Exemple de manifestare fenotipică a mutațiilor genelor. Boli ereditare ale omului

Malformațiile regiunii cranio-faciale ocupă locul 3 printre alte tipuri de anomalii congenitale. Potrivit experților de la Organizația Mondială a Sănătății (1999), aproximativ 7% dintre născuții vii au defecte congenitaleși deformări ale regiunii cranio-faciale. Dintre deformările congenitale craniofaciale, aproximativ 30% sunt craniosinostoze. Dintre toate formele sindromice de craniosinostoză, cea mai frecventă, conform majorității covârșitoare a experților, este Sindromul Apert. În literatura internă, din păcate, se pot găsi adesea informații incomplete și uneori contradictorii despre acest sindrom. D. Leibek şi C. Olbrich indică următoarele caracteristici Sindromul Apert: disostoza oaselor craniului, sinostoza prematură a suturii coronale (acrocefalie, craniu înalt tip spire), sutură sagitală (scafocefalie) sau alte suturi; dismorfie a craniului facial: hipertelorism ocular, rădăcină largă a nasului, nas sub formă de fante, orbite plate, exoftalmie; sindactilie cutanată sau osoasă, de obicei bilaterală; rar – polidactilie. Anterior, sinostoza radio-ulnară, sinostoza articulațiilor mari, în special a cotului, haluceul varus, malformațiile vertebrelor, aplazia articulațiilor acromioclaviculare, palatul înalt, uvula despicătură, atrezia anală, atrofia nervului optic, retardul mental și statura mică erau considerate opționale. semne.

L. O. Badalyan, în lucrarea sa dedicată descrierii manifestărilor clinice ale diferitelor sindroame, observă că sindromul Apert se manifestă printr-o modificare a formei capului (acrocefalie) și polisindactilie, degetele mari de la picioare sunt mărite în dimensiune, există suplimentare. degetele mari de la picioare, dezvoltarea mentală nu este afectată.

Oferind caracterizare clinică Sindromul Apert, Kh. A. Kalmakarov, N. A. Rabukhina, V. M. Bezrukov notează că Sindromul Apert, care combină disostoza cranio-facială cu acrocefalia și sindactilia, are multe în comun cu disostoza Crouzon. Spre deosebire de disostoza lui Crouzon, cu acest tip de discranie se observă sinostoza precoce a suturilor craniene. Acest proces implică toate suturile craniene, cu excepția celor coronale. Prin urmare, creșterea are loc predominant în înălțime, craniul capătă o formă de turn și rămâne îngust în direcțiile anteroposterior și transversal. Fruntea și spatele capului sunt late și plate. Ca și în cazul disostozei Crouzon, există exoftalmie pronunțată datorită scăderii adâncimii orbitei și hipertelorismului ocular din cauza creșterii dimensiunii labirintului etmoid. Maxilarul superior este subdezvoltat, relațiile dentiției sunt perturbate, dar dinții înșiși se dezvoltă normal. La Sindromul Apert Există o deformare caracteristică a pleoapelor - acestea sunt ușor ridicate și formează pliuri care susțin globii oculari. Se observă și ptoză pleoapele superioare si strabism, turtirea nasului. Dezvoltarea mentală a pacienților cu acest sindrom nu este de obicei afectată, dar se observă o excitabilitate emoțională foarte puternică. Fuziunea mai multor degete ale extremităților superioare sau inferioare este tipică.

S.I. Kozlova și coautorii indică faptul că Sindromul Apert caracterizată prin modificări ale craniului - sinostoză de severitate variabilă, în principal a suturilor coronale, în combinație cu hipoplazia sfenoetmoidomaxilară a bazei craniului; modificări faciale - frunte plată, hipertelorism ocular, forma ochiului anti-mongoloid; puntea înfundată a nasului, prognatism, fuziunea completă a degetelor 2-5 de la mâini și de la picioare.

descrie I.R.Lazovskis Sindromul Apert ca complex de anomalii ereditare (moștenire autozomal dominantă): disostoză craniană - sinostoză prematură a suturii coronale (cu formarea de acrocefalie), sutură lambdoidă (cu scafocefalie), adesea sinostoză prematură a tuturor suturilor; dismorfie a craniului facial: hipertelorism ocular, rădăcină dilatată a nasului, orbite plate, ochi bombați (exoftalmie); sindactilie cutanată sau osoasă, de obicei bilaterală, mai rar - polidactilie; sinostoza oaselor radiale și ulnare și a articulațiilor mari, ocazional se observă anchiloză articulația cotului, anomalii ale coloanei vertebrale, cer înalt, uvula despicată, oftalmoplegie, scăderea vederii; atrezie anus, retard mintal, statură pitică.

Toate aceste informații contradictorii prezentate în sursele interne creează o oarecare confuzie și complică alegerea unei metode de tratament adecvate. Practic, datele legate de acest subiect se reflectă în surse străine.

Manifestări clinice ale sindromului Apert

Principalele manifestări clinice ale sindromului de acrocefalosindactilie, descrise de medicul francez E. Apert în 1906 și numit după el, au fost următoarele: craniosinostoză, hipoplazie zona de mijloc fata, sindactilie simetrica a mainilor si picioarelor implicand degetele 2-4.

În Statele Unite, prevalența este estimată la 1 la 65.000 (aproximativ 15,5 la 1.000.000) născuți vii. Blank a descris materialul colectat de la 54 de pacienți născuți în Marea Britanie. El a împărțit pacienții în două categorii clinice: acrocefalosindactaliile „tipice”, cărora le-a aplicat denumirea „sindromul lui Aper”, și alte forme amestecate în grup general ca acrocefalosindactilie „atipică”. Caracteristica care distinge aceste tipuri este „degetul mijlociu”, format din mai multe degete (de obicei al 2-lea-4), cu o singură unghie comună, observată atunci când Sindromul Apertși nu se găsesc în alt grup. Dintre acești 54 de pacienți, 39 au avut Sindromul Apert. Frecvență Sindromul Apert el a estimat ca 1 din 160.000 de născuți vii. Cohen și colab. au examinat prevalența nașterilor cu Sindromul Apertîn Danemarca, Italia, Spania și parțial în Statele Unite. Numărul total a făcut posibilă derivarea frecvenței estimate a nașterilor din Sindromul Apert- aproximativ 15,5 la 1.000.0000 de născuți vii. Această cifră este aproximativ dublă față de rezultatele altor studii. Czeizel et al au raportat incidența nașterilor de pacienți cu Sindromul Apertîn Ungaria, a fost de 9,9 la 1.000.000 de născuți vii. Tolarova și colab. au raportat că Programul de monitorizare a bolilor congenitale din California a identificat 33 de nou-născuți cu Sindromul Apert. Datele au fost completate cu 22 de cazuri raportate de la Centrul pentru Malformații Craniofaciale (San Francisco). Incidența determinată din aceste date a fost de 31 de cazuri la 12,4 milioane de născuți vii. Pacienții cu sindrom Apert reprezintă 4,5% din toate cazurile de craniosinostoză. Majoritatea cazurilor sunt sporadice și sunt rezultatul unor noi mutații, totuși, în literatura de specialitate există o descriere a cazurilor familiale cu penetranta deplina. Weech a descris-o pe mama și fiica, Van den Bosch, conform lui Blank, a observat o imagine tipică la mamă și fiu. Rollnick a descris un tată și o fiică afectați, oferind primul exemplu de transmitere paternă a bolii. Aceste fapte sugerează un mod autosomal dominant de moștenire.

Asiaticii au cea mai mare prevalență a sindromului - 22,3 la 1 milion de născuți vii, spaniolii, dimpotrivă, au cea mai mică - 7,6 la 1 milion de născuți vii. Nicio legătură cu sexul nu a fost identificată de niciunul dintre cercetători.

Sindromul Apert diagnosticat de obicei la o vârstă fragedă din cauza constatărilor postnatale de craniosinostoză și sindactilie. Sindromul se caracterizează prin prezența unor modificări primare în craniu deja la naștere, dar formarea finală a formei patologice are loc în primii trei ani de viață. Mulți pacienți au dificultăți în respirația nazală din cauza unei reduceri a dimensiunii nazofaringelui și a coanelor și poate exista și dificultăți la trecerea aerului prin trahee din cauza anomalie congenitală cartilajul traheal, care poate duce la Moarte prematura. Sunt posibile dureri de cap și vărsături - semne de creștere presiune intracraniană, mai ales în cazurile în care în proces sunt implicate mai multe cusături. Istoricul genealogic nu pare a fi atât de important, deoarece majoritatea cazurilor de naștere a copiilor cu acest sindrom sunt sporadice.

