Drogové ciele. Vzťah medzi biologickou aktivitou liečiv a ich štruktúrou Hlavné ciele molekulárnej štruktúry počas expozície

Farmakodynamika je odbor klinickej farmakológie, ktorý študuje mechanizmy účinku, povahu, silu a trvanie farmakologických účinkov liečiv používaných v klinickej praxi.

Spôsoby vplyvu drog na ľudský organizmus

Väčšina liekov po naviazaní na receptory alebo iné cieľové molekuly vytvára komplex „liečivo-receptor“, ktorý spúšťa určité fyziologické alebo biochemické procesy (alebo ich kvantitatívne zmeny) v ľudskom tele. V tomto prípade hovoria o priamom pôsobení lieku. Štruktúra priamo pôsobiaceho liečiva je spravidla podobná štruktúre endogénneho mediátora (pri interakcii liečiva a mediátora s receptorom sú však často zaznamenané rôzne účinky).

Skupiny liekov

Pre zjednodušenie predpokladáme, že veľkosť účinku väzby endogénneho mediátora na receptor je rovná jednej. Na základe tohto predpokladu je vytvorená klasifikácia liekov.

Agonisty sú lieky, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory. Agonisti vytvárajú efekt rovný jednej (alebo väčší ako jedna).

Antagonisty sú lieky, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory; nemajú žiadny účinok (v tomto prípade hovoria o „nulovom účinku“).

Čiastočné agonisty alebo agonisty-antagonisty sú liečivá, ktoré sa viažu na rovnaké receptory ako endogénne mediátory. Účinok zaznamenaný pri interakcii čiastočného agonistu s receptorom je vždy väčší ako nula, ale menší ako jedna.

Všetky prirodzené mediátory sú agonistami svojich receptorov.

Často sa zaznamenáva nepriamy účinok, ktorý spočíva v zmene aktivity cieľových molekúl pod vplyvom liekov (čím sa ovplyvňujú rôzne metabolické procesy).

Cieľové molekuly liečiva

Liečivo väzbou na cieľovú molekulu patriacu bunke (alebo lokalizovanú extracelulárne) modifikuje jej funkčný stav, čo vedie k posilneniu, oslabeniu alebo stabilizácii fylogeneticky podmienených reakcií organizmu.

Receptory.

- Membrána (receptory typu I, II a III).

- Intracelulárne (receptory typu IV).

Nereceptorové cieľové molekuly cytoplazmatickej membrány.

- Cytoplazmatické iónové kanály.

- Nešpecifické proteíny a lipidy cytoplazmatickej membrány.

Cieľové molekuly imunoglobulínu.

Enzýmy.

Anorganické zlúčeniny (napríklad kyselina chlorovodíková a kovy).

Cieľové molekuly majú komplementaritu k endogénnym mediátorom a zodpovedajúcim liečivám, ktorá spočíva v určitom priestorovom usporiadaní iónových, hydrofóbnych, nukleofilných alebo elektrofilných funkčných skupín. Mnohé lieky (antihistaminiká prvej generácie, tricyklické antidepresíva a niektoré ďalšie) sa môžu viazať na morfologicky podobné, ale funkčne odlišné cieľové molekuly.

Typy spojení medzi liečivami a cieľovými molekulami

Najslabšie väzby medzi liečivom a cieľovou molekulou sú van der Waalsove väzby spôsobené dipólovými interakciami; najčastejšie určujú špecifickosť interakcie medzi liečivom a cieľovou molekulou. Hydrofóbne väzby, charakteristické pre lieky so steroidnou štruktúrou, sú silnejšie. Hydrofóbne vlastnosti glukokortikosteroidných hormónov a lipidová dvojvrstva plazmatickej membrány umožňujú takýmto liekom ľahko prenikať cez cytoplazmatické a intracelulárne membrány do bunky a jadra k ich receptorom. Ešte pevnejšie vodíkové väzby vznikajú medzi atómami vodíka a kyslíka susedných molekúl. Vodíkové a van der Waalsove väzby sa vyskytujú, keď existuje komplementarita medzi liečivom a cieľovými molekulami (napríklad medzi agonistom alebo antagonistom a receptorom). Ich sila je dostatočná na vytvorenie komplexu liek-receptor.

Najsilnejšie väzby sú iónové a kovalentné. Iónové väzby sa tvoria spravidla medzi kovovými iónmi a zvyškami silných kyselín (antacidá) počas polarizácie. Keď sa liek a receptor spoja, vznikajú ireverzibilné kovalentné väzby. Antagonis-

Máte nezvratný účinok a viažete sa na receptory kovalentne. Veľký význam má tvorba koordinačných kovalentných väzieb. Stabilné chelátové komplexy (napríklad kombinácia liečiva a jeho antidota - unitiolu* s digoxínom) sú jednoduchým modelom koordinačnej kovalentnej väzby. Keď sa vytvorí kovalentná väzba, cieľová molekula sa zvyčajne „vypne“. To vysvetľuje vznik pretrvávajúceho farmakologického účinku (protidoštičkový účinok kyseliny acetylsalicylovej je výsledkom jej ireverzibilnej interakcie s doštičkovou cyklooxygenázou), ako aj vznik niektorých vedľajších účinkov (ulcerogénny účinok kyseliny acetylsalicylovej je dôsledkom vzniku nerozlučnej väzby medzi touto liečivou látkou a cyklooxygenázou buniek žalúdočnej sliznice).

Cieľové molekuly nereceptorovej plazmatickej membrány

Lieky používané na inhalačnú anestéziu sú príkladom liekov, ktoré sa viažu na nereceptorové cieľové molekuly plazmatickej membrány. Inhalačné anestetiká (halotan, enfluran*) sa nešpecificky viažu na proteíny (iónové kanály) a lipidy plazmatickej membrány centrálnych neurónov. Existuje názor, že v dôsledku takejto väzby lieky narúšajú vodivosť iónových kanálov (vrátane sodíka), čo vedie k zvýšeniu prahu akčného potenciálu a zníženiu frekvencie jeho výskytu. Inhalačné anestetiká v kombinácii s prvkami membrán centrálnych neurónov spôsobujú reverzibilnú zmenu ich usporiadanej štruktúry. Túto skutočnosť potvrdzujú aj experimentálne štúdie: anestetizované zvieratá sa rýchlo zotavia zo stavu celkovej anestézie, keď sa umiestnia do hyperbarickej komory, kde sa obnovia membránové poruchy.

Nereceptorové plazmatické štruktúry (napäťovo závislé sodíkové kanály) tiež fungujú ako cieľové molekuly pre lokálne anestetiká. Lieky tým, že sa viažu na napäťovo riadené sodíkové kanály axónov a centrálnych neurónov, blokujú kanály, a tak narúšajú ich vodivosť pre sodíkové ióny. V dôsledku toho je depolarizácia buniek narušená. Terapeutické dávky lokálnych anestetík blokujú vedenie periférnych nervov a toxické množstvá inhibujú aj centrálne neuróny.

