Poruchy metabolizmu bielkovín. Metabolizmus je epileptický záchvat

(vzdelávacia a metodická príručka pre samostatnú prácu žiakov)

Koordinačná metodická rada Kazanskej štátnej lekárskej univerzity

PATOLÓGIA METABOLIZMU PROTEÍNOV (vzdelávacia a metodická príručka pre samostatnú prácu žiakov). Kazaň 2006. - 20 s.

Zostavil: prof. M.M.Minnebajev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk S., docent L.D.Zuairová, docentka A.Yu.Teplov.

Recenzenti: prof. A.P. Tsibulkin prof. L.N.Ivanov

Vzhľadom na rôznorodosť funkcií bielkovín, ich zvláštnu „všadeprítomnosť“ metabolizmus bielkovín je pomerne zraniteľným článkom metabolizmu. V dôsledku toho v mnohých patologických procesoch primárne a sekundárne poruchy v rôznych častiach metabolizmu proteínov zaujímajú významné miesto v ich patogenéze a v konečnom dôsledku určujú stupeň implementácie ochranných-adaptívnych reakcií a adaptačných mechanizmov.

Metodický manuál bol zostavený s ohľadom na príslušnú časť programu patologickej fyziológie.

Úvod

Všetky bielkoviny sú v stave nepretržitého aktívneho metabolizmu – rozkladu a syntézy. Metabolizmus bielkovín zabezpečuje celý plastický aspekt životnej činnosti organizmu. V závislosti od veku existuje pozitívna a negatívna dusíková bilancia. V mladom veku prevláda pozitívna dusíková bilancia (zvýšený rast) a v zrelom a starobe - stav dynamickej dusíkovej bilancie, to znamená stabilizujúca syntéza, ktorá zachováva morfologickú celistvosť tela. Vo vyššom veku prevládajú katabolické procesy. Regeneračná syntéza, ktorá sa nachádza v patológii, je tiež príkladom pozitívnej dusíkovej bilancie. V priebehu týždňa sa v pečeni obnoví až 50 % dusíka a za ten istý čas sa obnoví iba 2,5 % v kostrovom svalstve.

Patológia metabolizmu proteínov je patológia korešpondencie medzi procesmi syntézy proteínov a rozpadom. Hlavná patológia metabolizmu bielkovín je všeobecná nedostatok bielkovín, ktorý sa vyznačuje negatívnou dusíkovou bilanciou. Spolu s možnosťou rozvoja tejto všeobecnej formy poruchy metabolizmu bielkovín môže nastať rovnaká porucha vo vzťahu k jednotlivým typom bielkovín (narušená syntéza akéhokoľvek typu bielkovín v celom tele alebo v niektorom orgáne).

Medzičlánok v metabolizme bielkovín je porušením metabolizmu aminokyselín. Patológia metabolizmu bielkovín zahŕňa aj porušenie tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín (to znamená patológiu samotného metabolizmu dusíka).

Všeobecný nedostatok bielkovín

Môže byť nutričného pôvodu alebo v dôsledku porušenia neuroendokrinných mechanizmov syntézy a rozpadu alebo bunkových mechanizmov syntézy a rozpadu. Výskyt nutričného všeobecného nedostatku bielkovín sa vysvetľuje:

1. V tele nie sú žiadne rezervné formy bielkovín (ako je to v prípade metabolizmu sacharidov a tukov);

Dusík živočíšna bunka absorbuje sa iba vo forme aminoskupín, aminokyselín;

Uhlíkové skelety nezávislých aminokyselín majú charakteristické štruktúry a nemôžu byť syntetizované v tele. Metabolizmus bielkovín teda závisí od prísunu aminokyselín zvonku do potravy. Metabolizmus aminokyselín je prepojený s metabolizmom energetických látok. Ako energetický materiál možno využiť aj aminokyselinové produkty – ide o glukogénne a ketogénne aminokyseliny. Na druhej strane syntéza bielkovín vždy zahŕňa použitie energie.

Ak prísun energetických materiálov neuspokojuje potreby tela, potom sa na energetické potreby využívajú bielkoviny. Keď sa teda prijme len 25 % z celkového potrebného energetického materiálu (glukóza, tuk), všetky bielkoviny prijaté z potravy sa použijú ako energetický materiál. V tomto prípade je anabolická hodnota bielkovín nulová. Nedostatočný príjem tukov a sacharidov teda vedie k narušeniu metabolizmu bielkovín. Vitamíny B6, B12, C, A sú koenzýmy enzýmov, ktoré vykonávajú biosyntetické procesy. Nedostatok vitamínov teda spôsobuje aj poruchy metabolizmu bielkovín.

Pri nedostatočnom príjme bielkovín alebo ich prechode na zdroje energie (v dôsledku nedostatočného príjmu tukov alebo sacharidov) dochádza k nasledujúcim javom:

1. Intenzita anabolických procesov aktívneho metabolizmu proteínových štruktúr je výrazne obmedzená a množstvo uvoľneného dusíka je znížené;

2. Redistribúcia endogénneho dusíka v tele. Sú to adaptačné faktory na nedostatok bielkovín.

Selektívny nedostatok bielkovín(proteínové hladovanie) - za týchto podmienok vystupuje do popredia obmedzenie vylučovania dusíka a jeho redistribúcie v organizme. To odhaľuje heterogenitu porúch metabolizmu proteínov v rôzne orgány: aktivita gastrointestinálnych enzýmov

je výrazne obmedzená a syntéza katabolických procesov nie je narušená. Zároveň menej trpia bielkoviny srdcového svalu. Aktivita deaminačných enzýmov klesá, zatiaľ čo transaminačné enzýmy si zachovávajú svoju aktivitu oveľa dlhšie. Tvorba červených krviniek v kostnej dreni pretrváva dlhodobo a tvorba globínu v štruktúre hemoglobínu je narušená veľmi skoro. V endokrinných žľazách sa vyvíjajú atrofické zmeny. Na klinike sa stretávame hlavne s neúplným hladovaním bielkovín.

Príčiny neúplného hladovania bielkovín (čiastočný nedostatok) sú: a) zhoršená absorpcia bielkovín; b) gastrointestinálna obštrukcia; V) chronické choroby so zníženou chuťou do jedla. V tomto prípade je metabolizmus bielkovín narušený ako dôsledok nedostatočného príjmu, tak aj využitia bielkovín ako energetického materiálu. Na tomto pozadí adaptačné procesy do určitej miery kompenzujú nedostatok bielkovín, takže deplécia bielkovín sa dlho nevyvíja a dusíková bilancia sa udržiava dlhodobo (samozrejme, aj keď na nízkej úrovni). V dôsledku zníženia metabolizmu bielkovín je narušená štruktúra a funkcia mnohých orgánov (dochádza k úbytku bielkovín v štruktúrach pečene, kože, kostrového svalstva). Treba poznamenať, že v tomto prípade dochádza k relatívnemu zachovaniu syntézy niektorých proteínov, zatiaľ čo syntéza iných typov proteínov je narušená. Syntéza plazmatických bielkovín, protilátok, enzýmov (vrátane tráviaceho traktu) je obmedzená, čo vedie k sekundárnemu narušeniu absorpcie bielkovín. V dôsledku narušenia syntézy enzýmov metabolizmu sacharidov a tukov dochádza k narušeniu metabolických procesov v metabolizme tukov a sacharidov. Adaptácia na neúplné hladovanie bielkovín je len relatívna (najmä u rastúcich organizmov). U mladých organizmov dochádza k adaptačnému poklesu

intenzita metabolizmu bielkovín (spomalenie metabolizmu) je menej úplná ako u dospelých. V podmienkach regenerácie a rekonvalescencie sa dlho nepozoruje úplná obnova štruktúry a rany sa dlho nehoja. Pri dlhotrvajúcom neúplnom hladovaní teda môže dôjsť k vážnemu vyčerpaniu bielkovín a smrti. Pri zhoršenej absorpcii často dochádza k neúplnému hladovaniu bielkovín

proteínov, ku ktorému dochádza pri akejkoľvek kombinácii zmien rýchlosti hydrolýzy, pohybu hmôt potravy a absorpcie týchto produktov – najčastejšie pri rôznych formách narušenia sekrečnej funkcie tráviaceho traktu, aktivity pankreasu a patológií steny tenké črevo. Funkciou žalúdka pri hydrolýze bielkovín je:

1. Endopeptidáza – pepsín – rozbíja vnútorné peptidové väzby, výsledkom čoho je vznik polypeptidov.

2. Vyhradenie úlohy a porciovaný prísun potravinovej hmoty do podložných úsekov gastrointestinálneho traktu (tento proces je narušený pri zrýchlení peristaltiky). Tieto dve funkcie žalúdka sú pri akútnych stavoch narušené, s poklesom aktivity pepsínu (alebo sa vylučuje málo pepsinogénu): znižuje sa opuch potravinových bielkovín a pepsinogén sa zle aktivuje. Výsledkom je relatívny nedostatok hydrolýzy bielkovín.

