Izolirani urinarni sindrom. Mesangioproliferativni glomerulonefritis Bolesti tankih bazalnih membrana znanstveni rad

U našoj zemlji jedan od glavnih uzroka kroničnog zatajenja bubrega je glomerulonefritis, čiji tijek i prognoza, prema suvremenim shvaćanjima, ovise o imunološko-upalnim mehanizmima oštećenja bubrežnog tkiva. S dominantnim taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže imunoglobuline A (IgA) u mezangiju glomerula, razvija se takozvana IgA nefropatija (IgAN), ili Bergerova bolest. Ova vrsta glomerulonefritisa najčešća je u svijetu, s procijenjenom incidencijom od 5 slučajeva na 100 000 stanovnika. U europskoj, sjevernoameričkoj i australskoj populaciji njegova učestalost doseže 10-12% svih glomerulonefritisa, au azijskim - do 30%. IgA nefropatija najčešća je u Japanu, gdje čini do 50% svih slučajeva glomerulonefritisa.

IgA nefropatiju prvi su opisali 1968. Berger i Hinglais pod nazivom "interkapilarni IgA-IgG depoziti" na temelju 55 slučajeva nefropatije s "idiopatskim IgA taloženjem u mezangiju". Slučajevi opisani u ovoj studiji karakterizirani su relativno povoljnim tijekom s rijetkim razvojem arterijske hipertenzije i zatajenja bubrega. Daljnje proučavanje odabranih Berger et al. patologija pokazala je heterogenost ove skupine nefritisa i mogućnost teškog i brzo progresivnog tijeka bolesti.

Početak bolesti češće se primjećuje u mladoj dobi. Omjer muškaraca i žena među oboljelima smatra se 2:1, u Japanu do 6:1.

Etiologija i patogeneza Bergerove bolesti, usprkos stalnom i pažljivom proučavanju, nije potpuno razjašnjena. Uz idiopatske oblike, IgA nefropatija je česta u bolestima gastrointestinalnog trakta (prvenstveno celijakija, kao i upalne bolesti crijeva, bolesti jetre), sistemskim bolestima (sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis, Bechterewova bolest), psorijazi, sarkoidoza i dr. Kao mogući etiološki čimbenici, infektivni (virusi hepatitisa B, herpes virusi, E coli, gljive, Kochov bacil i dr.), hrana (gluten, alfa-laktalbumin, beta-laktalbumin, kazein i dr.) i endogeni antigeni (za tumore limfnog tkiva - limfogranulomatoza, limfom). Postoje i dokazi o genetskoj predispoziciji za razvoj Bergerove bolesti. Prikazana je povezanost IgA nefropatije s autosomno dominantnim mutacijama kromosoma 6q22-23, opisan je odnos IgA nefritisa i HLA BW35 i HLA-DR-4 antigena. Otkrivena je veza između progresije IgA nefropatije i polimorfizma gena za angiotenzin-konvertirajući enzim (ACE).

Patogeneza

Poznato je da kod IgA nefropatije dolazi do povećanja koncentracije imunoloških kompleksa koji sadrže IgA, kako zbog povećanja proizvodnje protutijela, tako i zbog kršenja njihovog klirensa. Glavna hipoteza patogeneze koja trenutno prevladava sugerira abnormalnu glikozilaciju i polimerizaciju IgA s taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže abnormalni IgA u glomerulima, uz aktivaciju leukocita i upalnu kaskadu. Normalno, monomerni IgA cirkulira u ljudskom serumu, dok polimerni oblici koje izlučuje sluznica praktički ne ulaze u cirkulaciju. Ovu hipotezu podupiru brojna istraživanja. Godine 2003. Haddad E. i sur. pokazalo je smanjenje sinteze monomernog IgA u sluznicama i povećanje proizvodnje polimernog IgA u koštanoj srži kod IgA nefropatije. Na temelju studije koju su proveli Kar Neng Lai i sur. Pretpostavlja se da serumski IgAl s nedostatkom galaktoze i sijalne kiseline vjerojatno proizvode mukozne limfne stanice, ali mehanizam njegovog prijenosa u krv ostaje nepoznat.

