Spôsoby, ako vytvoriť nové lieky. Princípy hľadania a tvorby nových liekov

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Hostené na http://www.allbest.ru/

KURZOVÁ PRÁCA

na tému: "Vytvorenie drog"

Úvod

1. Trochu histórie

2. Zdroje získavania liečiv

3. Tvorba drog

4. Klasifikácia liečivých látok

5. Charakterizácia liečivých látok

Záver

Bibliografia

Úvod

Chémia zasahuje do ľudského života už od pradávna a poskytuje mu všestrannú pomoc aj teraz. Zvlášť dôležitá je organická chémia, ktorá uvažuje organické zlúčeniny - nasýtené, nenasýtené cyklické, aromatické a heterocyklické. Takže na báze nenasýtených zlúčenín sa získavajú dôležité druhy plastov, chemické vlákna, syntetické kaučuky, zlúčeniny s malou molekulovou hmotnosťou - etylalkohol, kyselina octová, glycerín, acetón a iné, z ktorých mnohé sa používajú v medicíne.

Dnes chemici syntetizujú veľké množstvo liekov. Podľa medzinárodných štatistík musia chemici syntetizovať a podrobiť prísnemu testovaniu 5 000 až 10 000 chemických zlúčenín, aby vybrali jeden liek, ktorý je účinný proti konkrétnej chorobe.

Dokonca aj M. V. Lomonosov povedal, že „lekár nemôže byť dokonalý bez spokojných znalostí chémie“. O význame chémie pre medicínu napísal: „Samotnou chémiou možno dúfať v nápravu nedostatkov lekárskej vedy.

Liečivé látky sú známe už od pradávna. Napríklad v starovekej Rusi sa samčia papraď, mak a iné rastliny používali ako liečivá. A doteraz sa ako liečivá používa 25-30% rôznych odvarov, tinktúr a extraktov z rastlinných a živočíšnych organizmov.

V poslednej dobe biológia, lekárska veda a prax čoraz viac využívajú výdobytky modernej chémie. Obrovské množstvo liečivých zlúčenín dodávajú chemici a v posledných rokoch sa dosiahli nové pokroky v oblasti chémie liekov. Medicína je obohacovaná o stále väčšie množstvo nových liekov, zavádzajú sa pokročilejšie metódy ich analýzy, ktoré umožňujú presne určiť kvalitu (pravosť) liekov, obsah prípustných a neprijateľných nečistôt v nich.

Každá krajina má právne predpisy o liečivách, ktoré sú uverejnené v samostatnej knihe s názvom liekopis. Liekopis je súbor národných noriem a predpisov, ktoré upravujú kvalitu liekov. Normy a záväzné normy pre lieky, suroviny a prípravky uvedené v liekopise sa používajú pri výrobe liekových foriem a sú povinné pre farmaceuta, lekára, organizácie, inštitúcie, ktoré vyrábajú a používajú lieky. Podľa liekopisu sa lieky analyzujú na kontrolu ich kvality.

liek farmaceutický liek

1. Trochu histórie

Farmaceutický priemysel je relatívne mladé odvetvie. Ešte v polovici 19. storočia sa výroba liekov vo svete sústreďovala do izolovaných lekární, v ktorých lekárnici vyrábali lieky podľa iba im známych receptúr, ktoré sa dedili. Neprirodzená medicína v tom čase zohrala dôležitú úlohu.

Farmaceutická výroba sa vyvíjala nerovnomerne a závisela od množstva okolností. A tak práca Louisa Pasteura v 60. rokoch 19. storočia poslúžila ako základ pre výrobu vakcín a sér. Rozvoj priemyselnej syntézy farbív v Nemecku v poslednej štvrtine 19. storočia viedol k výrobe liekov fenacetín a antipyrín.

V roku 1904 si nemecký lekár Paul Ehrlich všimol, že keď sa určité farbivá zaviedli do tkanív pokusných zvierat, tieto farbivá farbia bunky baktérií lepšie ako bunky zvieraťa, v ktorom tieto baktérie žijú. Záver sa navrhoval sám: je možné nájsť látku, ktorá baktériu „premaľuje“ natoľko, že odumrie, no zároveň sa nedotkne ľudského tkaniva. A Ehrlich našiel farbivo, ktoré bolo zavedené do trypanozómov, ktoré spôsobujú spavú chorobu u ľudí. Avšak pre myši. na ktorom sa experiment uskutočnil, bolo farbivo neškodné. Ehrlich testoval farbivo na infikovaných myšiach; mali ľahšiu chorobu, ale aj tak bolo farbivo pre trypanos slabým jedom. Potom Ehrlich vložil do molekuly farbiva atómy arzénu, najsilnejšieho jedu. Dúfal, že farbivo „vtiahne“ všetok arzén do buniek trypanozómu a myši ho dostanú len veľmi málo. A tak sa aj stalo. V roku 1909 Ehrlich dokončil svoju medicínu syntetizovaním látky, ktorá selektívne ovplyvňovala trypanozómy, ale mala nízku toxicitu pre teplokrvné živočíchy - 3,3 "-diamino-4,4"-dihydroxyarsenobenzén. Jeho molekula obsahuje dva atómy arzénu. Tak začala chémia syntetických drog.

Až do 30. rokov 20. storočia zaujímali vo farmaceutickej chémii hlavné miesto liečivé rastliny (byliny). V polovici 30. rokov 20. storočia sa farmaceutický priemysel vydal na cestu cielenej organickej syntézy, ktorú uľahčila antibakteriálna vlastnosť farbiva, prontosilu, syntetizovaného v roku 1932, objaveného nemeckým biológom G. Domagkom (19340) hľadať takzvané sulfanilamidové antikokové lieky.

2. Zdroje získavania liečiv

Všetky liečivé látky možno rozdeliť do dvoch veľkých skupín: anorganické a organické. Obe sa získavajú z prírodných surovín a synteticky.

Surovinou na výrobu anorganických prípravkov sú horniny, rudy, plyny, voda z jazier a morí, odpad z chemického priemyslu.

Suroviny na syntézu organických liečiv sú zemný plyn, ropa, uhlie, bridlica a drevo. Ropa a plyn sú cenným zdrojom surovín pre syntézu uhľovodíkov, ktoré sú medziproduktmi pri výrobe organických látok a liečiv. V lekárskej praxi sa používa vazelína, vazelínový olej, parafín získaný z ropy.

3. Tvorba drog

Bez ohľadu na to, koľko liekov je známych, bez ohľadu na to, aký bohatý je ich výber, v tejto oblasti je stále potrebné urobiť veľa. Ako v dnešnej dobe vznikajú nové lieky?

Najprv musíte nájsť biologicky aktívnu zlúčeninu, ktorá má jeden alebo iný priaznivý účinok na telo. Existuje niekoľko zásad pre takéto vyhľadávanie.

Empirický prístup je veľmi bežný, nevyžaduje žiadne znalosti o štruktúre látky ani o mechanizme jej pôsobenia na organizmus. Tu možno rozlíšiť dva smery. Prvým sú náhodné objavy. Náhodne bol objavený napríklad laxatívny účinok fenolftaleínu (purgen) a tiež halucinogénny účinok niektorých omamných látok. Ďalším smerom je takzvaná metóda „preosievania“, keď sa mnohé chemické zlúčeniny vedome testujú s cieľom identifikovať nový biologicky aktívny liek.

Existuje aj takzvaná riadená syntéza liečivých látok. V tomto prípade sa operuje s už známou liečivou látkou a s miernou modifikáciou sa v pokusoch na zvieratách overuje, ako táto náhrada ovplyvňuje biologickú aktivitu zlúčeniny. Niekedy stačia minimálne zmeny v štruktúre látky na prudké zvýšenie alebo úplné odstránenie jej biologickej aktivity. Príklad: v molekule morfínu, ktorý má silný analgetický účinok, bol iba jeden atóm vodíka nahradený metylovou skupinou a získalo sa ďalšie liečivo - kodeín. Účinok kodeínu na zmiernenie bolesti je desaťkrát menší ako účinok morfínu, ale ukázalo sa, že je dobrým prostriedkom na potlačenie kašľa. V tom istom morfíne nahradili dva atómy vodíka metylom – získali tebaín. Táto látka už vôbec „nefunguje“ ako anestéziológ a nepomáha pri kašli, ale spôsobuje kŕče.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch je zatiaľ hľadanie liečiv úspešné na základe všeobecných teoretických predstáv o mechanizme biochemických procesov za normálnych a patologických stavov, o analógii týchto procesov s reakciami mimo organizmu a o faktoroch, ktoré takéto reakcie ovplyvňujú. .

Často sa prírodná zlúčenina považuje za základ liečivej látky a nové liečivo sa získa malými zmenami v štruktúre molekuly. Tak sa chemickou modifikáciou prírodného penicilínu získali mnohé z jeho polosyntetických analógov, ako je oxacilín.

Po výbere biologicky aktívnej zlúčeniny, určení jej vzorca a štruktúry je potrebné preskúmať, či je táto látka jedovatá a nemá vedľajšie účinky na telo. To zisťujú biológovia a lekári. A potom sú opäť na rade chemici – tí musia ponúknuť najoptimálnejší spôsob, akým sa bude táto látka v priemysle získavať. Niekedy je syntéza novej zlúčeniny taká ťažká a tak drahá, že jej použitie ako liečiva v tomto štádiu nie je možné.

4. Klasifikácia liečivých látok

Liečivé látky sú rozdelené do dvoch klasifikácií: farmakologické a chemické.

Prvá klasifikácia je vhodnejšia pre lekársku prax. Podľa tejto klasifikácie sú liečivé látky rozdelené do skupín v závislosti od ich účinku na systémy a orgány. Napríklad: prášky na spanie a sedatíva (sedatíva); kardio - cievne; analgetikum (lieky proti bolesti), antipyretické a protizápalové; antimikrobiálne (antibiotiká, sulfátové lieky atď.); lokálne anestetiká; antiseptikum; diuretikum; hormóny; vitamíny atď.

Chemická klasifikácia je založená na chemickej štruktúre a vlastnostiach látok a v každej chemickej skupine môžu byť látky s rôznou fyziologickou aktivitou. Podľa tejto klasifikácie sa liečivé látky delia na anorganické a organické. Anorganické látky sa posudzujú podľa skupín prvkov periodického systému D. I. Mendelejeva a hlavných tried anorganických látok (oxidy, kyseliny, zásady, soli). Organické zlúčeniny sa delia na deriváty alifatického, alicyklického, aromatického a heterocyklického radu. Chemická klasifikácia je vhodnejšia pre chemikov pracujúcich v oblasti syntézy liečiv.

5. Charakdrogová tetika

Lokálne anestetiká

Veľký praktický význam majú syntetické anestetiká (lieky proti bolesti) získané zjednodušením štruktúry kokaínu. Patria sem anestezín, novokaín, dikaín. Kokaín je prírodný alkaloid získaný z listov rastliny koky, pôvodom z Južnej Ameriky. Kokaín má anestetické vlastnosti, ale je návykový, čo sťažuje jeho užívanie. V molekule kokaínu je anesteziomorfnou skupinou metylalkylaminopropylester kyseliny benzoovej. Neskôr sa zistilo, že najlepší účinok majú estery kyseliny para-aminobenzoovej. Tieto zlúčeniny zahŕňajú anestezín a novokaín. Sú menej toxické ako kokaín a nespôsobujú vedľajšie účinky. Novokaín je 10-krát menej aktívny ako kokaín, ale asi 10-krát menej toxický.

Morfín, hlavná aktívna zložka ópia, dominuje v arzenáli liekov proti bolesti po stáročia. Obsah morfínu v ópiu je v priemere 10 %.

Morfín je ľahko rozpustný v žieravých zásadách, horšie - v amoniaku a uhličitých zásadách. Tu je najbežnejšie akceptovaný vzorec pre morfín.

Používalo sa aj v tých časoch, ktoré zahŕňajú prvé písomné pramene, ktoré sa k nám dostali.

Hlavnými nevýhodami morfínu je výskyt bolestivej závislosti na ňom a útlm dýchania. Známe deriváty morfínu sú kodeín a heroín.

Tabletky na spanie

Látky navodzujúce spánok patria do rôznych tried, ale najznámejšie sú deriváty kyseliny barbiturovej (predpokladá sa, že vedec, ktorý túto zlúčeninu získal, ju pomenoval po svojej priateľke Barbare). Kyselina barbiturová vzniká interakciou močoviny s kyselinou malónovou. Jeho deriváty sa nazývajú barbituráty, napríklad fenobarbital (luminal), barbital (veronal) atď.

Všetky barbituráty tlmia nervový systém. Amytal má široké spektrum sedatívnych účinkov. U niektorých pacientov tento liek zmierňuje inhibíciu spojenú s bolestivými, hlboko pochovanými spomienkami. Istý čas sa dokonca uvažovalo, že by sa dalo použiť ako sérum pravdy.

Telo si zvykne na barbituráty s častým užívaním ako sedatíva a hypnotiká, takže užívatelia barbiturátov zisťujú, že potrebujú stále väčšie dávky. Samoliečba týmito liekmi môže spôsobiť značné poškodenie zdravia.

Kombinácia barbiturátov s alkoholom môže mať tragické následky. Ich spoločné pôsobenie na nervový systém je oveľa silnejšie ako pôsobenie ešte vyšších dávok užívaných samostatne.

Difenhydramín je široko používaný ako sedatívum a hypnotikum. Nie je to barbiturát, ale patrí medzi jednoduché étery. Východiskovým produktom na výrobu difenhydramínu v medicínskom priemysle je benzaldehyd, ktorý sa Grignardovou reakciou premieňa na benzhydrol. Keď tento reaguje s oddelene získaným hydrochloridom dimetylaminoetylchloridu, získa sa difenhydramín:

Difenhydramín je aktívne antihistaminikum. Má lokálny anestetický účinok, ale využíva sa najmä pri liečbe alergických ochorení.