Niektorým liekom chýbajú cieľové molekuly. Takéto liečivá však pôsobia ako substráty pre mnohé metabolické reakcie. Existuje koncept „substrátového účinku“ drog:

používajú sa na kompenzáciu nedostatku rôznych substrátov potrebných pre telo (napríklad aminokyselín, vitamínov, vitamínovo-minerálnych komplexov a glukózy).

Receptory

Receptory sú proteínové makromolekuly alebo polypeptidy, často spojené s polysacharidovými vetvami a zvyškami mastných kyselín (glykoproteíny, lipoproteíny). Každý liek možno prirovnať ku kľúču, ktorý pasuje na vlastný zámok – špecifický receptor pre danú látku. Avšak iba časť molekuly receptora, nazývaná väzobné miesto, predstavuje kľúčovú dierku. Liečivo, ktoré sa spája s receptorom, zosilňuje tvorbu konformačných zmien v ňom, čo vedie k funkčným zmenám v iných častiach molekuly receptora.

Typická schéma fungovania receptora zahŕňa štyri stupne.

Väzba lieku na receptor umiestnený na povrchu bunky (alebo intracelulárne).

Tvorba komplexu liek-receptor a následne zmena konformácie receptora.

Prenos signálu z komplexu liek-receptor do bunky cez rôzne efektorové systémy, ktoré tento signál opakovane zosilňujú a interpretujú.

Bunková odpoveď (rýchla a oneskorená).

Existujú štyri farmakologicky významné typy receptorov

Receptory sú iónové kanály.

receptory spojené s G proteínom.

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou.

Intracelulárne receptory. Membránové receptory

Receptory typu I, II a III sú zabudované v plazmatickej membráne - transmembránové proteíny vo vzťahu k bunkovej membráne. Receptory typu IV sa nachádzajú intracelulárne – v jadre a iných subcelulárnych štruktúrach. Okrem toho sa izolujú imunoglobulínové receptory, čo sú makromolekuly glykoproteínu.

Receptory typu I majú vzhľad a štruktúru iónových kanálov a majú väzbové miesta pre špecifický liek alebo mediátor, ktorý indukuje otvorenie iónového kanála vytvoreného receptorom. Jedným z predstaviteľov receptorov typu I je N-cholinergný receptor, glykoproteín pozostávajúci z piatich transmembránových polypeptidových podjednotiek. Existujú štyri typy podjednotiek – typ α, β, γ a δ. Glykoproteín pozostáva z jednej podjednotky typu β, γ a δ a

dve α podjednotky. Transmembránové polypeptidové podjednotky majú formu valcov, ktoré prenikajú membránou a obklopujú úzky kanál. Každý typ podjednotky kóduje svoj vlastný gén (gény však majú významnú homológiu). Acetylcholínové väzbové miesta sa nachádzajú na „extracelulárnych koncoch“ podjednotiek α. Keď sa liečivo naviaže na tieto miesta, pozorujú sa konformačné zmeny, ktoré vedú k expanzii kanála a uľahčujú vodivosť sodíkových iónov a následne k depolarizácii bunky.

Receptory typu I okrem N-cholinergného receptora zahŕňajú aj receptor GABAA, glycínové a glutamátové receptory.

Receptory spojené s G-proteínom (typ II) sú najväčšou skupinou receptorov nájdených v ľudskom tele; vykonávať dôležité funkcie. Väčšina neurotransmiterov, hormónov a liekov sa viaže na receptory typu II. Medzi najbežnejšie bunkové receptory tohto typu patria vazopresín a angiotenzín, α-adrenergné receptory, β-adrenergné receptory a m-cholinergné receptory, opiátové a dopamínové, adenozínové, histamínové a mnohé ďalšie receptory. Všetky vyššie uvedené receptory sú cieľom liekov, ktoré tvoria široké farmakologické skupiny.

Každý receptor druhého typu predstavuje polypeptidový reťazec s N-koncom (umiestneným v extracelulárnom prostredí) a C-koncom (lokalizovaným v cytoplazme). V tomto prípade polypeptidový reťazec receptora preniká plazmatickou membránou bunky sedemkrát (má sedem transmembránových segmentov). Štruktúra receptora typu II sa teda dá prirovnať k nite, ktorá striedavo zošíva látku na oboch stranách sedemkrát. Špecifickosť rôznych receptorov typu 2 závisí nielen od sekvencie aminokyselín, ale aj od dĺžky a pomeru „slučiek“, ktoré vyčnievajú von a dovnútra bunky.

Receptory druhého typu tvoria komplexy s membránovými G proteínmi. G proteíny pozostávajú z troch podjednotiek: α, β a γ. Po naviazaní receptora na liečivo sa vytvorí komplex liečivo-receptor. Potom nastávajú v receptore konformačné zmeny. G proteín naviazaním jednej alebo dvoch podjednotiek na svoje „ciele“ ich aktivuje alebo inhibuje. Cieľmi G proteínu sú adenylátcykláza, fosfolipáza C, iónové kanály, fosfodiesteráza cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Aktivované enzýmy zvyčajne prenášajú a zosilňujú „signál“ prostredníctvom systémov druhého posla.

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou

Receptory s tyrozínkinázovou aktivitou (typ III) - receptory pre peptidové hormóny, ktoré regulujú rast, diferenciáciu a

rozvoj. Peptidové hormóny zahŕňajú napríklad inzulín, epidermálny rastový faktor, rastový faktor krvných doštičiek. Typicky väzba receptora na hormón aktivuje tyrozín proteínkinázu, ktorá predstavuje cytoplazmatickú časť (doménu) receptora. Cieľom proteínkinázy je receptor, ktorý má schopnosť autofosforylácie. Každý polypeptidový receptor má jeden transmembránový segment (doménu).

Ako však ukázali štúdie, nie je to tyrozín proteínkináza, ale guanylátcykláza, ktorá katalyzuje tvorbu druhého posla cGMP, ktorý funguje ako cytoplazmatická doména atriálneho natriuretického peptidového receptora.

Intracelulárne receptory

Medzi intracelulárne receptory (typ IV) patria receptory pre glukokortikosteroidy a hormóny štítnej žľazy, ako aj receptory pre retinoidy a vitamín D. Skupina intracelulárnych receptorov zahŕňa receptory, ktoré nie sú spojené s plazmatickou membránou, lokalizované vo vnútri bunkového jadra (to je hlavný rozdiel) .

Intracelulárne receptory sú rozpustné proteíny viažuce DNA, ktoré regulujú transkripciu určitých génov. Každý receptor typu IV pozostáva z troch domén – hormón-väzbová, centrálna a N-koncová (N-koncová doména molekuly receptora). Tieto receptory kvalitatívne a kvantitatívne regulujú úroveň transkripcie určitého „súboru“ génov špecifických pre každý receptor a tiež spôsobujú modifikáciu biochemického a funkčného stavu bunky a jej metabolických procesov.

Systémy efektorových receptorov

Existujú rôzne spôsoby prenosu signálov generovaných počas fungovania receptorov do bunky. Cesta prenosu signálu závisí od typu receptora (tabuľka 2-1).

