Autoantitijela na Harmonin i Villin dijagnostički su markeri u djece s IPEX sindromom. Imunodeficijencije uzrokovane oslabljenom staničnom imunošću

X-vezani sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije (Immunodysregiliation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) je rijetka, teška bolest. Prvi put je opisan prije više od 20 godina u velikoj obitelji, gdje je utvrđeno nasljeđe vezano za spol.

Patogeneza X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Pokazalo se da se IPEX razvija kao rezultat disregulacije funkcije CD4+ stanica u obliku povećane aktivnosti T stanica i prekomjerne proizvodnje citokinona. IPEX model je "Scurfy" miš (sf). Njihova je bolest X-vezana i karakteriziraju je kožne lezije, zastoj u razvoju, progresivna anemija, trombocitopenija, leukocitoza, limfadenopatija, hipogonadizam, infekcije, proljev, crijevno krvarenje, kaheksija i rana smrt. Na imunološka istraživanja otkrivena je povećana aktivnost CD4+ stanica i hiperprodukcija citokina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y i TNF-a). Godine 2001. kod miševa je identificirana mutacija gena f0xp3. Ovaj gen kodira protein, scurfin, koji je uključen u regulaciju transkripcije gena.

Gen f0xp3, odgovoran za razvoj IPEX-a, mapiran je u Xp11.23-Xq13.3 blizu WASP gena. Specifično ga izražavaju CD4+CD25+ regulatorne T-stanice. Mutacije ovog gena identificirane su kod pacijenata s IPEX-om.

Normalno, autoreaktivne T i B stanice prolaze kroz brzu eliminaciju tijekom sazrijevanja. Uz pasivne mehanizme samotolerancije, u ovaj proces sudjeluju i regulatorne CD4+ T stanice (T stanice) koje održavaju perifernu samotoleranciju potiskujući aktivaciju i ekspanziju autoreaktivnih T limfocita. Većina CD4+ Tr stanica konstitutivno izražava CD25.

f0xp3 gen koji kodira protein skurfina, koji inhibira transkripciju, specifično je izražen na CD25+ CD4+ r-stanicama u timusu i periferiji. CD25+ CD4+ Tr stanice su populacija funkcionalno zrelih limfocita koji prepoznaju širok raspon“vlastiti” i “strani” antigeni. Odsutnost Tr u timusu dovodi do razvoja autoimune bolesti. Pokazalo se da CD25+ CD4+ T stanice periferne krvi eksprimiraju f0xp3 i mogu suzbiti aktivaciju i širenje drugih T stanica. Aktivacija CD25-CD4+ T stanica TCR stimulacijom inducira ekspresiju f0xp3, a f0xp3+ CD25-CD4+ T stanice imaju istu supresivnu aktivnost kao CD25+ CD4+ Tr CD25-Tr stanice mogu postati CD25+ nakon stimulacije antigenom.

Simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Glavni simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su edokrinopatije, celijakija-negativna enteropatija, ekcem, autoimuna hemolitička anemija. Kliničke manifestacije obično se razvijaju u perinatalno razdoblje ili prvih mjeseci života. Opisani su izolirani slučajevi "kasnog početka" IPEX-a (nakon prve godine života, pa čak i kod odraslih).

Tipično, prvi simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije su dijabetes melitus tipa 1 i enteropatija predstavljena sekretornim proljevom ili ileusom. U bolesnika sa šećernom bolešću teško je postići stanje euglikemije unatoč primjeni inzulina. Uzrok dijabetesa kod IPEX-a je uništenje stanica otočića uslijed upale, a ne njihova ageneza, kako se dosad mislilo. Proljev se ponekad razvije prije početka hranjenja i uvijek se pogoršava tijekom hranjenja, često dovodeći do nemogućnosti korištenja enteralne prehrane. Primjena agliadinske dijete u većini je slučajeva neučinkovita. Proljev je često popraćen crijevnim krvarenjem.

ostalo klinički simptomi X-vezani sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatija i enteropatija javljaju se uglavnom u bolesnika starijih od tri godine. Kao što je gore spomenuto, oni uključuju ekcem (eksfolijativni ili atonički dermatitis), trombocitopeniju, Coombs-pozitivnu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, limfadenopatiju, hipotireozu. Bolesnici koji nemaju dijabetes melitus često razviju poliartritis, astmu, ulcerozni kolitis, membransku glomerulonefropatiju i intersticijski nefritis, sarcoidoe, periferna polineuropatija.

Infektivne manifestacije (sepsa, uključujući sepsu povezanu s kateterom, peritonitis, upala pluća, septički artritis) nisu uvijek komplikacija imunosupresivne terapije. Glavni uzročnici infekcija su Enterococcus i Staphylococcus aureus. Povećana osjetljivost na infekcije može biti uzrokovana imunološkom disregulacijom i/ili neutropenijom. Prisutnost enteropatije i kožnih lezija doprinose infekciji.

Zastoj u rastu može započeti antenatalno, a postoji i kaheksija čest simptom IPEX sindrom. Oka se razvija zbog nekoliko razloga: enteropatija, loše kontrolirani dijabetes melitus, povećano oslobađanje citokina.

Najviše uobičajeni razlozi Smrti pacijenata su krvarenje, sepsa, nekontrolirani proljev i komplikacije dijabetesa. Smrtni ishodi često su povezani s cijepljenjem, virusnim infekcijama i drugim egzogenim imunostimulirajućim učincima.

Laboratorijski pokazatelji X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Omjer CD4+/CD8+ podskupina T-limfocita periferne krvi normalan je u većine bolesnika. Povećan je broj HLA-DR+ i CD 25+ T stanica. Proliferativni odgovor limfocita na mitogene blago je smanjen ili normalan. Stimulacija limfocita mitogenima in vitro dovodi do povećane ekspresije IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i smanjene ekspresije INF-y. U većine bolesnika serumske koncentracije imunoglobulini IgA, IgG i IgM su normalni, samo u izolirani slučajevi Utvrđena je hipogamaglobulinemija, smanjena proizvodnja specifičnih protutijela nakon cijepljenja i smanjenje proliferativne aktivnosti T stanica. Koncentracija IgE je povećana. Često se otkriva eoeinofilija. Kod većine bolesnika nalaze se autoantitijela; to su antitijela na stanice otočića gušterače, inzulin, dekarboksilnu kiselinu glutaminska kiselina(dekarboksilaza glutaminske kiseline - GAD), glatki mišići, eritrociti, crijevni epitel, glijadin, bubrežni antigeni, hormoni štitnjače, keratinociti.