Zhoršená absorpcia bielkovín v horné časti Gastrointestinálny trakt môže byť: s nedostatkom pankreatickej šťavy (pankreatitída). Okrem toho môže byť porucha aktivity trypsínu primárna alebo sekundárna. Môže byť nedostatočná aktivita a nedostatočné množstvo črevná šťava, keďže obsahuje enterokinázu, ktorá aktivuje premenu trypsinogénu na trypsín, chymotrypsinogén na chymotrypsín. Nedostatočná aktivita alebo množstvo trypsínu zase vedie k narušeniu pôsobenia črevných proteolytických enzýmov – exopeptidáz črevnej šťavy: aminopolypeptidáz a dipeptidáz, ktoré odštiepujú jednotlivé aminokyseliny.

Pri enterokolitíde, sprevádzanej znížením sekrécie šťavy, zrýchlenou pohyblivosťou a zhoršenou absorpciou sliznice tenkého čreva, vzniká komplexné zlyhanie absorpcie bielkovín. Zvláštny význam má zrýchlenú peristaltiku, keďže je narušený kontakt tráviaceho traktu a črevnej steny (narúša sa tým parietálne trávenie, ktoré je dôležité pre elimináciu aminokyselín a následné vstrebávanie). Proces absorpcie v čreve je aktívny proces: 1. Adsorpcia aminokyselín na povrchu sliznice čreva; membrána epiteliálnych buniek obsahuje

veľa lipidov, čo znižuje negatívny náboj sliznice. 2. Enzýmy podieľajúce sa na transporte aminokyselín (fosfoamidáza, prípadne aj transferáza) cez črevný epitel majú pravdepodobne skupinovú príslušnosť (to znamená, že pre rôzne skupiny aminokyselín existujú rôzne transportné systémy, keďže medzi aminokyselinami vznikajú konkurenčné vzťahy počas absorpcie). Pri enterokolitíde narúša absorpciu v čreve edematózny stav sliznice, zrýchlenie motility a oslabenie dodávky energie pre proces absorpcie. Dochádza tak k narušeniu kvalitatívnej rovnováhy prichádzajúcich aminokyselín (nerovnomerné vstrebávanie jednotlivých aminokyselín v čase, narušenie pomeru aminokyselín v krvi – nerovnováha). K rozvoju nerovnováhy medzi jednotlivými aminokyselinami v patológii absorpcie dochádza preto, že k absorpcii jednotlivých aminokyselín dochádza v iný čas počas procesu trávenia, pretože aminokyseliny sú eliminované. Napríklad tyrozín a tryptofán sa odštiepia v žalúdku. Celý prechod na aminokyseliny potravinových bielkovín sa uskutoční za 2 hodiny (počas tejto doby sa už objavujú v krvi) av prípade patológie sa toto obdobie predlžuje. Z krvi sa aminokyseliny dostávajú do buniek, kde sa buď použijú na syntézu, alebo sa deaminujú. A aby k syntéze došlo, musia byť všetci partneri aminokyselín spolu v rovnakom čase a v určitých pomeroch. Ak sa narušia absorpčné procesy, tento pomer sa naruší a aminokyseliny nejdú na syntézu bielkovín, ale po ceste deaminácie a degradácie. Dochádza k nerovnováhe aminokyselín. K tomuto javu dochádza aj pri konzumácii len jedného druhu potravinového proteínu (monotónna strava). Stav nerovnováhy a narušenie syntézy sa môže prejaviť rozvojom intoxikácie (pri preťažení organizmu niektorými konkrétnymi typmi aminokyselín pôsobia toxicky, prípadne v dôsledku nadmernej deaminácie). Jednotlivé aminokyseliny pri rozklade tvoria toxické produkty. V konečnom dôsledku dochádza k celkovému nedostatku bielkovín v dôsledku nedostatočného príjmu alebo zhoršeného trávenia a vstrebávania atď. Ďalšou stránkou nerovnováhy je porušenie metabolizmu bielkovín počas selektívneho

nedostatok jednotlivých aminokyselín (rozumej esenciálnych) a tu je prevažne narušená syntéza bielkovín, v ktorých táto aminokyselina prevláda. Ide o nedostatok aminokyselín. Výživové poruchy metabolizmu bielkovín teda môžu byť spojené s kvantitatívnym nedostatkom, kvalitatívnou uniformitou, kvantitatívnym nedostatkom jednotlivých aminokyselín, s kvantitatívnou prevahou jednotlivých aminokyselín - všetky sú kombinované v koncepte nerovnováhy.

Poruchy v neurohumorálnych procesoch môžu byť tiež základom porúch v procesoch syntézy a rozpadu proteínov. U vysoko vyvinutých zvierat je syntéza bielkovín regulovaná nervovým systémom a hormónmi. Nervová regulácia prebieha dvoma spôsobmi: 1. Priamy vplyv (trofický). 2. Prostredníctvom nepriamych účinkov – prostredníctvom hormónov (zmeny funkcie žliaz s vnútornou sekréciou, ktorých hormóny priamo súvisia s metabolizmom bielkovín).

Klasifikácia druhov Syntézy bielkovín a hormonálne

Proteín Má dôležitá funkcia v tele, keďže ide o plastový materiál, z ktorého dochádza k stavbe buniek, tkanív a orgánov ľudského tela. Okrem toho je proteín základom hormónov, enzýmov a protilátok, ktoré v organizmoch vykonávajú rastové funkcie a chránia ich pred expozíciou negatívnych faktorov životné prostredie. o normálny metabolizmus bielkovín v tele, človek má vysokú imunitu, výbornú pamäť a vytrvalosť. Proteíny ovplyvňujú kompletný metabolizmus vitamínov a minerálne soli. Energetická hodnota 1 g bielkovín sú 4 kcal (16,7 kJ).

Keď je v tele nedostatok bielkovín, závažné porušenia: pomalší rast a vývoj detí, zmeny v pečeni dospelých, činnosť žliaz vnútorná sekrécia, zloženie krvi, oslabenie duševnej činnosti, znížená výkonnosť a odolnosť voči infekčným chorobám.

Metabolizmus bielkovín hrá dôležitá úloha počas života organizmu. Porušenie metabolizmu bielkovín spôsobuje zníženie aktivity, znižuje sa aj odolnosť voči infekciám. o nedostatočné množstvá bielkoviny v detského tela- dochádza k spomaleniu rastu, ako aj k poklesu koncentrácie. Je potrebné pochopiť, že porušenia sú možné rôznych štádiách syntéza bielkovín, ale všetky sú nebezpečné pre zdravie a plný vývoj tela.

Etapy syntézy bielkovín:

• Absorpcia a syntéza;
• metabolizmus aminokyselín;
• Záverečná fáza výmeny.

Vo všetkých fázach môže dôjsť k porušeniam, ktoré majú svoje vlastné charakteristiky. Pozrime sa na ne podrobnejšie.

Prvá fáza: Absorpcia a syntéza

Človek získava hlavné množstvo bielkovín z potravy. Preto, keď je trávenie a vstrebávanie narušené, vzniká nedostatok bielkovín. Pre normálnu syntézu bielkovín je nevyhnutné správne fungovanie systému syntézy. Poruchy v tomto procese môžu byť získané alebo dedičné. Tiež zníženie množstva syntetizovaných bielkovín môže byť spojené s problémami v práci imunitný systém. Je dôležité vedieť, že poruchy v procese absorpcie bielkovín vedú k nutričný nedostatok(dystrofia črevného tkaniva, hladovanie, nevyvážené zloženie potravy z hľadiska aminokyselinovej zložky). Taktiež narušenie procesov syntézy proteínov vedie najčastejšie k zmene množstva syntetizovaného proteínu alebo k vytvoreniu proteínu so zmenenou molekulárnou štruktúrou. V dôsledku toho existujú hormonálne zmeny , dysfunkcia nervového a imunitného systému, sú možné aj genómové chyby.

Druhá fáza: Metabolizmus aminokyselín

Poruchy metabolizmu aminokyselín môžu byť spojené aj s dedičnými faktormi. Problémy sa v tejto fáze najčastejšie prejavujú nedostatkom tyrozínu. To vyvoláva najmä vrodený albinizmus. Hrozivejšou chorobou spôsobenou nedostatkom tyrozínu v tele je dedičná tyrozénémia. Chronická forma choroba je sprevádzaná časté vracanie, všeobecná slabosť, bolestivá chudosť (až do začiatku anorexie). Liečba pozostáva z nasledujúcich špeciálna diéta s vysokým obsahom vitamínu D. Poruchy metabolizmu aminokyselín vedú k nerovnováhe v procesoch transaminácie (tvorby) a oxidačnej deštrukcie aminokyselín. Pôst, tehotenstvo, ochorenie pečene a infarkt myokardu môžu ovplyvniť negatívny vývoj tohto procesu.

Tretia etapa: konečná výmena

V konečných štádiách metabolizmu bielkovín môže dôjsť k patológii procesu tvorby dusíkatých produktov a ich konečného odstránenia z tela. Podobné porušenia pozorované počas hypoxie (hladovanie tela kyslíkom). Mali by ste venovať pozornosť aj takému faktoru, akým je zloženie bielkovín v krvi. Abnormálne hladiny bielkovín v krvnej plazme môžu naznačovať problémy s pečeňou. Katalyzátorom rozvoja ochorenia môžu byť aj problémy s obličkami, hypoxia a leukémia. Obnovenie metabolizmu bielkovín vykonáva terapeut, ako aj odborník na výživu.