Kao posljedica promjene strukture molekule IgA, poremećen je njegov klirens u stanicama jetre - na stanicama jetre dolazi do ekspresije azijaloglikoproteinskog receptora, ASGPR, koji prepoznaje konačne ostatke galaktoze i katabolizira IgA. Osim toga, proces stvaranja kompleksa antigen-antitijelo pati, uključujući i zbog interakcije s Fc receptorom. Deglikozilirani IgA polimerizira i stječe afinitet za izvanstanične proteine ​​– fibronektin, laminin, kolagen tipa IV. Kao rezultat promjene C3-veznog mjesta na molekuli IgAl, poremećen je proces aktivacije sustava komplementa. Nedovoljno glikozilirani IgA počinje djelovati kao antigen – povećava se proizvodnja IgA i IgG naspram nedovoljno glikoziliranog IgA. Osim toga, pokazalo se da nedovoljno galaktozilirani IgA bolesnika s IgA nefropatijom značajno povećava apoptozu i sintezu NO u mezangijalnim stanicama u usporedbi sa zdravim IgA. Vezanje imunoloških kompleksa na mezangijske stanice bubrežnog glomerula uz stvaranje IgA depozita dovodi do aktivacije sustava komplementa, pokreće sintezu različitih citokina i čimbenika rasta u bubrežnim i cirkulirajućim stanicama, što dovodi do karakterističnih histopatoloških znakova.

IgA nefropatija odnosi se na mezangioproliferativni glomerulonefritis, odnosno nefritis, kod kojeg su proupalne i profibrotične promjene uzrokovane aktivacijom sustava komplementa i stvaranjem citokina lokalizirane uglavnom u glomerularnom mezangiju. Te su promjene karakterizirane proliferacijom mezangijalnih stanica bubrežnih glomerula, ekspanzijom mezangija, taloženjem imunoloških kompleksa u mezangijskom glomerulu i subendotelno. Ovo je najčešći morfološki oblik kroničnog glomerulonefritisa, koji ujedinjuje čitavu skupinu varijanti bolesti.

Kliničke manifestacije

Kliničke manifestacije Bergerove bolesti u oko 50% bolesnika su synpharyngitis macrohematuria, tj. makrohematurija (često vidljiva golim okom) koja se javlja u pozadini febrilnih respiratornih bolesti. Poznato je da izlaganje UV zračenju pogoršava hematuriju, a može se pojaviti i nakon cijepljenja, crijevnih infekcija ili napornog vježbanja. Neki pacijenti prijavljuju tupu bol u lumbalnoj regiji. Možda trajni ili prolazni porast krvnog tlaka (BP). Prolazno akutno zatajenje bubrega (ARF) je rijetko i vjerojatno uzrokovano tubularnom opstrukcijom eritrocita. Najčešće, tijekom vremena, funkcija bubrega je potpuno obnovljena.

U latentnom tijeku IgA nefropatije, koja je mnogo češća, opaža se mikrohematurija (tj. eritrociturija više od 3-4 eritrocita po vidnom polju), često praćena malom (manje od 0,5 grama dnevno) proteinurijom (PU). Neki pacijenti imaju artralgiju, mijalgiju, Raynaudov sindrom, polineuropatiju, hiperurikemiju.

S razvojem nefrotskog sindroma (PU iznad 3 g / dan, hipoalbuminurija, hiperlipidemija), povećava se hipoonkotski edem, ponekad do razvoja ascitesa i anasarke, hipovolemije. U takvim situacijama do izražaja dolazi prevencija komplikacija - nefrotske (kininske) krize s bolovima u trbuhu i kožnim eritemom nalik erizipelu, hipovolemijskom šoku, trombozi, teškim infekcijama i cirkulatornom zatajenju.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih manifestacija i rezultata laboratorijske dijagnostike (prvenstveno prisutnosti makro- ili mikrohematurije). U značajnog dijela bolesnika povećan je sadržaj IgA u krvnom serumu s prevlašću njegovih polimernih oblika. Prema većini istraživača, stupanj njegovog povećanja ne odražava stupanj aktivnosti nefropatije i ne utječe na prognozu. Međutim, u nedostatku biopsijskih podataka u latentnom tijeku bolesti, povećanje razine IgA u krvnom serumu iznad 3,15 g/l smatra se dijagnostičkim kriterijem za IgA nefropatiju. Također postoje visoki titri imunih kompleksa koji sadrže IgA. Razine komplementa su obično normalne.

Glavna dijagnostička metoda je biopsija bubrega s morfološkom studijom biopsije. Svjetlosnom mikroskopijom preparata uočava se povećanje broja stanica u mezangiju i povećanje količine mezangijalnog izvanstaničnog matriksa. Imunohistokemijska pretraga otkriva nakupljanje IgA u mezangiju u obliku pojedinačnih granula koje se spajaju jedna s drugom, često u kombinaciji s C3 i IgG (slika).