Histološkim pregledom nalazi se atrofija crijevne sluznice, infiltracija lamine proprije i submukoznog sloja upalnim stanicama. Upalna infiltracija prisutna je u mnogim organima. U gušterači postoje žarišta upale i smanjenje broja ili odsutnost stanica otočića; u jetri - kolestaza i masna degeneracija; u koži - infiltracija imunološkim stanicama i promjene karakteristične za psorijatičnu displaziju; u bubrezima - tubulointersticijski nefritis, žarišna tubularna aplazija, membranska glomerulopatija i zrnasti imunološki depoziti u bazalne membrane glomerula i tubula.

Liječenje X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Kronična imunosupresivna terapija, uključujući ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroide, infliksimab i rituksimab, pozitivan učinak kod nekih pacijenata. Dugotrajna uporaba takrolimus je ograničen zbog toksičnosti. U većini slučajeva, unatoč liječenju, bolest nastavlja postojano napredovati.

Transplantacija matičnih stanica provedena je u samo nekoliko pacijenata, a dostupni rezultati ne dopuštaju nam prosuditi njezinu učinkovitost u IPEX sindromu.

IPEX sindrom je sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije s X-vezanim recesivnim tipom nasljeđivanja (imunodisregilacija, poliendokrinopatija i enteropatija, X-vezana).

Simptomi: Poliendokrinopatija (poremećaj u endokrine žlijezde), manifestira se razvojem dijabetes melitusa tipa 1. U ovom tipu dijabetesa, imunološke stanice napadaju i uništavaju stanice gušterače koje proizvode inzulin, hormon uključen u metabolizam glukoze (šećera) u tijelu. Bolesnici s IPEX-om ne proizvode inzulin i razvijaju stanje hiperglikemije - visoku razinu šećera u krvi. Moguće je i razviti autoimuni tiroiditis- upala štitnjače uzrokovana vlastitim napadom imunološki sustav, štitnjača više ne može ispravno obavljati svoje funkcije (na primjer, metabolizam kalcija u tijelu je poremećen). Enteropatija (poraz gastrointestinalni trakt) manifestira se upornim proljevom koji počinje prije ili tijekom jela, moguće crijevno krvarenje. Hemolitička anemija - hemoliza (uništavanje) crvenih krvnih stanica i smanjenje količine hemoglobina. Kožni osip prema vrsti ekcema (kožni osip praćen svrbežom i ljuštenjem). Artritis (upala zglobova), limfadenopatija (povećani i bolni limfni čvorovi), oštećenje bubrega. Kaheksija ( ekstremni stupanj iscrpljenost). Povećana osjetljivost na infekcije zbog prisutnosti imunološke disregulacije (poremećena interakcija stanica imunološkog sustava međusobno i s drugim stanicama) i/ili neutropenije (smanjenje broja neutrofila - stanica imunološkog sustava čija je glavna funkcija zaštita od infekcija): pneumonija (upala pluća), peritonitis (gnojna upala potrbušnice), sepsa (otrovanje krvi), septički artritis(gnojna upala zglobova).

IPEX sindrom povezan je s mutacijama u genu FOXP3

Metoda istraživanja: sekvenciranje gena FOXP3

Autoimuna enteropatija je bolest uzrokovana imunološkim oštećenjem crijeva. Klinički se očituje dugotrajni proljev, koji počinje tijekom 1. godine života. Karakterizira ga atrofija resica i prodiranje aktiviranih T-limfocita u laminu propriju sluznice. Dojenčad s autoimunom enteropatijom ima cirkulaciju sistemska antitijela protiv enterocita. Za razliku od dojenčadi s bolešću inkluzije mikrovila i čupavom enteropatijom, dojenčad s autoimunom enteropatijom često imaju ekstraintestinalne manifestacije autoimunizacija. Osim toga, djeca s autoimunom enteropatijom rijetko imaju obiteljsku povijest teškog infantilnog proljeva. Proljev često počinje nakon prvih osam tjedana života i ima očigledan klinički odgovor na tešku imunosupresiju.

Morfološki autoimunu enteropatiju karakterizira zamjetan prodor aktiviranih T-limfocita u laminu propriju tankog i debelog crijeva. Histopatologija je slična celijakiji, osim relativnog nedostatka intraepitelnih limfocita. Osim toga, većina pacijenata ne uzima gluten prije pojave proljeva. Uz tipičnu autoimunu enteropatiju, duodenalni biopsijski materijal pokazuje potpunu atrofiju vilosa, hiperplaziju kripti i gusti infiltrat limfocita i plazma stanica u lamini propriji sluznice. Intraepitelni limfociti prisutni su iu površinskim epitelnim stanicama i u epitelu kripte. Apscesi kripti nalaze se u teškim slučajevima. Oštećenje nije ograničeno na tanko crijevo; u neke se djece mogu naći slične promjene na želucu i debelo crijevo. Imunohistokemija otkriva do deseterostruko povećanje broja CD3-pozitivnih limfocita unutar epitela i u lamini propriji. Vilozna atrofija i hiperplazija kripte sekundarne su značajke autoimuno izazvane ozljede crijeva.

Ako se sumnja na autoimunu enteropatiju, mora se isključiti primarna imunodeficijencija. Na primjer, mutacije u genu koji kodira CD3 gama podjedinicu T stanica opisane su kod djece s dugotrajnim proljevom u djetinjstvu i obilježjima autoimunosti.

IPEX sindrom

IPEX sindrom (imunosna disregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija, X-vezano nasljeđe) ima mnoge intestinalne manifestacije slične autoimunoj enteropatiji, uključujući atrofiju resica s izrazitom invazijom lamine proprije aktiviranim T stanicama.

Glavna genetska osnova IPEX sindroma je mutacija u genu FOXP3. FOXP3, koji se naziva i skurfin, transkripcijski je faktor uključen u proliferaciju CD4+ T stanica. Djecu koja imaju autoimunu enteropatiju, dijabetes ovisan o inzulinu, bolest štitnjače, ekcematoznu ihtiozu ili hemolitičku anemiju, ili koja imaju brata ili sestru sa sličnim manifestacijama, treba pažljivo pregledati na mutaciju FOXP3.