Príznaky porúch metabolizmu bielkovín

Ak je v tele veľké množstvo bielkovín, môže ich byť nadbytok. Je to spôsobené predovšetkým zlá výživa keď pacientova strava pozostáva takmer výlučne z bielkovinových produktov. Lekári identifikujú nasledujúce príznaky:

• Znížená chuť do jedla;
• rozvoj zlyhanie obličiek;
• Soľné usadeniny;
• Poruchy stolice.

Nadbytok bielkovín môže tiež viesť k dna a obezita. Rizikovým faktorom pre dnu môže byť nadmerné používanie jesť veľké množstvo mäsa, najmä s vínom a pivom. Dna je bežnejšia u starších mužov, ktorí sa vyznačujú vekom podmienenou hyperurikémiou.

Príznaky dny:

• opuch a začervenanie v oblasti prvého metatarzofalangeálneho kĺbu;
• hypertermia do 39 C;
• dnavá polyartritída,
• dnavé uzliny (tofy) na lakťoch, chodidlách, ušiach, prstoch.

Príznaky obezity:

• častá dýchavičnosť;
• výrazné zvýšenie telesnej hmotnosti;
• krehkosť kostí;
• hypertenzia (zvýšený hydrostatický tlak v krvných cievach).

Ak máte vyššie uvedené problémy, musíte znížiť príjem bielkovín a viac piť čistá voda, cvičenie. Ak naopak telo nemá dostatok bielkovín na syntézu, reaguje na vzniknutú situáciu nasledujúcim spôsobom: objavuje sa celková ospalosť, náhla strata hmotnosti, celková svalová slabosť a znížená inteligencia. Upozorňujeme, že „riziková skupina“ zahŕňa vegetariánov a vegánov, ktorí z etických dôvodov nekonzumujú živočíšna bielkovina. Ľudia, ktorí dodržiavajú podobný štýl stravovania, musia navyše užívať perorálne vitamínové komplexy. Venujte zvláštnu pozornosť vitamínom B12 A D3.

Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín

Je dôležité vedieť, že kedy dedičná porucha syntéze enzýmov sa príslušná aminokyselina nezaraďuje do metabolizmu, ale hromadí sa v organizme a objavuje sa v biologické prostredie: moč, výkaly, pot, cerebrospinálnej tekutiny. Ak sa pozriete na klinický obraz prejavy tohto ochorenia, je determinované predovšetkým objavením sa veľkého množstva látky, ktorá sa mala metabolizovať za účasti blokovaného enzýmu, ako aj nedostatkom látky, ktorá mala vzniknúť.

Poruchy metabolizmu tyrozínu

tyrozinóza - Ide o dedičné ochorenie spôsobené porušením metabolizmu tyrozínu (nevyhnutného pre život ľudského a zvieracieho tela, pretože je súčasťou proteínových molekúl a enzýmov). Toto ochorenie sa prejavuje ako ťažké poškodenie pečene a obličiek.Výmena tyrozín v tele sa vykonáva niekoľkými spôsobmi. Ak je premena kyseliny parahydroxyfenylpyrohroznovej vytvorenej z tyrozínu na kyselinu homogentisovú nedostatočnú, vylučuje sa spolu s tyrozínom močom.

Porušenia zloženie bielkovín krvi

Za zmienku stojí aj narušenie zloženia bielkovín v krvi. Zmeny v kvantitatívnom a kvalitatívnom pomere krvných bielkovín sa pozorujú takmer u všetkých patologických stavov , ktoré ovplyvňujú telo ako celok, ako aj kedy vrodené anomálie Syntézy bielkovín. Poruchy v obsahu bielkovín krvnej plazmy môžu byť vyjadrené zmenou celkového množstva bielkovín (hypoproteinémia, hyperproteinémia) alebo pomerom medzi jednotlivými bielkovinovými frakciami (dysproteinémia) s normálnou všeobecný obsah bielkoviny.

Hypoproteinémia vzniká v dôsledku zníženia množstva albumínu a môže byť získaná (v dôsledku hladovania, ochorenia pečene, zhoršenej absorpcie bielkovín) a dedičná. Hypoproteinémia môže byť spôsobená aj uvoľňovaním bielkovín z krvného obehu (strata krvi, strata plazmy) a strata bielkovín v moči.

Vedci zistili, že zvýšenie produkcie proteínu, ktorý sa podieľa na tvorbe dlhodobej pamäti, predchádza záchvatom epilepsie. Počas štúdie vedci dokázali použiť genetické inžinierstvo výrazne zvýšiť syntézu bielkovín eEF2 u laboratórnych myší. Súvislosť medzi pôsobením tohto proteínu a epilepsiou nebola predtým známa, čo dáva nádej na rozvoj nových možností v liečbe ochorenia.

Štúdia sa uskutočnila na Univerzite v Haife (Izrael) spolu s vedcami z Milánskej univerzity a niekoľkými ďalšími európske univerzity. Profesor Coby Rosenblum, hlavný výskumník štúdie, povedal: "Zmenou genetického kódu sme dokázali zabrániť tomu, aby sa u myší, ktoré by sa s týmto ochorením narodili, vyvinula epilepsia, ako aj vyliečiť myši, ktoré už tento stav mali."

epilepsia - neurologické ochorenie, pri ktorej dochádza k náhlej a nekontrolovanej aktivite v nervových bunkách mozgovej kôry, ktorá sa prejavuje epileptickými záchvatmi rôznej frekvencie a sily. Lieky, ktoré sa dnes používajú na liečbu epilepsie, dokážu eliminovať alebo znížiť počet záchvatov choroby len u niektorých pacientov. V niektorých prípadoch sa uchyľujú k minimálne invazívnym neurochirurgickým operáciám, ktoré dávajú dobré výsledky. Nemusia sa však používať u všetkých pacientov.

Zaujímavosťou je, že izraelskí vedci pôvodne plánovali uskutočniť štúdiu zameranú na štúdium mechanizmov, ktoré ovplyvňujú formovanie dlhodobej pamäte. Cieľom vedcov bolo študovať molekulárne mechanizmy, ktoré prispievajú k tvorbe dlhodobej pamäte a nachádzajú sa v hypotalame (oblasť mozgu). Aby to urobili, zamerali sa na štúdium bielkovín eEF2, ktorý sa podieľa na procesoch tvorby pamäti a tvorby nových buniek nervový systém. Pomocou metód genetického inžinierstva sa vedcom podarilo dosiahnuť zvýšenú produkciu bielkovín, čo viedlo k zmenám v aktivite nervové bunky, zodpovedný za vznik epileptických záchvatov.

Aby bolo možné otestovať, ako produkcia tohto proteínu ovplyvňuje vznik epileptických záchvatov, boli myši rozdelené do dvoch skupín. Prvá skupina mala génová mutácia a teda intenzívne produkovaný proteín eEF2 a druhá kontrolná skupina myší bola bez akýchkoľvek genetických zmien. Vedci injekčne podávali myšiam v oboch skupinách roztok, ktorý spôsobuje epileptické záchvaty. To viedlo k epileptickým záchvatom u myší z kontrolnej skupiny a myší s genetická mutácia nevyvinuli príznaky epilepsie.

Vedci však nezostali len pri tom a rozhodli sa otestovať vplyv mutácie pri dedičnej epilepsii. Aby to urobili, skrížili myši s génovou mutáciou eEF2 s myšami, ktoré mali gén zodpovedný za rozvoj epilepsie. Podľa výsledkov experimentu neboli u myší s proteínovou mutáciou pozorované záchvaty epilepsie. Počas celej štúdie podstúpili myši rôzne texty určujúce motorické, kognitívne a behaviorálne funkcie. Všetky zostali normálne u myší, ktoré mali mutáciu v tomto proteíne.

„Výsledky štúdie nám umožňujú lepšie pochopiť procesy excitácie a inhibície v hypotalame, ktorých narušenie je spojené s rôznymi patológiami nervového systému,“ hovorí profesor Rosenblum, „Pokračujeme vo výskume týmto smerom, aby sme lepšie porozumeli príčina vývoja epileptických záchvatov. To nám v budúcnosti umožní vytvoriť nové spôsoby liečby choroby.“

Tepelný šok vyvíjajúceho sa mozgu a génov, ktoré podmieňujú epilepsiu

N. E. Chepurnová

Moskovská štátna univerzita pomenovaná po. M.V. Lomonosov

Etiológia a patogenéza febrilných kŕčov

Každý nový krok v riešení zásadných biologických problémov pomáha pochopiť odveké problémy ľudských chorôb, ich podstatu a opäť nás obracia k dedičným faktorom. "Nevyčerpateľná dedičná biochemická heterogenita nemôže znamenať inak," napísal V.P. Efroimson, "nevyčerpateľná dedičná mentálna heterogenita...". To platí pre závažnosť neurologických a duševných chorôb.