Diferencijalna dijagnoza provodi se prvenstveno s urološkom patologijom praćenom hematurijom: urolitijaza, tumori bubrega i mokraćnog sustava, tuberkuloza mokraćnog sustava itd. Cistoskopija za ovu kategoriju bolesnika ostaje "zlatni standard" dijagnoze, iako je njegova dijagnostička vrijednost u mladih pacijenata (do 40 godina) je nizak, budući da je rizik od raka mokraćnog mjehura u ovoj dobnoj skupini zanemariv. Suvremene metode dijagnostike zračenja - ultrazvučno skeniranje, rendgenska ili magnetska rezonantna kompjutorizirana tomografija omogućuju vam da dobro vidite ne samo gornji urinarni trakt, već i mokraćni mjehur i imaju nedvojbene prednosti u odnosu na cistoskopiju u pogledu podnošljivosti i rizika od oštećenja donjeg urinarnog trakta. Međutim, oni ne isključuju u potpunosti tumor mokraćnog mjehura i, u bolesnika s visokim rizikom od njegovog razvoja, trebaju biti nadopunjeni cistoskopijom.

Prisutnost PU (više od 0,3 g/l), zajedno s pojavom odljeva eritrocita u sedimentu, ukazuje na glomerularnu, tubularnu ili nerenalnu bolest. Ponekad je samo morfološki moguće razlikovati IgA nefropatiju od drugih nefropatija (bolest tanke bazalne membrane, Alportov sindrom itd.) koje se javljaju sa sličnim manifestacijama. Dakle, u slučaju bolesti tanke bazalne membrane, koja se nasljeđuje autosomno dominantno, u nedostatku depozita IgA u bubrežnom tkivu, dolazi do značajnog stanjivanja bazalne membrane glomerula, mjereno elektronskom mikroskopijom. U korist nasljednog, X-vezanog Alportovog sindroma, mogu ukazivati ​​senzorineuralni gubitak sluha, deformacija leće, leiomiomatoza.

Uobičajeno je razlikovati dva glavna oblika IgA nefropatije: primarna IgA nefropatija ili Bergerova bolest i sekundarna IgA nefropatija, koja je posljedica drugih bolesti. Nejasan je odnos IgA nefropatije s hemoragičnim vaskulitisom (Schonlein-Genoch purpura), kod kojeg se slična morfološka slika uočava u bubrezima u kombinaciji s porastom IgA nefropatije u serumu, pa neki autori pretpostavljaju da je IgA nefropatija monoorganski oblik. hemoragičnog vaskulitisa.

Postoji oko 30 bolesti povezanih s taloženjem IgA u bubrezima:

• purpura Shenlein-Henoch;
• celijakija, uključujući subkliničke oblike;
• nespecifični ulcerozni kolitis;
• Crohnova bolest;
• herpetiformni dermatitis;
• psorijaza;
• cistična fibroza;
• sarkoidoza;
• rak pluća;
• tumori crijeva;
• monoklonska IgA gamapatija;
• ne-Hodgkinovi limfomi;
• rak gušterače;
• infekcije uzrokovane mikoplazmom;
• toksoplazmoza;
• ciroza jetre;
• kronični hepatitis;
• Hepatitis B;
• hemosideroza pluća;
• krioglobulinemija;
• policitemija;
• Sjögrenov sindrom;
• reumatoidni artritis;
• sklerodermija;
• multipli mijelom;
• Behcetova bolest;
• ankilozantni spondilitis (Bekhterevova bolest).

Liječenje bolesnika s IgA nefropatijom

Tijek i prognoza sekundarnih oblika IgA nefropatije najčešće ovise o aktivnosti osnovne bolesti, a kontrola nad njom omogućuje vam kontrolu tijeka nefropatije.

Prognoza idiopatske IgA nefropatije je relativno povoljna. Zatajenje bubrega, koje se razvije u 15-30% bolesnika unutar 15 godina, polako napreduje. Čimbenici koji pogoršavaju prognozu su:

• muški rod;
• izražen PU (više od 1 g / dan);
• zatajenje bubrega (kreatinin u serumu iznad 150 µmol/l);
• ozbiljnost hematurije (više od 50-100 u p / sp);
• arterijska hipertenzija;
• ozbiljnost morfoloških promjena u biopsiji (glomeruloskleroza, prisutnost polumjeseca, sinehija, imunološki depoziti u kapilarnim petljama, težina proliferacije, promjene u tubulointersticiju: tubularna atrofija, intersticijska fibroza itd.);
• metabolički poremećaji (hiperurikemija, hiperlipidemija);
• dob;
• nasljeđe (nositeljstvo DD polimorfnog markera I/D gena ACE).