Semne fenotipice ale sindromului Apert

Regiunea cranio-facială. Cea mai frecventă este craniosinostoza coronariană, care duce la acrocefalie, brahicefalie și turribrahicefalie. Suturile sagitale, lambdoide și frontal-bazice sunt, de asemenea, supuse sinostozei. Rara anomalie a craniului în formă de trefoil se găsește la aproximativ 4% dintre sugari. Baza craniului este redusă în dimensiune și adesea asimetrică, fosa craniană anterioară este foarte scurtă. Fontanelele anterioare și posterioare sunt mărite și nu sunt închise. Linia mediană a calvariului poate avea un defect de deschidere care se extinde de la zona glabelei prin zona de sutură metopică până la fontanela anterioară, prin zona de sutură sagitală până la fontanela posterioară. Marcat: hipertelorism ocular, exorbitant, orbite mici, surplos crestele sprancenelor. Din partea ochilor se observă: exoftalmie, „sprincene rupte”, fisuri palpebrale, strabism, ambliopie, atrofie a nervului optic și (rar) dislocare a globului ocular, scăderea pigmentului, glaucom congenital, pierderea reversibilă a vederii. Podul nasului este adesea scufundat. Nasul este scurt cu dorsul turtit și vârful larg cu stenoză sau atrezie coanală, pliuri nazolabiale profunde, este posibilă deviația septului nazal. Există hipoplazie a feței mediane - maxilarul superior este hipoplazic, arcurile zigomatice sunt scurte, oasele zigomatice sunt mici. În acest sens, se remarcă prognatismul mandibular relativ. Gura în repaus este de formă trapezoidală. Un palat arcuit înalt, despicătură a palatului moale și uvulă sunt observate în 30% din cazuri. Palatul dur este mai scurt decât în ​​mod normal cer moale- mai lung si mai gros, arcul dentar maxilar are forma in V. Pot exista dinți superiori proeminenti, incisivi în formă de scoop, dinți supranumerari și creste proeminente alveolare. Pacienții au urechi așezate jos și o probabilitate mare de pierdere a auzului în viitor (Fig. 1, 2).

Membre și schelet. Una dintre principalele manifestări ale sindromului este sindactilia mâinilor și picioarelor care implică al 2-lea, al 3-lea și al 4-lea degete. Mai rar, degetele 1 și 5 sunt implicate în proces (Fig. 3). Falangele proximale degetele mari mainile si picioarele sunt scurtate, cele distale au forma trapezoidala. Când studiezi Sindromul Apert Wilkie et al au modificat clasificarea sindactiliei lui Upton (1991). La Sindromul Apert cele trei degete centrale sunt întotdeauna supuse sindactiliei. Tipul 1 - degetul mare și o parte a degetului al 5-lea sunt separate de degetele topite; în tipul 2, doar degetul mare este separat de „degetul mijlociu”; în tipul 3, toate degetele sunt topite. În mod similar, sindactilia degetelor de la picioare poate implica cele trei degete laterale (tipul 1), sau al 2-lea până la al 5-lea degete cu un deget mare separat (tipul 2) sau poate fi continuă (tipul 3). Cohen și Kreiborg au studiat 44 de perechi de brațe și 37 de perechi de picioare ale pacienților cu sindrom Apert folosind tehnici clinice, radiografice și dermatoglifice și au examinat, de asemenea, specimene histologice. membrele superioare făt mort născut la 31 de săptămâni de gestație. Ei au sugerat că distincția dintre acrocefalosindactilie și acrocefalopolisindactilie este falsă și că utilizarea acestor termeni ar trebui abandonată. Cercetătorii au mai subliniat că atunci când Sindromul Apert Patologia extremităților superioare este întotdeauna mai pronunțată decât a celor inferioare. Fuziunea oaselor carpiene cu falangele distale nu are omologul său pe picior. Sunt posibile și alte modificări patologice la nivelul membrelor: deviația radială a degetelor mari scurte și late, din cauza unei falange proximale alterate - brahidactilie; mobilitate limitată în articulația umărului, mobilitate limitată a articulației cotului cu dificultate în pronație și supinație, mobilitate limitată în articulatia genunchiului, aplazie sau anchiloză a articulațiilor umărului, cotului și șoldului. Una dintre anomaliile scheletice relativ frecvente în Sindromul Apert este o fuziune congenitală a vertebrelor. Kleiborg et al au descoperit că fuziunea vertebrală cervicală a fost observată la 68% dintre pacienții cu Sindromul Apert: fuziuni simple în 37% și fuziuni multiple în 31%. Cea mai tipică fuziune a fost C5-C6. În schimb, fuziunea la nivelul coloanei cervicale apare la doar 25% dintre pacienții cu sindrom Crouzon și este cel mai adesea afectată de C2-C3. Kleiborg și colab. au concluzionat că fuziunea C5-C6 este mai frecventă în Sindromul Apert, și C2-C3 pentru sindromul Crouzon, care ajută la diferențierea acestor două boli. Examinarea cu raze X a coloanei cervicale este obligatorie înainte de anestezie pentru acești pacienți. Schauerte și St-Aubin au arătat că sinostoza progresivă se observă nu numai în suturile craniene, ci și în oasele picioarelor, brațelor, încheieturilor și coloanei cervicale și au propus termenul de „sinostoză progresivă cu sindactilie” ca fiind cel mai adecvat reflectând tablou clinic.

Piele. Potrivit unor rapoarte, pt Sindromul Apert caracterizat prin elemente de albinism oculocutanat (par blond si colorare palida piele). Cohen și Kreiborg au descris manifestări ale pieliiîn 136 de cazuri de sindrom. Au găsit hiperhidroză la toți pacienții. Ei au descris, de asemenea, elemente acneiforme care au fost deosebit de comune pe față, piept, spate și brațe. În plus, sunt posibile manifestări de hipopigmentare și hiperkeratoză a palmelor, retragerea pielii peste articulațiile mari ale extremităților. Unii pacienți au exces de piele în pliurile frunții.

Sistemul nervos central (SNC). Diverse grade de deficit mental sunt asociate cu sindromul, dar există și raportări de pacienți cu inteligență normală. Deteriorarea sistemului nervos central în majoritatea cazurilor poate fi cauza retardării mintale. Este posibil ca craniectomia precoce să promoveze dezvoltarea mentală normală. Patton și colab. au efectuat un studiu pe termen lung pe 29 de pacienți, dintre care 14 aveau un IQ normal sau limită, 9 aveau o întârziere mintală ușoară (coeficient de inteligență (IQ) 50–70), 4 erau retardați moderat (IQ 35–49) și 2 au fost sever retardati, retardati (IQ mai mic de 35). Craniectomia precoce nu pare să îmbunătățească starea intelectuală. Șase dintre cei 7 pacienți care au absolvit școala erau angajați sau urmau o pregătire continuă. Contrar acestor concluzii, Park and Powers, Cohen și Kreiborg susțin că mulți dintre pacienți sunt retardați mintal. Ei au colectat informații despre 30 de pacienți cu patologie a corpului calos sau a structurilor limbale sau ambele. Acești pacienți aveau și diverse alte tulburări. Autorii au sugerat că aceste anomalii pot fi o cauză a retardului mintal. Hidrocefalia progresivă a fost rară și adesea nu a putut fi diferențiată de ventriculomegalia neprogresivă. Cinalli et al au descoperit că doar 4 din 65 de pacienți cu Sindromul Apert au fost manevrate din cauza hidrocefaliei progresive. Renier et al au descoperit un IQ de 70 sau mai mare la 50% dintre copiii care au avut decompresie craniană înainte de vârsta de 1 an, comparativ cu 7,1% dintre cei care au avut tratament chirurgical V vârsta târzie. Patologia corpului calos (corpus calos) și dimensiunea ventriculilor creierului nu s-au corelat cu indicatorul final al inteligenței, spre deosebire de patologia septului pellucidum (septul transparent). De asemenea, determină calitatea mediului și mediul familial dezvoltare intelectuala. Doar 12,5% dintre copiii cu acest sindrom au indicatori normali inteligență, comparativ cu 39,3% dintre copiii cu un mediu familial normal.

Organe și sisteme interne. Pentru Sindromul Apert caracterizată prin modificări minore ale organelor interne. Patologia sistemului cardiovascular (defect septul interventricular, neuniunea canalului Batallus, stenoză artera pulmonara, coarctația aortei, dextracardie, tetralogia Fallot, fibroelastoză endrocardică) se observă la 10-20% dintre pacienți. Anomalii ale sistemului genito-urinar (boală polichistică de rinichi, suplimentar pelvis renal, hidronefroză, stenoza colului vezical, uter bicorn, atrezie vaginală, labii mari mărite, clitoromegalie, criptorhidie) au fost identificate în 9,6%. Anomalii ale sistemului digestiv (stenoză pilorică, atrezie esofagiană, ectopie anus, atrezie parțială sau subdezvoltare a vezicii biliare) au fost găsite la 1,5%. Pelz și colab. au descris o fetiță de 18 luni care avea, pe lângă sindromul esofagian distal, manifestări tipice Sindromul Apert. Modificările patologice sunt, de asemenea, menționate în literatură sistemul respirator- cartilaj traheal anormal, fistulă traheoesofagiană, aplazie pulmonară, absența lobului mijlociu al plămânului, șanțuri interlobare absente.

