažnosti na zväčšenie brucha. Vek nástupu sťažností sa tiež líši od prvého dňa života až po dospelosť v závislosti od závažnosti ochorenia.

Pri odbere anamnézy je potrebné zistiť, či sa vyskytli nejaké znaky priebehu novorodeneckého obdobia (intenzívna a/alebo dlhotrvajúca žltačka), alebo či sa u blízkych príbuzných a rodinných príslušníkov nevyskytli epizódy žltačky. rôznej miere závažnosť, cholelitiáza v v mladom veku, epizódy hlbokého poklesu hemoglobínu na pozadí vírusová infekcia(chrípka, infekcia parvovírusom B19), či sa v rodine vyskytli prípady mŕtvo narodených detí.

Komentár: Vo väčšine prípadov sa prvé prejavy a teda sťažnosti objavujú v detstve a dospievaní, ale môžu sa vyskytnúť aj v dospelosti, dokonca aj v siedmej až deviatej dekáde života, pretože NS nie je vždy považovaný za príčinu žlčových kameňov a splenomegálie. Asymptomatický priebeh NS sa zisťuje (najmä v detskom veku) po aplastickej kríze spôsobenej infekciou parvovírusom B19, prípadne po chrípke. Ľahké formy NS možno zistiť vyšetrením rodinných príslušníkov pacienta. Extrémne závažné varianty NS sprevádzané fetálnym hydropsom alebo mŕtvo narodenými plodmi sa vyvíjajú s homozygotnou alebo zloženou heterozygotnou dedičnosťou závažných defektov vo vertikálnych cytoskeletálnych proteínoch.

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

Všeobecné vyšetrenie zahŕňa posúdenie celkového fyzického stavu, výšky a hmotnosti tela, prítomnosť sekundárnych sexuálnych charakteristík vo vhodnom veku, zistenie vrodených vývojových chýb, prehmatanie orgánov brušná dutina s meraním veľkosti pečene a sleziny (v centimetroch pod okrajom rebrového oblúka). Klinickými prejavmi NS sú v typických prípadoch anémia, žltačka a splenomegália rôznej závažnosti.

2.3 Laboratórna diagnostika.

• Odporúča sa stanoviť diagnózu NS na základe klinických prejavov a údajov z laboratórnych vyšetrení (tabuľka 2).

Laboratórne diagnostické metódy pre NS:

všeobecný krvný test s počtom retikulocytov a morfologickým hodnotením erytrocytov (priemerný priemer erytrocytov, index sféricity (norma >3,5), index ovalocytózy (norma >0,85), % obsahu morfologických foriem erytrocytov);

biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie, LDH, AST, ALT, alkalická fosfatáza, cholesterol);

osmotická rezistencia erytrocytov (ORE) pred a po inkubácii;

EMA test (test s fluorescenčným farbivom eozín-5-maleimid).

Tabuľka 2. Diagnostické kritériá pre NS.

Komentár: Normálna RSE nevylučuje diagnózu NS a môže sa vyskytnúť v 10 – 20 % prípadov NS. ORE môže byť normálne aj v kombinácii s nedostatkom železa, obštrukčnou žltačkou, vo fáze zotavenia po aplastickej kríze, keď je zvýšený počet retikulocytov. Dehydratácia buniek vyskytujúca sa vo sférocytoch počas NS môže byť jedným z dôvodov normálnej RPE u pacientov s neodstránenou slezinou. okrem toho pozitívny výsledok ORE možno získať u pacientov s dedičnou ovalocytózou a hemolýzou.

Kryohemolýza, ektocytometria a EMA test sú informatívnejšie pre diagnostiku NS, pretože zriedkavo poskytujú falošne pozitívne výsledky. Tieto testy sú však nešpecifické a môžu tiež odhaliť červené krvinky so zriedkavými poruchami membrány, ako sú abnormality proteínov v pásme 3 (napr. CDAII, dedičná ovalocytóza juhovýchodnej Ázie (SAO)), zmeny vnútrobunkovej viskozity (napr. kosáčikovité červené krvinky), termosenzitívny transport monovalentných katiónov (napríklad kryohydrocytóza). V mäkkých resp atypické prípady, ťažkosti s interpretáciou sa pravdepodobne vyskytnú v prípadoch, keď výsledok spadá do rozsahu medzi normálnymi a typickými hodnotami NS. Preto má ektocytometria tú výhodu, že výsledky sú prezentované vo forme deformačnej krivky, ktorá má svoj vlastný tvar pre každý abnormálny typ skúmaných červených krviniek. Test prietokovej cytometrie EMA môže pomôcť odlíšiť dedičnú pyropoikilocytózu (HPP) od MCV<60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (Приложение Г, таблица 9). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

Pri výbere potrebného laboratórneho testu na diagnostiku ľahkej alebo atypickej formy ochorenia je potrebné vziať do úvahy citlivosť a špecifickosť testu, náročnosť jeho realizácie a celkovú cenu vyšetrenia. Keďže NS je spojený so štrukturálnym defektom v cytoskelete membrány erytrocytov, výsledok štúdií by mal úplne rozlíšiť, či defekt erytrocytov súvisí s membránou alebo nie.