Starija životna dob na početku bolesti povezana je s izraženijim sklerotičnim i tubulointersticijskim promjenama. Opisani su i čimbenici koji pogoršavaju prognozu u obiteljskim slučajevima Bergerove bolesti (autosomno dominantne mutacije 6q22-23, polimorfizam gena za beta2-glikoprotein 1, ICAM-1, razvoj nefropatije u jednoj generaciji).

U 20-50% slučajeva može se ponoviti nakon transplantacije bubrega. U ovom slučaju postoji bolje preživljavanje presatka nego kod drugih nefropatija. Kod Bergerove bolesti ne preporučuje se transplantacija iz bliskih srodnika.

Varijabilnost kliničkih i patofizioloških manifestacija IgAN-a još uvijek ne dopušta pronalaženje općeprihvaćenog pristupa liječenju bolesti. Prognoza za svakog pojedinog bolesnika, čak i uzimajući u obzir utvrđene kliničke i morfološke prognostičke čimbenike, daleko je od uvijek očite.

Ne postoji jedinstveni pristup čak ni u pogledu svrhovitosti uklanjanja žarišta infekcije (tonzilektomija, apendektomija). Tradicionalno se smatra da tonzilektomija smanjuje broj epizoda velike hematurije, a ponekad čak i razinu PU i serumskog IgA. Međutim, mnogi ugledni istraživači dovode u pitanje rezultate starih radova koji tvrde da je tonzilektomija djelotvorna, jer imaju ozbiljne metodološke pogreške i nisu u skladu sa suvremenim načelima medicine utemeljene na dokazima. Većina autora se slaže da podaci o mogućem pozitivnom učinku tonzilektomije na progresiju Bergerove bolesti zahtijevaju opsežnu studiju i provjeru na sadašnjoj razini.

Ako akutne respiratorne ili gastrointestinalne infekcije izazovu pojavu ili pogoršanje hematurije, smatra se prikladnim provesti tečaj antibiotske terapije, po mogućnosti uzimajući u obzir osjetljivost vjerojatnog patogena.

Potreba za potpunom kontrolom arterijske hipertenzije, po mogućnosti uz primjenu ACE inhibitora (ACE inhibitora) ili antagonista angiotenzin II receptora (ARB), sada je nedvojbena. Potrebno je održavati razinu krvnog tlaka ispod 130/80 mm Hg. Umjetnost. Osim kontrole hipertenzije, ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II (ARB) također imaju antiproteinuričko i antifibrotično djelovanje. Kombinirana terapija s ACE inhibitorima i ARB-ima je moguća za pojačavanje hipotenzivnih i antiproteinurijskih učinaka.

S izoliranom ili sinfaringitisnom hematurijom u kombinaciji s malim PU i stabilnom bubrežnom funkcijom, imunosupresivna terapija nije indicirana. ACE inhibitori, ARB i dipiridamol mogu se koristiti u nefroprotektivne svrhe. Dipiridamol je predložen za liječenje nefroloških bolesnika zbog svog antitrombocitnog, antitrombocitnog djelovanja. Nadalje, dokazana je sposobnost dipiridamola da umjereno smanji PU i hematuriju, kao i da inhibira pogoršanje funkcije bubrega. Posljednjih godina nova nefroprotektivna svojstva dipiridamola, uključujući njegov antioksidativni učinak, postala su predmet proučavanja.

Uz izraženiju progresiju, PU više od 1 g / dan, hipertenziju, normalnu ili umjereno smanjenu funkciju bubrega, uz to se mogu propisati glukokortikosteroidi (GCS): prednizolon 60 mg / dan prema izmjeničnom režimu tijekom 3 mjeseca, nakon čega slijedi procjena aktivnosti i postupno smanjenje doze s učinkovitošću. Međutim, nije dokazano djelovanje imunosupresiva na tijek sporo progresivnih oblika bolesti. U idealnom slučaju, kortikosteroide treba propisati kada postoji dokazana kombinacija kliničkih i histoloških znakova aktivne upale (primjerice, teška hematurija u kombinaciji s proliferativnim i nekrotizirajućim promjenama u glomerulima bubrega).

Samo pri visokom riziku od progresije (PU iznad 1-3,5 g/dan) primjena kortikosteroida u izmjeničnom načinu dovela je do smanjenja PU i stabilizacije bubrežne funkcije. Učinkovitost citostatske terapije za liječenje ovih vrsta Bergerove bolesti je dokazana. Pulsna terapija s ultravisokim dozama ciklofosfamida (CFA) pokazala je značajno manju toksičnost od oralne primjene, uz istu učinkovitost oba režima u smislu aktivnosti bolesti.