Hlavnými druhými poslami sú cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), vápenaté ióny, inozitoltrifosfát a diacylglycerol.

Imunoglobulíny (imunoglobulínové receptory)

Pomocou imunoglobulínových receptorov sú bunky schopné „rozpoznať“ jeden druhého alebo antigény. V dôsledku interakcie receptorov dochádza k adhézii bunka-bunka alebo adhézii bunka-antigén. Receptory tohto typu tiež zahŕňajú protilátky, ktoré voľne cirkulujú v extracelulárnych tekutinách a nie sú spojené s bunkovými štruktúrami. Protilátky, „označujúce“ antigény pre následnú fagocytózu, sú zodpovedné za rozvoj humorálnej imunity.

Tabuľka 2-1. Systémy efektorových receptorov

Typ receptora Príklad receptora Spôsoby prenosu signálu

Typ imunoglobulínov zahŕňa receptory, ktoré vykonávajú „signalizačnú“ funkciu počas tvorby rôznych typov a fáz imunitnej odpovede a imunitnej pamäte.

Hlavní predstavitelia receptorov imunoglobulínového typu (nadrodina).

Protilátky - imunoglobulíny (Ig).

T bunkové receptory.

Glykoproteíny MHC I a MHC II (Hlavný komplex histokompatibility- hlavný histokompatibilný komplex).

Bunkové adhézne glykoproteíny (napr. CD2, CD4 a CD8).

Niektoré polypeptidové reťazce komplexu CD3 spojené s receptormi T-buniek.

Fc receptory umiestnené na rôznych typoch leukocytov (lymfocyty, makrofágy, neutrofily).

Funkčná a morfologická izolácia imunoglobulínových receptorov nám umožňuje rozlíšiť ich na samostatný typ.

Enzýmy

Mnohé lieky, keď sú naviazané na enzýmy, ich reverzibilne alebo ireverzibilne inhibujú alebo aktivujú. Anticholínesterázové lieky teda zvyšujú účinok acetylcholínu blokovaním enzýmu, ktorý ho rozkladá, acetylcholínesterázy. Inhibítory karboanhydrázy sú skupinou diuretík, ktoré nepriamo (pod vplyvom karboanhydrázy) znižujú reabsorpciu sodíkových iónov v proximálnych tubuloch. NSAID sú inhibítory cyklooxygenázy. Kyselina acetylsalicylová však na rozdiel od iných NSAID ireverzibilne blokuje cyklooxygenázu acetyláciou serínových (aminokyselinových) zvyškov v molekule enzýmu. Existujú dve generácie inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI). Inhibítory MAO sú lieky patriace do skupiny antidepresív. Inhibítory MAO prvej generácie (napríklad fenelzín a izokarboxazid) ireverzibilne blokujú enzým, ktorý oxiduje monoamíny, ako je norepinefrín* a serotonín (ich nedostatok sa vyskytuje pri depresii). Novšie generácie inhibítorov MAO (napr. moklobemid) reverzibilne inhibujú enzým; zároveň je zaznamenaná menšia závažnosť vedľajších účinkov (najmä „tyramínový“ syndróm).

Anorganické zlúčeniny

Existujú lieky, ktoré špecificky neutralizujú alebo viažu aktívne formy rôznych anorganických zlúčenín. Antacidá teda neutralizujú prebytok kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave a znižujú

To spôsobuje jeho škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a dvanástnika.

Chelatačné látky (komplexóny) v kombinácii s určitými kovmi vytvárajú chemicky inertné komplexné zlúčeniny. Tento účinok sa využíva pri liečbe otravy spôsobenej požitím (alebo vdýchnutím) látok obsahujúcich rôzne kovy (arzén, olovo, železo, meď).

Cieľové molekuly umiestnené na cudzích organizmoch

Mechanizmy účinku antibakteriálnych, antiprotozoálnych, anthelmintických, antifungálnych a antivírusových liekov sú veľmi rôznorodé. Užívanie antibakteriálnych liekov spravidla vedie k narušeniu rôznych štádií syntézy bakteriálnej bunkovej steny (napríklad k syntéze defektných proteínov alebo RNA v bakteriálnej bunke) alebo k zmene iných mechanizmov na udržanie vitálnej aktivity bakteriálnej bunky. mikroorganizmus. Hlavným cieľom liečby je potlačenie alebo eradikácia infekčného agens.

Mechanizmom baktericídneho účinku β-laktámových antibiotík, glykopeptidov a izoniazidu je blokáda rôznych štádií syntézy bunkovej steny mikroorganizmov. Všetky β-laktámové antibiotiká (penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy) majú podobný princíp účinku. Penicilíny vyvolávajú baktericídny účinok väzbou na penicilín viažuce proteíny baktérií (pôsobia ako enzýmy v konečnom štádiu syntézy hlavnej zložky bakteriálnej bunkovej steny – peptidoglykánu). Spoločným mechanizmom účinku β-laktámových antibiotík je vytváranie prekážok pre tvorbu väzieb medzi polymérnymi reťazcami peptidoglykánov pomocou pentaglycínových mostíkov (časť štruktúry antibakteriálnych liečiv pripomína D-alanyl-D-alanín-peptidový reťazec bakteriálna bunková stena). Glykopeptidy (vankomycín a teikoplanín*) narúšajú syntézu bunkovej steny iným spôsobom. Vankomycín má teda baktericídny účinok kombináciou s voľnou karboxylovou skupinou pentapeptidu; tak vzniká priestorová prekážka

vie predĺženie (predĺženie) peptidoglykánového chvosta. Izoniazid (liek proti tuberkulóze) inhibuje syntézu mykolových kyselín, štrukturálnej zložky bunkovej steny mykobaktérií.

Mechanizmus baktericídneho účinku polymyxínov spočíva v narušení integrity cytoplazmatickej membrány baktérií.

Aminoglykozidy, tetracyklíny, makrolidy a chloramfenikol* inhibujú syntézu proteínov v bakteriálnych bunkách. Bakteriálne ribozómy (50S podjednotky a 30S podjednotky) a ľudské ribozómy (6OS podjednotky a 40S podjednotky) majú odlišnú štruktúru. To vysvetľuje selektívny vplyv týchto skupín liečivých látok na mikroorganizmy. Aminoglykozidy a tetracyklíny sa viažu na ribozomálnu podjednotku 30S a inhibujú väzbu aminoacyl tRNA na A miesto tejto tRNA. Okrem toho aminoglykozidy narúšajú procesy čítania mRNA a blokujú syntézu bielkovín. Levomycetin * mení proces transpeptidácie (prenos rastúceho reťazca aminokyselín na ribozóme z miesta P na miesto A na novo prinesené aminokyseliny tRNA). Makrolidy sa viažu na podjednotku 50S ribozómu a inhibujú proces translokácie (prenos reťazca aminokyselín z miesta A do miesta P).