Etiologia sindromului Apert

Cu rare excepții Sindromul Apert este cauzată de una dintre cele două mutații missense ale genei FGFR2, care implică doi aminoacizi adiacenți: S252W și P253R, la 63% și, respectiv, 37% dintre pacienți, conform Wilkie și colab. Park și colab. au examinat corelațiile fenotip/genotip la 36 de pacienți cu sindrom Apert. Aproape toți pacientii, cu excepția unui, au avut mutații S252W sau P253R în gena FGFR2; frecvența a fost de 71, respectiv 26%. Faptul că un pacient nu a avut o mutație în această regiune sugerează prezența eterogenității genetice Sindromul Apert. Un studiu pe 29 de prezentări clinice diferite a demonstrat diferențe nesemnificative statistic între cele două subgrupuri de pacienți care au avut două mutații majore. Moloney și colab. au furnizat informații cu privire la spectrul mutațiilor și natura ereditară a mutațiilor în Sindromul Apert. Analiza lor a 118 pacienți a arătat că spectrul mutațional Sindromul Apertîngust Mutația S252W a fost observată la 74 de pacienți și mutația P253R la 44 de pacienți. Slaney și colab. au găsit diferențe între manifestările clinice ale sindactiliei și palatinei despicate în două mutații principale ale genei FGFR2 în Sindromul Apert. Dintre 70 de pacienți cu sindrom Apert, 45 au avut mutația S252W și 25 au avut mutația P253R. Sindactilia mâinilor și picioarelor a fost mai severă la pacienții cu mutația P253R. În contrast, palatul despicat a fost mai frecvent la pacienții cu mutația S252W. Nu s-au constatat diferențe în manifestarea altor patologii asociate cu sindromul Apert. Lajeunie și colab. au efectuat un studiu de screening pe 36 de pacienți cu Sindromul Apert pentru a detecta mutațiile genei FGFR2. S-au găsit mutații în toate cazurile. Mutația ser252trp a fost detectată la 23 de pacienți (64%). Mutația pro253arg a fost identificată la 12 pacienți (33%). Oldridge și colab. au revizuit fișele medicale a 260 de pacienți neînrudiți cu Sindromul Apertși a constatat că 258 a avut o mutație missens în exonul 7 al genei FGFR2 care a afectat o proteină în regiunea linker dintre al doilea și al treilea domeniu asemănător imunoglobulinei. Prin urmare, cauza genetică Sindromul Apert destul de precis definite. Autorii au descoperit că 2 pacienți aveau inserții de elemente Alu în sau în apropierea exonului 9. Un studiu al fibroblastelor a arătat expresia ectopică a regiunii KGFR a FGFR2, care a fost asociată cu severitatea patologiilor membrelor. Această corelație a oferit primele dovezi genetice că expresia anormală a KGFR este cauza sindactiliei în sindromul Apert. Mutațiile majore missense în exonul 7 (ser252trp și ser252phe) au fost identificate la 258 și, respectiv, 172 de pacienți. Von Gernet și colab. au efectuat studii privind manifestările post-chirurgicale în regiunea cranio-facială la pacienți cu diferite grade de sindactilie. La cei 21 de pacienți cu sindrom Apert care au suferit o intervenție chirurgicală cranio-facială, cei cu mutația P253R au avut rezultate mai bune, deși au avut o formă mai severă de sindactilie. Mutația P253R a fost identificată la 6 și S252W la 15 pacienți.

Diagnostic și tratament

S-a putut demonstra că mai mult de 98% din cazuri sunt cauzate de anumite mutații missense care implică aminoacizi adiacenți (Ser252Trp, Ser252Phe sau Pro253Arg) în exonul 7 al genei FGFR2 și, prin urmare, a devenit posibilă posibilitatea diagnosticului genetic molecular al sindromului Apert. . Deși această metodă nu a devenit larg răspândită, principala metodă de diagnosticare este de a efectua tomografie computerizata(CT) a craniului. Scanarea CT relevă modificări patologice caracteristice ale oaselor craniului, cum ar fi sinostoza coronariană, hipoplazia maxilar, orbite mici, modificări ale bazei craniului etc. Cele mai evidente date sunt obținute din scanări CT în format 3D. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) ajută la evaluarea modificărilor în țesuturile moi ale craniului asociate cu patologia osoasă. De asemenea, pentru a clarifica manifestările clinice Sindromul Apert Se efectuează examinări cu raze X ale oaselor extremităților superioare și inferioare, al căror scop este detectarea diferitelor forme de sindactilie osoasă și modificări ale oaselor picioarelor și mâinilor. În plus față de studiile de mai sus, în diagnosticarea severității manifestărilor fenotipice ale sindromului Apert și pentru prognosticul dezvoltării bolii, sunt importante datele dintr-o evaluare psihometrice, cercetarea auzului și starea. tractului respirator, și în plus, opiniile unor astfel de specialiști precum medic pediatru, genetician clinician, neurochirurg, ortodont, otolaringolog, oftalmolog, neurolog, psiholog, logoped.

Interventie chirurgicala include craniectomia precoce a suturii coronale și repoziționarea fronto-orbitală pentru a reduce manifestările de dismorfism și modificări patologice ale formei craniului. Operațiuni privind Sindromul Apert constă adesea din mai multe etape, ultima având loc în perioada adolescenței. Prima etapă este adesea efectuată încă de la 3 luni.

ÎN În ultima vreme a început să fie utilizată pe scară largă o nouă tehnică de distracție cranio-facială cu tracțiune treptată a osului. Această metodă duce la rezultate cosmetice bune și elimină nevoia de grefarea osoasa la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani. Pe lângă tratamentul chirurgical al patologiei oaselor craniului, pacienții cu sindactilie a mâinilor și picioarelor sunt supuși unui tratament chirurgical al degetelor. Pentru a forma o mușcătură fiziologică pentru copiii cu Sindromul Apert se prescrie tratament ortodontic.

Progresele în genetica moleculară și dezvoltarea constantă a biologiei celulare fac posibilă înțelegerea mecanismelor defectelor de dezvoltare la oameni și a diagnosticului lor prenatal. Determinarea fenotipului și genotipului și corelarea acestora este foarte importantă pentru medic. Cunoașterea tuturor manifestărilor clinice ale unui anumit sindrom permite chirurgului să aleagă tactica corectă pentru gestionarea pacienților în perioada pre și postoperatorie; ajută la determinarea gamei de specialiști și studii necesare pentru examinarea pacienților. Practica arată că problema tratării pacienților cu craniosinostoză sindromică nu poate fi rezolvată cu ajutorul muncii izolate a chirurgilor cranio-faciali. După cum se vede în exemplu sindromul Apert, craniosinostoza sindromică este însoțită nu numai de deformarea oaselor craniului, ci și de modificări patologice atât întregul complex de organe și țesuturi ale capului, cât și oasele scheletului și organelor interne. Pentru tratamentul adecvat al pacienților cu forme sindromice de craniosinostoză este necesară implicarea neurochirurgilor, chirurgilor pediatri, pediatrilor, psihologilor, neurologilor, oftalmologilor, radiologilor, otorinolaringologilor, logopezilor și geneticienilor. Cele mai bune rezultate sunt realizate prin combinarea eforturilor medicilor din toate aceste specialități.

Literatură

1. Boli ereditare: carte de referinta. Tașkent: Medicină, 1980. P. 209.
2. Kalmakarov Kh. A., Rabukhina N. A., Bezrukov V. M. Deformații ale craniului facial. M.: Medicină, 1981. P. 72-96.
3. Kozlova S. I., Semanova E., Demikova N. S., Blinnikova O. E. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. M.: Medicină, 1987. p. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 simptome și sindroame clinice. M., 1995. P. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Sindroame clinice: trans. din engleza L. S. Raben. M.: Medicină, 1974. P. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie//Bull. Mem. Soc. Med. Hop. 1906; 23: 1310-1330.
7. Blank C. E. Sindromul lui Apert (un tip de acrocefalosindactilie) — observații asupra unei serii britanice de treizeci și nouă de cazuri//Ann. Zumzet. Genet. 1960; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Hernia cronică amigdaliană în sindroamele Crouzon și Apert: rolul sinostozei premature a suturii lambdoide // J Neurochirurgie. 1995; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Studiu de prevalență la naștere a sindromului Apert//Am. J. Med. Genet. 1992; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Mâinile și picioarele în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1995; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Sistemul nervos central în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1990; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Este morfologia cranio-facială în sindroamele Apert și Crouzon la fel?//Acta. Odontol. Scand. 1998; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Coloana cervicală în sindromul Apert//Am. J. Med. Genet. 1992; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A. L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Clinical variability in patients with Apert's syndrome // J. Neurosurg. 1999; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Corectarea chirurgicală a dismorfologiei cranio-faciale a sindromului Apert//Clin. Plast. Surg. 1991; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian Lectură. Ce putem învăța despre mecanismele mutației dintr-un studiu al craniosinostozei?//Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2001; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E. H., McDonald-McGinn D. M., Iseki S. et al. Inserțiile de novo de elemente alu în FGFR2 identifică o bază patologică distinctă pentru sindromul Apert//Am. J. 19. Hum. Genet. 1999; 64 (2): 446-461.
18. Park W. J., Meyers G. A., Li X. et al. Noile mutații FGFR2 în sindroamele Crouzon și Jackson-Weiss arată heterogenitate alelică și variabilitate fenotipică//Hum. Mol. Genet. 1995; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Acrocefalie și scafocefalie cu malformații distribuite simetric ale extremităților//Am. J. Dis. Copil. 1920; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients//J. Med. Genet. 1988; 25(3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I//Am. J. Med. Genet. 1994; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Prognosticul funcției mentale în sindromul Apert//J. Neurochirurgie. 1996; 85(1): 66-72.
23. Rollnick B. Transmiterea masculină a sindromului Apert//Clin. Genet. 1988; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Progressive synosteosis in Apert’s syndrome (acrocephalosyndactyly), cu o descriere a modificărilor radiogenografice la nivelul picioarelor//Am. J. Roentgenol. Radiu. Acolo. Nid. Med. 1996; 97 (1): 67-73.
25. Slaney S. F., Oldridge M., Hurst J. A., Moriss-Kay G. M. și colab. Efecte diferențiate ale mutațiilor FGFR2 asupra sindactiliei și palatului despicat în sindromul Apert//Am. J.Hum. Genet. 1996; 58 (5): 923-932.
26. Tolarova M. M., Harris J. A., Ordway D. E., Vargervik K. Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents’ age, and etnicity in Apert syndrome // Am. J. Med. Genet. 1997; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Analiza genotip-fenotipului în sindromul Apert sugerează efecte opuse ale celor două mutații recurente asupra sindactiliei și rezultatul chirurgiei cranio-faciale//Clin. Genet. 2000; 57(2): 137-139.
28. Weech A. A. Acrocefalie și sindactilism combinate care apar la mamă și fiică: raport de caz//Bull. Johns. Hopkins. Hosp. 1927; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast factor de creștere mutatii ale receptorilor si craniosinostoza: trei receptori, cinci sindroame//indian. J. Pediatr. 1996; 63 (3): 351-356.
30. Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., Poole M. D., Ashworth G. J., Hockley A. D., Hayward R. D., David D. J., Pulleyn L. J., Rutland P., Malcolm S., Winter R. M., Reardon W. rezultă din sindromul Apertizat de mutații locale de FGFR2 şi este alelic cu sindromul Crouzon//Natura. Genet. 1995; 9 (2): 165-172.