Psychofarmaká

Všetky psychotropné látky podľa ich farmakologického účinku možno rozdeliť do dvoch skupín:

1) Trankvilizéry sú látky, ktoré majú sedatívne vlastnosti. Na druhej strane sú trankvilizéry rozdelené do dvoch podskupín:

Hlavné trankvilizéry (neuroleptiká). Patria sem deriváty fenotiazínu. Aminazín sa používa ako účinný prostriedok pri liečbe duševne chorých, potláča ich pocity strachu, úzkosti, roztržitosti.

Menšie trankvilizéry (ataraktické lieky). Patria sem deriváty propándiolu (meprotan, andaxín), difenylmetánu (atarax, amizil), látky rôznej chemickej povahy (diazepam, elénium, fenazepam, seduxén atď.). Seduxen a Elenium sa používajú pri neurózach, na zmiernenie pocitov úzkosti. Aj keď je ich toxicita nízka, vyskytujú sa vedľajšie účinky (ospalosť, závraty, závislosť na drogách). Nemali by sa používať bez lekárskeho predpisu.

2) Stimulanty – látky, ktoré pôsobia antidepresívne (fluorazicín, indopán, transamín atď.)

Analgetické, antipyretické a protizápalové lieky

Veľká skupina liekov - deriváty kyseliny salicylovej (orto-hydroxybenzoová). Môže sa považovať za kyselinu benzoovú obsahujúcu hydroxyl v polohe orto, alebo za fenol obsahujúci karboxylovú skupinu v polohe orto.

Kyselina salicylová sa získava z fenolu, ktorý sa pôsobením roztoku hydroxidu sodného mení na fenolát sodný. Po odparení roztoku na suchý fenolát prechádza oxid uhličitý pod tlakom a pri zahrievaní. Najprv sa vytvorí fenyl-uhličitan sodný, v ktorom, keď teplota stúpne na 135-140? dochádza k intramolekulovému pohybu a vzniká salicylát sodný. Ten sa rozkladá kyselinou sírovou, zatiaľ čo technická kyselina salicylová sa vyzráža:

C Kyselina salicylová je silný dezinfekčný prostriedok. Jeho sodná soľ sa používa ako analgetikum, protizápalové, antipyretikum a pri liečbe reumatizmu.

Z derivátov kyseliny salicylovej je jej najznámejším esterom kyselina acetylsalicylová, čiže aspirín. Aspirín je umelo vytvorená molekula, v prírode sa nevyskytuje.

Po zavedení do tela sa kyselina acetylsalicylová nemení v žalúdku, ale v čreve sa vplyvom alkalického prostredia rozkladá, pričom vznikajú anióny dvoch kyselín - salicylovej a octovej. Anióny vstupujú do krvného obehu a sú ním prenášané do rôznych tkanív. Aktívna zložka, ktorá určuje fyziologický účinok aspirínu, je salicylácia.

Kyselina acetylsalicylová má antireumatické, protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. Odstraňuje z tela aj kyselinu močovú a ukladanie jej solí v tkanivách (dna) spôsobuje silné bolesti. Pri užívaní aspirínu sa môže vyskytnúť gastrointestinálne krvácanie a niekedy aj alergie.

Liečivé látky sa získali interakciou karboxylovej skupiny kyseliny salicylovej s rôznymi činidlami. Napríklad, keď amoniak pôsobí na metylester kyseliny salicylovej, metylalkoholový zvyšok je nahradený aminoskupinou a vzniká amid kyseliny salicylovej, salicylamid. Používa sa ako antireumatikum, protizápalové, antipyretické činidlo. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej sa salicylamid v tele hydrolyzuje s veľkými ťažkosťami.

Salol – ester kyseliny salicylovej s fenolom (fenylsalicylát) má dezinfekčné, antiseptické vlastnosti a používa sa pri črevných ochoreniach.

Nahradením jedného z atómov vodíka v benzénovom kruhu kyseliny salicylovej aminoskupinou vzniká kyselina para-aminosalicylová (PASA), ktorá sa používa ako liek proti tuberkulóze.

Bežnými antipyretikami a analgetikami sú deriváty fenylmetylpyrazolónu - amidopyrín a analgín. Analgin má nízku toxicitu a dobré terapeutické vlastnosti.

Antimikrobiálne látky

V 30. rokoch 20. storočia sa rozšírili sulfanilamidové prípravky (názov pochádza z amidu kyseliny sulfanilovej). V prvom rade je to para-aminobenzénsulfamid, alebo jednoducho sulfanilamid (biely streptocid). Ide o pomerne jednoduchú zlúčeninu - derivát benzénu s dvoma substituentmi - sulfamidovou skupinou a aminoskupinou. Má vysokú antimikrobiálnu aktivitu. Bolo syntetizovaných asi 10 000 jeho rôznych štruktúrnych modifikácií, ale len asi 30 jeho derivátov našlo praktické využitie v medicíne.

Významnou nevýhodou bieleho streptocidu je jeho nízka rozpustnosť vo vode. Ale získala sa jeho sodná soľ - streptocid, rozpustný vo vode a používaný na injekciu.

Sulgin je sulfanilamid, v ktorom je jeden atóm vodíka sulfamidovej skupiny nahradený guanidínovým zvyškom. Používa sa na liečbu črevných infekčných ochorení (dyzentéria).

S príchodom antibiotík rýchly vývoj chémie sulfónamidov ustúpil, ale antibiotikám sa nepodarilo sulfónamidy úplne vytlačiť.

Mechanizmus účinku sulfónamidov je známy.

Pre životne dôležitú aktivitu mnohých mikroorganizmov je potrebná kyselina para-aminobenzoová.

Je súčasťou vitamínu – kyseliny listovej, ktorá je rastovým faktorom pre baktérie. Bez kyseliny listovej sa baktérie nemôžu množiť. Svojou štruktúrou a veľkosťou je sulfanilamid blízky kyseline para-aminobenzoovej, čo umožňuje jej molekule nahradiť ju v kyseline listovej. Keď zavedieme sulfanilamid do organizmu infikovaného baktériami, baktérie „bez pochopenia“ začnú syntetizovať kyselinu listovú, pričom namiesto kyseliny aminobenzoovej použijú streptocid. V dôsledku toho sa syntetizuje „falošná“ kyselina listová, ktorá nemôže fungovať ako rastový faktor a vývoj baktérií je pozastavený. Takže sulfónamidy „klamú“ mikróby.

Antibiotiká

Antibiotikum je zvyčajne látka syntetizovaná jedným mikroorganizmom a schopná zabrániť rozvoju iného mikroorganizmu. Slovo "antibiotikum" pozostáva z dvoch slov: z gréčtiny. anti - proti a grécky. bios – život, teda látka pôsobiaca proti životu mikróbov.

V roku 1929 umožnila nehoda anglickému bakteriológovi Alexandrovi Flemingovi prvýkrát pozorovať antimikrobiálnu aktivitu penicilínu. Kultúry stafylokokov, ktoré boli pestované na živnom médiu, boli náhodne infikované zelenou plesňou. Fleming si všimol, že zlatý stafylokok vedľa plesne bol zničený. Neskôr sa zistilo, že pleseň patrí k druhu Penicillium notatum.

V roku 1940 sa im podarilo izolovať chemickú zlúčeninu, ktorú huba produkovala. Nazvali to penicilín. Najviac študované penicilíny majú nasledujúcu štruktúru:

V roku 1941 bol penicilín testovaný na ľuďoch ako liek na liečbu chorôb spôsobených stafylokokmi, streptokokmi, pneumokokmi a inými mikroorganizmami.

V súčasnosti je popísaných asi 2000 antibiotík, ale v praxi sa používajú len asi 3% z nich, ostatné sa ukázali ako toxické. Antibiotiká majú veľmi vysokú biologickú aktivitu. Patria do rôznych tried zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Antibiotiká sa líšia chemickou štruktúrou a mechanizmom účinku proti škodlivým mikroorganizmom. Napríklad je známe, že penicilín bráni baktériám produkovať látky, z ktorých si budujú bunkovú stenu.

Porušenie alebo absencia bunkovej steny môže viesť k prasknutiu bakteriálnej bunky a vyliatiu jej obsahu do okolitého priestoru. Môže tiež umožniť protilátkam vstúpiť do baktérie a zničiť ju. Penicilín je účinný iba proti grampozitívnym baktériám. Streptomycín je účinný proti grampozitívnym aj gramnegatívnym baktériám. Nedovoľuje baktériám syntetizovať špeciálne proteíny, čím narúša ich životný cyklus. Streptomycín namiesto RNA vklinený do ribozómu a neustále mätie proces čítania informácií z mRNA. Významnou nevýhodou streptomycínu je extrémne rýchla adaptácia baktérií na ňu, navyše liek spôsobuje vedľajšie účinky: alergie, závraty atď.

Bohužiaľ, baktérie sa antibiotikám postupne prispôsobujú, a preto mikrobiológovia neustále čelia výzve vytvárať nové antibiotiká.

alkaloidy

V roku 1943 švajčiarsky chemik A. Hoffmann skúmal rôzne základné látky izolované z rastlín - alkaloidy (t.j. podobné alkáliám). Jedného dňa si chemik omylom vzal do úst malý roztok dietylamidu kyseliny lysergovej (LSD), izolovaného z námeľu, huby, ktorá rastie na raži. O niekoľko minút neskôr sa u výskumníka prejavili príznaky schizofrénie – začali sa halucinácie, jeho myseľ bola zmätená, reč sa stala nesúvislou. „Cítil som, že sa vznášam niekde mimo tela,“ opísal neskôr svoj stav chemik. "Tak som si myslel, že som mŕtvy." Hoffmann si teda uvedomil, že objavil najsilnejšiu drogu, halucinogén. Ukázalo sa, že 0,005 mg LSD stačí na to, aby sa dostalo do ľudského mozgu a spôsobilo halucinácie. Mnohé alkaloidy patria medzi jedy a drogy. Od roku 1806 je známy morfín izolovaný zo šťavy makových hláv. Je to dobré analgetikum, ale pri dlhodobom užívaní morfínu sa na ňom človek stáva závislým, telo si vyžaduje stále väčšie dávky drogy. Ester morfínu a kyseliny octovej, heroín, má rovnaký účinok.

Alkaloidy sú veľmi rozsiahla trieda organických zlúčenín, ktoré majú širokú škálu účinkov na ľudský organizmus. Medzi nimi sú najsilnejšie jedy (strychnín, brucín, nikotín) a užitočné lieky (pilokarpín - liek na liečbu glaukómu, atropín - liek na rozšírenie zreníc, chinín - liek na liečbu malárie). Medzi alkaloidy patria aj široko používané stimulanty – kofeín, teobromín, teofylín. Kofeín sa nachádza v kávových zrnách (0,7 – 2,5 %) a v čaji (1,3 – 3,5 %). Určuje tonizujúci účinok čaju a kávy. Teobromín sa extrahuje zo šupiek kakaových semien, v malých množstvách sprevádza kofeín v čaji, teofylín sa nachádza v čajových listoch a kávových zrnách.

Je zaujímavé, že niektoré alkaloidy sú protijedy na ich náprotivky. Takže v roku 1952 bol z indickej rastliny izolovaný alkaloid rezerpín, ktorý vám umožňuje liečiť nielen ľudí otrávených LSD alebo inými halucinogénmi, ale aj pacientov trpiacich schizofréniou.

Záver

Moderná ľudská spoločnosť žije a naďalej sa rozvíja, aktívne využíva výdobytky vedy a techniky a je takmer nemysliteľné zastaviť sa na tejto ceste alebo sa vrátiť späť, odmietajúc využiť poznatky o svete okolo nás, ktoré už ľudstvo vlastní.

V súčasnosti existuje na svete mnoho výskumných centier, ktoré vykonávajú rôzne chemické a biologické výskumy. Vedúcimi krajinami v tejto oblasti sú Spojené štáty americké, európske krajiny: Anglicko, Francúzsko, Nemecko, Švédsko, Dánsko, Rusko atď. V našej krajine existuje veľa vedeckých centier, ktoré sa nachádzajú v Moskve a Moskovskej oblasti (Puščino, Obninsk), Petrohrad, Novosibirsk, Krasnojarsk, Vladivostok... Mnohé výskumné ústavy Akadémie vied Ruska, Ruskej akadémie lekárskych vied, ministerstva zdravotníctva a lekárskeho priemyslu pokračujú vo vedeckom výskume.

Mechanizmy premien chemických látok v organizmoch sa neustále skúmajú a na základe získaných poznatkov prebieha nepretržité vyhľadávanie liečivých látok. Veľké množstvo rôznych liečivých látok sa v súčasnosti získava buď biotechnologicky (interferón, inzulín, antibiotiká, liekové vakcíny a pod.), pomocou mikroorganizmov (z ktorých mnohé sú produktom genetického inžinierstva), alebo chemickou syntézou, ktorá sa stala takmer tradičnou , alebo pomocou fyzikálno-chemických metód izolácie z prírodných surovín (časti rastlín a živočíchov).

Na výrobu širokej škály protéz sa používa veľké množstvo chemikálií. Protézy čeľustí, zubov, kolien a kĺbov končatín sa vyrábajú z rôznych chemických materiálov, ktoré sa úspešne používajú v rekonštrukčnej chirurgii na nahradenie kostí, rebier a pod. Jednou z biologických úloh chémie je hľadanie nových materiálov, ktoré môžu nahradiť živé tkaniva potrebného na protetiku. Chémia dala lekárom stovky rôznych možností pre nové materiály.

Okrem mnohých drog sa ľudia v každodennom živote stretávajú s úspechmi fyzikálnej a chemickej biológie v rôznych oblastiach svojej profesionálnej činnosti a v každodennom živote. Objavujú sa nové potravinárske produkty alebo sa zlepšujú technológie na konzervovanie už známych produktov. Vyrábajú sa nové kozmetické prípravky, ktoré umožňujú človeku byť zdravý a krásny, chránia ho pred nepriaznivými vplyvmi prostredia. V technológii sa pre mnohé produkty organickej syntézy používajú rôzne bioaditíva. V poľnohospodárstve sa používajú látky, ktoré môžu zvýšiť výnosy (stimulanty rastu, herbicídy atď.) alebo odpudzovať škodcov (feromóny, hormóny hmyzu), liečiť choroby rastlín a zvierat a mnohé iné ...