Mekonij i srodni poremećaji

Mekonij – sadržaj debelog crijeva i distalnih dijelova tanko crijevo novorođenče. Sluzave je konzistencije i boje od tamno zelene do crne. U sastavu mekonija dominira voda (75%), kojoj su primiješani mukozni glikoproteini, progutane rožnate ljuske, gastrointestinalni sekret, žuč, enzimi gušterače, proteini plazme, minerali i lipidi. Više od 90% zdrave donošene novorođenčadi izluči mekonij tijekom prva 24 sata nakon rođenja u prosječnoj količini od 200 ml i to gotovo sva unutar 48 sati.Poremećaji u prolasku mekonija nastaju zbog njegovog neobičnog sastava (npr. bolesnika s cističnom fibrozom) ili poremećaja crijevnog motiliteta (primjerice, Hirschsprungova bolest).

Mekonealni ileus

Mekonealni ileus je opstrukcija vrlo viskoznog i zadebljanog mekonija u novorođenčadi. Gotovo svi slučajevi jesu početna manifestacija cistična fibroza (10% bolesnika s cističnom fibrozom rađa se s njom). Rijetko mekonealni crijevna opstrukcija imati bebe sa urođene mane gušterače ili pankreasnog kanala bez cistične fibroze, ali oni čine manje od 5% slučajeva. Dijagnoza cistične fibroze trebala bi se postaviti na temelju serijskih testova znojenja u svakog dojenčeta s mekonealnim ileusom. U klasični slučaj Distalna trećina ileuma je gotovo normalnog promjera, ali je lumen ispunjen gustim, sivim, čvrstim mekonijem. Srednja trećina ileuma, proksimalno od mekonijeve opstrukcije, proširena je i ispunjena tamnim želatinoznim ili katranastim mekonijem. Kolon s mekonealnom intestinalnom opstrukcijom je prazan tijekom embrionalnog života, pa mu je promjer manji od normalnog.

Mikroskopski: distalni lumen ispunjen hipereozinofilnim, žarišno kalcificiranim mekonijem. Crijevne žlijezde su proširene i ispunjene hipereozinofilnim sekretom koji je povezan s mekonijem koji se nalazi u lumenu. Ako do perforacije crijeva dođe in utero, dojenče će također imati mekonealni peritonitis. Otprilike polovica bolesnika s mekonealnim ileusom razvije peritonitis ili neku od drugih komplikacija, koje uključuju intestinalnu atreziju i membrane.

Mekonealni peritonitis

Intestinalna perforacija koja nastaje in utero dovodi do izlaska mekonija u trbušnu šupljinu s razvojem kemijski uzrokovanog peritonitisa sa sterilnom upalom, fibrozom i karakterističnom kalcifikacijom. Između 33 i 50% bolesnika s mekonealnim peritonitisom ima mekonealni ileus i cističnu fibrozu. U polovice bolesnika perforacija se razvija kao posljedica intrauterine intestinalne opstrukcije uzrokovane atrezijom, poremećenom rotacijom crijeva s membranama i mezenteričnom hernijom. Kod drugih se vjeruje da je uzrok intestinalne perforacije intrauterini vaskularna insuficijencija. Makroskopski, peritonitis je obično organiziran s kalcifikacijom i često gustim intestinalnim priraslicama. Ponekad se javlja mekonealna pseudocista - nakupina mekog mekonija omeđenog peritonealnom fibrozom. Mikroskopski: prisutnost žučnog pigmenta u peritonealnom prostoru, obojena fibroza i kalcifikacija. Upala je obično kronična u obliku produktivnog odgovora na strano tijelo i kalcifikaciju. Budući da je debelo crijevo fetusa sterilno, stupanj upale je znatno manji nego u slučajevima postpartalnog peritonitisa.

Mekonealni čep

Mekonealni čep je sindrom neonatalne opstrukcije debelog crijeva zbog prisutnosti induriranog mekonija, obično u lijevom debelom crijevu, ili se javlja u novorođenčadi vrlo male porođajne težine. ileum ili proksimalnog kolona. To je mnogo manje ozbiljno stanje od mekonealnog ileusa, ali može imati slično klinička slikaČep se obično odvoji nakon klistira. Sindrom mekonealnog čepa može se povremeno pojaviti u bolesnika s cističnom fibrozom. Važno je isključiti i Hirschsprungovu bolest. Međutim, većina beba s mekonealnom impakcijom nema niti jedno od ovih stanja.

Čupava enteropatija

Čupava enteropatija (displazija crijevnog epitela) manifestira se u prvih nekoliko mjeseci života kroničnim vodenastim proljevom i zaostajanjem u tjelesnom razvoju.

Neki pacijenti imaju znakove facijalne dismorfije. Uzrok bolesti je nepoznat. Možda postoji genetski defekt.

Svjetlosnom mikroskopijom, tipični nalazi u biopsijama jejune kod dojenčadi s čupavom enteropatijom uključuju potpunu ili djelomičnu atrofiju resica, hiperplaziju kripti i normalnu ili blago povećanu upalne stanice u lamini propriji sluznice. Za razliku od celijakije ili autoimune enteropatije, broj intraepitelnih limfocita kod čupave enteropatije nije zamjetno povećan. Karakteristična značajka je prisutnost žarišnih epitelnih "svežnjeva" koji se sastoje od gusto zbijenih enterocita sa zaobljenjem apikalne citoplazmatske membrane, što dovodi do konfiguracije zahvaćenog oblika suze. epitelna stanica. Ove morfološke promjene mogu trajati mnogo godina, s određenim promjenama u arhitekturi resica tijekom vremena. Za razliku od inkluzijske bolesti mikrovila, PHI reakcija u slučajevima čupave enteropatije pokazuje fino linearno bojenje apikalne membranske površine bez bojenja u citoplazmi enterocita. Elektronskom mikroskopijom citoplazmatske organele su netaknute. Mikrovili četkastog ruba mogu biti skraćeni, ali nema inkluzija mikrovila ili vezikularnih tijela. Zabilježeno je povećanje broja i duljine dezmosoma između čupavih enterocita.

Dugoročna prognoza bolesti je promjenjiva. U najtežim slučajevima, pacijentima je potrebna parenteralna prehrana kako bi se osiguralo da primaju dovoljno kalorija za preživljavanje. normalna visina i razvoj.

Stanja uzrokovana poremećajem stanični imunitet(T cell defect) su teški kombinirani sindromi imunodeficijencije. U nekih bolesnika ovi oblici imunodeficijencije mogu uzrokovati teške opasne bolesti(čak i životno ugrožen), dok drugi imaju tek manje zdravstvene probleme. Zaustavimo se detaljnije o bolestima koje se razvijaju kada je stanični imunitet oštećen.