D. E. Koltunov, candidat Stiinte Medicale Centrul științific și de producție pentru îngrijirea medicală a copiilor cu defecte de dezvoltare ale regiunii cranio-faciale și boli congenitale sistemul nervos, Moscova

Genotipul este totalitatea tuturor genelor unui organism, care reprezintă baza sa ereditară.

Fenotipul este totalitatea tuturor semnelor și proprietăților unui organism care sunt dezvăluite în acest proces dezvoltarea individualăîn aceste condiţii şi sunt rezultatul interacţiunii genotipului cu un complex de factori de mediu interni şi externi.

Fenotip în caz general- asta se vede (culoarea pisicii), se aude, se simte (miros), precum si comportamentul animalului. Să fim de acord că vom lua în considerare fenotipul doar din punctul de vedere al culorii.

În ceea ce privește genotipul, ei vorbesc cel mai adesea despre el, adică un anumit grup mic de gene. Deocamdată, să presupunem că genotipul nostru este format dintr-o singură genă W(în paragrafele următoare îi vom adăuga secvenţial alte gene).

La un animal homozigot, genotipul coincide cu fenotipul, dar la un animal heterozigot, nu.

Într-adevăr, în cazul genotipului WW, ambele alele sunt responsabile pentru culoarea albă, iar pisica va fi albă. De asemenea ww- ambele alele sunt responsabile pentru culoarea non-albă, iar pisica nu va fi albă.

Dar în cazul genotipului Ww pisica va fi exterior (fenotipic) albă, dar în genotipul său va purta o alelă recesivă de culoare non-albă. w .

Fiecare specii biologice are un fenotip unic. Se formează în conformitate cu informațiile ereditare conținute în gene. Cu toate acestea, în funcție de schimbările din mediul extern, starea trăsăturilor variază de la organism la organism, rezultând diferențe individuale - variabilitate.

Pe baza variabilității organismelor, apare diversitatea genetică a formelor. Se face o distincție între variabilitatea modificativă sau fenotipică și variabilitatea genetică sau mutațională.

Modificarea variabilității nu provoacă modificări ale genotipului; este asociată cu reacția unui anumit, unul și același genotip la modificările mediului extern: în condiții optime, se dezvăluie capabilitățile maxime inerente unui anumit genotip. Variabilitatea modificării se manifestă prin abateri cantitative și calitative de la norma originală, care nu sunt moștenite, ci sunt doar de natură adaptativă, de exemplu, pigmentarea crescută a pielii umane sub influența raze ultraviolete sau dezvoltare sistem muscular sub influența exercițiilor fizice etc.

Gradul de variație a unei trăsături într-un organism, adică limitele variabilității modificării, se numește normă de reacție. Astfel, fenotipul se formează ca urmare a interacțiunii dintre genotip și factori de mediu.Caracteristicile fenotipice nu sunt transmise de la părinți la urmași, se moștenește doar norma de reacție, adică natura răspunsului la modificările condițiilor de mediu.
Variabilitatea genetică poate fi combinativă și mutațională.

Variabilitatea combinată apare ca urmare a schimbului de regiuni omoloage ale cromozomilor omologi în timpul procesului de meioză, ceea ce duce la formarea de noi asociații de gene în genotip. Apare ca urmare a trei procese:

1) segregarea cromozomilor independentă în timpul meiozei;
2) combinarea lor accidentală în timpul fertilizării;
3) schimb de secțiuni de cromozomi omologi sau conjugare.

Variabilitatea mutațională. Mutațiile sunt modificări bruște și stabile ale unităților de ereditate - gene, care implică modificări ale caracteristicilor ereditare. Ele provoacă în mod necesar modificări ale genotipului, care sunt moștenite de descendenți și nu sunt asociate cu încrucișarea și recombinarea genelor.
Există mutații cromozomiale și genetice. Mutațiile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale structurii cromozomilor. Aceasta poate fi o modificare a numărului de cromozomi care este un multiplu sau nu un multiplu al setului haploid (la plante - poliploidie, la om - heteroploidie). Un exemplu de heteroploidie la om poate fi sindromul Down (un cromozom suplimentar și 47 de cromozomi în cariotip), sindromul Shereshevsky-Turner (lipsește un cromozom X, 45). Astfel de abateri ale cariotipului unei persoane sunt însoțite de tulburări de sănătate, tulburări mentale și fizice, scăderea vitalității etc.

Mutațiile genelor afectează structura genei în sine și implică modificări ale proprietăților organismului (hemofilie, daltonism, albinism etc.). Mutațiile genetice apar atât în ​​celulele somatice, cât și în cele germinale.
Mutațiile care apar în celulele germinale sunt moștenite. Se numesc mutații generative. Modificările în celulele somatice provoacă mutații somatice care se răspândesc în acea parte a corpului care se dezvoltă din celula modificată. Pentru speciile care se reproduc sexual, acestea nu sunt esențiale; pentru înmulțirea vegetativă a plantelor sunt importante.

Boli ereditare ale omului

1. Rolul eredității și al mediului în formarea fenotipului uman.
2. Boli cromozomiale.
3. Boli genetice.
4. Boli cu predispoziție ereditară.

Fenotipul uman, care se formează în diferite etape ale ontogenezei sale, la fel ca fenotipul oricărui organism viu, este în primul rând un produs al implementării unui program ereditar. Gradul de dependență a rezultatelor acestui proces de condițiile în care apare la o persoană este determinat de natura sociala. Prin determinarea formării fenotipului unui organism în timpul ontogenezei sale, ereditatea și mediul înconjurător pot fi cauza sau pot juca un anumit rol în dezvoltarea unui defect sau a unei boli. Cu toate acestea, contribuția factorilor genetici și de mediu variază între diferite condiții. Din acest punct de vedere, formele de abateri de la dezvoltarea normală sunt de obicei împărțite în trei grupe principale.

Boli ereditare. Dezvoltarea acestor boli se datorează în întregime unui program ereditar defectuos, iar rolul mediului este doar acela de a modifica manifestările fenotipice ale bolii. Acest grup de afecțiuni patologice include boli cromozomiale, care se bazează pe mutații cromozomiale și genomice și boli moștenite monogenice, cauzate de mutații genetice.

Bolile ereditare sunt întotdeauna asociate cu o mutație, cu toate acestea, manifestarea fenotipică a acesteia din urmă și severitatea simptomelor patologice pot varia între diferiți indivizi. În unele cazuri, aceste diferențe se datorează dozei alelei mutante din genotip. În altele, severitatea simptomelor depinde de factorii de mediu, inclusiv de prezența unor condiții specifice pentru manifestarea mutației corespunzătoare. Boli multifactoriale sau boli cu predispoziție ereditară. Acestea includ un grup mare de boli comune, în special boli ale maturității și bătrâneții, cum ar fi hipertensiunea arterială, bolile coronariene, ulcer peptic stomacul şi duoden etc. Factori cauzali dezvoltarea lor este influențată de influențe nefavorabile ale mediului, dar implementarea acestor influențe depinde de constituția genetică, care determină predispoziția organismului. Rolul relativ al eredității și al mediului în dezvoltarea diferitelor boli cu predispoziție ereditară nu este același.

Doar câteva forme de patologie sunt cauzate de influențată exclusiv de factorii de mediu. De regulă, acestea sunt impacturi excepționale - traumatisme, arsuri, degerături, mai ales infecții periculoase. Dar chiar și în aceste forme de patologie, cursul și rezultatul bolii sunt în mare măsură determinate de factori genetici.

Pe baza nivelului de deteriorare a materialului ereditar care provoacă dezvoltarea bolilor, există: cromozomialeȘi genetic boli.

Boli cromozomiale . Acest grup de boli este cauzat de modificări ale structurii cromozomilor individuali sau ale numărului acestora în cariotip. De regulă, cu astfel de mutații există un dezechilibru al materialului ereditar, ceea ce duce la perturbarea dezvoltării corpului. La om au fost descrise mutații genomice de următoarele tipuri: poliploidie, care sunt rar observate la născuții vii, dar se găsesc în principal la embrionii și fetușii avortați și la născuții morți. Partea principală a bolilor cromozomiale sunt aneuploidie, iar monosomiile autozomale la născuții vii sunt extrem de rare. Cele mai multe dintre ele se referă la cromozomii 21 și 22 și se găsesc mai des în mozaicuri care au ambele celule cu un cariotip normal și mutant. Monozomia pe cromozomul X se găsește și destul de rar (sindromul Shereshevsky-Turner).