Všetky tieto úspechy boli dosiahnuté pomocou poznatkov a metód modernej chémie. Zavedenie chemických produktov do medicíny otvára nekonečné možnosti na prekonanie množstva chorôb, predovšetkým vírusových a kardiovaskulárnych.

Chémia hrá jednu z vedúcich úloh v modernej biológii a medicíne a význam chemickej vedy bude každým rokom len rásť.

Zoznamliterácií

1:00 Radetský. Organická chémia a medicína.//Chémia v škole (1995)

2. K.A. Makarov. Chémia a medicína. M.: Osveta, 1981

3. A.E. Brownstein. Na priesečníku chémie a biológie. M.: Nauka, 1987

4. Biológia a medicína. // So. Tvorba. M.: Nauka, 1985

5. M.D. Maškovského. Lieky: referenčná kniha. M.: Medicína, 1995

6. P.L. Šenov. Farmaceutická chémia. - Vydavateľstvo "Medicína". Moskva, 1971.

Hostené na Allbest.ru

Podobné dokumenty

Štúdium zdrojov získavania liekov. Klasifikácia liekov podľa Mashkovského. Charakteristika systémov tvorby, výroby, farmácie a priemyselnej výroby, distribúcie liekov a iných produktov farmácie.

prezentácia, pridané 04.02.2019


Mikroflóra hotových liekových foriem. Mikrobiálna kontaminácia liekov. Spôsoby, ako zabrániť mikrobiálnemu znehodnoteniu hotových liečivých látok. Normy mikróbov v nesterilných dávkových formách. Sterilné a aseptické prípravky.

prezentácia, pridané 10.06.2017


Hlavné úlohy farmakológie: tvorba liekov; štúdium mechanizmov účinku liekov; štúdium farmakodynamiky a farmakokinetiky liečiv v experimentálnej a klinickej praxi. Farmakológia synaptotropných liekov.

prezentácia, pridané 04.08.2013


Antifungálne lieky, ich úloha v modernej farmakoterapii a klasifikácia. Analýza regionálneho trhu antifungálnych liekov. Charakteristika fungicídnych, fungistatických a antibakteriálnych liečiv.

ročníková práca, pridaná 14.12.2014


Štátna regulácia v oblasti obehu liekov. Falšovanie liekov ako dôležitý problém dnešného farmaceutického trhu. Analýza stavu kontroly kvality liekov v súčasnej fáze.

semestrálna práca, pridaná 4.7.2016


Vytvorenie prvých moderných psychotropných liekov. Stručný popis trankvilizérov, neuroleptík a antidepresív, nástup terapeutického účinku, komplikácie a ich liečba. Nežiaduce účinky liekov a spôsoby ošetrovateľskej starostlivosti.

abstrakt, pridaný 18.10.2010


Štúdium charakteristík, klasifikácie a predpisovania liekov, ktoré sa používajú pri liečbe aterosklerózy. Štúdium sortimentu antisklerotických liekov a dynamiky aplikácie liekov tejto skupiny do lekárne.

semestrálna práca, pridaná 14.01.2018


Priestory a podmienky skladovania farmaceutických výrobkov. Vlastnosti kontroly kvality lieku, pravidlá správnej praxe skladovania. Zabezpečovanie kvality liekov a produktov v organizáciách lekární, ich selektívna kontrola.

abstrakt, pridaný 16.09.2010


Príčiny a príznaky alergií. Klasifikácia antialergických liekov. Marketingový prieskum sortimentu antialergických liekov v lekárni, výpočet šírky, kompletnosti a hĺbky sortimentu.

práca, pridané 22.02.2017


Štúdium moderných liekov na antikoncepciu. Spôsoby ich použitia. Dôsledky interakcie s kombinovaným užívaním antikoncepčných prostriedkov s inými liekmi. Mechanizmus účinku nehormonálnych a hormonálnych liekov.

Úvod

Napriek výdobytkom modernej anestézie pokračuje hľadanie menej nebezpečných liekov na anestéziu, vývoj rôznych možností viaczložkovej selektívnej anestézie, ktoré môžu výrazne znížiť ich toxicitu a negatívne vedľajšie účinky.

Tvorba nových liečivých látok zahŕňa 6 etáp:

Tvorba liečivej látky pomocou počítačovej simulácie.

Laboratórna syntéza.

Bioscreening a predklinické štúdie.

Klinické štúdie.

Priemyselná produkcia.

Počítačové modelovanie v poslednej dobe čoraz sebavedomejšie vstupuje do praxe technológie na vytváranie nových syntetických drog. Predbežný počítačový skríning šetrí čas, materiály a námahu pri analógovom hľadaní drog. Ako predmet štúdie bolo zvolené lokálne anestetikum dikaín, ktoré má u viacerých analógov vyššiu toxicitu, ale nie je nahraditeľné v oftalmologickej a otorinolaryngologickej praxi. Na zníženie a udržanie alebo zvýšenie lokálneho anestetického účinku sa vyvíjajú kompozitné formulácie, ktoré navyše obsahujú antihistaminiká s obsahom aminoblokátorov, adrenalín.

Dikain patrí do triedy esterov P kyselina -aminobenzoová (β-dimetylaminoetyléter P hydrochlorid kyseliny -butylaminobenzoovej). Vzdialenosť C-N v 2-aminoetanolovej skupine určuje dvojbodový kontakt molekuly dikaínu s receptorom prostredníctvom dipól-dipólových a iónových interakcií.

Modifikáciu molekuly dikaínu na vytvorenie nových anestetík sme založili na princípe vnášania chemických skupín a fragmentov do existujúceho anesteziofóru, ktoré zosilňujú interakciu látky s bioreceptorom, znižujú toxicitu a poskytujú metabolity s pozitívnym farmakologickým účinkom.

Na základe toho sme navrhli nasledujúce varianty nových molekulárnych štruktúr:

Do benzénového kruhu bola zavedená „zušľachťovacia“ karboxylová skupina, dimetylaminoskupina bola nahradená farmakoaktívnejšou dietylaminoskupinou.

Alifatické n-butylový radikál je nahradený adrenalínovým fragmentom.

aromatický základ P kyselina -aminobenzoová je nahradená kyselinou nikotínovou.

Benzénový kruh je nahradený piperidínovým kruhom, ktorý je charakteristický pre účinné anestetikum promedol.

V tejto práci bola vykonaná počítačová simulácia všetkých týchto štruktúr pomocou programu HyperChem. V nasledujúcich fázach počítačového dizajnu bola biologická aktivita nových anestetík študovaná pomocou programu PASS.

1. Prehľad literatúry

1.1 Lieky

Napriek obrovskému arzenálu dostupných liekov zostáva problém nájsť nové vysoko účinné lieky stále aktuálny. Je to spôsobené nedostatkom alebo nedostatočnou účinnosťou liekov na liečbu určitých chorôb; prítomnosť vedľajších účinkov určitých liekov; obmedzenia doby použiteľnosti liekov; obrovská trvanlivosť liekov alebo ich liekových foriem.

Vznik každej novej originálnej liečivej látky je výsledkom rozvoja základných poznatkov a úspechov lekárskych, biologických, chemických a iných vied, intenzívneho experimentálneho výskumu a veľkých materiálnych investícií. Úspechy modernej farmakoterapie boli výsledkom hlbokých teoretických štúdií primárnych mechanizmov homeostázy, molekulárnej podstaty patologických procesov, objavu a štúdia fyziologicky aktívnych zlúčenín (hormónov, mediátorov, prostaglandínov atď.). Úspechy v štúdiu primárnych mechanizmov infekčných procesov a biochémie mikroorganizmov prispeli k prijatiu nových chemoterapeutických látok.

Liek je jednozložkové alebo komplexné zloženie s preventívnou a terapeutickou účinnosťou. Liečivá látka - individuálna chemická zlúčenina používaná ako liečivo.

Dávková forma - fyzikálny stav lieku, vhodný na použitie.

Liečivo - dávkovaný liek v dávkovej forme primeranej na individuálne použitie a optimálnom prevedení s anotáciou o jeho vlastnostiach a použití.

V súčasnosti každá potenciálna liečivá látka prechádza 3 štádiami štúdie: farmaceutickou, farmakokinetickou a farmakodynamickou.

Vo farmaceutickom štádiu sa zistí prítomnosť priaznivého účinku liečivej látky, po ktorej sa podrobí predklinickej štúdii ďalších ukazovateľov. V prvom rade sa zisťuje akútna toxicita, t.j. smrteľná dávka pre 50 % pokusných zvierat. Potom sa odhalí subchronická toxicita v podmienkach dlhodobého (niekoľko mesiacov) podávania liečiva v terapeutických dávkach. Zároveň sa pozorujú možné vedľajšie účinky a patologické zmeny vo všetkých telesných systémoch: teratogenita, účinky na reprodukciu a imunitný systém, embryotoxicita, mutagenita, karcinogenita, alergénnosť a iné škodlivé vedľajšie účinky. Po tomto štádiu môže byť liek schválený na klinické skúšky.

V druhej fáze - farmakokinetickej - študujú osud liečiva v organizme: spôsoby jeho podávania a absorpcie, distribúciu v biokvapalinách, prienik cez ochranné bariéry, prístup k cieľovému orgánu, spôsoby a rýchlosť biotransformácie cesty. vylučovanie z tela (močom, výkalmi, potom a dychom).

V tretej - farmakodynamickej - etape sa študuje problematika rozpoznávania liečivej látky (alebo jej metabolitov) cieľmi a ich následná interakcia. Cieľmi môžu byť orgány, tkanivá, bunky, bunkové membrány, enzýmy, nukleové kyseliny, regulačné molekuly (hormóny, vitamíny, neurotransmitery atď.), ako aj bioreceptory. Zvažujú sa otázky štrukturálnej a stereošpecifickej komplementarity interagujúcich štruktúr, funkčnej a chemickej zhody liečivej látky alebo metabolitu s ich receptorom. Interakcia medzi liečivom a receptorom alebo akceptorom, ktorá vedie k aktivácii (stimulácii) alebo deaktivácii (inhibícii) biocieľu a je sprevádzaná odpoveďou organizmu ako celku, je zabezpečená najmä slabými väzbami - vodíkovými, elektrostatickými, van der Waals, hydrofóbna.

1.2 Tvorba a výskum nových liekov. Hlavný smer hľadania

Vytvorenie nových liečivých látok sa ukázalo ako možné na základe úspechov v oblasti organickej a farmaceutickej chémie, využitia fyzikálno-chemických metód, technologických, biotechnologických a iných štúdií syntetických a prírodných zlúčenín.

Všeobecne akceptovaným základom pre vytvorenie teórie cieleného vyhľadávania určitých skupín liekov je stanovenie väzieb medzi farmakologickým účinkom a fyzikálnymi vlastnosťami.

V súčasnosti sa hľadanie nových liekov uskutočňuje v nasledujúcich hlavných oblastiach.

1. Empirická štúdia jedného alebo druhého typu farmakologickej aktivity rôznych látok získaných chemickými prostriedkami. Táto štúdia je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia berú existujúce látky a pomocou súboru farmakologických metód určujú ich príslušnosť k jednej alebo druhej farmakologickej skupine. Potom sa z nich vyberú najúčinnejšie látky a stanoví sa stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity v porovnaní s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú štandardne.

2. Druhým smerom je výber zlúčenín s jedným špecifickým typom farmakologickej aktivity. Tento smer sa nazýva riadený objav drog.

Výhodou tohto systému je rýchlejšia selekcia farmakologicky účinných látok a nevýhodou absencia detekcie iných, čo môžu byť veľmi cenné typy farmakologickej aktivity.

3. Ďalšou líniou výskumu je modifikácia štruktúr existujúcich liekov. Tento spôsob hľadania nových liekov je v súčasnosti veľmi bežný. Syntetickí chemici nahrádzajú jeden radikál iným v existujúcej zlúčenine, zavádzajú iné chemické prvky do zloženia pôvodnej molekuly alebo robia iné modifikácie. Táto cesta vám umožňuje zvýšiť aktivitu lieku, urobiť jeho účinok selektívnejším, ako aj znížiť nežiaduce aspekty účinku a jeho toxicitu.

Cielená syntéza liečivých látok znamená hľadanie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky, ktoré majú určitý smer pôsobenia na daný orgán alebo tkanivo.

Pre základnú kostru požadovanej látky možno vybrať aj tie triedy chemických zlúčenín, ktoré zahŕňajú prírodné látky podieľajúce sa na realizácii telesných funkcií. Účelová syntéza farmakologických látok sa v nových chemických triedach zlúčenín ťažšie uskutočňuje kvôli nedostatku potrebných počiatočných informácií o vzťahu medzi farmakologickou aktivitou a štruktúrou látky. V tomto prípade sú potrebné údaje o výhodách látky alebo prvku.

Ďalej sa do vybraného základného skeletu látky pridávajú rôzne radikály, ktoré prispejú k rozpusteniu látky v lipidoch a vode. Je vhodné, aby syntetizovaná štruktúra bola rozpustná vo vode aj v tukoch, aby sa vstrebala do krvi, prešla z nej cez hematotkáňové bariéry do tkanív a buniek a následne sa dostala do kontaktu s bunkovými membránami alebo cez ne prenikla do bunkou a spojiť sa s molekulami jadra a cytosólu.

Účelná syntéza liečivých látok sa stáva úspešnou vtedy, keď sa podarí nájsť štruktúru, ktorá bude veľkosťou, tvarom, priestorovou polohou, elektrón-protónovými vlastnosťami a množstvom ďalších fyzikálno-chemických parametrov zodpovedať regulovanej živej štruktúre.