Epilepsia sa prejavuje u 2-4% ľudskej populácie, najväčšie nebezpečenstvo predstavuje u detstva. Febrilné kŕče (FS) tvoria až 85 % všetkých konvulzívne syndrómy pozorované u detí. Celkový počet detí vo veku 6 mesiacov až 6 rokov s FS sa pohybuje od 2 do 5 % (9 % v Japonsku), najväčší počet takýchto detí je pozorovaný na Guame – 15 %. Viac ako polovica záchvatov FS sa vyskytuje počas druhého roku života dieťaťa, pričom maximálna frekvencia sa vyskytuje medzi 18. a 22. mesiacom. Záchvaty môžu byť vyvolané chorobami vyskytujúcimi sa pri teplote nad 39-41 ºС, ale lekári vždy predpokladali prítomnosť skrytej genetickej predispozície u dieťaťa k paroxyzmálnym stavom, ak zvýšenie teploty spôsobuje FS. Chlapci ochorejú štyrikrát častejšie ako dievčatá. Objavili sa návrhy na autozomálne dominantnú dedičnosť, autozomálne recesívnu dedičnosť FS, ale nie je vylúčená ani polygénna alebo multifaktoriálna dedičnosť. Genetická heterogenita epilepsie sa prejavuje v rôzne úrovne. Odhaľuje sa v rôznych klinických znakoch fenotypu, dedičných charakteristikách (vzorcoch), primárnych génových produktoch, medzi ktorými môžu byť faktory pre vývoj a diferenciáciu neurónov, enzýmov, receptorových proteínov, kanálových proteínov a nakoniec produkty iných gén. Abnormality genetického kódu sa tiež líšia a môže ísť o niekoľko lokusov na rôznych chromozómoch.

Podľa amerického národného programu (California Comprehensive Epilepsy Program) trpí epilepsiou 2 až 2,5 milióna Američanov. Počas 10 rokov štúdií amerických rodín bolo u pacientov s epilepsiou identifikovaných šesť rôznych lokusov na rôznych chromozómoch. Pri mapovaní chromozómov je zvykom označovať ich číslo ako prvú číslicu; písmená p alebo q ramená, za ktorými nasledujú čísla segmenty regiónov (podrobnejšie pozri). Zistilo sa, že lokusy na chromozómoch 6p a 15q sú zodpovedné za juvenilnú myoklonickú epilepsiu; na klasickú juvenilnú epilepsiu so záchvatmi grand mal a zmiešanými s absenciami záchvatov na chromozóme 6p (absencie sú náhla krátkodobá strata vedomia trvajúca 2-15 s). Boli identifikované dva lokusy pre detskú absenciu epilepsie (pyknolepsiu), ktorá sa vyskytuje pri ťažkých záchvatoch, v 8q24, a pre rozvoj do juvenilnej myoklonickej epilepsie v 1p. U pacientov v talianskych rodinách boli identifikované ďalšie lokusy: pre idiopatickú (z gréckeho idios - vlastný; pathos - trpiaci; idiopatickú - vyskytujúcu sa primárne bez vonkajších príčin) generalizovanú epilepsiu - na chromozóme 3p a pre generalizovanú epilepsiu s febrilnými kŕčmi a absenciami kŕčov. - aj v chromozóme 8q24.

Ukázalo sa, že gén, ktorý určuje vývoj FS, sa nachádza v iných oblastiach 8. a 19. chromozómu, ako predtým určovali DNA markery. Ich poloha poukazuje na súvislosť medzi FS a inými geneticky podmienenými formami epilepsie.

Štúdia rodín s dedičnosťou FS identifikovala genetickú zložku a autozomálne dominantnú dedičnosť. Práca japonských genetikov pri skúmaní 6 706 detí vo veku troch rokov v provincii Fuchu v Tokiu s približne 182 000 obyvateľmi ukázala, že FS malo 654 detí. Nové zaujímavé fakty získal S. Berkovich ako výsledok dlhoročného výskumu rodín v Austrálii. Zistilo sa, že hlavný PS gén sa nachádza na 8q13-21 a je spojený s proteínovou syntézou Na+ kanála. Zvláštnosti imunitný stav u egyptských detí, ktoré podstúpili FS, sa predpokladalo, že geneticky podmienené FS boli pozorované u detí s antigénom HLA-B5, nízky level imunoglobulín IgA a nízky obsah T-lymfocyty. Toto všetko nám umožňuje hovoriť spätná väzba: deti mali nielen predispozíciu k FS, ale aj zvýšenú citlivosť na akútne infekcie vyskytujúce sa s horúčkou, ktorá sa stáva fyziologický dôvod záchvaty Kombinácia syndrómov intrauterinnej encefalopatie s dedičnou rodinnou anamnézou epilepsie len zhoršuje výsledok FS. Keďže hlavnou podmienkou výskytu PS u dieťaťa je zvýšenie teploty, hypertermia by sa mala považovať za faktor epileptogenézy.

Úloha termoregulačného centra hypotalamu pri iniciácii febrilných kŕčov

Prečo je dlhodobé zvýšenie teploty také nebezpečné pre vyvíjajúci sa mozog dieťa? Uľahčenie výskytu PS je dané nízkou hladinou inhibičného mediátora – kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) a absenciou plnohodnotných receptorov pre ňu, ako aj poklesom hladiny ATP v mozgu pre z jedného alebo druhého dôvodu, najmä pod vplyvom hypoxie. U dieťaťa sa zvyšuje hladina produktov peroxidácie lipidov, je narušená mikrocirkulácia mozgu a hypertermia mozgu je sprevádzaná edémom. Všetky neurochemické systémy inhibície neurónov, predovšetkým hypotalamické, sú nezrelé. V mozgu sa práve vytvárajú spojenia medzi mozgovými bunkami zodpovednými za stálosť telesnej teploty.

Centrum regulácie teploty sa nachádza v prednom hypotalame. Viac ako tretinu neurónov v tejto oblasti tvoria termoreceptory a cez nervové dráhy dostávajú informácie z periférnych termoreceptorov kože a vnútorných orgánov. Približne tretinu týchto buniek tvoria tepelné receptory, frekvenciu výbojov zvyšujú so zvyšujúcou sa teplotou krvi (0,8 imp "s-1" °C-1), menej ako 5% buniek sú chladové receptory. Nedávne experimenty na izolovaných mozgových rezoch ukázali, že zvýšenie teploty premývacej krvi mení rýchlosť depolarizácie neurónov, ktorá je určená vlastnosťami Na+ kanálov membrány, pričom súčasne klesajú intervaly medzi hrotmi, ktoré čiastočne závisia na kanáloch K+. V dôsledku toho sa frekvencia výbojov buniek prudko zvyšuje. Keď sú inhibičné systémy nedostatočne vyvinuté, vedie to k hyperexcitabilite, výskytu paroxyzmálnych excitácií pokrývajúcich motorickú kôru a objaveniu sa záchvatov.

Produkcia tepla a prenos tepla sú dva dôležité fyziologické mechanizmy na udržanie teploty v optimálnom rozsahu pre telo. Ale práve tieto periférne mechanizmy u dieťaťa sú tiež nezrelé a nedokážu zastaviť narastajúcu hypertermiu.

Modelovanie febrilných kŕčov u novorodencov

Vyvinuté modely PS u novonarodených zvierat - mláďat potkanov - pomohli identifikovať zraniteľné, kritické obdobia vývoja mozgu, teplotné prahy, pri ktorých sa PS vyskytuje, študovať dlhodobé následky PS a študovať účinok antikonvulzív. V spolupráci s Park Jin Kyu v Daejeone (Južná Kórea) sme zistili, že systémové podávanie špecifickej kombinácie ginsenosidov, biologicky aktívnych látok izolovaných z koreňa ženšenu, poskytuje jedinečné príležitosti na prevenciu alebo zníženie závažnosti FS u mláďat potkanov. Zo všetkých techník vyvinutých fyziológmi: endogénna hypertermia, vonkajšie otepľovanie vzduchom, mikrovlnná rúra, infračervené lúče, sme zvolili jednoduché ohrievanie žiarovkou. So stúpajúcou telesnou teplotou dochádza k postupnému rozvoju vonkajších príznakov motorických záchvatov, ktorých závažnosť sa určovala podľa všeobecne uznávanej stupnice P. Maresha a G. Kubovej. Hypertermia bola zastavená, keď sa u mláďat potkanov objavili tonicko-klonické kŕče so stratou držania tela a v neprítomnosti PS po 15 minútach. Na meranie Infra červená radiácia Z neporušeného povrchu kože zvieraťa bola použitá metóda tepelného zobrazovania - infračervený detektor Inframetrics 522L.

Neuroendokrinná regulácia febrilných kŕčov

Reakcia mozgu na hypertermiu zahŕňa neurohormón arginín vazopresín (AVP). Túto hypotézu K. Pitmana podporuje nasledujúce skutočnosti: u potkanov Brattleboro s geneticky podmieneným deficitom AVP a u potkanov pasívne imunizovaných týmto peptidom dochádza ku kŕčovej odpovedi na zvýšenú teplotu pri vyšších teplotách ako u zvierat s normálnou úrovňou jeho syntézy. Elektrická stimulácia neurónov, ktoré syntetizujú AVP, pomáha zastaviť horúčku. Na jednej strane klinické údaje poukazujú na zvýšenie hladiny AVP v krvnej plazme u detí po konvulzívnych záchvatoch, na druhej strane perfúzia AVP cez priehľadnú prepážku mozgu u zvierat vedie k zníženiu zvýšená teplota telá. Hypotéza nám umožňuje hovoriť o objave endogénneho antipyretika (z gréckeho pyretos - teplo, horúčka, pyretica - liek spôsobujúce horúčku). Paradoxne sa ukázalo, že antipyretická funkcia neurohormónu AVP sa spája s prokonvulzívnym účinkom.