S PU većim od 3,5 g / dan ili uznapredovalim nefrotskim sindromom potrebna je aktivna terapija prednizolonom u kombinaciji s citostaticima, uključujući i ultravisoke doze - CFA pulsna terapija se provodi u dozi od 1 g / m 2 tjelesne površine 1 put. u 3 tjedna 2 g ili više u kombinaciji s prednizolonom 0,5-1 mg/kg/dan uz dinamičku kontrolu učinkovitosti liječenja.

Ciklosporin se može koristiti kada je prethodni protokol neučinkovit u dozi od 5 mg/kg tm/dan. Njegova uporaba u većini slučajeva omogućuje smanjenje PU, koncentracije IgA u serumu i učinkovita je u postizanju remisije kod GCS-rezistentnog ili ovisnog glomerulonefritisa s nefrotskim sindromom.

Mofetilmikofenolat još nije pronašao široku primjenu u liječenju bolesnika s Bergerovom bolešću, stoga do danas još nije prikupljeno dovoljno podataka da bi se procijenila njegova učinkovitost u indukciji i monoterapiji, kao iu liječenju bolesnika sa značajnim smanjenjem u radu bubrega. Međutim, ako je nemoguće nastaviti liječenje kortikosteroidima i/ili CFA, ovaj lijek, kada se koristi 1-2 godine u početnoj dozi od 2000 mg na dan i dozi održavanja od 1000 mg na dan u 2 doze, pokazao je dobre rezultate. tolerancije s izraženim antiproteinurijskim učinkom i stabilizacijom funkcionalnog stanja bubrega.

Učinkovitost ribljeg ulja još uvijek nije dokazana, iako mnoge eminentne klinike (Mayo Clinic i dr.) u liječenje svojih pacijenata dugotrajno uključuju visoke doze polinezasićenih masnih kiselina. Dokazano je da omega-3 masne kiseline ne mogu smanjiti PU, ali još nije utvrđeno mogu li usporiti progresiju IgAN-a.

Statini se široko koriste za smanjenje povećanog kardiovaskularnog rizika u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću, kao i u nefroprotektivne svrhe. Njihov utjecaj na progresiju bubrežnog procesa ostvaruje se ne samo zbog hipolipidemijskog djelovanja sa smanjenjem infiltracije intersticija bubrega modificiranim lipidima i inhibicijom sklerotičnih procesa, već i zbog višestrukih pleiotropnih učinaka (antitrombocitni, anti- upalni, citostatski, antiproteinurijski, itd.).

Dijetetske preporuke razvijaju se pojedinačno, uzimajući u obzir karakteristike tijeka nefropatije u određenoj osobi. Preporuke strogog ograničenja unosa soli (do 3-5 g / dan) i ekstraktivnih tvari su univerzalne. Sa smanjenjem funkcije filtracije (brzina glomerularne filtracije (GFR) manja od 60 ml / min / 1,73 m2), prikazano je umjereno ograničenje proteina - do 0,8-0,6 g / kg tm / dan, s nefrotskim sindromom, unos proteina treba biti 1 g/kg tjelesne težine/dan. Bolesnici s pretilošću, smanjenom tolerancijom na ugljikohidrate, hiperlipidemijom trebaju ograničiti lako dostupne ugljikohidrate i životinjske masti. O prestanku pušenja se ne raspravlja. Tjelesna aktivnost uključuje ograničavanje zanimanja traumatičnim sportovima, a inače, u nedostatku nekontrolirane hipertenzije, nefrotskog sindroma ili brzo progresivnog smanjenja funkcije filtracije, nije ograničena.

Učinkovitost terapije dokazuje:

• stabilizacija i normalizacija funkcije izlučivanja dušika iz bubrega;
• normalizacija krvnog tlaka;
• smanjenje PU i hematurije do normalizacije testova urina;
• s visokim PU - smanjenje njegove razine manje od 0,5-1 g / dan;
• s nefrotskim sindromom - postizanje remisije.

Čak i nakon postizanja remisije bolesti, pacijenti trebaju biti pod nadzorom nefrologa i terapeuta uz kontrolu osnovnih pokazatelja najmanje 2-4 puta godišnje iu slučaju interkurentnih bolesti.