Identifikácia deficitu membránového proteínu spojeného s cytoskeletom erytrocytov potvrdzuje diagnózu NS. Stanovenie membránových proteínov elektroforézou nie je vo väčšine prípadov potrebné na diagnostiku, pretože presnú diagnózu možno stanoviť na základe indexov červených krviniek, klinických údajov, rodinnej anamnézy a pozitívneho výsledku štandardných testov. Elektroforéza membránových proteínov však môže byť informatívna v prípadoch, keď klinický stav pacienta nezodpovedá závažnosti NS u iných členov rodiny, ktorí majú NS.

• Pacienti s novovzniknutým NS s rodinnou anamnézou, typickými klinickými prejavmi (anémia, žltačka a splenomegália) a laboratórnymi údajmi (sférocyty v nátere periférnej krvi, zvýšený MCNS, zvýšený počet retikulocytov) nevyžadujú žiadne ďalšie vyšetrenia.

Presvedčivá úroveň dôkazov B (úroveň dôkazov 3)

V prípadoch, keď je v nátere periférnej krvi malý počet sférocytov a neexistujú žiadne iné laboratórne, klinické alebo rodinné údaje, odporúčajú sa vysoko informatívne laboratórne testy: kryohemolýza, test EMA.

Komentáre: Vysoká prediktívna hodnota oboch testov na diagnostiku NS sa môže zlepšiť v kombinácii s klinickými údajmi a indexmi červených krviniek.

Potvrdenie diagnózy môže byť potrebné v prípadoch, keď sú výsledky laboratórnych testov nejednoznačné alebo hraničné. Elektroforéza membránových proteínov erytrocytov je metódou voľby.

U

Komentáre: E Táto metóda je informatívna na identifikáciu stupňa deficitu membránových proteínov u pacienta. Hlavnou nevýhodou tejto metódy je nízka citlivosť v miernej a asymptomatickej forme.

• Použitie elektroforézy membránových proteínov erytrocytov sa odporúča v nasledujúcich prípadoch:

keď je klinický fenotyp závažnejší, ako sa očakávalo na základe morfológie erytrocytov;

keď je morfológia červených krviniek závažnejšia, ako sa očakávalo z krvného testu rodiča, ak je rodič chorý na NS;

ak diagnóza nie je jasná pred splenektómiou a pacient môže mať abnormalitu permeability monovalentných katiónov. Ak je morfológia typická, nemali by byť pochybnosti. Vo viac pochybných prípadoch (keď MCV > 100 fL) môže byť potrebné objasnenie.

U úroveň dôkazov B

• Diagnóza NS nevyžaduje ďalšie molekulárne biologické testovanie na identifikáciu génových mutácií.

Úroveň presvedčivých dôkazov B

2.4 Prístrojová diagnostika

Magnetická rezonancia (MRI) v režime T2* pečene a srdca sa odporúča ako najinformatívnejšia metóda pri diagnostike komplikácií substitučnej liečby červených krviniek v závažných prípadoch ochorenia.

(úroveň dôkazu – 1)

Komentáre:uchýliť sa k táto štúdia sa má vykonať, ak pacient dostáva substitučnú liečbu červených krviniek a jeho sérový feritín je vyšší ako 1500 mcg/l.

Vykonávanie ultrazvukové vyšetrenie brušných orgánov sa odporúča na posúdenie veľkosti orgánov, identifikáciu kameňov v žlčníku, ďalších lalôčikov sleziny, čo je dôležité pre predpovedanie načasovania chirurgická liečba a určenie objemu chirurgická intervencia.

3. Liečba

3.1 Konzervatívna liečba

Cieľ liečby: zabezpečiť normálny rast a vývoj dieťaťa a zabrániť rozvoju komplikácií základného ochorenia.

Všetci pacienti s ťažkým a stredne ťažkým NS vyžadujú suplementáciu kyselinou listovou v dávke 1-5 mg/deň na prevenciu megaloblastických a aplastických kríz ().