Kronična kandidijaza kože i sluznica

Kandidijaza (soor) se razvija kada su koža i sluznica oštećene gljivičnom infekcijom. Infekcija u u rijetkim slučajevima može se proširiti na unutarnje organe.

Predispozicija za razvoj kandidijaze postoji kod selektivnog nedostatka T-stanica. Liječenje kandidijaze zahtijeva korištenje posebnih antifungalnih lijekova (neki pacijenti moraju biti podvrgnuti terapiji održavanja tijekom cijelog života).

Metafizna hondrodisplazija

Ova bolest je autosomno recesivni poremećaj imunodeficijencije. Čest u krvnom srodstvu. Pacijenti koji boluju od metafizne hondrodisplazije imaju tanku, lomljivu kosu i vrlo su osjetljivi na virusne infekcije. U nekim slučajevima bolest se može izliječiti transplantacijom koštane srži.

X-vezani limfoproliferativni sindrom

X-vezani limfoproliferativni sindrom karakterizira povećana ranjivost na Epstein-Barr virus. Epstein-Barr virus može uzrokovati razvoj opasnih bolesti (infektivna mononukleoza, aplastična anemija, rak limfnih čvorova, vodene kozice, vaskulitis, herpes).

Važno je napomenuti da ovu bolest nasljeđuju samo muškarci.

IPEX sindrom

IPEX sindrom (X-vezana imunodisregulacija) može uzrokovati razvoj raznih autoimunih bolesti (osobito dijabetesa), kao i kroničnog proljeva i ekcema. IPEX sindrom pogađa samo muškarce. Liječenje IPEX sindroma sastoji se od uzimanja imunosupresiva nakon čega slijedi transplantacija koštane srži. Rezultati liječenja su obično povoljni.

Veno-okluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre iznimno je rijedak oblik imunodeficijencije koji se nasljeđuje autosomno recesivno s oštećenjem i T i B stanica. Pacijenti koji pate od ove imunodeficijencije predisponirani su za razvoj gljivičnih infekcija. Možda i imaju nedovoljna količina trombociti i povećana jetra. Liječenje se sastoji od transplantacije jetre.

Kongenitalna diskeratoza

Ovaj sindrom uzrokuje razvoj mikrocefalije i pancitopenije. Nažalost, terapija ove bolesti je izuzetno složena i često ne pomaže pacijentu da dođe do izlječenja.

ICF sindrom

ICF sindrom (sindrom imunodeficijencije, nestabilnost centromera i anomalije lica) nasljeđuje se od oba roditelja zbog defekata u DNA. Bolesnici imaju abnormalne crte lica (makroglosija) i povećanu osjetljivost na bakterijske bolesti. Moguće liječenje je alogena transplantacija matičnih stanica.

Nethertonov sindrom

Nethertonov sindrom je vrlo rijedak poremećaj s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Bolesnici imaju normalan broj T stanica, ali im je broj B stanica smanjen. Pacijenti su predisponirani za bolest

proteinski sindrom), igranje važna uloga u funkcioniranju citoskeleta. Regulira polimerizaciju aktina. Normalna funkcija ovog proteina neophodna je za punu pokretljivost stanica, njihovu polarizaciju, formiranje filopodija tijekom kemotaksije, staničnu adheziju i stvaranje imunološke sinapse tijekom interakcije stanica imunološkog sustava.

Ovisno o mjestu mutacije i duljini zahvaćene regije gena, razvijaju se tri vrste: klinička varijanta bolesti: puni Wiskott-Aldrichov sindrom (posljedica delecija) i varijante s izoliranom manifestacijom trombocitopenije ili neutropenije. Klasična prezentacija Wiskott-Aldrichovog sindroma karakterizirana je trombocitopenijom s malim trombocitima, ekcemom i rekurentnim infekcijama.

Wiskott–Aldrichov sindrom karakteriziraju višestruki poremećaji u imunološkom sustavu koji utječu pretežno na fagocitnu i citolitičku aktivnost stanica urođeni imunitet, tj. funkcije najovisnije o kretanju stanica i aktivno sudjelovanje citoskelet. Poremećaj stvaranja imunološke sinapse između T limfocita i APC utječe na sve manifestacije adaptivne imunosti.

Ataksija-telangiektazija (Louis-Bar sindrom)

Nasljedna bolest uzrokovana defektom u ATM genu (Ataxia telangiectasia mutated). Odnosi se na bolesti koje se temelje na sindromu kromosomskih kvarova. Bolest se razvija kao posljedica mutacija koje se javljaju u bilo kojem dijelu ATM gena. Rezultat mutacija može biti potpuni izostanak ili slabljenje sinteze proteina ATM, kao i sinteza funkcionalno neispravnog proteina.

ATM protein je serin treonin protein kinaza. Njegova je glavna funkcija inicirati signale popravka za lomove dvolančane DNA koji se javljaju u fiziološkim uvjetima (tijekom mejoze, preraspodjelom V-gena receptora za prepoznavanje antigena itd.) i inducirani vanjskim čimbenicima (na primjer, ionizirajuće zračenje). Kada dođe do prekida DNA, ATM kinaza autofosforilira i mijenja se iz dimernog u monomerni oblik. ATM kinaza osigurava fosforilaciju proteina MRN kompleksa i povezanih čimbenika koji izravno provode popravak DNA. U slučaju malog broja ruptura uspješno obavljaju tu funkciju. Ako je uspješan popravak nemoguć, razvija se apoptoza, potaknuta faktorom p53. Nedostatak potpunog popravka DNA uzrokuje nestabilnost genoma, što rezultira povećanjem radioosjetljivosti stanica i učestalosti razvoja maligni tumori, osobito limfoma i leukemija.

Najkarakterističnije klinički znak ataksija-telangiektazija - rastuća ataksija, koja se očituje promjenama u hodu. Uzrokovana je neurodegeneracijom s cerebelarnom atrofijom. Razvoj neurodegenerativnih procesa povezan je s činjenicom da se tijekom sazrijevanja moždanih neurona javljaju procesi rekombinacije DNA, popraćeni dvostrukim prekidima. Još jedan simptom po kojem je bolest dobila ime, teleangiektazija, je uporna dilatacija krvnih žila oka i lica.

Poremećeni popravak lomova DNA koji se javljaju tijekom sazrijevanja T i B limfocita također je u osnovi imunodeficijencije uočene kod ataksije-telangiektazije. Imunodeficijencija se očituje u kroničnom rekurentnom bakterijskom i virusnom zarazne bolesti bronhopulmonalnog aparata, što obično uzrokuje smrt bolesnika.