Književnost

1. Atkins R. J. Glomerulonefritis // Nefrologija i dijaliza. 2000; 2; 4: 225-229.
2. Berger J., Hinglais N. Interkapilarni depoziti IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74:694-695.
3. Malkoch A. V., Belmer S. V. Nefropatija u celijakiji. U knjizi: Celijakija u djece (pod uredništvom S. V. Belmera i M. O. Revnova). M.: Medpraktika-M, 2010, str. 264-268 (prikaz, ostalo).
4. Haddad E., Moura I. C., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro RC, Peuchmaur M. Pojačana ekspresija CD71 mezangijskog IgAl receptora u Bergerovoj bolesti i Henoch-Schnnlein nefritisu: povezanost između ekspresije CD71 i depozita IgA // J Am Soc Nephrol. 2003; 14:327-337.
5. Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph C. W. Leung. Karakteristike vezanja polimernog R-IgA na leukocite u IgA nefropatiji // J Am Soc Nephrol. 2002; 13:2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogeneza IgA nefropatije // Seminar iz nefrologije. 2004.; 24; 3: 197-217.
7. Varšavski V. A., Proskurneva E. L., Gasanov A. L., Severgina L. O., Šestakova L. A. O usavršavanju kliničke i morfološke klasifikacije kroničnog glomerulonefritisa // Nefrologija i dijaliza. 1999; 1; 2-3: 100-106.
8. D'Amico G. Prirodna povijest idiopatske IgA nefropatije i čimbenici koji predviđaju ishod bolesti // Semin Nephrol. 2004.; 24:179-196.
9. Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. IgA nefropatija u djece i odraslih: usporedba histoloških značajki i kliničkih ishoda.
10. Racionalna terapija u nefrologiji. ur. N. A. Mukhina, L. V. Kozlovskoy, E. M. Shilova. M.: Littera, 2006.
11. Itoh A., Iwase H., Takatani T., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. Tonzilarni IgAl kao mogući izvor hipoglikoziliranog IgAl u serumu pacijenata s IgA nefropatijom // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (6): 1108-1114.
12. Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol 21.
13. Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima kod djece i mladih s IgA nefropatijom i umjerenom proteinurijom // J Am Soc Nephrol. 2007.; 18: 1880-1888.
14. Tang S., Leung G. S. Mikofenolat mofetil ublažava perzistentnu proteinuriju kod IgA nefropatije // Kidney Int. 2005; 68:8802.

I. B. Kolina, Kandidat medicinskih znanosti

Prvi MGMU im. I. M. Sechenov, Moskva

U širem smislu uključuje sve kvantitativne i kvalitativne promjene u urinu, a u užem smislu - promjene u sedimentu urina: proteinurija, hematurija, leukociturija. Češće se opažaju ove ili one kombinacije ovih komponenti urina (proteinurija s leukociturijom, proteinurija s hematurijom, itd.), Rjeđe postoji "izolirana" proteinurija ili hematurija, kada su drugi znakovi ili odsutni, ili su slabo izraženi. .

Urinarni sindrom smatra se jednim od najvažnijih znakova mogućih poremećaja u mokraćnom sustavu, u čijoj biti leži laboratorijski dokazano (statički pouzdano) i jasno odstupanje od norme sastava urina.

Poteškoće u diferencijalnoj dijagnozi urinarnog sindroma nastaju uglavnom kada je to jedina manifestacija patološkog procesa. Ako ovaj sindrom postane jedina manifestacija bolesti bubrega, tada se u takvim slučajevima postavlja dijagnoza - izolirani urinarni sindrom. Izolirani urinarni sindrom može se pojaviti s primarnim i, kao i s drugim bolestima bubrega.

Hematurija

Izolirana glomerularna hematurija može se pojaviti s primarnim i sekundarnim glomerulonefritisom, bubrežnom vaskularnom bolešću, tubulointersticijskom bolešću i nekrozom bubrežne papile. Postoji tubularna i ekstrarenalna hematurija, koja se razvija s malignim tumorima bubrega i mokraćnog trakta, cistama bubrega, adenomom prostate,. Hematurija se javlja kod IgA nefropatije, bolesti tankih membrana, a rjeđe kod Alportovog sindroma.

IgA nefropatija

IgA nefropatija može se razviti uz Crohnovu bolest, adenokarcinom želuca i debelog crijeva, obliterirajući bronhitis, dermatitis herpetiformis, gljivične mikoze, ankilozantni spondilitis i Sjogrenov sindrom, kod kojih nema upale u glomerulima. Patognomoničan znak su depoziti IgA u mezangiju, koji mogu biti u kombinaciji s depozitima C3.