• Transfúzie červených krviniek sú účinnou liečbou závažných, potenciálne smrteľných prípadov anémie a odporúčajú sa, keď hladiny Hb klesnú pod 60 g/l.

Úroveň dôkazov A

Komentáre: V závažných prípadoch NS u malých detí (do 3 rokov) môžu byť potrebné mesačné náhradné transfúzie červených krviniek.

• Odporúča sa, aby terapiu transfúziou červených krviniek sprevádzala adekvátna chelatačná terapia na udržanie sérového feritínu v rozmedzí 800-1000 mcg/l.

U Úroveň dôkazov A

komentár: Začiatok chelatačnej liečby po 10-15 transfúziách červených krviniek, keď je sérový feritín minimálne 1000 μg/l, ukončenie chelatačnej liečby, keď sérový feritín dosiahne 600 μg/l. Chelátory: deferasirox (počiatočná dávka 30 mg/kg/deň per os denne, potom sa zvyšuje alebo znižuje v prírastkoch 5 mg/kg/deň v závislosti od sérového feritínu), deferoxamín (počiatočná dávka 40 mg/kg/deň subkutánne 5 dní v týždni vo forme dlhodobej infúzie (8-12 hodín), ak je potrebná intenzívna chelatácia - 100 mg/kg/deň nepretržite intravenózne počas 7-10 dní.

3.2 Chirurgická liečba

• Ak je potrebné znížiť hemolýzu a predĺžiť životnosť červených krviniek, odporúča sa splenektómia.

U úroveň dôkazov B(úroveň dôkazu 1)

Komentáre: Klinické prejavy a riziko komplikácií (žlčníkové kamene) sa pri ťažkých formách NS výrazne znižujú a pri ľahších formách úplne ustupujú, zvyšuje sa však riziko život ohrozujúcej sepsy z opuzdrených mikroorganizmov, najmä Streptococcus pneumoniae. Nedávne údaje ukazujú, že splenektómia u detí s NS je celkom bezpečná (žiadne úmrtia v krátkodobom horizonte, zaznamenané zriedkavé komplikácie).

Indikácie pre splenektómiu:

Ťažká forma vo veku nie skôr ako 3 roky;

Stredne ťažká forma vo veku 6-12 rokov;

Mierna forma – v prítomnosti žlčových kameňov pri súčasnej splenektómii a cholecystektómii v akomkoľvek veku nad 6 rokov; s vysokou bilirubinémiou a retikulocytózou s normálnym Hb nad 6 rokov (na prevenciu rozvoja cholelitiázy).

• Výber techniky splenektómie (endoskopická alebo laparotómia) vykonáva chirurg. Odporúča sa uprednostniť endoskopickú metódu kvôli zníženiu bolesti, skráteniu dĺžky pobytu pacienta v nemocnici a dobrému kozmetickému efektu.

U úroveň dôkazov B

• Čiastočná resekcia sleziny a endovaskulárna oklúzia sleziny sa neodporúčajú pre vysoké riziko komplikácií (pooperačná splenóza v prvom prípade, ťažké adhezívne ochorenie v druhom prípade) a krátke trvanie účinku.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

3.3 Iná liečba

• U dospelých pacientov sa počas operácie a po nej odporúča štandardná profylaxia trombózy. Riziko trombózy po splenektómii. Splenektómia je zvyčajne sprevádzaná zvýšením počtu krvných doštičiek v niektorých prípadoch až na 1000x109/l.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

• Rozšírenie indikácií na profylaxiu trombózy počas splenektómie sa neodporúča len na základe údajov o prítomnosti rizika trombózy u pediatrických pacientov.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

komentár: Výnimkou sú pacienti s kodedičnou trombofíliou.

Prevencia očkovania.

• Pred splenektómiou musia byť všetci pacienti plne zaočkovaní v súlade s Národným očkovacím kalendárom, ako aj proti pneumokokovým, meningokokovým a Haemophilus influenzae typu B infekciám.

Úroveň presvedčivých dôkazov B)

Komentáre:U neočkovaných pacientov s NS je splenektómia prísne kontraindikovaná pre neprimerane vysoké riziko život ohrozujúcich septických komplikácií. Napriek očkovaniu zostáva riziko vzniku sepsy po splenektómii celoživotné a je vyššie, čím je vek pri splenektómii nižší.