Účelná syntéza látok sleduje nielen praktický cieľ – získanie nových liečivých látok s potrebnými farmakologickými a biologickými vlastnosťami, ale je aj jednou z metód na pochopenie všeobecných a partikulárnych zákonitostí životných procesov. Na zostavenie teoretických zovšeobecnení je potrebné ďalej študovať všetky fyzikálno-chemické charakteristiky molekuly a objasniť rozhodujúce zmeny v jej štruktúre, ktoré spôsobujú prechod z jedného typu aktivity na druhý.

Kompilácia kombinovaných liekov je jedným z najúčinnejších spôsobov, ako nájsť nové lieky. Princípy, na základe ktorých sa rekonštituujú viaczložkové lieky, môžu byť rôzne a menia sa spolu s metodikou farmakológie. Boli vypracované základné princípy a pravidlá pre zostavovanie kombinovaných fondov.

Najčastejšie kombinované lieky zahŕňajú liečivé látky, ktoré majú vplyv na etiológiu ochorenia a hlavné väzby v patogenéze ochorenia. Kombinovaný liek zvyčajne obsahuje liečivé látky v malých alebo stredných dávkach, ak medzi nimi existujú javy vzájomného zosilnenia účinku (potenciácia alebo suma).

Kombinované prostriedky, zostavené s prihliadnutím na tieto racionálne princípy, sa vyznačujú tým, že pri absencii alebo minime negatívnych javov spôsobujú výrazný terapeutický účinok. Ich posledná vlastnosť je spôsobená zavedením malých dávok jednotlivých zložiek. Významnou výhodou malých dávok je, že nenarúšajú prirodzené ochranné alebo kompenzačné mechanizmy organizmu.

Kombinované prípravky sú tiež zostavené podľa princípu zahrnutia takých doplnkových zložiek, ktoré eliminujú negatívny účinok hlavnej látky.

Kombinované prípravky sa vyrábajú so zaradením rôznych korekčných látok, ktoré eliminujú nežiaduce vlastnosti hlavných liečivých látok (zápach, chuť, podráždenie) alebo regulujú rýchlosť uvoľňovania liečiva z liekovej formy alebo rýchlosť jeho vstrebávania do krvi.

Racionálna príprava kombinovaných liekov umožňuje cielene zvyšovať farmakoterapeutický účinok a eliminovať alebo znižovať možné negatívne stránky pôsobenia liekov na organizmus.

Pri kombinovaní liekov musia byť jednotlivé zložky navzájom kompatibilné z fyzikálno-chemického, farmakodynamického a farmakokinetického hľadiska.

Spôsoby vytvárania nových liekov I. Chemická syntéza liekov riadená syntézou; empirická cesta. II. Získavanie prípravkov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok: živočíšneho pôvodu; rastlinný pôvod; z minerálov. III. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi mikroorganizmov a húb. Biotechnológia.

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Reprodukcia biogénnych látok Adrenalín, norepinefrín, kyselina γ-aminomaslová, hormóny, prostaglandíny a iné fyziologicky aktívne zlúčeniny. Tvorba antimetabolitov Syntéza štruktúrnych analógov prirodzených metabolitov s opačným účinkom. Napríklad antibakteriálne látky sulfónamidy majú podobnú štruktúru ako kyselina para-aminobenzoová, ktorá je nevyhnutná pre životne dôležitú aktivitu mikroorganizmov a sú jej antimetabolitmi:

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Chemická modifikácia zlúčenín so známou aktivitou Hlavnou úlohou je vytvárať nové liečivá, ktoré sú priaznivejšie v porovnaní s už známymi (aktívnejšie, menej toxické). 1. Na báze hydrokortizónu produkovaného kôrou nadobličiek bolo syntetizovaných mnoho oveľa aktívnejších glukokortikoidov, ktoré majú menší vplyv na metabolizmus voda-soľ. 2. Sú známe stovky syntetizovaných sulfónamidov, z ktorých len niekoľko sa dostalo do lekárskej praxe. Štúdium série zlúčenín je zamerané na objasnenie vzťahu medzi ich štruktúrou, fyzikálno-chemickými vlastnosťami a biologickou aktivitou. Stanovenie takýchto zákonitostí umožňuje účelnejšie vykonávať syntézu nových liekov. Zároveň sa ukazuje, ktoré chemické skupiny a štruktúrne znaky určujú hlavné účinky pôsobenia látok.

Chemická modifikácia zlúčenín so známou aktivitou: modifikácia látok rastlinného pôvodu Tubokurarín (šípový jed kurare) a jeho syntetické analógy Relax kostrového svalstva. Dôležitá je vzdialenosť medzi dvoma katiónovými centrami (N+ - N+).

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje Základom nie je biologicky aktívna látka, ale substrát, s ktorým interaguje: receptor, enzým, nukleová kyselina. Implementácia tohto prístupu je založená na údajoch o trojrozmernej štruktúre makromolekúl, ktoré sú cieľom liečiva. Moderný prístup využívajúci počítačové modelovanie; rôntgenová difrakčná analýza; spektroskopia založená na nukleárnej magnetickej rezonancii; štatistické metódy; genetické inžinierstvo.

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Proliečivá. 1. Komplexy "nosič látky - účinná látka" Zabezpečujú riadený transport do cieľových buniek a selektivitu účinku. Účinná látka sa uvoľňuje v mieste účinku pod vplyvom enzýmov. Funkciu nosičov môžu vykonávať proteíny, peptidy a iné molekuly. Nosiče môžu uľahčiť prechod biologických bariér: Ampicilín sa v čreve zle vstrebáva (~ 40 %). Proliečivo bacampicilín je neaktívne, ale absorbuje sa na 9899 %. V sére sa pod vplyvom esteráz štiepi aktívny ampicilín.

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Proliečivá. 2. Bioprekurzory Sú to jednotlivé chemikálie, ktoré sú samy osebe neaktívne. V organizme z nich vznikajú ďalšie látky - metabolity, ktoré vykazujú biologickú aktivitu: prontosil - sulfanilamid L-DOPA - dopamín

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Prostriedky ovplyvňujúce biotransformáciu. Na základe poznania enzymatických procesov, ktoré zabezpečujú metabolizmus látok, umožňuje vytvárať lieky, ktoré menia aktivitu enzýmov. Inhibítory acetylcholínesterázy (prozerín) zosilňujú a predlžujú pôsobenie prirodzeného mediátora acetylcholínu. Induktory syntézy enzýmov zapojených do procesov detoxikácie chemických zlúčenín (fenobarbital).

Chemická syntéza liečiv empirický spôsob Náhodné nálezy. Zníženie hladiny cukru v krvi zistené pri užívaní sulfónamidov viedlo k vytvoreniu ich derivátov s výraznými hypoglykemickými vlastnosťami (butamid). Sú široko používané pri cukrovke. Náhodou bol objavený účinok teturamu (antabusu), ktorý sa využíva pri výrobe kaučuku. Používa sa pri liečbe alkoholizmu. Skríning. Kontrola chemických zlúčenín pre všetky typy biologickej aktivity. Pracný a neefektívny spôsob. Je to však nevyhnutné pri štúdiu novej triedy chemikálií, ktorých vlastnosti je ťažké predpovedať na základe štruktúry.

Prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín Používajú sa rôzne extrakty, tinktúry, viac či menej čistené prípravky. Napríklad laudanum je tinktúra surového ópia.

Prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín Jednotlivé látky: Digoxín - srdcový glykozid z náprstníka Atropín - M-anticholinergný blokátor z belladony (belladonna) Kyselina salicylová - protizápalová látka z vŕby Kolchicín - kolchický alkaloid, používa sa pri liečbe dny.

Etapy vývoja lieku Príprava lieku Testovanie na zvieratách Prírodné zdroje Účinnosť Selektivita Mechanizmy účinku Metabolizmus Hodnotenie bezpečnosti ~ 2 roky Liečivá látka (účinná látka) Chemická syntéza ~ 2 roky Klinické skúšky Fáza 1 Je liek bezpečný? Fáza 2 Je liek účinný? Fáza 3 Je liek účinný pri dvojito zaslepenej kontrole? Hodnotenie bezpečnosti metabolizmu ~ 4 roky Marketing ÚVOD LIEKU 1 rok Fáza 4 postmarketingového sledovania Nástup genetikov 17 rokov po schválení Ukončenie platnosti patentu

Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, úradom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavedenie tzv. nové lieky.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi – GLP (Good Laboratory Practice – Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice – Quality

výrobná prax) a GCP (Good Clinical Practice – Good Clinical Practice).
Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu ich ďalšieho výskumu – IND (Investigation New Drug).
Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.
Chemická syntéza liečivých látok

• Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;
• Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
• Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologické pôsobenie“.

Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) tvorby liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej na úrovni orgánov a na celom zvierati), prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemická aktivita – schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z angl. screen - to sift, sort). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok - sulfanilamid.
Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok. Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a N-vitamínov.
Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.
Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok - fluorochinolóny s rozšíreným spektrom antimikrobiálnej aktivity.
Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vývoj blokátorov H2-histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulátorom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histami – nové receptory, ktoré vykonávajú rôzne funkcie a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín - prvý blokátor H2-histamínových receptorov.
Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky.
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, pomocou biotechnologických metód (bunkové a genetické inžinierstvo)
Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.
Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov.
Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.
Predklinické skúšky
Okrem štúdie špecifickej aktivity sa počas predklinických štúdií na pokusoch na zvieratách výsledná látka skúma na akútnu a chronickú toxicitu; skúma sa aj jeho vplyv na reprodukčnú funkciu; látka sa testuje na embryotoxicitu a teratogenitu; kaitserogenita; mutagenita. Tieto štúdie sa vykonávajú na zvieratách v súlade s normami GLP. V priebehu týchto štúdií sa stanoví priemerná účinná dávka (ED50 - dávka, ktorá spôsobí účinok u 50 % zvierat) a priemerná letálna dávka (RD50 - dávka, ktorá spôsobí smrť 50 % zvierat).
Klinické štúdie
Plánovanie a vykonávanie klinických skúšok vykonávajú klinickí farmakológovia, lekári, štatistici. Tieto testy sa vykonávajú na základe systému medzinárodných pravidiel GCP. V ruštine
Federácia na základe pravidiel GCP bola vyvinutá a aplikovaná priemyselná norma „Pravidlá pre vykonávanie vysokokvalitných klinických skúšok“.
Pravidlá GCP sú súborom nariadení, ktoré upravujú návrh a vykonávanie klinických skúšok, ako aj analýzu a súhrn ich výsledkov. Pri dodržiavaní týchto pravidiel získané výsledky skutočne odrážajú realitu a pacienti nie sú vystavení neprimeraným rizikám, sú rešpektované ich práva a dôvernosť osobných údajov. Inými slovami, GCP vysvetľuje, ako získať spoľahlivé vedecké údaje a zároveň sa starať o blaho účastníkov lekárskeho výskumu.
Klinické skúšky prebiehajú v 4 fázach.

1. fáza klinických skúšok sa uskutočňuje za účasti malého počtu dobrovoľníkov (od 4 do 24 osôb). Každé vyšetrenie sa vykonáva v jednom centre a trvá niekoľko dní až niekoľko týždňov.

Typicky fáza I zahŕňa farmakodynamické a farmakokinetické štúdie. Počas testov fázy I sa skúmajú:

• farmakodynamika a farmakokinetika jednotlivej dávky a viacerých dávok pri rôznych spôsoboch podávania;
• biologická dostupnosť;
• metabolizmus účinnej látky;
• vplyv veku, pohlavia, potravy, funkcie pečene a obličiek na farmakokinetiku a farmakodynamiku účinnej látky;
• interakcie účinnej látky s inými liekmi.

Počas fázy I sa získajú predbežné údaje o bezpečnosti lieku a
uvádzajú prvý opis jeho farmakokinetiky a farmakodynamiky u ľudí.