V našich experimentoch vykonaných so Sorosovým študentom A.A. Ponomarenko, boli získané nové fakty o proepileptickom účinku AVP na príklade PS vo včasnej postnatálnej ontogenéze mozgu mláďat potkanov. AVP skutočne výrazne skracuje čas objavenia sa generalizovaných, hypertermických kŕčov na 3. a 5. deň po narodení, ich trvanie sa v porovnaní so zvieratami z kontrolnej skupiny zreteľne zvyšuje. 9. postnatálny deň pri kombinácii hypertermie a podávania AVP v experimentálnej skupine viedol febrilný epileptický stav trvajúci viac ako 2 hodiny k úhynu všetkých mláďat potkanov dostávajúcich AVP. Takéto udalosti vedúce k smrti nemôžu byť kontrolované na hormonálnej a neurochemickej úrovni. Bolo potrebné zistiť, ktoré regulátory zhoršujú vplyv vysokej teploty.

AVP je antidiuretický hormón, ktorý zadržiava vodu v tele, takže jeho sekrécia závisí od rovnováhy voda-soľ, no okrem toho je jeho uvoľňovanie riadené nedávno objaveným peptidom, ktorý aktivuje hypofýzovú adenylátcyklázu (skrátene prvými latinskými písmenami – PACAP ). Účinok posledne menovaného nezávisí od zvýšenia alebo zníženia koncentrácie solí v krvi. Až v roku 1999 Nomura dokázal, že PACAP stimuluje transkripciu génu AVP v bunkách tých jadier hypotalamu, ktoré sú zodpovedné za reguláciu metabolizmu voda-soľ a správania pri pití. Naše experimenty ukázali, že keď sa PACAP podáva mláďatám potkanov, môže pôsobiť prostredníctvom sekrécie AVP v čase hypertermie (pozri obr. 2). Viacsmerné zmeny v experimentálnych febrilných záchvatoch boli zistené u mláďat potkanov po podaní vysokých (0,1 μg na potkana) a nízkych (0,01 μg na potkana) dávok PACAP. Účinok závisí aj od veku potkana, teda od zrelosti hypotalamu.

AVP teda spája funkcie endogénneho antipyretika a induktora kŕčovej motorickej reakcie počas rýchly vzostup telesnej teploty a jeden z regulátorov jeho sekrécie – PACAR – môže tieto procesy urýchliť. Zdá sa pravdepodobné priama akcia AVP a PACAP na membránach nervových buniek prostredníctvom ich receptorov (obr. 3). Nemožno však vylúčiť iné regulačné cesty, napríklad prostredníctvom faktora uvoľňujúceho hypotalamus – kortikoliberínu. Bunky, ktoré syntetizujú PACAP, posielajú svoje axóny do tiel neurosekrečných buniek hypotalamu, ktoré syntetizujú kortikoliberín. Uvoľňovanie kortikoliberínu do krvi vyvoláva epileptické záchvaty.

Intracelulárna ochrana neurónov – proteíny tepelného šoku

V niektorých prípadoch geneticky podmienenej neuropatológie sú molekulárne udalosti sekundárne. Febrilné kŕče nie sú výnimkou. Výrazné zvýšenie telesnej teploty vedie k expresii génov pre obrovské množstvo proteínov nazývaných „proteíny tepelného šoku“ (HSP). Transkripcia HSP začína niekoľko minút po zahriatí. Táto reakcia bola vždy považovaná za ochrannú pred smrťou v dôsledku tepelného šoku. Najnovšie dôkazy pre túto teóriu pochádzajú z Cancer Institute v Kodani. V tkanivovej kultúre sa ukázalo, že silný tepelný stres spôsobuje apoptózu (z gréckeho apoptóza – opadávanie listov alebo okvetných lístkov z kvetu – geneticky

programovaná smrť jednej alebo viacerých buniek, pozri ďalšie podrobnosti), ale mierny stres (a hypertermia je klasifikovaná ako mierny stres), v dôsledku zachovania schopnosti bunky syntetizovať HSP, ich chráni pred apoptózou aj nekrózou. Táto vlastnosť umožní použitie HSP in vivo (na klinike) na ochranu srdca a mozgu pred ischémiou, pľúc pred sepsou, navyše ich možno použiť v protirakovinovej terapii. HSP možno použiť aj na urgentnú ochranu mozgu v prípade FS u detí.

Syntéza HSP je nešpecifická stresová reakcia. V bunkách a tkanivách tela sú HSP okrem hypertermie indukované mnohými faktormi, a to: ischémia, peroxidácia, pôsobenie cytokínov (cytokíny sú endogénne regulátory bielkovín podieľajúce sa na najúčinnejšom prejave imunitnej odpovede), svalový stres. glukózová deprivácia, poruchy hladiny Ca2 + a pH. Nedávno to ukázali holandskí fyziológovia v Nijmegene obranné reakcie vo forme expresie HSP sa pozorujú u pacientov s parkinsonizmom v neskorom štádiu ochorenia s rozvojom demencie a pri Alzheimerovej chorobe. Zistila sa priama korelácia medzi expresiou HSP a závažnosťou Alzheimerovej choroby, najmä s poškodením hipokampu.

Počas PS sa teda exprimujú gény HSP, ale takáto nešpecifická ochrana nie je vždy dostatočná na zachovanie inhibičných buniek, najmä v hipokampe. Preto existuje hrozba dlhodobé následky vo forme meziiálnej hipokampálnej sklerózy, spôsobujúcej epilepsiu temporálneho laloku. Ak existuje genetická predispozícia k epilepsia temporálneho laloku sa vyvíja s predispozíciou k FS, prognóza ochorenia je obzvlášť ťažká.

Pre ďalší osud dieťaťa je dôležitá otázka následkov FS v podobe rozvoja temporálnej epilepsie. Hlavná diskusia na klinike sa točila okolo otázky, či bunky odumierajú v dôsledku PS, alebo či odumierajú z iných dôvodov (napríklad v dôsledku narušenia ochrannej syntézy HSP, rozvoja apoptózy). Molekulárne biologické štúdie v laboratóriu K. Wasterline v Los Angeles ukázali, že záchvatové procesy vo vyvíjajúcom sa mozgu oneskorujú jeho vývoj a najmä rast axónov, pretože záchvat narúša expresiu génu pre marker rastového kužeľa axónu. - proteín GAP-43.

Chirurgovia, ktorí operujú temporálnu oblasť na liečbu epilepsie temporálneho laloku, poznamenávajú, že mnohí z ich pacientov mali epizódy FS v detstve. Ide však o spätné hodnotenie. Nedávny výskum v Kanade ukázal, že pozitívna rodinná anamnéza a FS sú neoddeliteľnými faktormi vo vývoji epilepsie temporálneho laloku. Dá sa predpokladať, že čím dlhšie boli záchvaty FS, tým dlhšie generalizovaný záchvat pohltil mozog dieťaťa a tým viac nervových buniek odumrelo. Bez ohľadu na to, aké malé percento takýchto detí je (len u 1,5-4,6 % detí s FS sa následne rozvinie epilepsia), budú odsúdené na utrpenie a liečbu do konca života kvôli odumieraniu hipokampálnych inhibičných buniek v dôsledku hypertermie. .

Genetika draslíkových a sodíkových kanálov a epilepsia

Príčinou paroxyzmálnych stavov môžu byť zmeny v štruktúre a funkciách Na+-, Ca2+-, Cl-, K+ kanálov. Kanál je jedna proteínová molekula, vyznačuje sa prísnou selektivitou vzhľadom na typ prechádzajúceho iónu a má hradlové zariadenie, ktoré je riadené potenciálom na membráne (obr. 4, a). Pôvod a realizácia nervové impulzy závisí od stavu iónových kanálov. Študovalo sa posledných desať rokov dedičné choroby nervový systém, ktorý dostal nový názov - „channelopatia“. Poruchy sú spojené s lokalizáciou génov v chromozómoch: 19q13.1 (Na+ kanál), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ kanál), 7q (Cl- kanál). Zverejnenie molekulárna štruktúra kanály pomohli pochopiť dedičnosť epilepsie.