Nijmegenov sindrom

Nijmegen je grad u Nizozemskoj u kojem je prvi put opisan sindrom. Ova nasljedna bolest klasificira se kao sindrom kromosomskih kvarova praćenih stvaranjem nestabilnosti genoma. Razvoj ove bolesti povezan je s mutacijom gena NBS1, čiji je produkt, nibrin, uključen u popravak DNA kao dio MRN kompleksa, kao supstrat za fosforilaciju pomoću ATM protein kinaze. U tom smislu, i patogeneza i kliničke manifestacije Nijmegen sindroma praktički se podudaraju s onima ataksije-telangiektazije. U oba slučaja razvijaju se neurodegenerativne promjene, ali kod Nijmegenovog sindroma prevladavaju fenomeni mikrocefalije, budući da se tijekom sazrijevanja moždanih neurona događaju i procesi rekombinacije DNA.

Autoimuni limfoproliferativni sindrom

Bolest je karakterizirana poremećenom apoptozom i povezanom nemalignom limfoproliferacijom, hiperimunoglobulinemijom, autoimunim procesima i povećanjem sadržaja CD3+ CD4-CD8- stanica u krvi. Mutacije u podlozi sindroma najčešće su lokalizirane u genu TFRRSF6, koji kodira Fas receptor (CD95). Samo mutacije koje uzrokuju promjene u intracelularnom području molekule CD95 dovode do kliničkih manifestacija. Rjeđe, mutacije utječu na Fas ligand i gene kaspaze 8 i 10 (vidjeti odjeljak 3.4.1.5). Mutacije se očituju oslabljenom ekspresijom molekula kodiranih odgovarajućim genom te slabljenjem ili potpunim izostankom prijenosa apoptotičkog signala.

X-vezani limfoproliferativni sindrom

Rijetka imunodeficijencija karakterizirana izopačenim antivirusnim, antitumorskim i imunološkim odgovorom. Uzročnik X-vezanog limfoproliferativnog sindroma je Epstein-Barr virus. Virus ulazi u B stanice kroz interakciju gp150 molekule virusne ovojnice s CD21 receptorom na stanična membrana. U bolesnika s X-vezanim limfoproliferativnim sindromom dolazi do poliklonalne aktivacije B stanica i nesmetane replikacije virusa.

Infekcija Epstein-Barr virusom u X-vezanom limfoproliferativnom sindromu rezultat je mutacije u genu SH2D1A, koji kodira adapterski protein SAP. Protein povezan s signalnom limfocitnom aktivacijskom molekulom (SLAM).]. SH2 domena SAP proteina prepoznaje motiv tirozina u citoplazmatskom dijelu SLAM-a i nizu drugih molekula. Procesi koji se razvijaju u stanicama imunološkog sustava nakon aktivacije posredovane preko SLAM receptora imaju vodeću ulogu u antivirusnom imunitetu. SLAM receptor se eksprimira na timocitima, T-, B-dendritičnim stanicama i makrofagima. Ekspresija se povećava kada se stanice aktiviraju. Regulacijski učinak SAP proteina povezan je sa supresijom aktivnosti tirozin fosfataze u

4.7. Imunodeficijencije

u vezi SLAM-a. U nedostatku SAP-a, SH-2 fosfataza se slobodno veže za SLAM receptor, defosforilira ga i inhibira prijenos signala. Glavni efektori antivirusne obrane, T i NK stanice, nisu aktivirani, što dovodi do nekontrolirane proliferacije Epstein-Barr virusa. Osim toga, SAP olakšava interakciju Fyn tirozin kinaze sa SLAM receptorom, što potiče prijenos aktivacijskog signala.

U različitim kliničkim manifestacijama X-vezanog limfoproliferativnog sindroma, najdosljedniji je fulminantni Infektivna mononukleoza, benigni i maligni limfoproliferativni poremećaji, kao i disgamaglobulinemija ili hipogamaglobulinemija. Među lokalnim lezijama prevladava oštećenje jetre uzrokovano infiltracijom B stanica inficiranih Epstein-Barr virusom i aktiviranih T stanica, što dovodi do nekroze jetrenog tkiva. Zatajenje jetre- jedan od glavnih uzroka smrti u bolesnika s X-vezanim limfoproliferativnim sindromom.

IPEX sindrom

X-vezani sindrom imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije ( Imunološka disregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija X-linked syndrome) razvija se kao posljedica mutacije u genu FOXP3 koji se nalazi na X kromosomu. FOXP3 je "glavni gen" odgovoran za razvoj regulatornih T stanica CD4+ CD25+ fenotipa. Ove stanice igraju središnju ulogu u obuzdavanju aktivnosti autospecifičnih klonova T-limfocita na periferiji. Defekt u genu FOXP3 povezan je s nedostatkom ili nedostatkom ovih stanica i dezinhibicijom različitih autoimunih i alergijskih procesa.

IPEX sindrom manifestira se u razvoju višestrukih autoimunih lezija endokrinih organa, probavnog trakta i reproduktivnog sustava. Ova bolest počinje u ranoj dobi a karakterizira ga oštećenje niza endokrinih organa (dijabetes melitus tip I, tireoiditis) s visokom razinom autoantitijela, teškom enteropatijom, kaheksijom, niskim rastom, alergijske manifestacije(ekcemi, alergije na hranu, eozinofilija, povišene razine IgE), kao i hematološke promjene (hemolitička anemija, trombocitopenija). Bolesna djeca (dječaci) umiru tijekom prve godine života od ponovljenih teških zaraznih bolesti.

APECED sindrom

Autoimuna poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija ( Autoimuna poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija) je autoimuni sindrom uzrokovan defektom negativne selekcije timocita. Njegov uzrok su mutacije gena AIRE, odgovornog za ektopičnu ekspresiju proteina specifičnih za organe u epitelnim i dendritskim stanicama medule timusa, odgovornih za negativnu selekciju (vidi odjeljak 3.2.3.4). Autoimuni proces prvenstveno utječe paratiroidne žlijezde i nadbubrežne žlijezde, kao i otočiće gušterače (razvija se dijabetes tipa I), Štitnjača, genitalije.

Često prati razvoj kandidijaze. Također su identificirani nedostaci u morfogenezi derivata ektoderma.