Chinolóny a fluorochinolóny inhibujú DNA gyrázy (topoizomerázu II a topoizomerázu IV), enzýmy, ktoré podporujú skrúcanie bakteriálnej DNA do špirály, čo je nevyhnutné pre jej normálne fungovanie.

Sulfónamidy inhibujú dihydropteroátsyntetázu, čím blokujú syntézu purínových a pyrimidínových prekurzorov (kyseliny dihydropterovej a dihydrofolovej), ktoré sú potrebné na konštrukciu DNA a RNA. Trimetoprim inhibuje dihydrofolátreduktázu (afinita k bakteriálnemu enzýmu je veľmi vysoká), čím narúša tvorbu kyseliny tetrahydrofolovej (prekurzor purínov a pyrimidínov) z kyseliny dihydrofolovej. Takže sulfónamidy a trimetoprim pôsobia synergicky a blokujú rôzne štádiá jedného procesu - syntézu purínov a pyrimidínov.

5-Nitroimidazoly (metronidazol, tinidazol) majú selektívny baktericídny účinok proti baktériám, ktorých enzýmové systémy sú schopné redukovať nitroskupinu. Aktívne redukované formy týchto liekov, ktoré narúšajú replikáciu DNA a syntézu proteínov, inhibujú tkanivové dýchanie.

Rifampicín (liek proti tuberkulóze) špecificky inhibuje syntézu RNA.

Antifungálne a antivírusové činidlá majú určité podobnosti v mechanizme ich účinku. Imidazolové a triazolové deriváty inhibujú syntézu ergosterolu, hlavnej štruktúrnej zložky

nent bunkovej steny huby a viažu sa na ňu polyénové antibakteriálne liečivá (amfotericín, nystatín). Flucytozín (antimykotikum) blokuje syntézu hubovej DNA. Mnoho antivírusových liekov (napríklad acyklovir, idoxuridín, zidovudín - nukleozidové analógy) tiež inhibuje syntézu vírusovej DNA a

N-cholinergné receptory na neuromuskulárnych synapsiách helmintov sú cieľovými molekulami takých anthelmintických liečiv, ako je pyrantel a levamizol. Stimulácia týchto receptorov spôsobuje totálnu spastickú paralýzu.

Povaha, sila a trvanie účinku lieku

Trvanie, sila a spôsob interakcie medzi liečivom a cieľovou molekulou charakterizuje farmakologickú odpoveď (spravidla je spôsobená priamym pôsobením liečiva, menej často zmenou pridruženého systému a len v ojedinelých prípadoch je zaznamenaná reflexná farmakologická odpoveď).

Za hlavný účinok lieku sa považuje účinok látky použitej pri liečbe daného pacienta. Ďalšie farmakologické účinky príslušného lieku sa nazývajú sekundárne (alebo menšie). Funkčné poruchy spôsobené užívaním lieku sa považujú za nežiaduce reakcie (pozri kapitolu 4 „Vedľajšie účinky liekov“). Jeden a ten istý účinok môže byť v jednom prípade primárny a v inom sekundárny.

Existujú všeobecné alebo lokálne (miestne) účinky drog. Lokálne účinky sa pozorujú pri použití mastí, práškov alebo liekov užívaných perorálne, ktoré sa neabsorbujú v gastrointestinálnom trakte, alebo naopak, dobre sa vstrebávajú, ale sú koncentrované v jednom orgáne. Vo väčšine prípadov, keď liek prenikne do biologických tekutín tela, jeho farmakologický účinok sa môže vyskytnúť kdekoľvek v tele.

Schopnosť mnohých liečiv pôsobiť počas monoterapie na rôznych úrovniach regulácie a procesov bunkového metabolizmu súčasne vo viacerých funkčných systémoch alebo orgánoch dokazuje polymorfizmus ich farmakologického účinku. Na druhej strane taká široká škála cieľov na všetkých úrovniach regulácie vysvetľuje identický farmakologický účinok liekov s rôznymi chemickými štruktúrami.

Chaotický pohyb molekúl umožňuje, aby sa liek nachádzal v blízkosti určitej oblasti (s vysokou afinitou k receptorom); v tomto prípade sa požadovaný účinok dosiahne aj pri predpisovaní nízkych koncentrácií liekov. So zvyšujúcou sa koncentráciou molekúl liečiva

reagujú s aktívnymi centrami iných receptorov (ku ktorým majú menšiu afinitu); v dôsledku toho sa zvyšuje počet farmakologických účinkov a ich selektivita mizne. Napríklad β1-blokátory v malých dávkach inhibujú iba β1-adrenergné receptory. So zvýšením dávky β1-adrenergných blokátorov však ich selektivita zmizne a je zaznamenaná blokáda všetkých β-adrenergných receptorov. Podobný obraz sa pozoruje pri predpisovaní β-adrenergných agonistov. So zvýšením dávky lieku spolu s určitým zvýšením klinického účinku sa teda vždy zaznamená zvýšenie počtu vedľajších účinkov, a to výrazne.

Pri predpovedaní a hodnotení účinnosti liečiva sa musí brať do úvahy stav cieľovej molekuly (v hlavnom aj v konjugovanom systéme). Často je prevaha vedľajších účinkov nad hlavným účinkom spôsobená nerovnováhou vo fyziologickej rovnováhe v dôsledku povahy ochorenia alebo individuálnych charakteristík pacienta.

Okrem toho samotné liečivá môžu meniť citlivosť cieľových molekúl zmenou rýchlosti ich syntézy alebo degradácie alebo indukovaním tvorby rôznych modifikácií cieľov pod vplyvom vnútrobunkových faktorov - to všetko vedie k zmene farmakologickej odpovede.

Na základe ich farmakologických účinkov možno lieky rozdeliť do dvoch skupín – látky so špecifickými a nešpecifickými účinkami. Medzi nešpecifické liečivá patria liečivá, ktoré ovplyvňovaním rôznych biologických podporných systémov vyvolávajú rozvoj širokého spektra farmakologických účinkov. Táto skupina liekov zahŕňa predovšetkým substrátové látky: vitamínové komplexy, glukózu a aminokyseliny, makroelementy a mikroelementy, ako aj rastlinné adaptogény (napríklad ženšen a Eleutherococcus). Vzhľadom na chýbajúce jasné hranice definujúce hlavný farmakologický účinok týchto liekov sú predpisované veľkému počtu pacientov na rôzne ochorenia.

Ak liek pôsobí (ako agonista alebo antagonista) na receptorový aparát určitých systémov, jeho účinok sa považuje za špecifický. Táto skupina liečiv zahŕňa antagonisty a agonisty rôznych podtypov adrenergných receptorov, cholinergných receptorov atď. Orgánové umiestnenie receptorov neovplyvňuje účinok liekov špecifického účinku. Preto sa napriek špecifickosti účinku týchto liekov zaznamenávajú rôzne farmakologické reakcie. Acetylcholín teda spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva priedušiek a tráviaceho traktu a zvyšuje sekréciu slinných žliaz. Atropín vyvoláva opačný účinok. Volič-

Špecifickosť alebo selektivita účinku lieku sa zaznamená iba vtedy, keď sa aktivita systému zmení iba v jeho určitej časti alebo v jednom orgáne. Napríklad propranolol blokuje všetky β-adrenergné receptory sympatoadrenálneho systému. Atenolol je selektívny β 1 -adrenergný blokátor - blokuje iba β 1 ​​-adrenergné receptory srdca a neovplyvňuje β 2 -adrenergné receptory priedušiek (pri použití malých dávok). Salbutamol selektívne stimuluje β 2 -adrenergné receptory priedušiek, pričom má mierny účinok na β 1 ​​-adrenergné receptory srdca.