Spre deosebire de monosomii, trisomiile sunt descrise de un număr mare de autozomi: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 și cromozomul X, care poate fi prezent în cariotip în 4-5 copii, ceea ce este destul de compatibil cu viața. .

Rearanjamentele structurale ale cromozomilor sunt însoțite și de un dezechilibru al materialului genetic (deleții, duplicări). Gradul de reducere a viabilității din cauza aberațiilor cromozomiale depinde de cantitatea de material ereditar lipsă sau în exces și de tipul de cromozom alterat.

Modificările cromozomiale care conduc la defecte de dezvoltare sunt introduse cel mai adesea în zigot cu gametul unuia dintre părinți în timpul fertilizării. În acest caz, toate celulele noului organism vor conține un set de cromozomi anormal, iar pentru a diagnostica o astfel de boală este suficient să se analizeze cariotipul celulelor unor țesuturi.

Cea mai frecventă tulburare cromozomială la om este Sindromul Down, cauzată de trisomia pe cromozomul 21, care apare cu o frecvență de 1-2 la 1000. Trisomia 21 provoacă adesea moartea fătului, dar uneori persoanele cu sindrom Down trăiesc la o vârstă considerabilă, deși în general speranța de viață le este scurtată. Trisomia 21 poate rezulta din nedisjuncția aleatorie a cromozomilor omologi în timpul meiozei. Alături de aceasta, sunt cunoscute cazuri de trisomie obișnuită. asociat cu translocarea cromozomului 21 la alt cromozom -21, 22, 13, 14 sau 15.

Printre alte trisomii autozomale, este cunoscută trisomia pe cromozomul 13 - sindromul Patau, precum și pe cromozomul 18 - sindromul Edwards), în care viabilitatea nou-născuților este redusă drastic. Ei mor în primele luni de viață din cauza multiplelor defecte de dezvoltare. Printre sindroamele cu cromozomi sexuali aneuploizi, apare adesea trisomia XȘi Sindromul Klinefelter(ХХУ,ХХХУ, ХУУ).

Dintre sindroamele asociate cu anomalii structurale ale cromozomilor, au fost descrise următoarele: Sindromul Down de translocare, în care numărul de cromozomi din cariotip nu este modificat formal și este egal cu 46, deoarece al 21-lea cromozom suplimentar este transpus la unul dintre cromozomii acrocentrici. Când brațul lung al cromozomului 22 este translocat în cromozomul 9, acesta se dezvoltă leucemie mieloidă cronică. Când brațul scurt al cromozomului 5 este șters, sindromul pisicii plânse,în care există o întârziere generală a dezvoltării, greutate mică la naștere, o față în formă de lună cu ochi largi și un plâns caracteristic de bebeluș care amintește de mieunatul unei pisici, care este cauzat de subdezvoltarea laringelui.

Unii transportatori inversiuni percentrice Sunt adesea observate anomalii sub formă de retard mintal de diferite grade și defecte de dezvoltare. Destul de des, astfel de rearanjari sunt observate în al 9-lea cromozom uman, dar nu afectează în mod semnificativ dezvoltarea organismului.

Specificitatea manifestării boala cromozomiala determinată de modificări ale conținutului anumitor gene structurale care codifică sinteza proteinelor specifice. Astfel, în boala Down s-a constatat o creștere de 1,5 ori a activității enzimei superoxid dismutază I, a cărei genă este localizată pe cromozomul 21 și este prezentă la pacienți la o doză de trei ori. Efectul de „dozare a genelor” a fost găsit pentru mai mult de 30 de gene localizate pe diferiți cromozomi umani.

Simptomele semi-specifice ale bolilor cromozomiale sunt în mare parte asociate cu un dezechilibru al genelor, reprezentat de multe copii, care controlează procesele cheie din viața celulelor și codifică, de exemplu, structura ARNr, ARNt, histonelor, proteinelor ribozomale, actinei, tubulina.

Manifestările nespecifice în bolile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale conținutului de heterocromatina din celule, care afectează cursul normal al diviziunii și creșterii celulare și formarea în ontogeneză a caracteristicilor cantitative determinate de poligene.

Boli genetice. Printre bolile genetice, există atât stări patologice cauzate monogenic, moștenite în conformitate cu legile mendeliane, cât și boli poligenice. Acestea din urmă includ în primul rând bolile cu predispoziție ereditară, moștenire complexă și numite multifactoriale.

Depinzând de semnificatie functionala produse primare ale genelor corespunzătoare, bolile genice sunt împărțite în:

· tulburări ereditare sisteme enzimatice (enzimopatii),

defecte ale proteinelor din sânge (hemoglobinopatii),

· defecte ale proteinelor structurale (boli de colagen)

· boli genetice cu un defect biochimic primar neclar.

Enzimopatii. Enzimopatiile se bazează fie pe modificări ale activității enzimatice, fie pe o scădere a intensității sintezei acesteia. La purtătorii heterozigoți ai genei mutante, prezența alelei normale asigură păstrarea a aproximativ 50% din activitatea enzimatică față de starea normală. Prin urmare, defectele ereditare enzimatice se manifestă clinic la homozigoți, iar la heterozigoți, activitatea enzimatică insuficientă este relevată prin studii speciale.

În funcție de natura tulburării metabolice în celule, se disting enzimopatiile următoarele forme:

1. Defecte ereditare ale metabolismului glucidic (galactozemie -
tulburare metabolică zahăr din lapte lactoză; mucopol -
charidoze - o încălcare a defalcării polizaharidelor).

2. Defecte ereditare în metabolismul lipidelor și lipoproteinelor
(sfingolipidoze - deteriorarea defalcării lipidelor structurale
Dov; tulburări ale metabolismului lipidic plasmatic, însoțite de
creșterea sau scăderea colesterolului din sânge, lecitină).

3. Defecte ereditare în metabolismul aminoacizilor (fenilceto-
Nuria - o tulburare a metabolismului fenilalaninei; tirozoza – tulburare
metabolismul tirozinei; albinism - o tulburare a sintezei pigmentului
melanina din tirozină etc.).

4. Defecte ereditare ale metabolismului vitaminelor (homocistinurie -
se dezvoltă ca urmare a unui defect genetic al coenzimei vitamina
minele B6 și B12, moștenite în mod autosomal recesiv).

5. Defecte ereditare în metabolismul purinelor și pirimidinelor
a bazelor azotate (sindromul Lesch-Nayan asociat cu
deficiența enzimei care catalizează conversia
bazele purinice libere în nucleotide, este moștenit de
tip recesiv legat de X).

6. Defecte ereditare în biosinteza hormonală (adrenogen
sindromul tal asociat cu mutaţii genetice care controlează
lizează sinteza androgenilor; feminizarea testiculară, care
receptorii androgeni nu se formează).

7. Defecte ereditare ale enzimelor eritrocitare (unele
anemie hemolitică nesferocitară, caracterizată prin
structura normală a hemoglobinei, dar o încălcare a enzimei
sistem implicat în digestia anaerobă (fără oxigen).
cercetarea glucozei. Moștenit atât autosomal recesiv cât și
conform tipului recesiv legat de X).

Hemoglobinopatii. Acesta este un grup de boli ereditare cauzate de un defect primar al lanțurilor peptidice ale hemoglobinei și de încălcarea asociată a proprietăților și funcțiilor sale. Acestea includ methemoglobinemia, eritrocitoza, anemia cu celule falciforme și talasemia.

Boli de colagen. Apariția acestor boli se bazează pe defecte genetice în biosinteza și descompunerea colagenului - cea mai importantă componentă structurală. țesut conjunctiv. Acest grup include boala Ellers-Danlos, caracterizată printr-un polimorfism genetic mare și moștenită atât într-o manieră autozomal dominantă, cât și autosomal recesivă, boala Marfan, moștenită într-un model autosomal dominant și o serie de alte boli.

Boli ereditare cu un defect biochimic primar necunoscut. Acest grup include marea majoritate a bolilor ereditare monogenice. Cele mai frecvente sunt următoarele:

1. Fibroză chistică- apar cu o frecventa de 1:2500 nou-nascuti; sunt moștenite în mod autosomal dominant. Patogenia bolii se bazează pe afectarea ereditară a glandelor exocrine și a celulelor glandulare ale corpului, secreția lor de secreții groase care s-au modificat în compoziție și consecințele asociate.

2. Achondroplazia- o boală, în 80-95% din cazuri cauzată de o mutație nou apărută; moștenit în mod autosomal dominant; apare cu o frecvență de aproximativ 1: 100 000. Această boală sistemul osos, în care anomalii în dezvoltarea țesutului cartilajului sunt observate în principal în epifizele oaselor tubulare și oasele bazei craniului.

3. Distrofii musculare (miopatii)- boli asociate cu afectarea musculaturii striate si netede. Diverse forme caracterizate prin diferite tipuri de moştenire. De exemplu, miopatia Duchenne pseudohipertrofică progresivă este moștenită în mod recesiv legat de X și apare predominant la băieți la începutul primului deceniu de viață.