• Profylaxia penicilínom sa odporúča deťom, ktoré podstúpili splenektómiu pred dosiahnutím veku 6 rokov. Mali by dostávať penicilín s predĺženým uvoľňovaním (dávkový režim: 1,2 milióna IU intramuskulárne každé 3 týždne) alebo erytromycín (dávkový režim: 20 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach).

Úroveň presvedčivých dôkazov B)

Komentáre: v niektorých prípadoch má opodstatnenie aj pri splenektómii vo vyššom veku a u dospelých.

Aplastické krízy u pacientov s NS sú spôsobené prechodnou apláziou červených krviniek (TRA), ktorá sa vyvíja v dôsledku infekcie parvovírusom B19 (parvovírus B19 tiež spôsobuje rozvoj erythema infectiosum, známeho ako „piata choroba“). Aplázia je výsledkom priameho cytotoxického účinku parvovírusu B19 na erytroidné progenitory, do určitej miery môžu byť poškodené aj progenitory iných bunkových línií. Pacienti môžu mať zvýšenú bolesť hlavy, slabosť, dýchavičnosť, závažnejšiu anémiu ako zvyčajne a výrazný pokles počtu retikulocytov (zvyčajne menej ako 1 % alebo 10 x 109/l). Môže sa vyskytnúť aj horúčka, príznaky infekcie horných dýchacích ciest a/alebo gastrointestinálne symptómy. Kožné vyrážky nemajú špecifické vlastnosti. Retikulocytopénia sa objavuje približne na 5. deň infekcie a trvá 5-10 dní. Anémia sa zhoršuje čoskoro po retikulocytopénii, Hb klesá na 39 g/l. Prvým znakom začiatku zotavovania sa z infekcie je vysoká retikulocytóza, ktorá, kým hlboká anémia pretrváva, sa niekedy mylne interpretuje ako syndróm hyperhemolýzy. Zotavenie je zvyčajne sprevádzané objavením sa veľkého počtu normoblastov v periférnej krvi (viac ako 100 na 100 leukocytov). Diagnózu TKA potvrdzuje zvýšená hladina IgM na parvovírus B19 v krvi. Po zotavení z infekcie parvovírusom B19 sa objaví ochranný titer IgG, ktorý zabraňuje opakovaniu tejto infekcie počas celého života pacientov.

Neexistujú žiadne kontrolované štúdie liečby TKA. Väčšina pacientov sa uzdraví sama. V prípade ťažkej anémie sú potrebné transfúzie červených krviniek.

Hoci väčšina dospelých získala imunitu voči parvovírusu B19, nemocniční pracovníci, ktorí sú citliví a sú v kontakte s pacientmi s TKA, sú vystavení vysokému riziku erythema infectiosum získaného v nemocnici (infekcia erythema infectiosum počas druhého trimestra tehotenstva môže viesť k hydropsu plodu a mŕtvemu pôrodu, takže v prípade tehotenstva sú potrebné izolačné opatrenia pre personál.

U pacientov, ktorí nedostávajú suplementáciu folátu v prítomnosti hemolýzy, je rozvoj aplastickej krízy spôsobený nedostatkom folátu. V tomto prípade terapia folátmi a vitamínom B12 krízu úplne zastaví.

Dysfunkcia pečene a žlčových ciest je jednou z najčastejších komplikácií NS. Hepatobiliárne komplikácie možno rozdeliť do niekoľkých kategórií: komplikácie spojené s hemolýzou, komplikácie spôsobené anémiou a jej transfúznou liečbou.

Cholestáza a cholelitiáza. Chronická hemolýza so zrýchleným obratom bilirubínu vedie k cholestáze a vysokému výskytu cholelitiázy.

Bolo hlásené výrazné zvýšenie nekonjugovanej frakcie v súvislosti s genetickým defektom v systéme glukuronyltransferázy (Gilbertov syndróm).

Obštrukcia bežných žlčovodov je často neúplná, pretože pigmentové kamene sú malé, ale stále môžu spôsobiť charakteristické biochemické zmeny cholestázy.

Žlčový sediment je viskózny materiál, ktorý na ultrazvuku nevytvára akustický tieň a môže byť prekurzorom vývoja žlčových kameňov.

• Odstránenie sleziny pred objavením sa žlčových kameňov úplne zabraňuje ich výskytu v budúcnosti.

Úroveň presvedčivých dôkazov B)

• Cholecystektómia je indikovaná iba v prítomnosti žlčových kameňov.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

• Ak je k dispozícii vyškolený personál, odporúča sa zvážiť cholecystostómiu s odstránením kameňa.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

U značného počtu pacientov s NS sa v prvej dekáde života vyvinula cholelitiáza.