Selektivita účinku liečiva je schopnosť látky akumulovať sa v tkanive (v závislosti od fyzikálno-chemických vlastností liečiva) a vyvolať požadovaný účinok. Selektivita je tiež určená afinitou k uvažovanej morfologickej jednotke (berúc do úvahy štruktúru bunkovej membrány, charakteristiky bunkového metabolizmu atď.). Veľké dávky selektívne pôsobiacich liekov najčastejšie postihujú celý systém, ale vyvolávajú farmakologickú odpoveď zodpovedajúcu špecifickému pôsobeniu lieku.

Ak väčšina receptorov interaguje s liekom, potom sa zaznamená rýchly nástup farmakologického účinku a jeho väčšia závažnosť. Proces nastáva len pri vysokej afinite liečiva (jeho molekula môže mať štruktúru podobnú štruktúre prirodzeného agonistu). Aktivita liečiva a trvanie jeho účinku sú vo väčšine prípadov úmerné rýchlosti tvorby a disociácie komplexu s receptorom. Pri opakovanom podávaní liekov sa niekedy zaznamenáva pokles účinku (tachyfylaxia), pretože nie všetky receptory sa uvoľnili z predchádzajúcej dávky lieku. K zníženiu závažnosti účinku dochádza aj v prípade vyčerpania receptorov.

Reakcie zaznamenané počas podávania liekov

Očakávaná farmakologická odpoveď.

Hyperreaktivita je zvýšená citlivosť organizmu na užívaný liek. Ak je telo napríklad senzibilizované penicilínmi, ich opakované podávanie môže viesť k okamžitej reakcii z precitlivenosti až k rozvoju anafylaktického šoku.

Tolerancia je zníženie citlivosti na užívaný liek. Napríklad pri nekontrolovanom a dlhodobom užívaní β2-adrenergných agonistov sa tolerancia voči nim zvyšuje a farmakologický účinok klesá.

Idiosynkrázia je individuálna nadmerná citlivosť (neznášanlivosť) na daný liek. Príčinou idiosynkrázie môže byť napríklad geneticky podmienený nedostatok

zmeny v enzýmoch, ktoré metabolizujú túto látku (pozri kapitolu 7 „Klinická farmakogenetika“).

Tachyfylaxia je rýchlo sa rozvíjajúca tolerancia. Na niektoré lieky, napríklad na dusičnany (pri kontinuálnom a dlhodobom užívaní), sa tolerancia vyvíja obzvlášť rýchlo; v tomto prípade sa liek nahradí alebo sa zvýši jeho dávka.

Pri posudzovaní trvania účinku liečiva je potrebné rozlišovať latentnú periódu, maximálny účinok, retenčný čas účinku a čas doznievania.

Latentné obdobie drog, najmä v naliehavých situáciách, určuje ich výber. V niektorých prípadoch je teda latentné obdobie sekúnd (sublingválna forma nitroglycerínu), v iných - dni a týždne (aminochinolín). Trvanie latentného obdobia môže byť spôsobené neustálou akumuláciou liečiva (aminochinolín) v mieste jeho vplyvu. Trvanie latentnej periódy často závisí od nepriameho mechanizmu účinku (hypotenzný účinok β-blokátorov).

Retenčný čas účinku je objektívnym faktorom, ktorý určuje frekvenciu podávania a dĺžku užívania drogy.

Pri rozdeľovaní liekov podľa farmakologických účinkov je potrebné vziať do úvahy, že rovnaký symptóm je založený na rôznych mechanizmoch účinku. Príkladom je hypotenzívny účinok liekov, ako sú diuretiká, β-blokátory, pomalé blokátory kalciových kanálov (rôzne mechanizmy účinku vyvolávajú rovnaký klinický účinok). Táto skutočnosť sa berie do úvahy pri výbere liekov alebo ich kombinácie pri vykonávaní individuálnej farmakoterapie.

Sú faktory, ktoré pri užívaní liečivých látok ovplyvňujú rýchlosť nástupu účinku, jeho silu a trvanie.

Rýchlosť, spôsob podania a dávka lieku interagujúca s receptorom. Napríklad intravenózne bolusové podanie 40 mg furosemidu vyvoláva rýchlejší a výraznejší diuretický účinok ako 20 mg liečiva podaných intravenózne alebo 40 mg diuretika užívaného perorálne.

Závažný priebeh ochorenia a súvisiace organické poškodenie orgánov a systémov. Aspekty súvisiace s vekom majú tiež veľký vplyv na funkčný stav hlavných systémov.

Interakcia použitých liekov (pozri kapitolu 5 „Liekové interakcie“).

Je dôležité vedieť, že užívanie niektorých liekov je opodstatnené len vtedy, ak dôjde k prvotnej patologickej zmene v systéme alebo cieľových akceptoroch. Antipyretiká (antipyretiká) teda znižujú teplotu len počas horúčky.

2. Lokálne a resorpčné účinky liečiv

Pôsobenie látky, ktoré sa vyskytuje v mieste jej aplikácie, sa nazýva lokálne. Napríklad obaľujúce látky pokrývajú sliznicu, čím zabraňujú podráždeniu aferentných nervových zakončení. Skutočne lokálny účinok sa však pozoruje veľmi zriedkavo, pretože látky môžu byť buď čiastočne absorbované alebo majú reflexný účinok.

Pôsobenie látky, ktorá sa vyvinie po jej absorpcii a vstupe do celkového krvného obehu a potom do tkanív, sa nazýva resorpčné. Resorpčný účinok závisí od spôsobu podania liečiva a jeho schopnosti prenikať cez biologické bariéry.

Pri lokálnom a resorpčnom pôsobení majú lieky buď priamy alebo reflexný účinok. Priamy účinok sa realizuje v mieste priameho kontaktu látky s tkanivom. Pri reflexnom pôsobení látky ovplyvňujú extero- alebo interoreceptory, takže účinok sa prejavuje zmenou stavu buď zodpovedajúcich nervových centier alebo výkonných orgánov. Použitie horčičných náplastí na patológie dýchacích orgánov tak reflexne zlepšuje ich trofizmus (cez exteroceptory kože).

Prednáška 6. Základné otázky farmakodynamiky (1. časť)

Hlavnou úlohou farmakodynamiky je zistiť, kde a ako drogy pôsobia a spôsobujú určité účinky, to znamená stanoviť ciele, s ktorými drogy interagujú.