Boli cu predispoziție ereditară. Acest grup de boli diferă de bolile genetice prin faptul că necesită acțiune pentru a se manifesta. factori de mediu. Printre ei sunt si monogenic,în care predispoziția ereditară se datorează unei gene alterate patologic și poligenic. Acestea din urmă sunt determinate de multe gene, care sunt instare buna, dar cu o anumită interacțiune între ei și cu factorii de mediu creează o predispoziție la debutul bolii. Se numesc astfel de boli boli multifactoriale.

Bolile monogenice cu predispoziție ereditară sunt relativ puține la număr. Având în vedere rolul important al mediului în manifestarea lor, ele sunt considerate reacții patologice determinate ereditar la acțiunea diferitelor factori externi(medicamente, aditivi alimentari, agenți fizici și biologici), care se bazează pe deficiența ereditară a anumitor enzime.

Astfel de reacții pot include intoleranță ereditară la medicamentele sulfonamide, manifestată prin hemoliza celulelor roșii din sânge și creșterea temperaturii atunci când se utilizează anestezice generale.

Alături de agenții chimici, oamenii au o reacție patologică moștenită la factori fizici (căldură, frig, lumina soarelui) și factori natura biologica(virale, bacteriene, infectii fungice, vaccinuri). Uneori există rezistență ereditară la acțiunea agenților biologici. De exemplu, heterozigoții HbA, HbS sunt rezistenți la infecția cu agentul patogen al malariei tropicale.

Bolile cu predispoziție ereditară cauzate de mulți factori genetici și de mediu includ Diabet, psoriazis, schizofrenie. Aceste boli au un caracter familial, iar participarea factorilor ereditari la apariția lor este fără îndoială.

Metode pentru studiul geneticii umane

1. Caracteristicile oamenilor ca obiecte de cercetare genetică
2. Metode de genetică umană.

Modelele de bază ale eredității și variabilității organismelor vii au fost descoperite datorită dezvoltării și aplicării metodei hibridologice. analiza genetică, al cărui fondator este G. Mendel. Cele mai convenabile obiecte, utilizate pe scară largă de geneticieni pentru hibridizare și analiza ulterioară a descendenților, au devenit mazărea, Drosophila, drojdia, unele bacterii și alte specii care se încrucișează ușor. condiții artificiale. Trăsătură distinctivă Aceste specii au o fertilitate suficient de mare care permite utilizarea unei abordări statistice în analiza puilor. Mic de statura ciclu de viață iar schimbarea rapidă a generațiilor le permite cercetătorilor să observe transmiterea trăsăturilor într-o succesiune de mai multe generații în perioade relativ scurte de timp. O caracteristică importantă a speciilor utilizate în experimentele genetice este, de asemenea, numărul mic de grupuri de legături din genomurile lor și modificarea moderată a trăsăturilor sub influența mediului.

Din punctul de vedere al caracteristicilor de mai sus ale speciilor care sunt convenabile pentru utilizarea metodei hibridologice de analiză genetică, omul ca specie are o serie de trăsături care nu permit utilizarea acestei metode pentru a-și studia ereditatea și variabilitatea. in primul rand, încrucișarea dirijată artificială nu poate fi efectuată la oameni în interesul cercetătorului. În al doilea rând, fertilitatea scăzută face imposibilă utilizarea unei abordări statistice atunci când se evaluează câțiva descendenți ai unei perechi de părinți. Al treilea, o rară schimbare a generațiilor, care se produce în medie la fiecare 25 de ani, cu o speranță de viață semnificativă, face posibil ca un cercetător să observe nu mai mult de 3-4 generații consecutive. În cele din urmă, studiul geneticii umane este complicat de prezența unui număr mare de grupuri de legături genice în genomul său (23 la femei și 24 la bărbați), precum și un grad ridicat de polimorfism fenotipic asociat cu influențele mediului.

Toate caracteristicile umane enumerate fac imposibilă utilizarea metodei hibridologice clasice de analiză genetică pentru a studia ereditatea și variabilitatea acestuia, cu ajutorul căreia au fost descoperite toate modelele de bază ale moștenirii trăsăturilor și au fost stabilite legile eredității. Cu toate acestea, geneticienii au dezvoltat tehnici care fac posibilă studierea moștenirii și variabilității trăsăturilor la oameni, în ciuda limitărilor enumerate mai sus.

Metode pentru studiul geneticii umane. Metodele utilizate pe scară largă în studiul geneticii umane includ metode genealogice, statistice populaționale, gemeni, dermatoglife, citogenetice, biochimice și metode de genetică a celulelor somatice.

Metoda genealogică. Această metodă se bazează pe compilarea și analiza pedigree-urilor. Prin metoda genealogică se poate stabili natura ereditară a trăsăturii studiate, precum și tipul moștenirii acesteia (autosomal dominant, autosomal recesiv, X-linked dominant sau recesiv, Y-linked). Atunci când se analizează pedigree-urile pentru mai multe caracteristici, poate fi dezvăluită natura legată a moștenirii lor, care este utilizată în compilarea hărților cromozomiale. Această metodă vă permite să studiați intensitatea procesului de mutație, să evaluați expresivitatea și penetranța alelei. Este utilizat pe scară largă în consilierea genetică medicală pentru a prezice descendența. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că analiza genealogică devine semnificativ mai complicată atunci când familiile au puțini copii.

Metoda dublă. Această metodă constă în studierea tiparelor de moștenire a trăsăturilor în perechi de gemeni identici și fraterni. A fost propus în 1875 de Galton inițial pentru a evalua rolul eredității și al mediului în dezvoltare. proprietăți mentale persoană. În prezent, această metodă este utilizată pe scară largă în studiul eredității și variabilității la om pentru a determina rolul relativ al eredității și al mediului în formarea diferitelor caracteristici, atât normale, cât și patologice. Vă permite să identificați natura ereditară a unei trăsături, să determinați penetranța alelei și să evaluați eficacitatea anumitor factori externi (medicamente, antrenament, educație) asupra organismului. Esența metodei este de a compara manifestarea unei trăsături la diferite grupuri de gemeni, ținând cont de asemănările sau diferențele dintre genotipurile lor. Gemeni monozigoți, care se dezvoltă dintr-un ovul fertilizat sunt identice din punct de vedere genetic, deoarece au 100% din aceleași gene.

Metoda statistică a populației. Prin metoda statistică a populației, caracteristicile ereditare sunt studiate în grupuri mari de populație, în una sau mai multe generații. Un punct esențial atunci când se utilizează această metodă este prelucrarea statistică a datelor obținute. Folosind această metodă, puteți calcula frecvența de apariție a diferitelor alele genice și diferite genotipuri pentru aceste alele într-o populație și puteți afla distribuția diferitelor trăsături ereditare, inclusiv boli, în aceasta. Îți permite să studiezi proces de mutație, rolul eredității și al mediului în formarea polimorfismului fenotipic uman conform caracteristicilor normale, precum și în apariția bolilor, mai ales cu predispoziție ereditară. Această metodă este, de asemenea, utilizată pentru a clarifica semnificația factorilor genetici în antropogenie, în special în formarea rasei.

Dermatoglife și metode de palmoscopieÎn 1892, F. Galton a propus o metodă de studiere a modelelor crestelor pielii degetelor și palmelor, precum și a șanțurilor palmare flexoare, ca una dintre metodele de studiere a oamenilor. El a stabilit că aceste tipare sunt o caracteristică individuală a unei persoane și nu se schimbă de-a lungul vieții sale. F. Galton a clarificat și a completat clasificarea reliefului tiparelor pielii, ale căror fundații au fost dezvoltate de J. Purkinje încă din 1823. Mai târziu, clasificarea lui Galton a fost îmbunătățită de un număr de oameni de știință; Este încă utilizat pe scară largă în criminalistică și cercetarea genetică.

În prezent, natura ereditară a tiparelor pielii a fost stabilită, deși natura moștenirii nu a fost pe deplin clarificată. Această trăsătură este probabil moștenită într-o manieră poligenică. Natura tiparelor degetelor și palmei corpului este influențată foarte mult de mamă prin mecanismul eredității citoplasmatice.

Studiile dermatoglifice sunt importante în identificarea zigozității gemenilor. Se crede că, dacă din 10 perechi de degete omoloage, cel puțin 7 au modele similare, aceasta indică identitate. Asemănarea modelelor de doar 4-5 degete indică faptul că gemenii sunt eterogene.

Metode de genetică a celulelor somatice. Folosind aceste metode, se studiază ereditatea și variabilitatea celulelor somatice, ceea ce compensează în mare măsură imposibilitatea aplicării metodei de analiză hibridologică la om.

Metodele de genetică a celulelor somatice, bazate pe reproducerea acestor celule în condiții artificiale, fac posibilă nu numai analiza proceselor genetice în celulele individuale ale corpului, ci, datorită utilității materialului ereditar conținut în acestea, utilizarea ei să studieze modelele genetice ale întregului organism.

Cultivare vă permite să obțineți cantitate suficientă material celular pentru studii citogenetice, biochimice, imunologice și alte studii.

Clonarea- obținerea descendenților unei celule; face posibilă efectuarea analizei biochimice a proceselor determinate ereditar în celule identice genetic.

Selecţie celulele somatice folosind medii artificiale este folosit pentru a selecta celule mutante cu anumite proprietăți și alte celule cu caracteristici de interes pentru cercetător.

Hibridizare celulele somatice se bazează pe fuziunea celulelor co-cultivate de diferite tipuri, formând celule hibride cu proprietățile ambelor specii parentale.