Kliničke manifestacije IgA nefropatije su minimalne. Velika hematurija, koja se javlja 24-48 sati nakon upale grla, gastrointestinalne infekcije i teškog fizičkog napora, glavna je manifestacija nefropatije. U nekih bolesnika mikrohematurija se otkriva tijekom rutinskog pregleda. Arterijska hipertenzija javlja se u 20-30% bolesnika i to u 10%.

IgA nefropatija teče godinama. Terminalno zatajenje bubrega razvija se unutar 20 godina u 30-50% bolesnika. Prognoza je lošija u starijih muškaraca, s visokom proteinurijom, zatajenjem bubrega na početku bolesti, glomerulosklerozom i hijalinozom arteriola. Mikroskopskim pregledom otkrivaju se depoziti IgA i C3 u bubregu, mezangijalna ekspanzija zbog nakupljanja matriksa i porast broja glomerularnih stanica, u težim slučajevima polumjeseci, upalna infiltracija intersticija i žarišta glomeruloskleroze.

Nema lijeka. U teškim slučajevima (brzo progresivni tijek, nefrotski i) preporučuju se visoke doze imunosupresiva uz obvezno razmatranje osnovne bolesti koja je dovela do razvoja IgA nefropatije.

bolest tankih membrana

Bolest tankih membrana, autosomno dominantna nasljedna bolest, obično počinje u djetinjstvu i manifestira se trajnom ili povremenom hematurijom nakon akutnih respiratornih infekcija. Morfološka značajka - tanka bazalna membrana (manje od 275 nm u djece i manje od 300 nm u odraslih) - otkriva se elektronskom mikroskopijom. Prognoza je dobra.

Alportov sindrom

Alportov sindrom je nasljedna nefropatija. Tip nasljeđivanja je dominantan, vezan uz X kromosom. Češće se razvija u muškaraca, a karakterizirana je hematurijom, proteinurijom i progresivnim zatajenjem bubrega. Uz oštećenje bubrega, 60% bolesnika ima senzorinuralnu gluhoću, a 15-30% oštećenja oka ima bilateralni prednji lentikonus. U heterozigotnih žena bolest se javlja u blagom obliku bez zatajenja bubrega. Mikroskopija otkriva mezangijalnu proliferaciju, žarišnu segmentalnu nefrosklerozu, tubularnu atrofiju i pjenaste stanice. Elektronskom mikroskopom otkriva se deformirana i zadebljana bazalna membrana. Napredovanje sindroma kod muškaraca dovodi do razvoja, u kojem su indicirani dijaliza i.

Izolirana proteinurija

Izolirana proteinurija bez ikakve bolesti bubrega nalazi se u 1-10% populacije. Može biti benigna ili trajna.

Benigna izolirana proteinurija

Benigna izolirana proteinurija može imati sljedeće varijante:

• Prolazna idiopatska proteinurija - otkriva se kod mladih ljudi s jednim testom urina tijekom preventivnih pregleda (u ponovljenom proteinu, u pravilu, već je odsutan).
• Funkcionalna proteinurija - javlja se s vrućicom, hipotermijom, emocionalnim prenaprezanjem, zatajenjem srca (vjerojatno zbog povećanog intraglomerularnog tlaka i propusnosti glomerularnog filtra).
• Ortostatska proteinurija - zbog dugog stojećeg položaja (obično ne prelazi 2 g / dan).

U svim varijantama benigne izolirane proteinurije biopsija ili ne otkriva nikakve promjene ili otkriva manje promjene u mezangiju i podocitima. Prognoza je povoljna.

Perzistentna izolirana proteinurija

Trajna izolirana proteinurija karakterizirana je stalnom prisutnošću proteina u urinu, neovisno o vanjskim uvjetima i stanju subjekta. Biopsija otkriva morfološku sliku bilo kojeg glomerulonefritisa. Najčešći su mezangioproliferativni glomerulonefritis i žarišna segmentna glomeruloskleroza. Prognoza za ovaj sindrom je manje povoljna nego za benignu izoliranu proteinuriju. Kronično zatajenje bubrega razvije se u 20-30% bolesnika unutar 20 godina, ali obično ne doseže terminalni stadij.

Mezangioproliferativni glomerulonefritis karakterizira proliferacija mezangijskih stanica, širenje mezangijuma, taloženje imunoloških kompleksa u mezangiju i ispod endotela.