1. fáza klinických skúšok je určená na vyhodnotenie účinnosti účinnej látky (lieku) u pacientov s profilovým ochorením, ako aj na identifikáciu negatívnych vedľajších účinkov spojených s užívaním lieku. Štúdie fázy II sa vykonávajú pod veľmi prísnou kontrolou a pozorovaním pacientov v skupine 100-200 ľudí.
2. fáza klinického skúšania je multicentrická rozšírená štúdia. Vykonávajú sa po získaní predbežných výsledkov naznačujúcich účinnosť liečivej látky a ich hlavnou úlohou je získať ďalšie informácie o účinnosti a bezpečnosti rôznych dávkových foriem lieku, ktoré sú potrebné na posúdenie celkovej rovnováhy prínosov a rizík. z jeho použitia, ako aj získať dodatočné informácie pre medicínske označovanie. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi tejto skupiny. Tieto štúdie zvyčajne zahŕňajú niekoľko stoviek až niekoľko tisíc ľudí (v priemere 1000-3000). V poslednom čase sa objavuje pojem „megaštúdie“, do ktorých sa môže zapojiť viac ako 10 000 pacientov. Počas fázy III sa stanovujú optimálne dávky a režimy podávania, študuje sa charakter najčastejších nežiaducich reakcií, klinicky významné liekové interakcie, vplyv veku, komorbidné stavy atď. Podmienky výskumu sa čo najviac približujú reálnym podmienkam užívania drog. Takéto štúdie sa spočiatku uskutočňujú pomocou otvorenej metódy (otvorenej) (lekár a pacient vedia, ktorý liek sa používa – nový, kontrolný alebo placebo). Ďalšie štúdie sa vykonávajú jednoducho zaslepenou (jednoducho zaslepenou) metódou (pacient nevie, ktorý liek užíva - nový, kontrolný alebo placebo), dvojito zaslepenou (dvojito zaslepenou) metódou, pri ktorej ani lekár ani

pacient nevie, ktorý liek sa užíva - nový, kontrolný alebo placebo, a triple-blind (triple-blind) metóda, kedy ani lekár, ani pacient, ani organizátori a štatistici nepoznajú predpísanú terapiu pre konkrétnu pacient. Táto fáza sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.
Údaje získané v III. fáze klinických skúšok sú podkladom pre tvorbu návodu na použitie lieku a dôležitým faktorom pre rozhodnutie oficiálnych orgánov o jeho registrácii a možnosti medicínskeho použitia.
Bioekvivalenčné štúdie liekov
Hodnotenie bioekvivalencie liekov je hlavným druhom kontroly kvality reprodukovaných (generických) liekov – liekov obsahujúcich rovnakú liečivú látku v rovnakej dávke a liekovej forme ako originálny liek.
Dva lieky (v rovnakej dávkovej forme) sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky a rovnakú rýchlosť dosiahnutia maximálnej koncentrácie látky v krvi.
Bioekvivalenčné štúdie umožňujú robiť rozumné závery o kvalite porovnávaných liekov na základe relatívne menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako v klinických štúdiách. V Ruskej federácii sú štúdie bioekvivalencie regulované Smernicami pre vykonávanie kvalitatívnych klinických štúdií bioekvivalencie liekov.
Registrácia lieku
Údaje získané v priebehu štúdií sú formalizované vo forme príslušných dokumentov, ktoré sa posielajú štátnym organizáciám, ktoré registrujú tento liek a dávajú povolenie na jeho lekárske použitie. V Ruskej federácii registráciu liekov vykonáva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.
Postmarketingové testy
Registrácia lieku neznamená, že štúdie o jeho farmakologických vlastnostiach boli prerušené. Existuje fáza IV klinických skúšok, ktorá sa nazýva „postmarketingové štúdie“, t.j. IV. fáza klinických skúšok sa vykonáva po začatí predaja lieku s cieľom získať podrobnejšie informácie o bezpečnosti a účinnosti lieku v rôznych liekových formách a dávkach, pri dlhodobom užívaní u rôznych skupín pacientov, čo umožňuje úplnejšie posúdiť stratégiu užívania lieku a identifikovať dlhodobé výsledky liečby. Štúdie zahŕňajú veľký počet pacientov, čo umožňuje identifikovať predtým neznáme a zriedkavo sa vyskytujúce nežiaduce účinky. Štúdie fázy IV sú tiež zamerané na vyhodnotenie porovnávacej účinnosti a bezpečnosti lieku. Získané údaje sa vypracúvajú vo forme správy, ktorá sa posiela organizácii, ktorá udelila povolenie na uvoľnenie a použitie drogy.
V prípade, že sa po registrácii lieku uskutočnia klinické skúšania, ktorých účelom je skúmanie nových, neregistrovaných vlastností, indikácií, spôsobov aplikácie alebo kombinácií liečivých látok, potom sa takéto klinické skúšania považujú za skúšanie nový liek, t.j. sa považujú za štúdie ranej fázy.

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Hostené na http://www.allbest.ru/

ŠTÁTNA VZDELÁVACIA INŠTITÚCIA

VYŠŠIE ODBORNÉ VZDELANIE

ŠTÁTNA LEKÁRSKA UNIVERZITA NOVOSIBIRSK

FEDERÁLNA ZDRAVOTNÍCKA AGENTÚRA

A SOCIÁLNY ROZVOJ RUSKEJ FEDERÁCIE

(GOU VPO NGMU ROSZDRAVA)

Katedra farmaceutickej chémie

TOURSOVPRÁCA

vo farmaceutickej chémii

na tému: "Tvorba a testovanie nových liekov"

Vyplnil: študent 4. ročníka korešpondenčného kurzu

katedry Farmaceutickej fakulty

(skrátená forma školenia podľa WMO)

Kundenko Diana Alexandrovna

Kontroloval: Pashkova L.V.

Novosibirsk 2012

1. Etapy procesu tvorby nového lieku. Stabilita a trvanlivosť liekov

2. Klinické skúšanie liekov (GCP). Etapy GCP

3. Kvantitatívna analýza zmesí bez predbežnej separácie zložiek fyzikálno-chemickými metódami

4. Systém kontroly kvality v podmienkach chemických a farmaceutických závodov a závodov

5. Hlavné úlohy a vlastnosti biofarmaceutickej analýzy

6. Druhy štátnych noriem. Požiadavky všeobecných noriem na liekové formy

7. Kyselina chlorovodíková: fyzikálne vlastnosti, pravosť, kvantifikácia, použitie, skladovanie

8. Kyslík: fyzikálne vlastnosti, pravosť, dobrá kvalita, kvantifikácia, aplikácia, skladovanie

9. Dusičnan bizmutitý zásaditý: fyzikálne vlastnosti, autentifikácia, kvantifikácia, aplikácia, skladovanie

10. Prípravky zlúčenín horčíka používané v lekárskej praxi: fyzikálne vlastnosti, pravosť, kvantifikácia, použitie, skladovanie

11. Prípravky železa a jeho zlúčenín: fyzikálne vlastnosti, pravosť, kvantifikácia, použitie, skladovanie

12. Liekopisné rádioaktívne prípravky: pravosť, stanovenie rádiochemického zloženia, špecifická aktivita

1. Etapy procesu tvorby nového lieku. Stabilita a trvanlivosť liekov

Tvorba liekov je dlhý proces, ktorý zahŕňa niekoľko hlavných etáp – od prognózovania až po implementáciu v lekárni.

Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami, liekopisným výborom, farmakologickým výborom, ministerstvom zdravotníctva Ruskej federácie na zavedenie nových liekov.

Vývoj nového LP zahŕňa tieto fázy:

1) Myšlienka vytvorenia nového LP. Zvyčajne vzniká ako výsledok spoločnej práce vedcov dvoch špecializácií: farmakológov a syntetických chemikov. Už v tomto štádiu sa uskutočňuje predbežný výber syntetizovaných zlúčenín, ktoré podľa odborníkov môžu byť potenciálne biologicky aktívne látky.

2) Syntéza vopred vybraných štruktúr. V tejto fáze sa vykonáva aj selekcia, v dôsledku ktorej látky atď. nie sú predmetom ďalšieho výskumu.

3) Farmakologický skríning a predklinické štúdie. Hlavná fáza, počas ktorej sa vylučujú neperspektívne látky syntetizované v predchádzajúcej fáze.

4) Klinické testovanie. Vykonáva sa len pre perspektívne biologicky aktívne látky, ktoré prešli všetkými štádiami farmakologického skríningu.

5) Vývoj technológie výroby nového lieku a racionálnejšieho liekového produktu.

6) Príprava regulačnej dokumentácie vrátane metód kontroly kvality samotného lieku a jeho liekového produktu.

7) Zavedenie liečiv do priemyselnej výroby a rozvoj všetkých etáp výroby v továrni.

Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.

Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;

Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;

Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra – farmakologické pôsobenie“.

Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) tvorby liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia odoberú množstvo chemických zlúčenín a stanovia pomocou súboru biologických testov (na molekulárnej, bunkovej, na úrovni orgánov a na celom zvierati) prítomnosť alebo nedostatok určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemickú aktivitu schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi testovaných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). Množstvo liekov sa dostalo do lekárskej praxe v dôsledku náhodných objavov. Tak sa odhalil antimikrobiálny účinok azofarbiva so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), v dôsledku čoho sa objavila celá skupina chemoterapeutických látok, sulfanilamid.

Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok.

Prvým stupňom takejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Syntetizoval sa tak epinefrín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov.

Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologickým účinkom a menšími vedľajšími účinkami. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.

Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu antimikrobiálnych látok, fluorochinolóny, s rozšíreným spektrom antimikrobiálneho účinku.

Cielená syntéza liečivých látok znamená vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s predpokladanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vytvorenie blokátorov H2 histamínových receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulantom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histamínových receptorov, ktoré vykonávajú rôzne funkcie, a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu by mohla viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov žalúdočných histamínových receptorov. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu sa v polovici 70. rokov 20. storočia objavilo protivredové činidlo cimetidín, prvý blokátor histamínových H2 receptorov. Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov

Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenické, novogalenické prípravky, orgánové prípravky a minerálne látky. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, biotechnologickými metódami (bunkové a genetické inžinierstvo). Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov, sa uskutočňuje biotechnológiou.

Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Bežne sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, tkanivové kultúry rastlín a živočíchov.

Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Veľký záujem je o produkciu ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na získanie somatostatínu, hormónu stimulujúceho folikuly, tyroxínu a steroidných hormónov. Po prijatí novej účinnej látky a určení jej hlavných farmakologických vlastností prechádza radom predklinických štúdií.

Rôzne lieky majú rôzne dátumy spotreby. Čas použiteľnosti je doba, počas ktorej musí liek plne spĺňať všetky požiadavky príslušnej štátnej normy kvality. Stabilita (rezistencia) liečivej látky (DS) a jej kvalita spolu úzko súvisia. Kritériom stability je zachovanie kvality lieku. Zníženie kvantitatívneho obsahu farmakologicky účinnej látky v lieku potvrdzuje jeho nestabilitu. Tento proces je charakterizovaný rýchlostnou konštantou rozkladu liečiva. Zníženie kvantitatívneho obsahu by nemalo byť sprevádzané tvorbou toxických produktov alebo zmenou fyzikálno-chemických vlastností lieku. V hotových liekových formách by spravidla nemalo dôjsť do 3-4 rokov k 10% poklesu množstva liečiv a u liečiv pripravených v lekárni do 3 mesiacov.

Čas použiteľnosti liekov sa rozumie časový úsek, počas ktorého si musia plne zachovať svoju terapeutickú účinnosť, neškodnosť a z hľadiska kvalitatívnych a kvantitatívnych vlastností vyhovovať požiadavkám GF alebo FS, v súlade s ktorými boli uvoľnené. a skladované za podmienok stanovených v týchto článkoch.

Po dátume exspirácie nie je možné liek použiť bez kontroly kvality a zodpovedajúcej zmeny stanoveného dátumu exspirácie.

Procesy, ku ktorým dochádza pri skladovaní liečiv, môžu viesť k zmene ich chemického zloženia alebo fyzikálnych vlastností (tvorba zrazeniny, zmena farby alebo stavu agregácie). Tieto procesy vedú k postupnej strate farmakologickej aktivity alebo k tvorbe nečistôt, ktoré menia smer farmakologického účinku.

Čas použiteľnosti liekov závisí od fyzikálnych, chemických a biologických procesov, ktoré sa v nich vyskytujú. Tieto procesy sú vo veľkej miere ovplyvnené teplotou, vlhkosťou, svetlom, pH prostredia, zložením vzduchu a ďalšími faktormi.

Medzi fyzikálne procesy, ktoré sa vyskytujú počas skladovania liečiv, patria: absorpcia a strata vody; zmena fázového skupenstva, napríklad topenie, vyparovanie alebo sublimácia, delaminácia, zhrubnutie častíc dispergovanej fázy a pod. liečiva v liekovej forme sa môže zmeniť.

Chemické procesy prebiehajú vo forme reakcií hydrolýzy, oxidačno-redukcie, racemizácie, tvorby makromolekulových zlúčenín. Biologické procesy spôsobujú zmeny v liekoch pod vplyvom vitálnej aktivity mikroorganizmov, čo vedie k zníženiu stability liekov a ľudskej infekcie.

Lieky sú najčastejšie kontaminované saprofytmi, ktoré sú rozšírené v životnom prostredí. Saprofyty sú schopné rozkladať organické látky: bielkoviny, lipidy, sacharidy. Kvasinky a vláknité huby ničia alkaloidy, antipyrín, glykozidy, glukózu, rôzne vitamíny.

Trvanlivosť liekov sa môže výrazne znížiť v dôsledku nízkej kvality balenia. Napríklad pri skladovaní injekčných roztokov v liekovkách alebo ampulkách vyrobených z nekvalitného skla prechádza kremičitan sodný a draselný zo skla do roztoku. To vedie k zvýšeniu hodnoty pH média a tvorbe takzvaných „fliag“ (rozbitých sklenených častíc). So zvýšením pH sa soli alkaloidov a syntetické dusíkaté zásady rozkladajú s poklesom alebo stratou terapeutického účinku a tvorbou toxických produktov. Alkalické roztoky katalyzujú oxidáciu kyseliny askorbovej, chlórpromazínu, ergotalu, vikasolu, vitamínov, antibiotík, glykozidov. Okrem toho, zásaditosť skla podporuje aj rozvoj mikroflóry.

Trvanlivosť liekov sa dá zvýšiť stabilizáciou.

Používajú sa dva spôsoby stabilizácie liečiv – fyzikálne a chemické.

Metódy fyzikálnej stabilizácie sú spravidla založené na ochrane liečivých látok pred nepriaznivými vplyvmi vonkajšieho prostredia. V posledných rokoch bolo navrhnutých množstvo fyzikálnych metód na zvýšenie stability liečiv počas ich prípravy a skladovania. Používa sa napríklad lyofilizácia termolabilných látok. Vodný roztok benzylpenicilínu si teda zachováva svoju aktivitu 1–2 dni, zatiaľ čo dehydrovaný liek je aktívny 2–3 roky. Ampulové roztoky sa môžu uskutočňovať v prúde inertných plynov. Je možné aplikovať ochranné nátery na pevné heterogénne systémy (tablety, dražé, granule), ako aj mikroenkapsuláciu.

Metódy fyzickej stabilizácie však nie sú vždy účinné. Preto sa častejšie využívajú metódy chemickej stabilizácie založené na zavádzaní špeciálnych pomocných látok – stabilizátorov do liečiv. Stabilizátory zabezpečujú stabilitu fyzikálno-chemických, mikrobiologických vlastností, biologickej aktivity liečiv po určitú dobu ich skladovania. Chemická stabilizácia je obzvlášť dôležitá pre liečivá, ktoré prechádzajú rôznymi typmi sterilizácie, najmä tepelnou. Stabilizácia liečiv je teda komplexný problém, vrátane štúdia odolnosti liečiv vo forme pravých roztokov alebo disperzných systémov voči chemickým premenám a mikrobiálnej kontaminácii.