Metoda citogenetică. Metoda citogenetică se bazează pe studiul microscopic al cromozomilor din celulele umane. A început să fie utilizat pe scară largă în studiile de genetică umană încă din 1956, când oamenii de știință suedezi J. Tiyo și A. Levan, propunând o nouă metodă de studiere a cromozomilor, au stabilit că cariotipul uman conține 46, nu 48 de cromozomi, așa cum se credea anterior.

Scena modernăîn aplicarea metodei citogenetice se asociază cu cea dezvoltată în 1969 de T. Kasperson metoda de colorare diferențială a cromozomilor, care a extins capacitățile de analiză citogenetică, făcând posibilă identificarea cu acuratețe a cromozomilor după natura distribuției segmentelor colorate în ei.

Metoda biochimică. Aceste metode au fost folosite pentru prima dată pentru diagnosticarea bolilor genetice la începutul secolului al XX-lea. În ultimii 30 de ani, acestea au fost utilizate pe scară largă în căutarea de noi forme de alele mutante. Cu ajutorul lor, au fost descrise peste 1000 de boli metabolice congenitale. Pentru mulți dintre ei, a fost identificat un defect în produsul genei primare. Cele mai frecvente dintre astfel de boli sunt bolile asociate cu defecte ale enzimelor, structurale, de transport sau alte proteine.

Variabilitatea fenotipică este foarte proces important, care asigură capacitatea organismului de a supraviețui. Datorită ei, el este capabil să se adapteze condițiilor de mediu.

Variabilitatea modificării organismelor a fost observată pentru prima dată în studiile lui Charles Darwin. Omul de știință credea că exact asta se întâmplă în sălbăticie.

Variabilitatea fenotipică și principalele sale caracteristici

Nu este un secret pentru nimeni că în procesul de evoluție s-au schimbat constant, adaptându-se la supraviețuirea în condiții de mediu. Apariția unor noi specii a fost asigurată de mai mulți factori - o modificare a structurii materialului ereditar (variabilitatea genotipică), precum și apariția de noi proprietăți care au făcut organismul viabil atunci când condițiile de mediu s-au schimbat.

Variabilitatea fenotipică are o serie de caracteristici:

• În primul rând, cu această formă este afectat doar fenotipul - complexul caracteristici externeși proprietățile unui organism viu. Materialul genetic nu se modifică. De exemplu, două populații de animale care trăiesc în condiții diferite au unele diferențe externe, în ciuda genotipului identic.
• Pe de altă parte, variabilitatea fenotipică este de natură de grup. Modificări ale structurii și proprietăților apar la toate organismele dintr-o anumită populație. Pentru comparație, merită spus că modificările genotipului sunt unice și spontane.
• reversibil. Dacă eliminați factorii specifici care au provocat reacția organismului, atunci în timp semnele distinctive vor dispărea.
• Modificările fenotipice nu sunt moștenite, spre deosebire de modificările genetice.

Variabilitatea fenotipică și norma de reacție

După cum sa menționat deja, modificările fenotipului nu sunt rezultatul unor modificări genetice. În primul rând, aceasta este reacția genotipului la influență.În acest caz, nu se modifică setul de gene în sine, ci intensitatea manifestării lor.

Desigur, astfel de modificări au propriile limite, care se numesc norme de reacție. Norma de reacție este spectrul tuturor modificărilor posibile, din care sunt selectate doar acele opțiuni care vor fi potrivite pentru a trăi în anumite condiții. Acest indicator depinde numai de genotip și are propriile limite superioare și inferioare.

Variabilitatea fenotipică și clasificarea ei

Desigur, tipologia variabilității este de natură foarte relativă, deoarece toate procesele și etapele dezvoltării organismului nu au fost încă studiate pe deplin. Cu toate acestea, modificările sunt de obicei împărțite în grupuri, în funcție de anumite caracteristici.

Dacă luăm în considerare semnele modificate ale corpului, acestea pot fi împărțite în:

• Morfologic (aspectul organismului modifică, de exemplu, grosimea și culoarea hainei).
• Fiziologice (se observă modificări în metabolismul și proprietățile fiziologice ale corpului; de exemplu, la o persoană care urcă munții, numărul de globule roșii crește brusc).

Modificările sunt clasificate în funcție de durată:

• Neereditare - schimbările sunt prezente numai la acel individ sau populație care a fost influențată direct de mediul extern.
• Modificări pe termen lung - se vorbește despre ele atunci când adaptarea dobândită este transmisă descendenților și persistă încă 1-3 generații.

Există, de asemenea, unele forme de variabilitate fenotipică care nu au întotdeauna același sens:

• Modificările sunt schimbări care beneficiază organismul, asigură adaptarea și funcționarea normală în condițiile de mediu.
• Morfozele sunt acele modificări ale fenotipului care apar sub influența factorilor de mediu agresivi, extremi. Aici variabilitatea depășește cu mult limite și poate duce chiar la moartea organismului.

Genele și genotipul (vezi capitolul 2);

Mecanisme de interacțiune între genomul matern și cel patern (vezi capitolul 4);

Factori de mediu (a se vedea capitolele 4 și 5).

Pentru o luare în considerare simplificată a acțiunii acestor factori în formarea trăsăturilor și fenotipului la mijlocul secolului al XX-lea. se propune ecuația de bază: P = G + E, în care P este o trăsătură (fenotip), G este o genă (genotip), E este un factor(i) de mediu.

În consecință, o trăsătură (fenotip) este caracterizată ca rezultat al acțiunii unei gene (genotip), a unui factor de mediu sau a influenței lor comune (efect comun).

Cu alte cuvinte, P este rezultatul înregistrat (intern și/sau extern) al acțiunii (funcției) genelor și factorilor de mediu, a acestora manifestare fenotipică.

Astfel, în spatele oricărei trăsături (fenotip) există o funcție a unei gene specifice (genotip) și/sau efectul factorului (factorilor) de mediu.

Din punctul de vedere al proteomicii, o trăsătură (fenotip) - acesta este rezultatul expresiei genelor, manifestată sub forma unei proteine ​​structurale sau reglatoare (proteină-enzimă) sau a complexelor acestora.

Să formulăm acum conceptele de bază ale proteomicii.

Semn, semn normal, semn patologic

Semn- este o manifestare fenotipică sau rezultat al acțiunii unei gene, a unui(lor) factor(i) de mediu sau a acțiunii lor combinate.

O altă definiție a unei trăsături: este o unitate discretă care caracterizează un anumit nivel al unui organism (molecular, biochimic, celular, tisular, de organ sau sistemic); distinge un organism de altul.

Diferitele organisme (în cadrul aceleiași specii biologice) au caracteristici diferite (culoarea ochilor, părul creț, lungimea și greutatea corpului etc.).

La caracteristicile unei celule și ale unui organism, manifestate la nivel molecular (genetic și biochimic), sau caracteristici moleculare, includ așa-numitele materiale de construcție ale celulelor și țesuturilor, organelor și sistemelor, de ex. macromolecule și micromolecule de compuși organici cu substanțe anorganice încorporate în ele. Principalele dintre aceste molecule sunt acizii nucleici (polinucleotide și nucleotide), proteine ​​(polipeptide, peptide și aminoacizi), polizaharide și monozaharide, lipide și componente ale acestora.

LA supramolecular(supramolecular) semne, manifestate la nivel celular, tisular, organ și organism, includ: caracteristici antropometrice, anatomice, morfologice (histologice), fiziologice (funcționale), neurologice, endocrinologice, imunologice, mentale, psihologice și alte caracteristici fenotipice ale organismului.

Semnele sunt împărțite în normale și patologice.

Semn normal- este manifestarea fenotipică a unei anumite trăsături în limitele normale stabilite pentru aceasta, rezultat al acţiunii normale a unei gene, a unui factor de mediu sau a influenţei lor combinate.

De exemplu, cantitate normală leucocite în sângele copilului - 6-9 mii.

semn patologic - Aceasta este o manifestare fenotipică a unei anumite trăsături care depășește limitele normale stabilite pentru aceasta sau este o manifestare a unei trăsături (noue) necunoscute anterior.

De exemplu, dacă un copil are mai puțin de 6 mii de leucocite în sânge, aceasta este leucopenie, iar mai mult de 9 mii este leucocitoză.

Semn patologic ca simptom al bolii- acesta este rezultatul acțiunii patologice a unei gene, a unui factor de mediu sau a influenței lor combinate.

Fenotip, fenotip normal, fenotip patologic

Fenotip- aceasta este totalitatea tuturor caracteristicilor unui organism, determinate de actiunea combinata a genotipului si a factorilor de mediu.

fenotip normal - aceasta este totalitatea tuturor semnelor normale ale organismului, cauzate de acțiunea normală a genotipului și a factorilor de mediu (rezultatul interacțiunii lor).

Fenotip patologic- aceasta este prezența unui număr de semne patologice ale corpului, cauzate de efectul patologic al genotipului și al factorilor de mediu (rezultatul interacțiunii lor), pe fondul altor semne normale ale corpului.

Aici este necesar să clarificăm sensul expresiei „...pe fundalul altor semne normale”.

Dacă o persoană bolnavă are un semn patologic sau un fenotip specific (de exemplu, simptome ARVI), aceasta nu înseamnă că au dispărut alte semne (normale), de exemplu, culoarea ochilor albaștri, părul creț etc.