Kada se razmatra spektar primarne imunodeficijencije Zanimljivo je nepostojanje nozoloških jedinica povezanih s patologijom NK stanica. Do danas je opisano nešto više od desetak mutacija koje utječu na funkciju ovih stanica kod pojedinaca, što sugerira da su imunodeficijencije koje selektivno utječu na NK stanice izuzetno rijetke.

4.7.2. HIV infekcija i sindrom stečene imunodeficijencije

Uz primarne imunodeficijencije, jedina bolest kod koje je oštećenje imunološkog sustava osnova patogeneze i određuje simptome je sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS; Sindrom stečene imunodeficijencije- sida). Samo se može prepoznati kao neovisna bolest stečene imunodeficijencije.

Povijest otkrića AIDS-a seže u 1981. godinu, kada je Centar za kontrolu bolesti (SAD, Atlanta) objavio izvještaj skupine liječnika iz New Yorka i Los Angelesa o neobična bolest, registriran među homoseksualnim muškarcima. Karakterizirana je teškim oblikom upale pluća uzrokovane oportunističkom gljivicom Pneumocystis carinii. Naknadna izvješća dala su podatke o proširenju skupine bolesnika i dala podatke o prisutnosti imunodeficijencije povezane s nagli pad sadržaj u cirkulaciji CD4+ T-limfocita, praćen razvojem infektivni procesi, koju mogu uzrokovati, osim Pneumocystis, i drugi fakultativni uzročnici. Neki pacijenti razvili su Kaposijev sarkom, koji je karakteriziran agresivnim tijekom koji je bio neuobičajen za njega. Do vremena kada su ti materijali objavljeni, 40% identificiranih pacijenata je umrlo. Kasnije se pokazalo da je epidemija bolesti već zahvatila ekvatorijalnu Afriku, gdje se bolest širi uglavnom heteroseksualnim seksualnim kontaktom. Međunarodna medicinska zajednica ne samo da je prepoznala postojanje novog nosološkog oblika - "sindroma stečene imunodeficijencije" ( Sindrom stečene imunodeficijencije), Ali

I najavio početak pandemije ove bolesti. Takav dramatičan debi AIDS-a privukao je sveopću pozornost, daleko nadilazeći profesionalno okruženje. U medicinska znanost, posebice u imunologiji, problem AIDS-a značajno je utjecao na raspodjelu napora i financija u razvoju znanstveno istraživanje. Ovo je bio prvi put da se bolest povezana s dominantnom lezijom imunološkog sustava pokazala tako značajnom u znanstvenom i društvenom smislu.

DO datum početkom 2007 Bilo je 43 milijuna ljudi zaraženih HIV-om, od kojih je 25 milijuna umrlo, godišnji porast tog broja je 5 milijuna, a godišnja stopa smrtnosti 3 milijuna.60% zaraženih živi u subsaharskoj Africi.

Godine 1983., gotovo istodobno u Francuskoj [L. Montagnier (L. Montagnier)]

I Sjedinjene Američke Države [R.S. Gallo ( R.C. Gallo)] bio je odlučan

4.7. Imunodeficijencije

virusna priroda AIDS-a i njegovog uzročnika, HIV-a (virus humane imunodeficijencije, Virus humane imunodeficijencije - HIV). Spada u retroviruse, tj. virusi kod kojih RNA služi kao nositelj nasljedne informacije, a očitava se uz sudjelovanje reverzne transkriptaze. Ovaj virus pripada potporodici lentivirusa – virusa sporog djelovanja izazivanje bolesti s dugim trajanje inkubacije. Rod HIV-a uključuje vrstu HIV-1, koja je uzročnik tipičnog oblika AIDS-a, i HIV-2, koji se od HIV-1 razlikuje po strukturnim detaljima i patogeno djelovanje, ali u opći nacrt sličan njemu. HIV-2 uzrokuje blažu varijantu bolesti, uglavnom u Africi. Informacije u nastavku odnose se primarno na HIV-1 (osim gdje je drugačije navedeno). Postoje 3 skupine HIV-a - M, O i N, podijeljene u 34 podtipa.

Trenutačno prihvaćeno gledište je da je HIV-1 nastao iz virusa čimpanze u zapadnoj Africi (najvjerojatnije u Kamerunu, zemlji koja je endemična HIV-u) oko 1930-ih. HIV-2 je nastao od majmunskog virusa SIVsm. Varijante HIV-1 neravnomjerno su raspoređene diljem svijeta. U razvijenim zapadnim zemljama prevladava podtip B, u središnja Europa i Rusija - podtipovi A, B i njihovi rekombinanti. Ostale varijante prevladavaju u Africi i Aziji, a svi poznati podtipovi HIV-a prisutni su u Kamerunu.

Morfologija, geni i proteini virusa humane imunodeficijencije

Struktura HIV-a prikazana je na sl. 4.46. Virus ima promjer od oko 100 nm. Okružen je ljuskom iz koje se oblikuje gljiva

Ljuska

Nukleokapsidni proteini i enzimi

Nukleokapsid

Riža. 4.46. Shema strukture virusa humane imunodeficijencije 1 (HIV-1)

Poglavlje 4. Imunitet u zaštiti i oštećenju tijela...

Riža. 4.47. Struktura genoma virusa humane imunodeficijencije 1 (HIV-1). Naveden je položaj gena na dvije RNA molekule virusa

bodlje, čiji vanjski dio tvori protein ovojnice gp120, a dio uz membranu i transmembranski dio tvori protein gp41. Šiljci predstavljaju trimere ovih molekula. Ti su proteini uključeni u interakciju između virusa i stanice domaćina, a potonji imunološki odgovor usmjeren je uglavnom protiv njih. Dublji je sloj matrice, koji djeluje kao okvir. Srednji dio virusa čini kapsida stožastog oblika koja sadrži genomsku RNK. Ovdje su također lokalizirani nukleoproteini i enzimi: reverzna transkriptaza (p66/p51), integraza (p31–32), proteaza (p10) i RNaza (p15).