• Pacienti s NS a kodedičným Gilbertovým syndrómom majú vysoké riziko vzniku cholelitiázy

Úroveň presvedčivých dôkazov C

• Cholecystektómia môže viesť k zmenám v metabolizme žlčových solí, ktoré predisponujú k rozvoju karcinómu hrubého čreva neskôr v živote.

Úroveň dôkazov D

Akútna vírusová hepatitída u pacientov s NS má rovnaké klinické prejavy ako v bežnej populácii. Frekvencia vírusovej hepatitídy B a C u pacientov s NS je v dôsledku transfúznej liečby výrazne vyššia ako v bežnej populácii. Vzhľadom na vysoké riziko nákazy vírusom hepatitídy B je potrebné zabezpečiť, aby bol pacient s ťažkou formou hepatitídy B očkovaný proti hepatitíde B už v ranom veku.

• Hepatitída C sa u pacientov s NS vyskytuje najmä vo forme chronickej hepatitídy s vyústením do cirhózy. Liečba sa vykonáva rovnakým spôsobom ako u bežnej populácie ( úroveň dôkazov B) .

Preťaženie železom po transfúzii a/alebo súbežná dedičnosť dedičnej hemochromatózy vedie k poškodeniu pečene.

• Na včasné zistenie depozitov železa v pečeni sa odporúča vykonať MRI v režime T2* pečene aspoň raz ročne a stanovenie hladiny feritínu v sére aspoň raz za 3 mesiace, v prípade potreby aj častejšie.

Úroveň presvedčivých dôkazov B

Hodnota toho druhého môže byť ovplyvnená zápalom, nedostatkom akrobatov a ochorením pečene.

• Ak sa zistia vysoké hladiny železa v pečeni, odporúča sa okamžite začať chelátovú liečbu.

Úroveň presvedčivých dôkazov B

Trofické vredy dolných končatín sa u detí nevyskytujú. Vývoj trofických vredov bol opísaný u dospelých pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou formou NS, ktorí nepodstúpili splenektómiu. Trofické vredy sú zvyčajne bilaterálne, lokalizované v oblasti členku. Môžu byť buď bezbolestné, alebo sprevádzané intenzívnou bolesťou. Patogenéza nie je úplne jasná, s najväčšou pravdepodobnosťou sú dôsledkom zhoršenej mikrocirkulácie a nízkej oxygenácie tkanív. Úlohu nedostatku zinku na ich vzniku nemožno vylúčiť.

• V prípade vzniku trofických vredov sa odporúča u týchto pacientov zvážiť možnosť splenektómie, zabezpečiť adekvátnu úľavu od bolesti, neustále ošetrovanie povrchu vredu antiseptikami a v prípade potreby použitie antibakteriálnych látok (lokálne použitie antibakteriálnych liečiv (krém, gél, masť a pod.) sa neodporúča, pretože povrchové mikroorganizmy rany si voči nim veľmi často vytvoria rezistenciu, v prípade potreby je predpísaná systémová antibakteriálna liečba), fyzikálna liečba na udržanie pohyblivosti členku kĺb a normalizovať venózny odtok.

Úroveň presvedčivých dôkazov C

• V prípade rozvoja trofických vredov sa odporúča podávať síran zinočnatý 200 mg perorálne 3-krát denne.

Úroveň presvedčivých dôkazov B

Medzi zriedkavé komplikácie NS patrí aj retardácia rastu, ktorá je spojená s tkanivovou hypoxiou a expanziou premostenia krvotvorby a možno ju pozorovať len pri ťažkých a stredne ťažkých formách NS.

Bolo popísaných niekoľko prípadov extramedulárnych ložísk krvotvorby u dospelých pacientov s ťažkým NS a neodstránenou slezinou.

4. Rehabilitácia

Špecifické rehabilitačné aktivity nebol vyvinutý pre pacientov s NS. Pacienti s NS, bez ohľadu na vek a terapiu, môžu navštevovať predškolské a školské zariadenia, zostať v zdravotných táboroch a zapojiť sa do telesnej kultúry a športy (bezkontaktné športy (plávanie a pod.) s výraznou splenomegáliou, v ostatných prípadoch bez obmedzenia.).