2. Klinické skúšanie liekov (GCP). Etapy GCP

Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Klinické skúšky liekov zahŕňajú systematické štúdium skúšaného lieku na ľuďoch s cieľom otestovať jeho terapeutický účinok alebo identifikovať nežiaducu reakciu, ako aj štúdium absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania z tela s cieľom určiť jeho účinnosť a bezpečnosť.

Klinické skúšanie lieku je nevyhnutným krokom vo vývoji každého nového lieku, prípadne rozšírením indikácií na použitie už lekárom známeho lieku. V počiatočných štádiách vývoja lieku sa uskutočňujú chemické, fyzikálne, biologické, mikrobiologické, farmakologické, toxikologické a iné štúdie na tkanivách (in vitro) alebo na laboratórnych zvieratách. Ide o takzvané predklinické štúdie, ktorých účelom je získať vedeckými metódami hodnotenia a dôkazy o účinnosti a bezpečnosti liekov. Tieto štúdie však nemôžu poskytnúť spoľahlivé informácie o tom, ako budú skúmané lieky pôsobiť na ľudí, pretože telo laboratórnych zvierat sa líši od ľudského tela tak z hľadiska farmakokinetických vlastností, ako aj z hľadiska reakcie orgánov a systémov na lieky. Preto je potrebné vykonávať klinické skúšky liekov na ľuďoch.

Klinická štúdia (test) lieku - je systematická štúdia lieku prostredníctvom jeho použitia u osoby (pacienta alebo zdravého dobrovoľníka) s cieľom posúdiť jeho bezpečnosť a účinnosť, ako aj identifikovať alebo potvrdiť jeho klinické, farmakologické, farmakodynamické vlastnosti, hodnotenie absorpcie, distribúcie, metabolizmus, vylučovanie a interakcie s inými liekmi.prostriedky. Rozhodnutie o začatí klinického skúšania robí objednávateľ, ktorý je zodpovedný za organizáciu, kontrolu a financovanie skúšania. Zodpovednosť za praktické vykonávanie štúdie nesie skúšajúci. Zadávateľom sú spravidla farmaceutické spoločnosti – vývojári liekov, avšak ako sponzor môže vystupovať aj výskumník, ak štúdia vznikla z jeho iniciatívy a on nesie plnú zodpovednosť za jej priebeh.

Klinické skúšky sa musia vykonávať v súlade so základnými etickými princípmi Helsinskej deklarácie, pravidlami GСP (správna klinická prax, správna klinická prax) a platnými regulačnými požiadavkami. Pred začatím klinického skúšania je potrebné posúdiť vzťah medzi predvídateľným rizikom a očakávaným prínosom pre subjekt a spoločnosť. V popredí stojí princíp priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Subjekt môže byť zaradený do štúdie len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu (IC), získaného po podrobnom oboznámení sa so študijnými materiálmi. Pacienti (dobrovoľníci) zúčastňujúci sa skúšania nového lieku by mali dostať informácie o podstate a možných dôsledkoch skúšania, predpokladanej účinnosti lieku, miere rizika, uzavrieť zmluvu o životnom a zdravotnom poistení spôsobom stanoveným zákonom. a počas skúšok byť pod neustálym dohľadom kvalifikovaného personálu. V prípade ohrozenia zdravia alebo života pacienta, ako aj na žiadosť pacienta alebo jeho zákonného zástupcu je vedúci klinického skúšania povinný prerušiť skúšanie. Okrem toho sú klinické skúšky pozastavené v prípade nedostatočnej alebo nedostatočnej účinnosti lieku, ako aj porušenia etických noriem.

Prvá etapa klinického skúšania liekov prebieha na 30 - 50 dobrovoľníkoch. Ďalšou etapou je rozšírené testovanie na báze 2-5 kliník s veľkým počtom (niekoľko tisíc) pacientov. Jednotlivé karty pacientov sú zároveň vyplnené podrobným popisom výsledkov rôznych štúdií – krvné testy, testy moču, ultrazvuk atď.

Každý liek prechádza 4 fázami (stupňami) klinických skúšok.

Fáza I. Prvé skúsenosti s použitím novej účinnej látky u ľudí. Najčastejšie sa štúdie začínajú s dobrovoľníkmi (dospelými zdravými mužmi). Hlavným cieľom výskumu je rozhodnúť, či pokračovať v práci na novom lieku, a ak je to možné, stanoviť dávky, ktoré sa budú používať u pacientov počas II. fázy klinických skúšok. Počas tejto fázy výskumníci získavajú predbežné bezpečnostné údaje o novom lieku a po prvýkrát opisujú jeho farmakokinetiku a farmakodynamiku u ľudí. Niekedy nie je možné uskutočniť štúdie fázy I u zdravých dobrovoľníkov z dôvodu toxicity tohto lieku (liečba rakoviny, AIDS). V tomto prípade sa neterapeutické štúdie uskutočňujú za účasti pacientov s touto patológiou v špecializovaných inštitúciách.

Fáza II Toto je zvyčajne prvá skúsenosť s použitím u pacientov s ochorením, na ktoré je liek určený. Druhá fáza je rozdelená na IIa a IIb. Fáza IIa je terapeutická pilotná štúdia (pilotné štúdie), keďže výsledky v nich získané poskytujú optimálne plánovanie pre nasledujúce štúdie. Fáza IIb je väčšia štúdia u pacientov s ochorením, ktoré je hlavnou indikáciou pre nový liek. Hlavným cieľom je preukázať účinnosť a bezpečnosť lieku. Výsledky týchto štúdií (pivotná štúdia) slúžia ako základ pre plánovanie štúdií fázy III.

Fáza III. Multicentrické štúdie zahŕňajúce veľké (a možno rôznorodé) skupiny pacientov (v priemere 1 000 – 3 000 ľudí). Hlavným cieľom je získať ďalšie údaje o bezpečnosti a účinnosti rôznych foriem lieku, o charaktere najčastejších nežiaducich reakcií atď. Najčastejšie sú klinické štúdie tejto fázy dvojito zaslepené, kontrolované, randomizované a podmienky výskumu sa čo najviac približujú bežnej skutočnej rutinnej lekárskej praxi. Údaje získané v III. fáze klinických skúšok sú podkladom pre tvorbu návodu na použitie lieku a pre rozhodnutie o jeho registrácii Farmakologickým výborom. Odporúčanie na klinické použitie v lekárskej praxi sa považuje za opodstatnené, ak nový liek:

Účinnejšie ako známe lieky podobného účinku;

Je lepšie tolerovaný ako známe lieky (s rovnakou účinnosťou);

Účinné v prípadoch, keď je liečba známymi liekmi neúspešná;

Cenovo efektívnejší, má jednoduchší spôsob liečby alebo vhodnejšiu liekovú formu;

V kombinovanej terapii zvyšuje účinnosť existujúcich liekov bez zvýšenia ich toxicity.

Fáza IV Štúdie sa vykonávajú po spustení trhu s liekmi s cieľom získať podrobnejšie informácie o dlhodobom užívaní u rôznych skupín pacientov a s rôznymi rizikovými faktormi atď. a tým lepšie posúdiť stratégiu užívania drogy. Štúdia zahŕňa veľký počet pacientov, čo vám umožňuje identifikovať predtým neznáme a zriedkavo sa vyskytujúce nežiaduce udalosti.

Ak sa liek bude používať na novú indikáciu, ktorá ešte nebola registrovaná, potom sa na to vykonajú dodatočné štúdie, počnúc fázou II. Najčastejšie sa v praxi uskutočňuje otvorená štúdia, v ktorej lekár a pacient poznajú spôsob liečby (skúmavý liek alebo porovnávacie liečivo).

Pri jednoducho slepom teste pacient nevie, ktorý liek užíva (môže to byť aj placebo) a pri dvojito zaslepenom teste si to neuvedomuje ani pacient, ani lekár, ale iba riaditeľ štúdie ( v modernom klinickom skúšaní nového lieku štyri strany: zadávateľ štúdie (najčastejšie je to farmaceutická výrobná spoločnosť), monitorom je zmluvná výskumná organizácia, výskumný lekár, pacient). Okrem toho sú možné trojito slepé štúdie, keď ani lekár, ani pacient, ani tí, ktorí organizujú štúdiu a spracúvajú jej údaje, nepoznajú predpísanú liečbu pre konkrétneho pacienta.

Ak lekári vedia, ktorý pacient sa lieči akým činidlom, môžu nedobrovoľne hodnotiť liečbu na základe svojich preferencií alebo vysvetlení. Použitie slepých metód zvyšuje spoľahlivosť výsledkov klinického skúšania, eliminuje vplyv subjektívnych faktorov. Ak pacient vie, že dostáva sľubný nový liek, potom účinok liečby môže súvisieť s jeho uistením, uspokojením, že bola dosiahnutá najžiadanejšia možná liečba.

Placebo (lat. placere – páčiť sa, byť oceňovaný) znamená liek, ktorý zjavne nemá žiadne liečivé vlastnosti Veľký encyklopedický slovník definuje placebo ako „dávkovú formu obsahujúcu neutrálne látky. Používajú sa na štúdium úlohy sugescie v terapeutickom účinku akejkoľvek liečivej látky, ako kontrola pri štúdiu účinnosti nových liekov. kvalitný farmaceutický liek

Negatívne placebo efekty sa nazývajú nocebos. Ak pacient vie, aké vedľajšie účinky má liek, potom sa v 77% prípadov vyskytujú, keď užíva placebo. Viera v jeden alebo iný účinok môže spôsobiť výskyt vedľajších účinkov. Podľa komentára Svetovej lekárskej asociácie k článku 29 Helsinskej deklarácie , „... použitie placeba je opodstatnené, ak nevedie k zvýšenému riziku spôsobenia vážneho alebo nezvratného poškodenia zdravia...“, teda ak pacient nezostane bez účinnej liečby.

Existuje termín "úplne slepé štúdie", keď všetky zúčastnené strany štúdie nemajú informácie o type liečby u konkrétneho pacienta, kým sa nedokončí analýza výsledkov.

Randomizované kontrolované štúdie slúžia ako štandard pre kvalitu vedeckého výskumu účinnosti liečby. Na účely štúdie sa najprv vyberú pacienti z veľkého počtu ľudí so skúmaným stavom. Potom sa títo pacienti náhodne rozdelia do dvoch skupín, porovnateľných z hľadiska hlavných prognostických znakov. Skupiny sú tvorené náhodne (randomizácia) pomocou tabuliek náhodných čísel, v ktorých má každá číslica alebo každá kombinácia číslic rovnakú pravdepodobnosť výberu. To znamená, že pacienti v jednej skupine budú mať v priemere rovnaké charakteristiky ako pacienti v druhej skupine. Okrem toho by sa pred randomizáciou malo zabezpečiť, aby sa charakteristiky ochorenia, o ktorých je známe, že majú silný vplyv na výsledok, vyskytovali s rovnakou frekvenciou v liečebných a kontrolných skupinách. Na to musíte pacientov najskôr rozdeliť do podskupín s rovnakou prognózou a až potom ich v každej podskupine samostatne randomizovať – stratifikovaná randomizácia. Experimentálna skupina (liečebná skupina) podstupuje intervenciu, od ktorej sa očakáva, že bude prospešná. Kontrolná skupina (porovnávacia skupina) je v presne rovnakých podmienkach ako prvá skupina, okrem toho, že jej pacienti nedostávajú študijný zásah.

3. Kvantitatívna analýza zmesí bez predbežnej separácie zložiek fyzikálno-chemickými metódami

Fyzikálno-chemické metódy nadobúdajú čoraz väčší význam pre účely objektívnej identifikácie a kvantifikácie liečivých látok. Najdostupnejšie na použitie vo farmaceutickej analýze sú fotometrické metódy, najmä spektrofotometria v IR a UV oblasti, fotometria vo viditeľnej oblasti spektra a ich rôzne modifikácie. Tieto metódy sú zahrnuté v štátnom liekopise, medzinárodnom liekopise a národných liekopisoch mnohých krajín, ako aj v iných regulačných dokumentoch. Liekopisné články, čo sú štátne normy obsahujúce zoznam ukazovateľov a metód používaných na kontrolu kvality lieku.

Fyzikálno-chemické metódy analýzy majú oproti klasickým chemickým metódam množstvo výhod. Sú založené na využití fyzikálnych aj chemických vlastností látok a vo väčšine prípadov sa vyznačujú rýchlosťou, selektivitou, vysokou citlivosťou, možnosťou unifikácie a automatizácie.

Zahrnutiu vyvinutých metód do regulačných dokumentov predchádza rozsiahly výskum v oblasti farmaceutických analýz. Počet dokončených a publikovaných prác o využití fotometrických metód je enormný.

Na overenie pravosti liečivých látok používajú liekopisy spolu s ďalšími fyzikálnymi a chemickými metódami IR spektroskopiu - metódu, ktorá poskytuje najobjektívnejšiu identifikáciu. IČ spektrá testovaných liečivých látok sa porovnávajú buď so spektrom štandardnej vzorky získanej za rovnakých podmienok, alebo s priloženým spektrom získaným skôr pre túto liečivú látku.

Spolu s IR spektroskopiou sa pri analýze liečivých látok využívajú rôzne varianty UV spektrofotometrie organických zlúčenín. Prvé práce v tomto smere zhrnuli stav techniky a načrtli perspektívy využitia tejto metódy. Boli formulované prístupy k použitiu UV spektrofotometrie pri štandardizácii liekov a boli vyvinuté rôzne metódy na vykonávanie analýzy. V metódach testovania pravosti prezentovaných v liekopisoch a inej regulačnej dokumentácii sa identifikácia zvyčajne vykonáva podľa všeobecne uznávaných parametrov UV spektier - vlnových dĺžok maxima a minima absorpcie svetla a špecifického indexu absorpcie. Na tento účel možno použiť aj také parametre, ako je poloha a polovičná šírka absorpčného pásma, faktor asymetrie, integrovaná intenzita a sila oscilátora. Pri kontrole týmito parametrami sa zvyšuje špecifickosť kvalitatívnej analýzy.