Fenotip patologic ca complex de simptome al bolii- acesta este rezultatul actiunii patologice comune a genotipului si a factorilor de mediu.

Polimorfismul fenotipic

Polimorfismul fenotipic- aceasta este o varietate de semne și fenotipuri normale și patologice detectate la orice nivel de discreție al organismului: moleculară, celulară, tisulară, de organ și organism.

Strâns legate de polimorfismul fenotipic sunt:

Polimorfismul secvenței ADN sau polimorfism genetic(vezi capitolul 2), care servește drept bază unicitatea genetică(individualitatea) unei persoane;

Polimorfismul proteic sau polimorfismul proteomic (biochimic) (vezi mai sus), care servește ca bază unicitatea fenotipică(individualitatea) unei persoane.

Concepte de proteomică clinică

Proteomica clinica- acestea sunt semne patologice (clinice) si fenotipuri de care se ocupa un medic de orice specialitate atunci cand examineaza pacientii.

Semnele clinice și fenotipurile includ:

Simptomul bolii (vezi „semn patologic”);

Complexul de simptome al bolii (vezi „fenotipul patologic”);

Boală, patochineză și progresie.

Boala- acesta este un proces patologic care a apărut în timpul ontogenezei, este un fenotip patologic temporar sau permanent (complex de simptome al bolii), caracterizat prin patochineză și progresie.

Conceptele de „patochineză” și „progredience” au fost introduse pentru prima dată de I.V. Davydovsky (1961).

Patokineza- aceasta este mișcarea proces patologic, adică boala se deplasează de la început până la sfârșit, trecând succesiv prin etapele prodromului (perioada ascunsă sau latentă), manifestarea primelor semne și cursul bolii (începutul care coincide cu manifestarea, mijlocul cursului și rezultatul) . Rezultatul este recuperarea, tranziția bolii la o afecțiune cronică sau moartea.

Progresivitatea- aceasta este progresia procesului patologic sau creșterea severității (expresivității) bolii pe măsură ce aceasta progresează.

Boală ereditară

Boală ereditară este un fenotip patologic permanent (constituțional) care apare în timpul ontogenezei cu semne de patokinezie și progresie, transmise din generație în generație.

Boala congenitala

Boala congenitala este un fenotip patologic permanent care apare in utero fara semne de patokinezie si progresie, transmis sau netransmis din generatie in generatie, care este asociat cu o cauza genetica sau non-genetica a bolii.

De exemplu, dacă diagnosticul de sindrom Down este pus la nașterea unui copil, atunci fenotipul unui astfel de pacient rămâne stabil pe tot parcursul vieții, deoarece este cauzat de o tulburare cromozomială.

Sindromul cromozomal

Sindromul cromozomal- aceasta este o opțiune boala congenitala cauzată de o cauză genetică (mutație structurală sau genomică), dar de obicei nu moștenită, cu excepția cazurilor de translocații familiale echilibrate (vezi capitolul 17).

Sindrom clinic

Conceptul " sindrom clinic„consonant cu conceptul” sindrom cromozomial", dar nu coincide deloc cu ea.

Sindromul clinic caracterizează cele mai pronunțate trăsături clinice ale unei boli individuale (grup de boli) sau perioade individuale boli. Există câteva zeci de astfel de sindroame. Exemplele includ:

Sindromul de neurodistress respirator este o variantă a debutului glicogenozei de diferite tipuri (vezi capitolul 21);

Sindromul de insuficiență respiratorie – se dezvoltă la nou-născut din cauza diferențierii incomplete a epiteliului alveolar și a producției slabe de surfactant (vezi capitolul 14);

Sindromul „moartei subite” („moartea în leagăn”) este o variantă a rezultatelor glicogenozei Pompe și crizei suprarenale în forma de risipă de sare a AHS (vezi capitolele 14, 17 și 21);

Sindromul de malabsorbție sau absorbția intestinală afectată este una dintre trăsăturile caracteristice multor boli metabolice ereditare (vezi capitolul 21);

Sindromul de criză hormonală (vezi capitolul 14);

sindromul de insensibilitate la androgeni (vezi capitolul 16);

Sindromul talidomidă (vezi capitolul 23).

Sindromul ca concept al teratologiei

În teratologie (dismorfologie), conceptul de „sindrom” se referă la o combinație stabilă de două sau mai multe defecte de dezvoltare detectate în diferite sisteme ale corpului și legate patogenetic între ele (vezi capitolul 23). Acest sindrom se bazează pe o singură cauză, care se poate datora unei mutații genice, unei aberații cromozomiale sau acțiunii unui teratogen.

Malformație congenitală

Malformații congenitale (CDM) sau anomalie majoră de dezvoltare (MAD) - un semn patologic stabil, înregistrat ca o modificare morfologică a unui organ (zonă mare a corpului) care depășește variațiile limitelor structurii (dincolo de limitele normei) și este însoțită de disfuncție, adică tulburare morfofuncțională persistentă.

În funcție de cauza etiologică, malformația congenitală (BD) fie se transmite din generație în generație, fie nu. În primul caz este

Malformații congenitale cauzate de mutații genetice moștenite dominant și recesiv, defecte de natură multifactorială, precum și translocații familiale. În al doilea caz, acestea sunt defecte de origine exogenă.

Anomalii minore de dezvoltare

Anomalii minore (MDA)- acesta este, de regulă, un semn patologic stabil sau o modificare a unui organ (parte a corpului) în stadiul final al morfogenezei (etapa de histogeneză), care nu depășește variațiile limitelor structurii și nu este însoțită prin disfuncție, adică tulburare histologică persistentă (în majoritatea cazurilor).

În funcție de cauza etiologică, MAR-urile pot fi sau nu transmise de la o generație la alta și, în unele cazuri, se schimbă odată cu vârsta până când dispar complet (vezi capitolul 23).

Polimorfism clinic, niveluri de manifestare și semne

Polimorfism clinicîntrucât conceptul de proteomică clinică implică diferențe în tabloul clinic al aceleiași boli la diferiți pacienți, i.e. discrepanță între simptomele individuale (complexe de simptome).

Se știe că în antichitate și mai ales în Evul Mediu, medicii se remarcau prin cunoștințele profunde despre anatomie la nivelurile de țesut, organ și sistem ale corpului.

Medicii secolelor XVIII-XIX. au studiat deja omul nivel celular; histologie, biochimie, fiziologie, anatomie patologicăși fiziologie, microbiologie. În secolul al XX-lea Virologie, alergologie, imunologie, generală și genetica medicala, biologie moleculară și genetică, biofizică, medicină fizico-chimică; în a doua jumătate a secolului au început cercetările la nivel molecular.

Medicina moleculară modernă se bazează pe cunoștințele de genomică, proteomică și bioinformatică. Tranziția la nivelurile atomic, subatomic (atomolar) și nanonivel a început (vezi capitolul 20).

Mai mult, dacă medicina anterioară a progresat lent, de-a lungul secolelor, în condițiile moderne apariția și punerea în aplicare a lucrurilor noi are loc mult mai rapid - în decurs de câteva decenii.

În paralel cu dezvoltarea medicinei, problema polimorfismului clinic al semnelor și fenotipurilor patologice a devenit mai complicată. După cum sa menționat mai sus, polimorfismul clinic este cauzat de acțiunea genelor în genotipul unui organism (interacțiunea genomului matern și patern) cu sau fără participarea factorilor de mediu. Spre deosebire de polimorfismele genetice și biochimice determinate la nivel molecular, polimorfismul clinic se manifestă la nivel de țesut, organ și sistem și, prin urmare, medicul evaluează în mod independent semnele și fenotipurile patologice în timpul examinării pacienților, folosind metode clinice, clinice și instrumentale generale disponibile numai lui şi metode clinice şi de laborator pentru examinarea pacienţilor cu patologii ereditare şi neereditare (vezi capitolul 18).

În plus, dacă un medic examinează într-o anumită familie, pe lângă pacientul însuși, rudele sale care suferă de aceeași boală, atunci apare următorul nivel de polimorfism clinic - nivelul diferențelor intrafamiliale.

Dacă un medic examinează diferiți pacienți cu aceeași boală în familii neînrudite, atunci apare un alt nivel de polimorfism clinic - nivelul diferențelor interfamiliale.

Astfel, în total există 5 niveluri de manifestare clinică a semnelor și fenotipurilor patologice: țesut, organ, organism, intra- și interfamilial.

La semnele polimorfismului clinic, identificate la toate nivelurile includ: caracteristici antropometrice, anatomice, morfologice (histologice), fiziologice (funcționale), neurologice, endocrinologice, imunologice, psihice, psihologice și de altă natură ale organismului, înregistrate de către medicul însuși în timpul examinării (examinării) pacientului .

Astfel, conceptul de „polimorfism clinic” în ceea ce privește spectrul de semne și fenotipuri este mult mai restrâns (numai pentru patologie) decât conceptul de „polimorfism fenotipic” (atât normal, cât și patologic). La rândul lor, sunt cunoscute mult mai puține metode pentru studierea problemei polimorfismului clinic (vezi capitolul 18) decât metodele de studiu a problemei polimorfismului fenotipic (vezi capitolul 19).

În același timp, în condițiile medicinei moleculare moderne, medicii nu ar trebui să aibă îndoieli cu privire la viitoarea extindere semnificativă a gamei de metode moleculare și submoleculare pentru studiul polimorfismului clinic.