Nervový impulz je dôsledkom pohybu Na+ do bunky cez membránové kanály a K+ von z bunky. Pozitívne nabité ióny Na+ vstupujúce pozdĺž iónového gradientu vytvárajú prúd, ktorý depolarizuje membránu, čím sa znižuje membránový potenciál na nulu a potom dobitie membrány na + 50 mV. Keďže stav týchto kanálov závisí od znaku náboja na membráne, pozitívny membránový potenciál podporuje inaktiváciu sodíkových kanálov a otvorenie draslíkových kanálov. Teraz ióny K+ opúšťajúce bunku vytvárajú prúd, ktorý dobíja membránu a obnovuje jej pokojový potenciál. Poruchy Na+ kanálov vedú k zmenám v depolarizácii buniek a poruchy K+ kanálov vedú k narušeniu polarizácie. Objav v roku 1980 D. Browna a P. Adamsa o nízkoprahových M-prúdoch prostredníctvom neinaktivujúcich draslíkových kanálov KCNQ2/KCNQ3 pomohol pochopiť povahu náchylnosti na epilepsiu. M-prúdy menia excitabilitu bunky a zabraňujú vzniku aktivity epileptických neurónov. Narušenie génov draslíkových kanálov KCNQ2/KCNQ3 vedie k ochoreniu „familiárne neonatálne záchvaty“, ktoré sa u dieťaťa vyskytujú na 2. – 3. deň po narodení. Novo syntetizovaný liek retigabín pomáha pacientom s epilepsiou otvorením KCNQ2/KCNQ3 kanálov v neurónových membránach. Toto je príklad toho, ako základné štúdium kanálov môže pomôcť syntetizovať nové lieky proti kanálopatiám.

Už sme spomenuli dva lokusy zodpovedné za PS. Nové štúdie ukázali zapojenie ďalšej oblasti 19q13.1, ktorá je zodpovedná za syntézu podjednotky b1 Na+ kanála. Mutácie v tejto oblasti určujú výskyt febrilné kŕče v kombinácii s generalizovanou epilepsiou. Na+ kanál sa skladá z jednej a- (tvoriacej pór) a dvoch b-podjednotiek, pričom tieto b-podjednotky modulujú proces inaktivácie kanála, to znamená prácu a-podjednotky (pozri obr. 4, a). Účinok a-podjednotky na hradlový systém závisí od štruktúry extracelulárnej domény b1-podjednotky. Gén SCN1B zodpovedný za podjednotku b1 bol na výskum vhodne vybraný, pretože účinkom hlavných antikonvulzív fenytoínu a karbamazepínu je inaktivácia sodíkových kanálov. Navyše už bolo známe, že mutácie tohto génu v svalová bunka viesť k paroxyzmálnym excitáciám (myotónia, periodická paralýza) a v srdcových bunkách - k zvýšeniu intervalu QT na EKG. Práve v oblasti disulfidového mostíka dochádza k mutácii vedúcej k jeho deštrukcii a zmene štruktúry extracelulárnej domény b1 (obr. 4, b). Prenos génu do oocytu Xenopus laevis a indukcia syntézy defektného kanálika umožnili elektrofyziologicky študovať mutantný kanál a dokázať, že je inaktivovaný pomalšie (pozri obr. 4, b). Je veľmi dôležité, aby u takýchto pacientov nedošlo k žiadnym zmenám v bunkách srdcového svalu a kostrových svalov a mutácia bola pozorovaná len pre neurálnu izoformu Na+ kanálov. Táto mutácia bola identifikovaná ako výsledok výskumu austrálskych genetikov. Uskutočnila sa štúdia šiestich generácií rodín (378 ľudí), ktorí žili prevažne v Tasmánii a mali rodinnú anamnézu FS v kombinácii s generalizovanou epilepsiou. Tieto diela sa otvorili Nová cestaštudovať idiopatické formy epilepsie, ktoré môžu byť výsledkom zatiaľ neznámych foriem kanálopatií.

Rovnako dôležité sú poruchy syntézy proteínových receptorov pre mediátory. Autozomálne dominantná dedičnosť nočnej frontálnej epilepsie je spojená s chromozómom 20 (lokalizácia génu v q13.2 - q13.3) a prejav tejto formy epilepsie je spojený s mutáciou S248F genetického kódu podjednotky a4 H. -cholinergný receptor. „Stena“ kanálového proteínu, jeho transmembránový 2. segment, v ktorom je aminokyselina serín nahradená fenylalanínom, podlieha zmenám. Objavili sa aj poruchy v regulácii génovej expresie b-podjednotky NMDA receptorového proteínu pre excitačný transmiter - glutamát, ktorého uvoľnenie mozgovými bunkami iniciuje epileptický záchvat. Ak je počas procesu úpravy mRNA glutamín v membránovej doméne nahradený arginínom, výsledné narušenie alternatívneho zostrihu (podrobnejšie pozri ) je už dostatočné na výrazné zvýšenie excitability hipokampálnych neurónov.

Dedičnosť "epilepsie s horúcou vodou"

Na jednej z posterových prezentácií indických neurológov na epileptickom kongrese v Osle v roku 1993 sme zrazu videli niečo, čo pripomínalo stredovekú čínsku popravu: na hlavu nehybného potkana kvapkala horúca voda, až kým nenastal silný epileptický záchvat. Nezaujatá štúdia tejto správy ukázala, že vytvorené muky potkana sú spôsobené túžbou pochopiť vážnu chorobu, ktorá v ľudnatej Indii postihuje takmer 7 % všetkých pacientov s epilepsiou a predstavuje 60 prípadov na 100 tisíc chorôb. Tento jav je podobný vyššie diskutovaným kŕčom vyvolaným hypertermiou.

Výskyt epileptický záchvat pri umývaní vlasov horúca voda bol prvýkrát opísaný na Novom Zélande v roku 1945. Chorý človek pri umývaní vlasov (a v hinduistických tradíciách sa tento postup opakuje každých 3-15 dní) horúcou vodou s teplotou 45-50°C zažije auru, halucinácie, končiace čiastočnými alebo generalizovanými kŕčmi so stratou vedomia (muži sú 2-2,5 krát častejšie ako ženy). Teplotu mozgu je možné čo najbližšie zmerať vložením špeciálneho elektrotermometra do zvukovodu blízko bubienka. Ukázalo sa, že u pacientov teplota mozgu na začiatku umývania vlasov stúpa veľmi rýchlo (každé 2 minúty o 2-3°C) a veľmi pomaly

po zastavení prania klesá. Ich mozgy sa „ochladzujú“ pomaly (10-12 minút), zatiaľ čo u zdravých dobrovoľníkov zúčastňujúcich sa na takýchto experimentoch sa mozog „ochladzuje“ takmer okamžite po prerušení kúpania. Prirodzene vyvstala otázka: aké odchýlky v termoregulácii sú príčinou ochorenia a sú dané geneticky? Skutočný dôvod odhalili štúdie dvojčiat a údaje z rodinnej analýzy. Ukázalo sa, že v Indii až 23% všetkých prípadov epilepsie horúca voda“ sa opakuje v nasledujúcich generáciách.

PS, ako sme už povedali, sú dôsledkom autozomálne dominantnej dedičnosti na jednom chromozómovom lokuse - 8q13-21. Pri „epilepsii s horúcou vodou“ zmeny na jednom mieste nestačia na vysvetlenie celého komplexu ochorenia. Výskyt chorého fenotypu (obe pohlavia) môže byť spojený s autozomálnou recesívnou mutáciou vedúcou k tomuto ochoreniu. Pozorovania piatich generácií niekoľkých rodín v Indii ukázali, že choroba sa vyskytuje u detí blízkych príbuzných rodičov, napríklad v manželstvách medzi synovcami. V južnej Indii sa zachovala tradícia takýchto príbuzenských manželstiev, čo zjavne môže vysvetliť vysoké percento pacientov v porovnaní s inými štátmi.

Záver

Neurogenetický prístup umožnil definitívne stanoviť genetickú predispozíciu k febrilným kŕčom. To je dôvod, prečo nie každé dieťa, ktoré bolo vo veľmi vysoká teplota(40-41°C), vyskytujú sa motorické kŕče. Hlavný PS gén je spojený s membránovými mechanizmami excitability neurónov, s riadením syntézy proteínového kanála, cez ktorý prechádzajú ióny Na+. Vytvára sa depolarizujúca excitácia neurónu. Nie je prekvapujúce, že „gény“ týchto porúch súvisiacich s FS sú trochu „odľahlé“ špecifickým génom zodpovedným za iné formy epilepsie. Vonkajšia príčina FS je prehriatie, ku ktorému dochádza buď vplyvom endogénnych pyretík (napríklad pri infekčnom ochorení), alebo vlastne pod vplyvom zvýšenia teploty prostredia. V reakcii na hypertermiu sa ako prvá zapne fyziologická obrana - funkčný systém udržiavanie teploty v optimálnom rozsahu. Je zameraný na zníženie telesnej teploty. Do vegetatívnych centier idú nervové signály – príkazy zamerané na uvoľnenie tepla a zníženie tvorby tepla. Bunky hypotalamu, ktoré majú schopnosť merať teplotu krvi, samy využívajú mechanizmy spätnej väzby na sledovanie výsledkov týchto príkazov. Keďže sú neurosekrečné a vylučujú liberíny a statíny, môžu súčasne spúšťať komplexné biochemické zmeny reguláciou sekrécie hormónov hypofýzy. TO autonómna regulácia pripojiť takmer súčasne endokrinné mechanizmy a behaviorálne obranné reakcie. Uvoľňovanie synaptického AVP ako antipyretickej látky vedie k zvýšeniu konvulzívnej odpovede. Sekréciu AVP zase zvyšuje neuropeptid PACAP, ktorý aktivuje energiu buniek hypofýzy. Bohužiaľ, tento ochranný pokus o zníženie telesnej teploty končí vyprovokovaním záchvatov. Genetická predispozícia a nízky prah záchvatov vedú k nezvratnému rozvoju príhod. Paroxyzmálna patologická konvulzívna aktivita neurónov sa vyskytuje najskôr v hipokampe, amygdale, asociačných častiach kôry a potom v motorickej kôre. Pre všetky typy záchvatov zostáva hlavnou príčinou porušenie pomeru uvoľňovania excitačných (glutamátových) a inhibičných (GABA) mediátorov. Toto porušenie je predbežným spúšťacím mechanizmom. Neobmedzená excitácia v nervových sieťach pokrýva časti mozgu zodpovedné za tonus a pohyb a vedie ku kŕčom. Predtým dochádza k strate vedomia, pretože patologická excitácia pokrýva štruktúry mozgového kmeňa a talamu. Mozog má samozrejme aj iné ochranné mechanizmy, ako je kompenzačná expresia skorých onkogénov (c-fos, c-jun), akumulácia cAMP, sekrécia hormónu uvoľňujúceho tyrotropín a dlhodobé uvoľňovanie inhibičného transmitera. Otázka, prečo sú tieto mechanizmy neúčinné v prípade genetickej predispozície k PS, si však vyžaduje ďalší výskum.