1. Drogové ciele

Ciele liekov zahŕňajú receptory, iónové kanály, enzýmy, transportné systémy a gény. Receptory sú aktívne skupiny makromolekúl substrátov, s ktorými látka interaguje. Receptory, ktoré zabezpečujú prejav účinku látky, sa nazývajú špecifické.

Existujú 4 typy receptorov:

receptory, ktoré priamo riadia funkciu iónových kanálov (H-cholinergné receptory, GAMK A receptory);

receptory spojené s efektorom prostredníctvom systému „G-proteín-sekundárne vysielače“ alebo „G-proteínové-iónové kanály“. Takéto receptory sú dostupné pre mnohé hormóny a mediátory (M-cholinergné receptory, adrenergné receptory);

receptory, ktoré priamo riadia funkciu efektorového enzýmu. Sú priamo spojené s tyrozínkinázou a regulujú fosforyláciu proteínov (inzulínové receptory);

receptory, ktoré vykonávajú transkripciu DNA. Sú to intracelulárne receptory. Steroidné hormóny a hormóny štítnej žľazy s nimi interagujú.

Afinita látky k receptoru, ktorá vedie k vytvoreniu komplexu „látka-receptor“ s ním, sa označuje termínom „afinita“. Schopnosť látky pri interakcii so špecifickým receptorom stimulovať ho a spôsobiť jeden alebo iný účinok sa nazýva vnútorná aktivita.

2. Pojem agonistické a antagonistické látky

Látky, ktoré pri interakcii so špecifickými receptormi spôsobujú v nich zmeny vedúce k biologickému účinku, sa nazývajú agonisty. Stimulačný účinok agonistu na receptory môže viesť k aktivácii alebo inhibícii funkcie buniek. Ak agonista v interakcii s receptormi spôsobí maximálny účinok, potom je to úplný agonista. Na rozdiel od druhého, čiastočné agonisty pri interakcii s rovnakými receptormi nespôsobujú maximálny účinok.

Látky, ktoré sa viažu na receptory, ale nestimulujú ich, sa nazývajú antagonisty. Ich vnútorná aktivita je nulová. Ich farmakologické účinky sú spôsobené antagonizmom s endogénnymi ligandami (mediátory, hormóny), ako aj s exogénnymi agonistickými látkami. Ak obsadzujú rovnaké receptory, s ktorými interagujú agonisty, potom hovoríme o kompetitívnych antagonistoch; ak ostatné časti makromolekuly nesúvisia so špecifickým receptorom, ale sú s ním prepojené, potom hovoria o nekompetitívnych antagonistoch.

Ak látka pôsobí ako agonista na jeden podtyp receptora a ako antagonista na iný, označuje sa ako agonista-antagonista.

Existujú aj takzvané nešpecifické receptory, s ktorými látky nespôsobujú účinok (bielkoviny krvnej plazmy, mukopolysacharidy spojivového tkaniva); nazývajú sa aj miesta nešpecifickej väzby látok.

K interakcii „látka-receptor“ dochádza prostredníctvom medzimolekulových väzieb. Jedným z najsilnejších typov väzieb je kovalentná väzba. Je známy malým počtom liekov (niektoré látky proti blastómu). Menej stabilná je bežnejšia iónová väzba typická pre blokátory ganglií a acetylcholín. Dôležitú úlohu zohrávajú van der Waalsove sily (základ hydrofóbnych interakcií) a vodíkové väzby.

V závislosti od sily väzby „látka-receptor“ sa rozlišuje reverzibilný efekt, ktorý je charakteristický pre väčšinu látok, a nezvratný efekt (v prípade kovalentnej väzby).

Ak látka interaguje len s funkčne jednoznačnými receptormi určitého miesta a neovplyvňuje iné receptory, potom sa pôsobenie takejto látky považuje za selektívne. Základom selektivity účinku je afinita (afinita) látky k receptoru.

Ďalším dôležitým cieľom liečiva sú iónové kanály. Zvlášť zaujímavé je hľadanie blokátorov a aktivátorov Ca2+ kanálov s prevládajúcim účinkom na srdce a cievy. V posledných rokoch priťahujú veľkú pozornosť látky, ktoré regulujú funkciu K+ kanálov.

Enzýmy sú dôležitým cieľom mnohých liekov. Napríklad mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spôsobený inhibíciou cyklooxygenázy a znížením biosyntézy prostaglandínov. Liek proti blastómu metotrexát blokuje dihydrofolátreduktázu, čím zabraňuje tvorbe tetrahydrofolátu, ktorý je potrebný na syntézu purín nukleotid tymidylátu. Acyclovir inhibuje vírusovú DNA polymerázu.

Ďalším možným cieľom liečiva sú transportné systémy pre polárne molekuly, ióny a malé hydrofilné molekuly. Jedným z najnovších úspechov v tomto smere je vytvorenie inhibítorov propiónovej pumpy v žalúdočnej sliznici (omeprazol).

Gény sú považované za dôležitý cieľ mnohých liekov. Výskum v oblasti génovej farmakológie je čoraz rozšírenejší.

Prednáška 7. Závislosť farmakoterapeutického účinku od vlastností liečiv a podmienok ich použitia

1. Chemická štruktúra

ja chemická štruktúra, fyzikálno-chemické a fyzikálne vlastnosti liekov. Pre účinnú interakciu látky s receptorom je potrebná štruktúra liečiva, ktorá zabezpečuje najužší kontakt s receptorom. Sila medzimolekulových väzieb závisí od stupňa blízkosti látky k receptoru. Pre interakciu látky s receptorom je dôležitá najmä ich priestorová korešpondencia, teda komplementarita. Potvrdzujú to rozdiely v aktivite stereoizomérov. Ak má látka niekoľko funkčne aktívnych skupín, musí sa brať do úvahy vzdialenosť medzi nimi.

Mnoho kvantitatívnych a kvalitatívnych charakteristík účinku látky závisí aj od takých fyzikálnych a fyzikálno-chemických vlastností, ako je rozpustnosť vo vode a lipidoch; pre práškové zlúčeniny je veľmi dôležitý stupeň ich mletia, pre prchavé látky - stupeň prchavosti atď.

2. Dávky a koncentrácie

II. V závislosti od dávky(koncentrácie) menia rýchlosť vývoja účinku, jeho závažnosť, trvanie a niekedy aj charakter pôsobenia. Typicky, keď sa dávka zvyšuje, latentné obdobie sa znižuje a závažnosť a trvanie účinku sa zvyšuje.

Dávka Nazývajú množstvo látky na dávku (jednorazová dávka). Dávka je uvedená v gramoch alebo zlomkoch gramu. Minimálne dávky, pri ktorých lieky spôsobujú počiatočný biologický účinok, sa nazývajú prahové alebo minimálne účinné dávky. V praktickej medicíne sa najčastejšie používajú priemerné terapeutické dávky, pri ktorých majú lieky u veľkej väčšiny pacientov potrebný farmakoterapeutický účinok. Ak pri ich predpisovaní nie je účinok dostatočne výrazný, dávka sa zvyšuje na najvyššiu terapeutickú dávku. Okrem toho sa rozlišujú toxické dávky, pri ktorých látky spôsobujú toxické účinky nebezpečné pre telo a smrteľné dávky. V niektorých prípadoch je indikovaná dávka lieku na liečebný cyklus (kurzová dávka). Ak je potrebné rýchlo vytvoriť vysokú koncentráciu lieku v tele, potom prvá dávka (šok) prevyšuje nasledujúce.