Genetska struktura HIV-a i proteini koje kodiraju njegovi geni prikazani su na slici. 4.47. U dvije molekule jednolančane RNA ukupne duljine 9,2 kb lokalizirano je 9 gena koji kodiraju 15 HIV proteina. Sekvence koje kodiraju virusne strukture ograničene su na 5' i 3' krajevima dugim terminalnim ponavljanjima (LTR - Long terminal repeats), koja obavljaju regulatorne funkcije. Strukturni i regulatorni geni se djelomično preklapaju. Glavna strukturna gena su 3 - gag, pol i env. Gen gag određuje stvaranje skupinski specifičnih antigena jezgre - nukleoida i matrice. Pol gen kodira DNA polimerazu (reverzna transkriptaza) i druge nukleotidne proteine. Env gen kodira formiranje gore spomenutih proteina ovojnice. U svim slučajevima obrađuje se primarni genski produkt, tj. razgrađuje se na manje proteine. Regulacijski geni nalaze se između pol i env gena (vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat geni) i osim toga zauzimaju 3'-terminalni dio genoma (fragmenti tat i rev gena, nef gen ). Proteini kodirani regulatornim genima važni su za nastanak viriona i njegov odnos sa stanicom. Od njih su najvažniji proteini tat, transkripcijski transaktivator, i nef (27 kDa), njegov negativni regulator. Defektni protein nef otkriva se kod HIV-om zaraženih "dugih jetara" kod kojih bolest ne napreduje.

Za imunologiju HIV infekcije, dijagnostiku i razvoj pristupa imunoterapiji AIDS-a najvažniji su proteini ovojnice gp120 i gp41. Gen env povezan je s iznimno velikom varijabilnošću HIV-a. Gen sadrži 5 konstantnih (C) i pet varijabilnih (V) regija; u potonjem, aminokiselinska sekvenca varira od jednog virusnog izolata do drugog za 30-90%. V3 varijabilna petlja posebno je važna za imunogenost. Učestalost mutacija u env genu je 10-4-10-5 događaja po genomu po ciklusu, tj. 2-3 reda veličine veća od normalne učestalosti genskih mutacija. Značajan dio molekule zauzimaju ostaci ugljikohidrata.

4.7. Imunodeficijencije

Infekcija stanica virusom humane imunodeficijencije

Proces infekcije ljudskih stanica HIV-om i njegova naknadna replikacija uključuje nekoliko faza. U ranoj fazi životnog ciklusa mogu se razlikovati sljedeće faze:

– vezanje HIV-a na površinu stanice (recepcija);

– spajanje membrana virusa i stanice te prodiranje virusa u stanicu (spajanje i “svlačenje”);

– početak obrnute transkripcije; formiranje predintegracijskog kompleksa;

– transport predintegracijskog kompleksa u nukleoplazmu;

– integracija provirusa u genom stanice.

DO Faze kasne faze životnog ciklusa HIV-a uključuju:

– transkripcija virusne RNA na matricu integrirane proviralne DNA;

– izvoz virusne RNA u citosol;

– translacija virusne RNA, obrada proteina;

– sklapanje virusne čestice na staničnoj membrani;

– oslobađanje novonastalog viriona.

Osnovni, temeljni ulazna kapija infekcije - sluznice genitourinarnog i probavnog trakta. Prodiranje virusa u tijelo znatno je olakšano u prisutnosti oštećenja sluznice, ali infekcija je moguća čak iu njihovoj odsutnosti. U ovom slučaju, virus je zarobljen procesima dendritičnih stanica koje prodiru u lumen organa. U svakom slučaju, dendritične stanice su prve u interakciji s HIV-om. Oni prenose virus u regionalni limfni čvor, gdje inficira CD4+ T stanice kroz interakciju dendritičnih stanica s T limfocitima tijekom prezentacije antigena.

Prijem HIV-a je posljedica međusobnog prepoznavanja trimera proteina gp120 virusa i membranskog glikoproteina CD4 stanice domaćina. Regije odgovorne za njihovu interakciju lokalizirane su na obje molekule. Na molekuli gp120 naznačena regija nalazi se na njenom C-terminalnom dijelu (ostaci 420-469), osim toga postoje još 3 regije važne za nastanak mjesta interakcije s CD4, te regija (254-274) odgovoran za prodor virusa u stanicu nakon što se veže na membranu CD4. Na molekuli CD4, vezno mjesto za gp120 nalazi se u N-terminalnoj V domeni (D1) i uključuje sekvence ostataka 31-57 i 81-94.

Budući da molekula CD4 služi kao receptor za HIV, raspon ciljnih stanica ovog virusa određen je njegovom ekspresijom (tablica 4.20). Naravno, njegove glavne mete su CD4+ T limfociti, kao i nezreli timociti koji izražavaju oba koreceptora (CD4 i CD8). Dendritičke stanice i makrofagi koji slabo izražavaju CD4 na membrani također su učinkovito zaraženi virusom i služe kao njegovi aktivni proizvođači (replikacija HIV-a u dendritskim stanicama čak je veća nego u T limfocitima). Ciljevi HIV-a također uključuju druge stanice koje sadrže barem male količine CD4 na površini - eozinofile, megakariocite, endotelne stanice, neke epitelne (epitelij timusa, intestinalne M-stanice) i živčane stanice (neuroni, mikroglijalne stanice, astrociti, oligodendrociti), spermu , stanice horioalantoisa, poprečno-prugasti mišići.

680 Poglavlje 4. Imunitet u zaštiti i oštećenju tijela...

Tablica 4.20. Stanje imunoloških parametara u sindromu stečene imunodeficijencije

Indeks	Predklinički	Klinički stadij
		manifestacije
Broj limfocita
	Normalno ili smanjeno	Manje od 200 stanica po
		1 µl krvi
	Normalno ili povećano	Normalno ili smanjeno
		(postotak može biti
Omjer CD4+ /CD8+
Omjer Th1/Th2	Normalno ili smanjeno
Citotoksična aktivnost	Unaprijeđen
ičnih T stanica
Odgovor T stanica	Normalno ili smanjeno	Oštro depresivan
na mitogene
	Normalno ili smanjeno
Antigenemija	Pojavljuje se na	Odsutan
	2–8 tjedana
Protutijela u cirkulaciji	Obično se pojavljuju nakon	Predstaviti
Topljivi faktori u	Topivi oblici α-lanca IL-2R, CD8, TNFR,
Cirkulacija	β2-mikroglobulin, neopterin
		Funkcija smanjena
Limfno tkivo, as.	Rano smanjenje sadržaja	Snažno potiskivanje
ciran sa sluzi	Smanjenje CD4+ T stanica	T stanice, posebno podskupine
debele ljuske		CD4+ populacije
Urođeni imunitet	Normalan ili depresivan	Depresivno

Dodatne molekule potrebne za prodor HIV-a u stanice su njegovi koreceptori - 2 kemokinska receptora: CXCR4 (receptor za kemokin CXCL12) i CCR5 (receptor za kemokine CCL4 i CCL5). U manjoj mjeri, uloga koreceptora svojstvena je više od desetak kemokinskih receptora. CXCR4 služi kao koreceptor za sojeve HIV-1 uzgojene na linijama T-stanica, a CCR5 za sojeve uzgojene na linijama makrofaga (prisutan je na makrofazima, dendritskim stanicama, a također i na CD4+ T stanicama). Oba su ova receptora klasificirana kao slična rodopsinu, prenoseći signal u stanicu preko G-proteina koji je s njima povezan (vidi odjeljak 4.1.1.2). Oba kemoreceptora međusobno djeluju

S gp120 protein; vezno mjesto za te receptore otvara se u molekuli gp120 nakon interakcije s CD4 (slika 4.48). Različiti izolati HIV-a razlikuju se u svojoj selektivnosti za određene koreceptore. Uloga podrške u recepciji HIV-2 igraju adhezijske molekule, posebno LFA-1. Kada su dendritične stanice inficirane u interakciji

S Uključen je HIV lektinski receptor DC-ZNAK.