5. Prevencia a klinické pozorovanie

Po stanovení diagnózy a výbere liečebnej stratégie je pacient preložený pod dispenzárnym dohľadom pediatra a ak existuje miesto, hematológa v mieste bydliska. Terapia sa vykonáva ambulantne, dlhodobo. Pacienti a ich rodinní príslušníci by mali byť dôkladne oboznámení jednak s podstatou ochorenia, možnými komplikáciami terapie, potrebou dodržiavania pitného režimu, ale aj preškolení v pravidlách osobnej hygieny.

deti

Dieťa s NS by malo byť pravidelne sledované hematológom: ľahké a stredne ťažké formy raz ročne; ťažká forma mesačne. Pri každej návšteve hematológa je potrebné posúdiť celkový zdravotný stav dieťaťa, fyzický vývoj, veľkosť sleziny a toleranciu záťaže.

Vykonávanie laboratórne a inštrumentálne vyšetrenie:

kompletný krvný obraz s počtom retikulocytov - pri miernych formách raz ročne; pri stredne ťažkej forme raz ročne pri interkurentných ochoreniach; v závažných prípadoch - mesačne;

biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie; ALT, AST, LDH, alkalická fosfatáza) - pre mierne a stredne ťažké formy - raz ročne; v závažných prípadoch - raz za 1-3 mesiace;

ultrazvukové vyšetrenie brušných orgánov - pre mierne formy každých 3-5 rokov; pre stredne ťažkú ​​formu ročne; v závažných prípadoch ročne až do splenektómie, potom každých 3-5 rokov;

stanovenie obsahu folátu v krvnom sére - len pre tých, ktorí nedostávajú suplementáciu folátu;

Sérový feritín – štvrťročne pre pacientov, ktorí dostávajú transfúziu náhrady červených krviniek.

Dospelí

Pozorovanie hematológom sa nevyžaduje u pacientov s miernymi formami NS; so stredne ťažkou formou – ročne.

Vykonávanie laboratórne a inštrumentálne vyšetrenie:

všeobecný krvný test s počítaním retikulocytov - pre stredne ťažké formy raz ročne, pre mierne formy - nevyžaduje sa;

biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie; ALT, AST, LDH, alkalická fosfatáza) – pri miernych formách sa nevyžaduje; stredne ťažká forma - raz ročne;

Ultrazvukové vyšetrenie brušných orgánov - pri miernych formách sa nevyžaduje; pre stredne ťažkú ​​formu ročne;

štúdium metabolizmu železa (sérové ​​železo, PVSS, NTJ, sérový feritín) - u stredne ťažkých foriem a u pacientov po splenektómii raz ročne (úroveň dôkazu) S).

Očkovanie: nie je kontraindikované.

Očkovanie sa vykonáva, keď je celkový stav stabilizovaný, obsah hemoglobínu je vyšší ako 90 g/l.

Pred splenektómiou musia byť všetci pacienti plne zaočkovaní v súlade s Národným očkovacím kalendárom, ako aj proti pneumokokovým, meningokokovým a Haemophilus influenzae typu B infekciám.

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

Vo všeobecnosti je prognóza života celkom priaznivá. Dodržiavanie týchto klinických odporúčaní vám umožňuje zachovať plnú funkčnosť pacienta. Stredná dĺžka života je limitovaná predovšetkým rozvojom komplikácií z terapie.

Kritériá hodnotenia kvality lekárskej starostlivosti

Tabuľka 2. Kritériá kvality zdravotná starostlivosť v diagnostickom štádiu.

Bibliografia

Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J v mene pracovnej skupiny pre všeobecnú hematológiu Britského výboru pre štandardy v hematológii. Pokyny na diagnostiku a liečbu dedičnej sférocytózy. Br J Haematol, 2004; 126:455-74

Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Pokyny pre diagnostiku a manažment hereditárnej sperocytózy – aktualizácia z roku 2011. Br J Haematol 2011:156:37-49

Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Dedičné defekty membrány červených krviniek: diagnostické a klinické aspekty. Krvná transfúzia, 2011; 9(3): 274-7

King M-J, Zanella A. Dedičné poruchy membrány červených krviniek a laboratórne diagnostické testovanie. Inter J Lab Hematol, 2013; 35(3): 237-43

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Dedičná sférocytóza. Lancet. 2008; 372:1411–26

Mohandas N, Gallagher PG. Membrána červených krviniek: minulosť, prítomnosť a budúcnosť. Krv 2008;112:3939–48

Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, a kol. Klinické a hematologické znaky 300 pacientov postihnutých dedičnou sférocytózou zoskupených podľa typu defektu membránového proteínu. Hematologická. 2008;93:1310–1317

King MJ, Behrens J, Rogers C, a kol. Rýchly prietokový cytometrický test na diagnostiku hemolytickej anémie spojenej s membránovým cytoskeletom. Br J Haematol. 2000;111:924–933