V niektorých prípadoch sa viditeľná oblasť spektra využíva na fotometrické stanovenie liečivých látok. Analýza je založená na uskutočnení farebných reakcií s následným meraním optickej hustoty na spektrofotometroch a fotokolorimetroch.

Vo farmaceutickej analýze sa spektrofotometria v UV a viditeľnej oblasti často kombinuje so separačnými metódami (tenkovrstvová a iné typy chromatografie).

Ako je známe, diferenciálne metódy fotometrických meraní, uskutočňované s použitím referenčného roztoku obsahujúceho určité množstvo štandardnej vzorky testovanej látky, majú zvýšenú presnosť. Táto technika vedie k rozšíreniu pracovnej oblasti stupnice zariadenia, umožňuje zvýšiť koncentráciu analyzovaných roztokov a v konečnom dôsledku zlepšuje presnosť stanovenia.

4. Systém kontroly kvality v podmienkach chemických a farmaceutických závodov a závodov

Výrobca liekov musí organizovať výrobu tak, aby lieky zaručene spĺňali ich zamýšľané použitie a požiadavky a nepredstavovali riziko pre spotrebiteľov z dôvodu porušenia podmienok bezpečnosti, kvality alebo účinnosti. Za splnenie týchto požiadaviek sú zodpovední manažéri a všetci zamestnanci podniku.

Na dosiahnutie tohto cieľa musí byť vo výrobnom podniku vytvorený systém zabezpečenia kvality, ktorý zahŕňa organizáciu práce na GMP, kontrolu kvality a systém analýzy rizík.

Kontrola kvality zahŕňa odber vzoriek, testovanie (analýzu) a vyhotovenie príslušnej dokumentácie.

Účelom kontroly kvality je zabrániť používaniu alebo predaju materiálov alebo výrobkov, ktoré nespĺňajú požiadavky na kvalitu. Činnosti kontroly kvality sa neobmedzujú len na prácu laboratória, ale zahŕňajú aj výskum, inšpekcie a účasť na akýchkoľvek rozhodnutiach týkajúcich sa kvality produktov. Základným princípom kontroly kvality je jej nezávislosť od výrobných jednotiek.

Základné požiadavky na kontrolu kvality:

Dostupnosť potrebných priestorov a vybavenia, vyškolený personál, schválené metódy odberu vzoriek, kontroly a testovania počiatočných a baliacich materiálov, medziproduktov, balených a hotových výrobkov;

Testovanie certifikovanými metódami;

Príprava protokolov potvrdzujúcich, že všetky potrebné odbery vzoriek, inšpekcie a testy boli skutočne vykonané, ako aj zaznamenávanie všetkých odchýlok a šetrení v plnom rozsahu;

Uchovanie dostatočného počtu vzoriek surovín a výrobkov pre prípadné overenie v prípade potreby. Vzorky produktov by sa mali skladovať v ich konečnom balení, s výnimkou veľkých balení.

Každý výrobný závod by mal mať oddelenie kontroly kvality nezávislé od ostatných oddelení.

V prípade liekov je riadna mikrobiologická čistota regulovaná. Mikrobiálna kontaminácia sa môže vyskytnúť v rôznych fázach výroby. Preto sa testy na mikrobiologickú čistotu vykonávajú vo všetkých štádiách získavania liekov. Hlavnými zdrojmi mikrobiálnej kontaminácie sú suroviny, voda, zariadenia, vzduch v priemyselných priestoroch, obaly hotových výrobkov a personál. Na kvantifikáciu obsahu mikroorganizmov vo vzduchu sa používajú rôzne metódy odberu vzoriek: filtrácia, depozícia v kvapalinách, depozícia na pevné médiá. Na posúdenie mikrobiologickej čistoty sa vykonávajú testy sterility.

Pri určovaní sterility liekov s výrazným antibakteriálnym účinkom, bakteriostatickými, fungistatickými vlastnosťami, ako aj liekov obsahujúcich konzervačné látky alebo rozliatych v nádobách s objemom viac ako 100 ml sa používa metóda membránovej filtrácie.

Pri kontrole sterility liekových foriem β-laktámových antibiotík je možné ako alternatívnu metódu použiť priamy výsev s použitím enzýmu penicilinázy v množstve dostatočnom na úplnú inaktiváciu testovaného antibiotika.

Použitie metódy membránovej filtrácie je založené na prechode liečiv cez polymérnu membránu. V tomto prípade zostávajú mikroorganizmy na povrchu membrány. Potom sa membrána umiestni do vhodného živného média a počas inkubácie sa pozoruje tvorba kolónií.

Celulózové éterové membrány (nitrocelulóza, acetocelulóza a zmesné celulózové étery) s veľkosťou pórov 0,45 um sa bežne používajú na výpočet životaschopných mikroorganizmov.

Technika skúšania mikrobiologickej čistoty liekov metódou membránovej filtrácie je uvedená v dodatku k FS „Testovanie na mikrobiologickú čistotu“ zo dňa 28.12.1995.

Kvalitu liekov možno s istotou zaručiť, ak sa budú prísne dodržiavať všetky pravidlá obehu vo všetkých fázach životného cyklu liekov, najmä v predklinických a klinických štúdiách, pri výrobe, veľkoobchodnom a maloobchodnom predaji farmaceutických výrobkov.

5. Hlavné úlohy a vlastnosti biofarmaceutickej analýzy

Biofarmaceutická analýza je novou perspektívnou oblasťou farmaceutickej chémie. Úlohou biofarmaceutickej analýzy je vyvinúť metódy na izoláciu, čistenie, identifikáciu a kvantifikáciu liečivých látok a ich metabolitov v takých biologických tekutinách, ako je moč, sliny, krv, plazma alebo krvné sérum atď. študovať problematiku absorpcie, transportu a vylučovania liečivých látok, ich biologickú dostupnosť, metabolické procesy. To všetko umožňuje predchádzať možným toxickým účinkom liekov, vypracovať optimálne režimy farmakoterapie a kontrolovať proces liečby. Je obzvlášť dôležité určiť koncentráciu liečivej látky v biologických tekutinách, keď vykazujú toxicitu spolu s terapeutickým účinkom. Je tiež potrebné kontrolovať obsah liečiv v biologických tekutinách pacientov trpiacich gastrointestinálnymi ochoreniami a ochoreniami pečene a obličiek. Pri takýchto ochoreniach sa menia absorpčné procesy, narúšajú sa metabolické procesy, spomaľuje sa vylučovanie liečivých látok z tela.

Biologické tekutiny sú veľmi zložité objekty na analýzu. Sú to viaczložkové zmesi, ktoré obsahujú veľké množstvo anorganických a organických zlúčenín rôznych chemických štruktúr: stopové prvky, aminokyseliny, polypeptidy, bielkoviny, enzýmy atď. Ich koncentrácia sa pohybuje od 10 mg/ml do niekoľkých nanogramov. Dokonca aj v tak relatívne jednoduchej telesnej tekutine, akou je moč, bolo identifikovaných niekoľko stoviek organických zlúčenín. Akýkoľvek biologický objekt je veľmi dynamický systém. Jeho stav a chemické zloženie závisí od individuálnych vlastností organizmu, vplyvu faktorov prostredia (zloženie potravy, fyzická a psychická záťaž a pod.). To všetko ďalej komplikuje vykonávanie biofarmaceutických analýz, pretože na pozadí takého veľkého množstva chemicky zložitých organických látok je často potrebné stanoviť veľmi nízke koncentrácie liečiva. Liečivá zavádzané do biologických tekutín v procese biologickej transformácie tvoria metabolity, ktorých počet je často niekoľko desiatok. Oddelenie týchto látok z komplexných zmesí, ich rozdelenie na jednotlivé zložky a stanovenie ich chemického zloženia je mimoriadne náročná úloha.

Možno teda rozlíšiť nasledujúce znaky biofarmaceutickej analýzy:

1. Predmetom štúdia sú viaczložkové zmesi zlúčenín.

2. Množstvá látok, ktoré sa majú stanoviť, sa spravidla počítajú v mikrogramoch alebo dokonca nanogramoch.

3. Skúmané liečivé látky a ich metabolity sa nachádzajú v prostredí pozostávajúcom z veľkého množstva prírodných zlúčenín (bielkoviny, enzýmy a pod.).

4. Podmienky izolácie, čistenia a analýzy testovaných látok závisia od typu testovanej biologickej tekutiny.

Okrem teoretického významu, ktorý má výskum v oblasti biofarmaceutických analýz pre štúdium novovzniknutých liečivých látok, je nepopierateľná aj praktická úloha tohto odvetvia poznania.

Biofarmaceutická analýza je preto akýmsi nástrojom potrebným na vykonávanie nielen biofarmaceutických, ale aj farmakokinetických štúdií.

6. Druhy štátnych noriem. Požiadavky všeobecných noriem na liekové formy

Štandardizácia kvality produktov sa vzťahuje na proces vytvárania a uplatňovania noriem. Štandard je štandard alebo vzorka prevzatá ako referencia na porovnanie iných podobných predmetov s ním. Norma ako normatívny dokument stanovuje súbor noriem alebo požiadaviek na predmet normalizácie. Uplatňovanie noriem prispieva k zlepšovaniu kvality výrobkov.

V Ruskej federácii sú zavedené tieto kategórie normatívnych dokumentov ND: Štátne normy (GOST), priemyselné normy (OST), republikové normy (RS.T) a technické špecifikácie (TU). Normy pre lieky sú FS, TU, ktoré regulujú ich kvalitu, ako aj výrobné predpisy, ktoré normalizujú ich technológiu. FS - regulačné dokumenty, ktoré definujú súbor noriem kvality a metódy ich určovania. Tieto dokumenty zabezpečujú rovnakú účinnosť a bezpečnosť liekov, ako aj stálosť a jednotnosť ich výroby bez ohľadu na sériu. Hlavným dokumentom, ktorý upravuje kvalitu liekov vyrábaných u nás, je Štátny liekopis (SP). Regulačné dokumenty odzrkadľujúce dodatočné technické požiadavky na výrobu, kontrolu, skladovanie, označovanie, balenie, prepravu liekov sú priemyselnými štandardmi (OST).

Od júna 2000 je v Rusku zavedená priemyselná norma „Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov“. Ide o štandard identický s medzinárodnými pravidlami GMP.

Okrem stanovenej normy, ktorá zabezpečuje výrobu vysokokvalitných liekov, vstúpila do platnosti norma, ktorá normalizuje kvalitu liekov, upravuje postup pri tvorbe novej a skvalitňovaní existujúcej regulačnej dokumentácie liekov. Bol schválený Ministerstvom zdravotníctva Ruskej federácie 1. novembra 2001 (objednávka č. 388), zaregistrovaný Ministerstvom spravodlivosti Ruskej federácie 16. novembra 2001 a je priemyselným štandardom OST 91500.05.001-00 „Normy kvality liekov. Základné ustanovenia“. Predtým existujúca norma OST 42-506-96 stratila svoju platnosť.Účelom vytvorenia priemyselného štandardu je stanovenie kategórií a jednotného postupu pre vývoj, prezentáciu, vykonávanie, skúmanie, schvaľovanie, určovanie a schvaľovanie noriem kvality liekov. Požiadavky tejto normy sú záväzné pre rozvojové organizácie, výrobcov liekov, organizácie a inštitúcie, ktoré vykonávajú skúmanie noriem kvality pre domáce drogy, bez ohľadu na rezortnú príslušnosť, právne postavenie a vlastníctvo.

V novoschválenom OST boli zmenené kategórie štandardov kvality liečiv. Štandard kvality lieku je regulačný dokument (RD), ktorý obsahuje zoznam štandardizovaných ukazovateľov a metód kontroly kvality lieku. Mal by zabezpečiť vývoj účinného a bezpečného lieku.

Nový OST poskytuje dve kategórie noriem kvality:

Štátne štandardy kvality liekov (GSKLS), ktoré zahŕňajú: všeobecný liekopisný článok (OPS) a liekopisný článok (FS);

Štandard kvality (SKLS); liekopisný článok podniku (FSP).

GPM obsahuje hlavné všeobecné požiadavky na liekovú formu alebo popis štandardných metód kontroly liečiv. OFS obsahuje zoznam štandardizovaných indikátorov a testovacích metód pre konkrétny liek alebo popis metód analýzy liekov, požiadavky na činidlá, titrované roztoky a indikátory.

FS obsahuje povinný zoznam ukazovateľov a metód kontroly kvality lieku (s prihliadnutím na jeho DF), ktoré spĺňajú požiadavky popredných zahraničných liekopisov.

Medikamentózna liečba je neoddeliteľne spojená s dávkovou formou. Vzhľadom na to, že účinnosť liečby závisí od dávkovej formy, kladú sa na ňu tieto všeobecné požiadavky:

Súlad s terapeutickým účelom, biologická dostupnosť liečivej látky v tejto dávkovej forme a zodpovedajúca farmakokinetika;

Rovnomerná distribúcia liečivých látok v hmote pomocných zložiek a tým aj presnosť dávkovania;

Stabilita počas skladovateľnosti;

Dodržiavanie noriem mikrobiálnej kontaminácie, ak je to potrebné, konzervovanie;

Pohodlie príjmu, možnosť korekcie nepríjemnej chuti;

Kompaktnosť.

OFS a FS po 5 rokoch vyvíja a reviduje Vedecké centrum pre expertízu a štátnu kontrolu liečiv a pre imunobiologické prípravky - Národný kontrolný úrad MIBP.

OFS a FS tvoria Štátny liekopis (SP), ktorý vydáva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie a podlieha dotlači každých 5 rokov. Štátny liekopis je súbor štátnych noriem kvality liečiv, ktorý má legislatívny charakter.