Je známe, že proteíny podliehajú hydrolýze pod vplyvom endo- a exopeptidáz vytvorených v žalúdku, pankrease a črevách. Endopeptidázy (pepsín, trypsín a chymotrypsín) spôsobujú rozklad proteínu v jeho strednej časti na albumín a peptóny. Exopeptidázy (karbopeptidáza, aminopeptidáza a dipeptidáza), vznikajúce v pankrease a tenkom čreve, zabezpečujú štiepenie koncových úsekov molekúl bielkovín a produktov ich rozpadu na aminokyseliny, ktorých absorpcia prebieha v tenkom čreve za účasti ATP.

Poruchy hydrolýzy bielkovín môžu byť spôsobené mnohými dôvodmi: zápal, nádory žalúdka, čriev, pankreasu; resekcia žalúdka a čriev; všeobecné procesy ako je horúčka, prehriatie, hypotermia; so zvýšenou peristaltikou v dôsledku porúch neuroendokrinnej regulácie. Všetky vyššie uvedené dôvody vedú k nedostatku hydrolytických enzýmov alebo zrýchleniu peristaltiky, keď peptidázy nemajú čas zabezpečiť rozklad bielkovín.

Nestrávené bielkoviny idú do hrubého čreva, kde pod vplyvom mikroflóry začínajú hnilobné procesy vedúce k tvorbe aktívnych amínov (kadaverín, tyramín, putrescín, histamín) a aromatických zlúčenín ako indol, skatol, fenol, krezol. Tieto toxické látky sa neutralizujú v pečeni spojením s kyselinou sírovou. V podmienkach prudkého nárastu procesov rozpadu je možná intoxikácia tela.

Poruchy absorpcie sú spôsobené nielen poruchami rozpadu, ale aj nedostatkom ATP spojeným s inhibíciou väzby dýchania a oxidatívnej fosforylácie a blokádou tohto procesu v stene tenkého čreva pri hypoxii, otrave floridzínom, monojódacetátom.

Zhoršené štiepenie a vstrebávanie bielkovín, ako aj nedostatočný príjem bielkovín do organizmu vedú k hladovaniu bielkovín, poruchám syntézy bielkovín, anémii, hypoproteinémii, sklonu k opuchom, imunitnej nedostatočnosti. V dôsledku aktivácie systému hypotalamus-hypofýza-kôra nadobličiek a systému hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza sa zvyšuje tvorba glukokortikoidov a tyroxínu, ktoré stimulujú tkanivové proteázy a odbúravanie bielkovín vo svaloch, gastrointestinálnom trakte a lymfoidnom systéme. Aminokyseliny môžu v tomto prípade slúžiť ako energetický substrát a navyše sa z tela intenzívne vylučujú, čím zabezpečujú tvorbu negatívnej dusíkovej bilancie. Mobilizácia bielkovín je jednou z príčin dystrofie vrátane svalov, lymfatických uzlín a gastrointestinálneho traktu, čo zhoršuje narušenie rozkladu a absorpcie bielkovín.

Pri absorpcii neštiepeného proteínu je možná alergizácia tela. takže, umelé kŕmenie deti často vedie k alergizácii tela vo vzťahu k bielkovinám kravské mlieko a iné bielkovinové produkty. Príčiny, mechanizmy a dôsledky porúch rozkladu a absorpcie bielkovín sú uvedené v schéme 8.

Schéma 8. Poruchy hydrolýzy a absorpcie bielkovín
	Poruchy hydrolýzy	Poruchy absorpcie
Príčiny	Zápaly, nádory, resekcia žalúdka a čriev, zvýšená peristaltika (nervové vplyvy, znížená kyslosť žalúdka, požívanie nekvalitnej stravy)
Mechanizmy	Nedostatok endopeptidáz (pepsín, trypsín, chymotrypsín) a exopeptidáz (karbo-, amino- a dipeptidázy)	Nedostatok ATP (absorpcia aminokyselín je aktívny proces a vyskytuje sa za účasti ATP)
Dôsledky	Hladovanie bielkovín -> hypoproteinémia, edém, anémia; porucha imunity -> sklon k infekčné procesy; hnačka, narušenie transportu hormónov. Aktivácia proteínového katabolizmu -> atrofia svalov, lymfatických uzlín, gastrointestinálny trakt s následným zhoršením porúch v procesoch hydrolýzy a absorpcie nielen bielkovín, vitamínov, ale aj iných látok; negatívna dusíková bilancia. Absorpcia neštiepenej bielkoviny -> alergizácia organizmu. Keď sa nestrávené bielkoviny dostanú do hrubého čreva, procesy bakteriálneho rozkladu (hniloby) sa zvyšujú s tvorbou amínov (histamín, tyramín, kadaverín, putrescín) a aromatických toxických zlúčenín (indol, fenol, krezol, skatol).

Tento typ patologických procesov zahŕňa nedostatočnú syntézu, zvýšený rozklad bielkovín a poruchy premeny aminokyselín v tele.

• Porušenie syntézy bielkovín.

  Biosyntéza bielkovín prebieha na ribozómoch. Za účasti transferovej RNA a ATP vzniká na ribozómoch primárny polypeptid, v ktorom je sekvencia aminokyselín určená DNA. Syntéza albumínu, fibrinogénu, protrombínu, alfa a beta globulínov prebieha v pečeni; Gamaglobulíny sa tvoria v bunkách retikuloendotelového systému. Poruchy syntézy bielkovín sa pozorujú pri hladovaní bielkovín (následkom hladovania alebo zhoršeného rozkladu a vstrebávania), pri poškodení pečene (poruchy krvného obehu, hypoxia, cirhóza, toxicko-infekčné lézie, nedostatok anabolických hormónov). Dôležitým dôvodom je dedičné poškodenie B-imunitného systému, pri ktorom je blokovaná tvorba gamaglobulínov u chlapcov (hereditárna agamaglobulinémia).

  Nedostatočná syntéza bielkovín vedie k hypoproteinémii, poruche imunity, dystrofické procesy v bunkách sa môže spomaliť zrážanie krvi v dôsledku poklesu fibrinogénu a protrombínu.

  Zvýšenie syntézy bielkovín je spôsobené nadmernou produkciou inzulínu, androgénov a somatotropínu. Takže s nádorom hypofýzy zahŕňajúcim eozinofilné bunky sa tvorí nadbytok somatotropínu, čo vedie k aktivácii syntézy proteínov a zvýšeným rastovým procesom. Ak dôjde k nadmernej tvorbe somatotropínu v organizme s neúplným rastom, potom sa rast tela a orgánov zvyšuje, čo sa prejavuje vo forme gigantizmu a makrozómie. Ak sa u dospelých vyskytne zvýšená sekrécia somatotropínu, potom zvýšenie syntézy bielkovín vedie k rastu vyčnievajúcich častí tela (ruky, nohy, nos, uši, obočie, dolná čeľusť atď.). Tento jav sa nazýva akromegália (z gréckeho acros - hrot, megalos - veľký). S nádorom retikulárnej zóny kôry nadobličiek, vrodená vada tvorba hydrokortizónu, ako aj nádorov semenníkov, zosilňuje sa tvorba androgénov a aktivuje sa syntéza proteínov, čo sa prejavuje zväčšením objemu svalstva a včasnou tvorbou sekundárnych sexuálnych charakteristík. Zvýšená syntéza bielkovín je príčinou pozitívnej dusíkovej bilancie.

  K zvýšeniu syntézy imunoglobulínov dochádza pri alergických a autoalergických procesoch.

  V niektorých prípadoch je možné skresliť syntézu bielkovín a vytvárať bielkoviny, ktoré sa normálne v krvi nenachádzajú. Tento jav sa nazýva paraproteinémia. Paraproteinémia sa pozoruje pri myelóme, Waldenströmovej chorobe a niektorých gamapatiách.