King MJ, Smythe JS, Mushens R. Väzba eozínu-5-maleimidu na pás 3 a proteín súvisiaci s Rh tvorí základ skríningového testu na dedičnú sférocytózu. Br J Haematol. 2004;124:106–113

Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, a kol. Skúsenosti s eozín-5a-maleimidom ako diagnostickým nástrojom pre poruchy cytoskeletu membrány červených krviniek. Clin Lab Haematol. 2003;25:373–376

Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, a kol. Prietoková cytometria ako diagnostický nástroj pre dedičnú sférocytózu. Acta Haematol. 2006;116:186–191

Girodon F, Garon L, Bergoin E, a kol. Užitočnosť eozín-5a-maleimidovej cytometrickej metódy ako skríningového testu prvej línie na diagnostiku hereditárnej sférocytózy: porovnanie s ektocytometriou a proteínovou elektroforézou. Br J Haematol. 2008;140:468–470

Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, a kol. Porovnanie metódy prietokovej cytometrie eozín-5-maleimidu s testami osmotickej fragility používanými pri diagnostike hereditárnej sférocytózy. Hematologická. 2009; 94 (dodatok 4):132

Kuzminova Zh.A., Plyasunova S.A., Zhogov V.V., Smetanina N.S. Cytometrická metóda väzby eozín-5-maleimidu v diagnostike hereditárnej sférocytózy. Klinická laboratórna diagnostika, 2016; 61(3): 168-72

Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM a kol. Únik monovalentných katiónov v nadmerne hydratovaných stomatocytových červených krvinkách je výsledkom substitúcií aminokyselín v glykoproteíne spojenom s Rh. Krv. 2009;113:1350–1357

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Neinvazívne meranie a zobrazovanie koncentrácie železa v pečeni pomocou protónovej magnetickej rezonancie. Krv. 2005; 105 (2): 855-61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT, Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Použitie zrýchleného protokolu na rýchlu analýzu preťaženia železom v srdci a pečeni: All Iron Detected (AID) multicentrická štúdia. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood J.C. Vplyv hodnotenia železa pomocou MRI. In: Hematology 2011. American Society of hematology Education book, 2011:443–50

Ovsyannikova G.S., Tereshchenko T.V., Ibragimova D.I., Novichkova G.A., Mitrofanova A.M., Smetanina N.S. Komplexné hodnotenie preťaženia železom u detí s vrodenou anémiou závislou od transfúzie. Pediatria. 2016; 95(4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, a kol. Chelatácia železa s deferasiroxom u dospelých a pediatrických pacientov s talasémiou major: účinnosť a bezpečnosť počas 5-ročného sledovania. Krv. 2011;118(4):884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, a kol. Prispôsobenie chelácie železa príjmom železa a sérového feritínu: prospektívna EPIC štúdia deferasiroxu u 1744 pacientov s anémiou závislou od transfúzie. Hematologická. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, a kol. Bezpečnosť deferasiroxu (Exjade) u pacientov s anémiou závislou od transfúzie a preťažením železom, ktorí dosiahnu hladiny feritínu v sére<1000 ng/ml during long-term treatment . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:5423

Gomber S, Saxena R, Madan N. Porovnávacia účinnosť Desferrioxamínu, Deferipronu a v kombinácii na cheláciu železa u talasemických detí. Indian Pediatr. 2004;41(1):21-7

Abdullah F, Zhang Y, Camp M a kol. Splenektómia pri hereditárnej sférocytóze: prehľad 1 657 pacientov a aplikácia pediatrických indikátorov kvality. Pediatr Blood&Cancer. 2009;52:834–7

Morinis J, Dutta S, Blanchette V, a kol. Laparoskopická parciálna vs totálna splenektómia u detí s dedičnou sférocytózou. J Pediatr Surg. 2008;43:1649–52

Davies JM, Lewis MPN, Wimperis J, Rafi I, Ladhani S, Bolton-Maggs PH. Prehľad pokynov na prevenciu a liečbu infekcie u pacientov s chýbajúcou alebo dysfunkčnou slezinou. Br J Haematol, 2011; 155:308-17

Príloha A1. Zloženie pracovnej skupiny

Kuzminová Žanna Andrejevna- Člen Národnej spoločnosti detských hematológov a onkológov

Lugovskaya Svetlana Alekseevna- doktor lekárskych vied, profesor, člen Ruskej asociácie lekárskej laboratórnej diagnostiky