7. Kyselina chlorovodíková: fyzikálne vlastnosti, pravosť, kvantifikácia, použitie, skladovanie

Zriedená kyselina chlorovodíková (Acidum hydrochloridum dilutum) je bezfarebná, priehľadná, kyslá kvapalina. hustota, hustota roztoku 1,038-1,039 g/cm3, objemový zlomok 8,2-8,4 %

Kyselina chlorovodíková (Acidum hydrochloridum) je bezfarebná priehľadná prchavá kvapalina so zvláštnym zápachom. Hustota 1,122-1,124 g/cm3, objemový zlomok 24,8-25,2 %.

Lieky s kyselinou chlorovodíkovou sa zmiešajú s vodou a etanolom vo všetkých pomeroch. Líšia sa iba obsahom chlorovodíka a teda aj hustotou.

Chloridový ión možno detegovať pomocou dusičnanu strieborného vytvorením zrazeniny chloridu strieborného, ​​nerozpustného vo vode a v roztoku kyseliny dusičnej, ale rozpustného v roztoku amoniaku:

HCl+H20->AgClv+HN03

AgCl+2NH3*H20->2Cl+2H20

Ďalšia metóda detekcie chloridových iónov je založená na uvoľňovaní voľného chlóru pri zahrievaní liečiv z oxidu manganičitého:

4HCl+Mn02->Cl28+MnCl2+2H20

Chlór je detekovaný pachom.

Stanovte obsah chlorovodíka v liekoch kyseliny chlorovodíkovej acidobázickou titráciou, titráciou roztokom hydroxidu sodného v prítomnosti indikátora metyloranž:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

Testy čistoty. Kyselina chlorovodíková môže obsahovať nečistoty ťažkých kovov, najmä vo forme solí železa (II) a železa (III). Tieto nečistoty sa môžu dostať do liečiva z materiálu prístroja, v ktorom sa kyselina vyrába. Prítomnosť solí železa možno zistiť nasledujúcimi reakciami:

FeCl3 + K4 > KFeFe(CN)6v + 3KCI

FeCl2 + K3 > KFeFe(CN)6v + 2KCI

Z posledných dvoch reakcií je zrejmé, že zloženie vytvorených precipitátov je identické. Toto bolo založené relatívne nedávno. Predtým sa verilo, že sa tvoria dve jednotlivé zlúčeniny - Pruská modrá a Turnbullova modrá.

Ak sa pri reakcii medzi vodíkom a chlórom vytvára chlorovodík, potom môže byť chlór detegovaný ako nečistota. Jeho stanovenie v roztoku sa vykonáva pridaním jodidu draselného v prítomnosti chloroformu, ktorý získa fialovú farbu v dôsledku koncentrácie uvoľneného jódu v ňom:

Cl2 + 2KI > 12 + 2KCI

Po prijatí chlorovodíka reakciou:

2NaCl(TV) + H2SO4(CONC) > Na2S04(TB) + 2 HCl^

V liekoch sú možné nečistoty siričitanov a síranov. Prímes kyseliny sírovej možno zistiť pridaním jódu a roztoku škrobu. V tomto prípade sa jód redukuje: H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI a modrá farba komplexu škrob-jód zmizne.

Keď sa pridá roztok chloridu bárnatého, vytvorí sa biela zrazenina síranu bárnatého:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

Ak bola kyselina chlorovodíková pripravená s použitím kyseliny sírovej, môže byť ako vysoko nežiaduca nečistota prítomný aj arzén.

Kvantifikácia. Koncentráciu kyseliny chlorovodíkovej možno určiť dvoma spôsobmi:

1). neutralizačná metóda (titrácia alkáliou na metyloranž - liekopisná metóda):

HCl + NaOH > NaCl + H2O

2) argentometrická metóda pre chloridové ióny:

HCl + AgNO3 > AgClv + HNO3

Kyselina chlorovodíková sa predtým používala ako liek na nedostatočnú kyslosť žalúdočnej šťavy. Priraďte dovnútra 2-4 krát denne počas jedla, 10-15 kvapiek (na? -1/2 šálky vody).

Titrované roztoky kyseliny chlorovodíkovej s molárnou koncentráciou 0,01 - 1 mol/l sa používajú vo farmaceutickej analýze. Skladovanie: v uzavretých nádobách zo skla alebo iného inertného materiálu pri teplotách pod 30 °C.

Aplikujte kyselinu chlorovodíkovú zriedenú s nedostatočnou kyslosťou žalúdočnej šťavy. Priraďte dovnútra 2-4 krát denne s jedlom, 10-15 kvapiek (na? -1/2 šálky vody) Ak je predpísaná bez označenia koncentrácie, vždy sa podáva zriedená kyselina chlorovodíková; Pri liečbe svrabu podľa Demyanoviča sa používa 6% roztok kyseliny.

Podmienky skladovania:

Zoznam B. Na suchom mieste. V bankách so zabrúsenými zátkami. Na lekárske účely sa používa zriedená kyselina chlorovodíková.

8. Kyslík: fyzikálne vlastnosti, pravosť, dobrá kvalita, kvantifikácia, aplikácia, skladovanie

Kyslík – Kyslík. Jednoduchá látka kyslík pozostáva z nepolárnych molekúl O2 (dikyslík) s y, p-väzbou, stabilná alotropická forma existencie prvku vo voľnej forme.

Bezfarebný plyn, svetlomodrý v kvapalnom stave, modrý v pevnom stave.

Zložka vzduchu: 20,94 % obj., 23,13 % hm. Po dusíku N2 sa z kvapalného vzduchu vyvarí kyslík.

Podporuje spaľovanie na vzduchu

Mierne rozpustný vo vode (31 ml/1 l H2O pri 20°C), ale o niečo lepšie ako N2.

Pravosť kyslíka sa určuje zavedením tlejúcej triesky do prúdu plynu, ktorý sa súčasne rozhorí a horí jasným plameňom.

K otvoru výstupnej trubice plynu je potrebné občas priviesť tlejúcu fakľu a akonáhle začne horieť, trubicu zdvihnúť, potom spustiť do kryštalizátora s vodou a priviesť pod valec. Prichádzajúci kyslík naplní valec a vytlačí vodu.

Do jedného z valcov s N2O sa vnesie tlejúca trieska, tá sa rozhorí a horí jasným plameňom.

Na odlíšenie kyslíka od iného plynného prípravku - oxidu dusíka (oxidu diadusíka) sa zmiešajú rovnaké objemy kyslíka a oxidu dusnatého. Vznikom oxidu dusičitého sa zmes plynov sfarbí na oranžovo-červeno: 2NO+O2-> 2NO2

Oxid dusný nedáva uvedenú reakciu. Počas priemyselnej výroby môže byť kyslík kontaminovaný nečistotami iných plynov.

Hodnotenie čistoty: Pri všetkých testoch čistoty sa prímes iných plynov zisťuje prechodom určitého množstva kyslíka (pri rýchlosti 4 l/h) cez 100 ml roztoku činidla.

Kyslík musí byť neutrálny. Prítomnosť kyslých a zásaditých plynných nečistôt sa zisťuje kolorimetrickou metódou (zmena farby indikátorového roztoku metylčervene)

Prímes uhlíka (II) sa zisťuje prechodom kyslíka cez roztok dusičnanu strieborného v amoniaku. Stmavnutie indikuje redukciu oxidu uhoľnatého striebra:

CO+2[Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3

Prítomnosť nečistôt oxidu uhličitého je daná tvorbou opalescencie, keď kyslík prechádza cez roztok hydroxidu bárnatého:

CO2+Ba(OH)2 -> BaC03v+H20

Neprítomnosť nečistôt ozónu a iných oxidačných látok sa zisťuje prechodom kyslíka cez roztok jodidu draselného, ​​ku ktorému sa pridá roztok škrobu a kvapka ľadovej kyseliny octovej. Roztok by mal zostať bezfarebný. Vzhľad modrej farby indikuje prítomnosť ozónovej nečistoty:

2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2 ?

Kvantifikácia. Všetky metódy na kvantitatívne stanovenie kyslíka sú založené na interakcii s ľahko oxidovateľnými látkami. Na to možno použiť meď. Kyslík prechádza cez roztok obsahujúci zmes chloridu amónneho a roztokov amoniaku (amoniakálny tlmivý roztok, pH = 9,25 ± 1). Sú tam umiestnené aj kusy medeného drôtu s priemerom asi 1 mm. Meď sa oxiduje kyslíkom:

Výsledný oxid meďnatý reaguje s amoniakom za vzniku jasne modrého amínu meďnatého:

CuO + 2NH3 + 2NH4CI > Cl2 + H20

Aplikácia. V medicíne sa kyslík používa na prípravu kyslíkových vodných a vzduchových kúpeľov, na inhaláciu pacientmi – „lekársky plyn“. Na celkovú anestéziu vo forme inhalačnej anestézie sa používa zmes kyslíka a nízkotoxického cyklopropánu.

Kyslík sa používa pri ochoreniach sprevádzaných nedostatkom kyslíka (hypoxia). Kyslíkové inhalácie sa používajú pri ochoreniach dýchacieho systému (zápal pľúc, pľúcny edém), kardiovaskulárneho systému (srdcové zlyhanie, koronárna insuficiencia), otravy oxidom uhoľnatým (II), kyselinou kyanovodíkovou, dusivými látkami (chlór C12, fosgén COS12). Na inhaláciu je predpísaná zmes 40-60% kyslíka a vzduchu rýchlosťou 4-5 l / min. Používa sa aj uhlík – zmes 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého.

Pri hyperbarickej oxygenácii sa kyslík používa pri tlaku 1,2-2 atm v špeciálnych tlakových komorách. Bola preukázaná vysoká účinnosť tejto metódy v chirurgii, intenzívnej starostlivosti pri závažných ochoreniach a pri otravách. Tým sa zlepšuje saturácia tkaniva kyslíkom a hemodynamika. Zvyčajne sa vykonáva jedno sedenie denne (40-60 minút), trvanie liečby je 8-10 sedení.

Využíva sa aj metóda enterálnej oxygenoterapie zavedením kyslíkovej peny do žalúdka, ktorá sa používa vo forme kyslíkového kokteilu. Koktail sa pripravuje tak, že kyslík pod nízkym tlakom prejde cez bielkovinu kuracieho vajca, do ktorej pridajú šípkový nálev, glukózu, vitamíny B a C a výluhy z liečivých rastlín. Ako penidlo možno použiť ovocné šťavy, chlebový kvasový koncentrát. Koktail sa používa na zlepšenie metabolických procesov pri komplexnej terapii kardiovaskulárnych ochorení.

Skladovanie. V lekárňach sa kyslík skladuje v modrých fľašiach s objemom 27-50 litrov, obsahujúcich 4-7,5 m3 plynu pri tlaku 100-150 atm. Závit redukcie valca nesmie byť mazaný tukom alebo organickými olejmi (je možné samovoľné spaľovanie). Ako lubrikant slúži len mastenec ("mastenec" je minerál patriaci medzi vrstvené silikáty). Kyslík sa z lekární uvoľňuje v špeciálnych vankúšoch vybavených náustkom v tvare lievika na inhaláciu.

Podobné dokumenty

Stabilita ako faktor kvality liekov. Fyzikálne, chemické a biologické procesy prebiehajúce pri ich skladovaní. Vplyv výrobných podmienok na stabilitu liečiv. Klasifikácia skupín liekov. Dátum exspirácie a obdobie opätovnej kontroly.

prezentácia, pridané 26.10.2016


Účel epidemiologických experimentálnych štúdií. Etapy vývoja lieku. Štandardy, podľa ktorých sa vykonávajú klinické skúšky a prezentujú sa ich výsledky. Multicentrické klinické skúšanie liekov.

prezentácia, pridané 16.03.2015


Etapy vývoja lieku. Účel vykonávania klinických skúšok. ich hlavné ukazovatele. Typické návrhy klinických štúdií. Testovanie farmakologických a liečivých produktov. Štúdia biologickej dostupnosti a bioekvivalencie.

prezentácia, pridané 27.03.2015


Priestory a podmienky skladovania farmaceutických výrobkov. Vlastnosti kontroly kvality lieku, pravidlá správnej praxe skladovania. Zabezpečovanie kvality liekov a produktov v organizáciách lekární, ich selektívna kontrola.

abstrakt, pridaný 16.09.2010


Fyzikálne a chemické procesy prebiehajúce pri skladovaní liekov. Vplyv podmienok výroby, stupňa čistoty a chemického zloženia obalového materiálu na stabilitu liečiv. Skladovanie liekových foriem vyrobených v lekárňach.

abstrakt, pridaný 16.11.2010


Štátna regulácia v oblasti obehu liekov. Falšovanie liekov ako dôležitý problém dnešného farmaceutického trhu. Analýza stavu kontroly kvality liekov v súčasnej fáze.

semestrálna práca, pridaná 4.7.2016


Mikroflóra hotových liekových foriem. Mikrobiálna kontaminácia liekov. Spôsoby, ako zabrániť mikrobiálnemu znehodnoteniu hotových liečivých látok. Normy mikróbov v nesterilných dávkových formách. Sterilné a aseptické prípravky.

prezentácia, pridané 10.06.2017


Štandardizácia liekov. Regulačné požiadavky na kvalitu liekov. Zisťovanie pravosti surovín ako úloha praktickej farmakognózie. Úrovne kontroly liečivých rastlinných surovín. Štúdia lieku "Dentos".

prezentácia, pridané 29.01.2017


Problém falšovaných liekov. Klasifikácia falšovaných liekov. Distribúcia falšovaných výrobkov na Ukrajine. Tramadol a jeho vlastnosti. Skúmanie lieku NIR spektroskopiou a UV spektrofotometriou.

ročníková práca, pridaná 10.11.2011


Štátna garancia kvality liekov, jej spoločenský význam pre ochranu verejného zdravia. Fyzikálne a chemické vlastnosti farmaceutických výrobkov a materiálov; organizačné, právne a technologické podmienky a normy na ich skladovanie.