  Na reumu, ťažkú zápalové procesy, infarkt myokardu, hepatitída, syntetizuje sa nový, takzvaný C-reaktívny proteín. Nie je to imunoglobulín, hoci jeho vzhľad je spôsobený reakciou tela na produkty poškodenia buniek.

• Zvýšené odbúravanie bielkovín.

  Pri hladovaní bielkovín dochádza k izolovanému zvýšeniu tvorby tyroxínu a glukokortikoidov (hypertyreóza, syndróm a Cushingova choroba), k aktivácii katepsínov v tkanivách a odbúravania bielkovín, predovšetkým v bunkách priečne pruhovaných svalov, lymfatických uzlinách a gastrointestinálnom trakte. Výsledné aminokyseliny sa v nadbytku vylučujú močom, čo prispieva k vytvoreniu negatívnej dusíkovej bilancie. Nadmerná tvorba tyroxínu a glukokortikoidov sa prejavuje aj poruchou imunity a zvýšenou náchylnosťou k infekčným procesom, dystrofiou rôznych orgánov (priečne pruhované svaly, srdce, lymfatické uzliny, gastrointestinálny trakt).

  Pozorovania ukazujú, že za tri týždne v tele dospelého človeka sa bielkoviny obnovia z polovice použitím aminokyselín prijatých z potravy a prostredníctvom rozkladu a resyntézy. Podľa McMurraya (1980) sa pri rovnováhe dusíka denne syntetizuje 500 g bielkovín, t.j. 5-krát viac, ako pochádza z potravy. Dá sa to dosiahnuť opätovným použitím aminokyselín, vrátane tých, ktoré vznikajú pri rozklade bielkovín v tele.

  Procesy zosilnenia syntézy a rozkladu bielkovín a ich dôsledky v tele sú uvedené v schémach 9 a 10.

  Schéma 10. Nerovnováha dusíka
  	Pozitívna dusíková bilancia	Negatívna dusíková bilancia
  Príčiny	Zvýšenie syntézy a v dôsledku toho zníženie vylučovania dusíka z tela (nádory hypofýzy, retikulárna zóna kôry nadobličiek).	Prevaha rozkladu bielkovín v tele a v dôsledku toho uvoľňovanie dusíka vo väčšom množstve v porovnaní s príjmom.
  Mechanizmy	Posilnenie produkcie a sekrécie hormónov, ktoré zabezpečujú syntézu bielkovín (inzulín, somatotropín, androgénne hormóny).	Zvýšená produkcia hormónov, ktoré stimulujú katabolizmus bielkovín aktiváciou tkanivových katepeínov (tyroxín, glukokortikoidy).
  Dôsledky	Zrýchlenie rastových procesov, predčasná puberta.	Dystrofia, vrátane gastrointestinálneho traktu, narušená imunita.

• Poruchy v transformácii aminokyselín.

  Počas intersticiálneho metabolizmu aminokyseliny podliehajú transaminácii, deaminácii a dekarboxylácii. Transaminácia je zameraná na tvorbu nových aminokyselín prenosom aminoskupiny na ketokyselinu. Akceptorom aminoskupín väčšiny aminokyselín je kyselina alfa-ketoglutarová, ktorá sa premieňa na kyselinu glutámovú. Ten môže opäť darovať aminoskupinu. Tento proces riadia transaminázy, ktorých koenzýmom je pyridoxalfosfát, derivát vitamínu B 6 (pyridoxín). Transaminázy sa nachádzajú v cytoplazme a mitochondriách. Donorom aminoskupín je kyselina glutámová, ktorá sa nachádza v cytoplazme. Z cytoplazmy sa kyselina glutámová dostáva do mitochondrií.

  K inhibícii transaminačných reakcií dochádza pri hypoxii, nedostatku vitamínu B6 vrátane potlačenia črevnej mikroflóry sulfónamidmi a ftivazidom, ktorý čiastočne syntetizuje vitamín B6, ako aj pri toxicko-infekčných léziách pečene.

  Pri ťažkom poškodení buniek s príznakmi nekrózy (infarkt, hepatitída, pankreatitída) vstupujú transaminázy z cytoplazmy veľké množstvá do krvi. Áno, kedy akútna hepatitída Podľa McMurraya (1980) sa aktivita glutamát-allanín transferázy v krvnom sére zvyšuje 100-krát.

  Hlavným procesom vedúcim k deštrukcii aminokyselín (ich degradácii) je neaminácia, pri ktorej sa vplyvom enzýmov aminooxidázy tvorí amoniak a ketokyselina, ktoré v cykle trikarboxylových kyselín prechádzajú ďalšou premenou na C0 2 resp. H 2 0. Hypoxia, hypovitaminóza C, PP, B 2, B 6 blokuje rozklad aminokyselín pozdĺž tejto dráhy, čo prispieva k ich zvýšeniu v krvi (aminoacidémia) a vylučovaniu močom (aminoacidúria). Zvyčajne, keď je deaminácia zablokovaná, niektoré aminokyseliny podliehajú dekarboxylácii za vzniku množstva biologicky aktívnych amínov - histamín, serotonín, kyselina gama-aminomaslová, tyramín, DOPA atď. Dekarboxylácia je inhibovaná hypertyreózou a nadbytkom glukokortikoidov.

V dôsledku deaminácie aminokyselín vzniká amoniak, ktorý má silný cytotoxický účinok najmä na bunky nervového systému. Telo vytvorilo sériu kompenzačné procesy, zabezpečujúce viazanie amoniaku. Pečeň syntetizuje močovinu z amoniaku, čo je relatívne neškodný produkt. Amoniak sa viaže v cytoplazme buniek kyselina glutámová s tvorbou glutamínu. Tento proces sa nazýva amidácia. V obličkách sa amoniak spája s vodíkovým iónom a vylučuje sa močom vo forme amónnych solí. Tento proces, nazývaný amoniogenéza, je tiež dôležitý fyziologický mechanizmus zamerané na udržanie acidobázickej rovnováhy.

V dôsledku deaminácie a syntetických procesov v pečeni sa teda vytvárajú také konečné produkty metabolizmu dusíka, ako je amoniak a močovina. Pri premene produktov intersticiálneho metabolizmu proteínov v cykle trikarboxylových kyselín - acetylkoenzým-A, alfa-ketoglutarát, sukcinylkoenzým-A, fumarát a oxalacetát - vzniká ATP, voda a CO 2 .

Konečné produkty metabolizmu dusíka sa z tela vylučujú rôznymi spôsobmi: močovina a amoniak - hlavne s močom; voda močom, pľúcami a potením; CO 2 - hlavne cez pľúca a vo forme solí v moči a pote. Tieto neproteínové látky obsahujúce dusík tvoria zvyškový dusík. Normálne je jeho obsah v krvi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Hlavným javom porúch tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín je zvýšenie neproteínového dusíka v krvi (hyperazotemia). Podľa pôvodu sa hyperazotémia delí na produkčnú (hepatálnu) a retenciu (renálna).

Produktívna hyperazotémia je spôsobená poškodením pečene (zápal, intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hypoproteinémia. V tomto prípade je syntéza močoviny narušená a v tele sa hromadí amoniak, ktorý vyvoláva cytotoxický účinok.

Retenčná hyperazotémia vzniká pri poškodení obličiek (zápal, obehové poruchy, hypoxia), alebo pri poruche odtoku moču. To vedie k oneskoreniu a zvýšeniu zvyškového dusíka v krvi. Tento proces je kombinovaný s aktiváciou alternatívnych ciest uvoľňovania dusíkatých produktov (cez kožu, gastrointestinálny trakt, pľúca). Pri retenčnej hyperazotémii dochádza k zvýšeniu zvyškového dusíka najmä v dôsledku akumulácie močoviny.

Poruchy tvorby močoviny a uvoľňovanie dusíkatých produktov sú sprevádzané poruchami vodnej a elektrolytovej rovnováhy, dysfunkciou orgánov a telesných systémov, najmä nervového systému. Je možný vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy.

Príčiny hyperazotémie, mechanizmy a zmeny v organizme sú uvedené v diagrame 11.

Schéma 11. Poruchy tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín
HYPERAZOTÉMIA
	Pečeňový (produktívny)	Renálna (retencia)
Príčiny	Poškodenie pečene (intoxikácia, cirhóza, poruchy krvného obehu), hladovanie bielkovín	Zhoršená tvorba močoviny v pečeni
Mechanizmy	Zápaly obličiek, poruchy krvného obehu, poruchy odtoku moču	Nedostatočné vylučovanie dusíkatých produktov močom
Zmeny v tele	Dôsledky- Dysfunkcia orgánov a systémov, najmä nervového systému. Je možný vývoj hepatálnej alebo uremickej kómy. Kompenzačné mechanizmy- Amidácia v bunkách, amoniogenéza v obličkách, uvoľňovanie dusíkatých produktov alternatívnymi cestami (cez kožu, sliznice, gastrointestinálny trakt)

Zdroj: Ovsyannikov V.G. Patologická fyziológia, typické patologické procesy. Návod. Ed. Rostovská univerzita, 1987. - 192 s.