Maschan Alexej Alexandrovič- doktor lekárskych vied, profesor, prezident Národnej spoločnosti detských hematológov a onkológov, člen Európskej spoločnosti hematológov

Smetanina Natalia Sergejevna- doktor lekárskych vied, profesor, člen Národnej spoločnosti detských hematológov a onkológov, člen Národnej hematologickej spoločnosti, člen Európskej spoločnosti hematológov, člen International Society of Bioiron

Konflikt záujmov

Maschan Alexey Alexandrovič – žiadny konflikt záujmov

Smetanina Natalia Sergeevna – lektorka, Novartis Pharma LLC

Kuzminová Zhanna Andreevna – žiadny konflikt záujmov

Lugovskaya Svetlana Alekseevna – žiadny konflikt záujmov

Hematológovia 14.01.21

Pediatri 14.01.08

Terapeuti 31.08.49

Všeobecní lekári 31.08.54

Tabuľka P1– Úrovne dôkazov

Tabuľka P2– Odporúčané úrovne pevnosti

Príloha B: Informácie pre pacienta

Dedičná sférocytóza (synonymum - dedičná hemolytická sférocytická anémia, Minkowski-Choffardov syndróm, Minkowski-Choffardova anémia) je geneticky podmienené ochorenie, ktoré je výsledkom porušenia jedného z membránových proteínov červených krviniek. Ochorenie sa prejavuje poklesom hemoglobínu, žltačkou, zväčšenou slezinou. Pri intenzívnej deštrukcii červených krviniek sa môžu objaviť žlčníkové kamene, čo je komplikácia ochorenia a môže si to vyžadovať chirurgickú liečbu. V prípadoch závažného ochorenia, ktoré je sprevádzané hlbokým poklesom hemoglobínu, potrebujú pacienti náhradné transfúzie darcovských červených krviniek na udržanie koncentrácie hemoglobínu v krvi nad 70 g/l. Odstránenie sleziny umožňuje pacientom udržiavať hladinu hemoglobínu nad 70 g/l, čo si nevyžaduje transfúzie darcovských červených krviniek, avšak takúto chirurgickú liečbu možno vykonať až po absolvovaní preventívnej vakcinácie v plnom rozsahu v súlade s tzv. Národný očkovací kalendár a navyše proti meningokokovým, pneumokokovým a Haemophilus influenzae typu B infekciám u pacienta staršieho ako 3 roky (optimálne nad 5 rokov), čo výrazne znižuje riziko vzniku život ohrozujúcich infekcií pacienta v budúcnosti.

1. Všetci pacienti s UA by mali byť pravidelne sledovaní hematológom:

Pre mierne až stredne ťažké formy raz ročne;

V závažných prípadoch raz za mesiac.

1. Dodatočný príjem kyseliny listovej je povinný pre všetkých pacientov s NS;
2. Laboratórne parametre sa monitorujú:

V miernych prípadoch: kompletný krvný obraz s počtom retikulocytov, biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie; ALT, AST, LDH, alkalická fosfatáza) raz ročne;

V stredne ťažkej forme: kompletný krvný obraz s počtom retikulocytov, biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie; ALT, AST, LDH, alkalická fosfatáza) raz za 6 mesiacov a pri interkurentných ochoreniach (ARVI atď.);

V závažných prípadoch: kompletný krvný obraz s počtom retikulocytov raz za mesiac; biochemický krvný test (celkový bilirubín a jeho frakcie; ALT, AST, LDH, alkalická fosfatáza) raz za 3 mesiace;

1. Ultrazvukové vyšetrenie brušných orgánov:

Pri miernych formách každých 3-5 rokov;

Pri stredne ťažkej forme raz ročne;

V závažných prípadoch raz za 6 mesiacov;

1. Všetci pacienti s NS musia byť očkovaní v súlade s Národným očkovacím kalendárom, ako aj proti pneumokokovým, meningokokovým a Haemophilus influenzae typu B infekciám;
2. Deti môžu navštevovať materské školy, školy a zúčastňovať sa ďalších krúžkov a oddielov;
3. S rozvojom cholecystitídy a cholelitiázy môžu byť potrebné diétne obmedzenia.

Príloha D

Tabuľka 9. Laboratórne testy používané pri diagnostike NS a iných membranopatií červených krviniek.

HS – dedičná sférocytóza; AIHA – autoimunitná hemolytická anémia; CDA – vrodená dyserytropoetická anémia;

* erytrocyty s dedičnou ovalocytózou juhovýchodnej Ázie poskytujú plochý profil deformovateľnosti, čo naznačuje tuhosť týchto buniek.