4.7. Imunodeficijencije

Hipervarijabilne regije gp120

Riža. 4.48. Shema interakcije između virusa i ciljne stanice tijekom njezine infekcije. Ilustrirana je jedna od mogućnosti interakcije molekula receptora T-stanica i molekula HIV-1, osiguravajući prodor virusa u stanicu

Koreceptori igraju važnu ulogu u spajanju virusne ovojnice sa staničnom membranom. S virusne strane, protein gp41 igra glavnu ulogu u fuziji. Nakon faza fuzije (fuzije) i "svlačenja" virusa, formira se reverzni kompleks, koji osigurava reverznu transkripciju s stvaranjem dvolančane proviralne DNA.

Uz pomoć virusnog enzima integraze, cDNA se integrira u staničnu DNA, tvoreći provirus. Posebnost integracije HIV gena u stanični genom je u tome što ne zahtijeva diobu stanica. Kao rezultat integracije nastaje latentna infekcija koja obično zahvaća memorijske T-stanice, “uspavane” makrofage, koji služe kao rezerva infekcije.

Replikacija HIV-a događa se prvenstveno ili isključivo u aktiviranim stanicama. Kada se CD4+ T stanice aktiviraju, inducira se transkripcijski faktor NF-KB, koji se veže na promotore i stanične i virusne DNA. Stanična RNA polimeraza prepisuje virusnu RNA. Geni tat i rev prepisuju se ranije od ostalih, čiji produkti sudjeluju u replikaciji virusa.Tat je protein koji stupa u interakciju s dugim terminalnim sekvencama (LTR), što naglo povećava stopu virusne transkripcije. Rev je protein koji potiče izlazak virusnih mRNA transkripata, spojenih i nespojenih, iz jezgre. Virusna mRNA oslobođena iz jezgre služi kao obrazac za sintezu strukturnih i regulatornih proteina. Strukturni proteini gag, env, pol tvore virusnu česticu koja pupa iz stanice.

Stimulacija limfocita mitogenima pojačava replikaciju HIV-a i njegov citopatogeni učinak. To mogu olakšati endogeni čimbenici koji prate aktivaciju stanica, inducirani u aktiviranim limfocitima i makrofagima (NF-κB je već spomenut). Citokini, osobito TNFα i IL-6, također mogu biti takvi čimbenici. Prvi aktivira transkripciju HIV gena, drugi stimulira ekspresiju HIV-a u stanicama domaćina. Sličan učinak osiguravaju faktore stimulacije kolonija GM-CSF i G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 i IFNγ mogu djelovati kao kofaktori za aktivaciju HIV-a. Glukokortikoidni hormoni nadbubrežnih žlijezda pridonose provedbi genetskog programa HIV-a. IL-4, IL-7 i IFNα imaju suprotne učinke.

Imunološki odgovor na HIV antigene

Akutnu virusnu infekciju karakterizira relativno brzo stvaranje antigen-specifičnih CD4+ i CD8+ T stanica koje sintetiziraju IFNγ. To dovodi do brzog pada sadržaja virusa u krvi, ali ne i do njegovog nestanka. Stanični odgovor na HIV infekciju sastoji se od stvaranja antigen-specifičnih CD4+ T pomoćnih stanica i CD8+ T stanica ubojica. Citotoksične CD8+ T stanice otkrivaju se tijekom cijelog tijeka AIDS-a, s izuzetkom kasnih stadija, dok se CD4+ T stanice specifične za virus otkrivaju samo u ranim stadijima bolesti. CD8+ T-stanice ubojice ubijaju zaražene stanice prije nego što virus napusti stanicu, čime se prekida replikacija virusa. Postoji jasan obrnuti odnos između titra virusa u krvnoj plazmi i broja specifičnih CD8+ T stanica ubojica. Povećana proliferativna aktivnost CD4+ i CD8+ antigen specifičnih T stanica korelira sa sporijim napredovanjem bolesti. Za pacijente koji sadrže veliki broj CD8+ T-stanice ubojice karakterizira sporo napredovanje bolesti. CD4+ T stanice također igraju važnu ulogu u uklanjanju virusa: postoji odnos između proliferativnog odgovora CD4+ T stanica na HIV antigene i razine virusa u plazmi. Uočeno je da je ozbiljnost viremije u većoj obrnutoj korelaciji s proizvodnjom IL-2 nego IFNγ. Za kronične virusna infekcija efektorske T stanice su kvantitativno očuvane, ali su funkcionalno promijenjene. Sposobnost CD4+ T stanica da sintetiziraju IL-2 se smanjuje; oslabljeno je stvaranje citotoksičnih molekula od strane CD8+ T stanica. Proliferativna aktivnost CD8+ T stanica se smanjuje, za što se vjeruje da je rezultat smanjene proizvodnje IL-2 od strane CD4+ pomoćnih stanica. Slabljenje antivirusne zaštite pospješuje diferencijacija CD4+ T stanica u pomagače tipa Th2. Čak je i spektar citokina koje sintetiziraju CD8+ citotoksični T limfociti karakteriziran prevlašću Th2 citokina.

Bilo bi prirodno očekivati ​​da će imunološki procesi, koji se, iako u oslabljenom obliku, razvijaju kao odgovor na invaziju virusa, moći barem mali stupanj zaštititi tijelo od infekcije. Zapravo, ako se to i dogodi, bit će samo tako početno razdoblje bolesti. Nakon toga, unatoč prisutnosti antigen-specifičnih CD4+ i CD8+ T stanica, dolazi do intenzivne replikacije virusa. To je posljedica odabira virusa s prepoznatim promjenama u epitopima