3. Opätovné použitie liekov Chemická štruktúra

III. Zvýšený účinok množstva látok spojené s ich schopnosťou kumulovať sa. Materiálnou kumuláciou rozumieme akumuláciu farmakologickej látky v organizme. Je to typické pre dlhodobo pôsobiace lieky, ktoré sa v tele pomaly vylučujú alebo sa pevne viažu (napríklad niektoré srdcové glykozidy zo skupiny digitalis). Akumulácia látky pri opakovanom použití môže spôsobiť toxické účinky. V tomto ohľade by sa takéto lieky mali dávkovať s prihliadnutím na akumuláciu, postupné znižovanie dávky alebo zvyšovanie intervalov medzi dávkami lieku.

Sú známe príklady funkčnej kumulácie, pri ktorej sa kumuluje účinok, nie látka. Pri alkoholizme teda zvyšujúce sa zmeny v centrálnom nervovom systéme vedú k delíriu tremens. V tomto prípade látka (etylalkohol) rýchlo oxiduje a nezostáva v tkanivách. V tomto prípade sa sčítavajú iba neurotropné účinky.

Znížená účinnosť látok pri opakovanom užití – závislosť (tolerancia)- pozorované pri užívaní rôznych liekov (analgetiká, antihypertenzíva a laxatíva). Môže to byť spojené so znížením absorpcie látky, zvýšením rýchlosti jej inaktivácie a (alebo) zvýšením vylučovania, znížením citlivosti receptorov na ňu alebo znížením ich hustoty v tkanivách. V prípade závislosti je potrebné na dosiahnutie počiatočného účinku zvýšiť dávku lieku alebo nahradiť jednu látku inou. Pri druhej možnosti by sa malo vziať do úvahy, že existuje krížová závislosť na látkach, ktoré interagujú s rovnakými receptormi. Špeciálnym druhom závislosti je tachyfylaxia – závislosť, ktorá vzniká veľmi rýchlo, niekedy už po jednorazovej dávke drogy.

Vo vzťahu k niektorým látkam (zvyčajne neurotropným) vzniká pri opakovanom podávaní drogová závislosť. Prejavuje sa neodolateľnou túžbou užiť nejakú látku, zvyčajne s cieľom zvýšiť náladu, zlepšiť pohodu, odstrániť nepríjemné zážitky a vnemy, vrátane tých, ktoré vznikajú pri odvykaní od látok vyvolávajúcich drogovú závislosť. V prípade psychickej závislosti zastavenie podávania drogy (kokaín, halucinogény) spôsobuje len emocionálnu nepohodu. Pri užívaní niektorých látok (morfín, heroín) vzniká fyzická závislosť. Vysadenie lieku v tomto prípade spôsobuje vážny stav, ktorý sa okrem náhlych psychických zmien prejavuje rôznymi, často ťažkými, somatickými poruchami spojenými s dysfunkciou mnohých telesných systémov, vrátane smrti. Ide o takzvaný abstinenčný syndróm.

Prednáška 8. Liekové interakcie (1. časť)

1. Hlavné typy liekových interakcií

Keď je súčasne predpísaných niekoľko liekov, môžu sa navzájom ovplyvňovať, čo vedie k zmene závažnosti a charakteru hlavného účinku, jeho trvania, ako aj k zvýšeniu alebo zníženiu vedľajších a toxických účinkov. Liekové interakcie sa zvyčajne delia na farmakologické A farmaceutický.

Farmakologické interakcie na základe zmien farmakokinetiky a farmakodynamiky liečiv, chemických a fyzikálno-chemických interakcií liečiv v prostredí organizmu.

Farmaceutické interakcie spojené s kombináciami rôznych liečiv, často používané na zosilnenie alebo kombinovanie účinkov užitočných v lekárskej praxi. Pri kombinovaní látok však môže dôjsť k nežiaducej interakcii, ktorá sa označuje ako lieková inkompatibilita. Inkompatibilita sa prejavuje oslabením, úplnou stratou alebo zmenou charakteru farmakoterapeutického účinku alebo zvýšením vedľajších alebo toxických účinkov. K tomu dochádza, keď sú súčasne predpísané dva alebo viac liekov (farmakologická inkompatibilita). Inkompatibilita je možná aj pri výrobe a skladovaní kombinovaných liekov (farmaceutická inkompatibilita).

2. Farmakologická interakcia

I. Farmakokinetický typ interakcie sa môže prejaviť už v štádiu absorpcie látky, ktorá sa môže z rôznych príčin meniť. V tráviacom trakte sa tak látky môžu viazať na adsorbenty (aktívne uhlie, biely íl) alebo aniónomeničové živice (cholestyramín) a vytvárať neaktívne chelátové zlúčeniny alebo komplexóny (antibiotiká tetracyklínovej skupiny interagujú s iónmi železa, vápnika a horčíka podľa tohto princípu). Všetky tieto interakcie interferujú s absorpciou liečiv a znižujú ich farmakoterapeutické účinky. Pre vstrebávanie množstva látok z tráviaceho traktu je dôležitá hodnota pH prostredia. Zmenou reakcie tráviacich štiav teda môžete výrazne ovplyvniť rýchlosť a úplnosť vstrebávania slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín.

Zmeny v peristaltike tráviaceho traktu ovplyvňujú aj vstrebávanie látok. Napríklad zvýšenie intestinálnej motility cholinomimetikami znižuje absorpciu digoxínu. Okrem toho existujú príklady interakcie látok na úrovni ich transportu cez črevnú sliznicu (barbituráty znižujú vstrebávanie griseofulvínu.

Inhibícia aktivity enzýmu môže tiež ovplyvniť absorpciu. Difenín teda inhibuje folát dekonjugázu a interferuje s absorpciou kyseliny listovej z potravy. V dôsledku toho sa vyvíja nedostatok kyseliny listovej. Niektoré látky (almagel, vazelína) tvoria na povrchu sliznice tráviaceho traktu vrstvy, ktoré môžu trochu skomplikovať vstrebávanie liekov.

Interakcia látok je možná v štádiu ich transportu s krvnými proteínmi. V tomto prípade môže jedna látka vytesniť inú z komplexu s proteínmi krvnej plazmy. Indometacín a butadión teda z komplexu s plazmatickými proteínmi uvoľňujú nepriame antikoagulanciá, čo zvyšuje koncentráciu voľných antikoagulancií a môže viesť ku krvácaniu.

Niektoré liečivé látky sú schopné vzájomnej interakcie na úrovni biotransformácie látok. Existujú lieky, ktoré zvyšujú (indukujú) aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (fenobarbital, difenín atď.). Na pozadí ich pôsobenia sa biotransformácia mnohých látok vyskytuje intenzívnejšie.

Tým sa znižuje závažnosť a trvanie ich účinku. Možné sú aj liekové interakcie v dôsledku inhibičných účinkov na mikrozomálne a nemikrozomálne enzýmy. Liek proti dne alopurinol teda zvyšuje toxicitu protinádorového lieku merkaptopurínu.

Eliminácia liekov sa môže tiež výrazne zmeniť, keď sa látky používajú v kombinácii. Reabsorpcia slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín v obličkových tubuloch závisí od hodnoty pH primárneho moču. Zmenou jej reakcie môžete zvýšiť alebo znížiť stupeň ionizácie látky. Čím nižší je stupeň ionizácie látky, tým vyššia je jej lipofilita a intenzívnejšia je reabsorpcia v obličkových tubuloch. Viac ionizované látky sa zle reabsorbujú a vo väčšej miere sa vylučujú močom. Na alkalizáciu moču sa používa hydrogénuhličitan sodný a na okyslenie moču chlorid amónny.

Treba mať na pamäti, že keď látky interagujú, ich farmakokinetika sa môže meniť súčasne v niekoľkých fázach.

II. Farmakodynamický typ interakcie. Ak k interakcii dochádza na úrovni receptorov, tak sa to týka najmä agonistov a antagonistov rôznych typov receptorov.

V prípade synergie je spolupôsobenie látok sprevádzané zvýšením výsledného efektu. Synergizmus liekov sa môže prejaviť jednoduchým zhrnutím alebo zosilnením výsledného efektu. Súhrnný (aditívny) účinok sa pozoruje jednoduchým sčítaním účinkov každej zložky. Ak pri podaní dvoch látok celkový účinok prevyšuje súčet účinkov oboch látok, znamená to potenciáciu.

Synergizmus môže byť priamy (ak obe zlúčeniny pôsobia na rovnaký substrát) alebo nepriamy (ak je lokalizácia ich pôsobenia odlišná).

Schopnosť jednej látky znížiť účinok inej do tej či onej miery sa nazýva antagonizmus. Analogicky so synergiou môže byť priama a nepriama.

Okrem toho je identifikovaný synergický antagonizmus, pri ktorom sú niektoré účinky kombinovaných látok zosilnené, zatiaľ čo iné sú oslabené.

III. Chemická alebo fyzikálno-chemická interakcia látok v prostredí tela sa najčastejšie využíva v prípadoch predávkovania alebo akútnej otravy liekmi. V prípade predávkovania antikoagulačným heparínom je predpísané jeho antidotum - protamín sulfát, ktorý inaktivuje heparín v dôsledku elektrostatickej interakcie s ním (fyzikálno-chemická interakcia). Príkladom chemickej interakcie je tvorba komplexónov. Ióny medi, ortuti, olova, železa a vápnika teda viažu penicilamín.

Prednáška 9. Liekové interakcie (2. časť)

1. Farmaceutické interakcie

Môžu nastať prípady farmaceutickej nekompatibility, kedy počas výrobného procesu liekov a (alebo) ich skladovania, ako aj pri miešaní v jednej injekčnej striekačke, zložky zmesi interagujú a dochádza k takým zmenám, v dôsledku ktorých sa liek stáva nevhodné na praktické použitie. V niektorých prípadoch sa objavujú nové, niekedy nepriaznivé (toxické) vlastnosti. Inkompatibilita môže byť spôsobená nedostatočnou rozpustnosťou alebo úplnou nerozpustnosťou látok v rozpúšťadle, koaguláciou liekových foriem, stratifikáciou emulzie, zvlhčovaním a topením práškov v dôsledku ich hygroskopickosti a je možná nežiaduca absorpcia účinných látok. Pri nesprávnych receptúrach sa v dôsledku chemickej interakcie látok niekedy vytvorí sediment alebo sa zmení farba, chuť, vôňa a konzistencia liekovej formy.

2. Význam jednotlivých charakteristík organizmu a jeho stavu pre prejavenie účinku liekov

ja Vek. Citlivosť na drogy sa mení s vekom. V tomto ohľade sa perinatálna farmakológia objavila ako samostatná disciplína, ktorá študuje vlastnosti účinku liekov na plod (24 týždňov pred pôrodom a do 4 týždňov po pôrode). Odvetvie farmakológie, ktoré študuje charakteristiky účinkov liekov na detský organizmus, sa nazýva pediatrická farmakológia.

Pre liečivé látky (okrem jedovatých a silných) existuje zjednodušené pravidlo pre výpočet látok pre deti rôzneho veku, ktoré vychádza zo skutočnosti, že na každý rok dieťaťa je potrebná 1/20 dávky pre dospelého.

V staršom a senilnom veku sa spomaľuje vstrebávanie liekov, ich metabolizmus je menej efektívny a znižuje sa rýchlosť vylučovania liekov obličkami. Geriatrická farmakológia sa podieľa na objasňovaní charakteristík účinku a užívania liekov u starších a senilných ľudí.

II. Poschodie. Muži sú menej citliví na množstvo látok (nikotín, strychnín) ako ženy.

III. Genetické faktory. Citlivosť na drogy môže byť genetická. Napríklad pri genetickom deficite cholínesterázy v krvnej plazme sa trvanie účinku svalového relaxancia ditilínu prudko zvyšuje a môže dosiahnuť 6–8 hodín (za normálnych podmienok - 5–7 minút).

Sú známe príklady atypických reakcií na látky (idiosynkrázia). Napríklad antimalariká zo skupiny 8-aminochinolínov (primachín) môžu spôsobiť hemolýzu u jedincov s genetickou enzymopatiou. Známe sú aj ďalšie látky s potenciálnym hemolytickým účinkom: sulfónamidy (streptocid, sulfacyl sodný), nitrofurány (furazolidón, furadonín), nenarkotické analgetiká (aspirín, fenacetín).

IV. Stav tela. Antipyretiká pôsobia iba počas horúčky (pri normotermii sú neúčinné) a srdcové glykozidy iba na pozadí srdcového zlyhania. Choroby sprevádzané poruchou funkcie pečene a obličiek menia biotransformáciu a vylučovanie látok. Farmakokinetika liekov sa mení aj počas tehotenstva a obezity.

V. Význam cirkadiánnych rytmov.Štúdium závislosti farmakologického účinku liečiv od dennej periodicity je jednou z hlavných úloh chronofarmakológie. Vo väčšine prípadov sa najvýraznejší účinok látok pozoruje v období maximálnej aktivity. U ľudí je teda účinok morfínu výraznejší skoro popoludní ako ráno alebo v noci.

Farmakokinetické parametre závisia aj od cirkadiánnych rytmov. Najväčšia absorpcia griseofulvínu nastáva približne o 12.00 hod. V priebehu dňa sa výrazne mení intenzita metabolizmu látok, funkcia obličiek a ich schopnosť vylučovať farmakologické látky.