Mesangioproliferativni glomerulonefritis je prilično čest morfološki tip glomerulonefritisa koji ispunjava (za razliku od prethodnih opcija) sve kriterije za glomerulonefritis kao imunoupalnu bolest. Glavni simptomi mezangioproliferativnog glomerulonefritisa su: proteinurija, hematurija, u nekim slučajevima - nefrotski sindrom, arterijska hipertenzija. Tijek mezangioproliferativnog glomerulonefritisa je relativno povoljan. U našim ranim opažanjima, 10-godišnja stopa preživljenja (prije pojave završnog stadija bubrežne bolesti) bila je 81%. Trenutno postoji tendencija izolacije različitih kliničkih i morfoloških varijanti ovisno o klasi imunoglobulina koji prevladavaju u glomerularnim naslagama.

Uzroci i patogeneza IgA nefropatije

Uzroci i patogeneza IgA nefropatije se intenzivno proučavaju. Jedna hipoteza sugerira abnormalnu glikozilaciju IgA, koja dovodi do njegovog taloženja u glomerulu i izazivanja aktivacije leukocita i upalne kaskade.

Kao mogući etiološki čimbenici raspravlja se o virusnim (i drugim infektivnim), hrani i endogenim antigenima. Od virusa proučava se moguća uloga respiratornih virusa, citomegalovirusa i Epstein-Barr virusa. UHF zračenje tonzila (moguće stimuliranje ARVI) uzrokuje pogoršanje testova urina, posebno kod onih pacijenata koji su imali veliku hematuriju u anamnezi.

Postoje izvješća o etiološkoj ulozi mikotoksina. Vjeruje se da mikotoksin, ulazeći u crijevo i remeteći funkciju imunološkog sustava sluznice, može izazvati IgA-H kod ljudi.

Među antigenima hrane kod nekih bolesnika dokazana je uloga glutena. U serumu pacijenata s IgA-H povećani titri IgA-AT na glijadin i druge proteine ​​hrane. Moguća je uloga endogenih antigena, uključujući hit-shock proteine.

Genetski čimbenici također igraju ulogu. Opisana je povezanost između lgA nefritisa i HLA-BW35, kao i s HLA-DR4 antigenom. Mogući su obiteljski slučajevi. Postoje pokazatelji povezanosti između progresije IgA-H i polimorfizma ACE gena.

Zahvaćenost bubrega karakterizira žarišni ili difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis ili druge vrste proliferativnog glomerulonefritisa. Trenutno postoji tendencija da se odnosi na IgA-H i druge morfološke vrste glomerulonefritisa s taloženjem IgA u bubrezima. Morfološki, aktivnost IgA-H procjenjuje se istim značajkama kao i aktivnost drugih morfoloških tipova.

Simptomi IgA nefropatije

Simptomi IgA nefropatije razvijaju se u mladoj dobi, češće u muškaraca. U 50% bolesnika primjećuje se ponavljajuća gruba hematurija, koja se javlja uz febrilne respiratorne bolesti u prvim danima ili čak satima bolesti ("sinfaringitis makrohematurija"), rjeđe nakon drugih bolesti, cijepljenja ili teškog fizičkog napora. Često je gruba hematurija popraćena neintenzivnom tupom boli u donjem dijelu leđa, prolaznom hipertenzijom, a ponekad i vrućicom. Epizode grube hematurije mogu biti s prolaznim oligurskim akutnim zatajenjem bubrega, vjerojatno uzrokovanim začepljenjem tubula odljevcima eritrocita.

U većini slučajeva ove epizode prolaze bez traga, no opisani su bolesnici kod kojih se bubrežna funkcija nije u potpunosti oporavila nakon akutnog zatajenja bubrega.

U drugih bolesnika IgA nefritis je latentan, s mikrohematurijom, često s blagom proteinurijom. U 15-50% pacijenata (obično starijih i / ili s mikrohematurijom) u kasnijim fazama može se pridružiti nefrotski sindrom (prema našim promatranjima u 25% pacijenata), u 30-35% - arterijska hipertenzija. Među našim pacijentima s mikrohematurijom često su zabilježeni sistemski znakovi: artralgija, mijalgija, Raynaudov sindrom, polineuropatija, hiperurikemija.

IgA nefropatija

Glavno mjesto među varijantama mezangioproliferativnog glomerulonefritisa zauzima glomerulonefritis s taloženjem imunoglobulina A u glomerulima - IgA nefritis, IgA nefropatija (IgA-H), Bergerova bolest. Opisali su J. Berger i sur. 1967. kao rekurentna benigna hematurija. Sljedećih godina, dugotrajnim praćenjem, utvrđeno je da se u 20-50% odraslih bolesnika s vremenom pogoršava funkcija bubrega. Sada se smatra dugotrajnom ili sporo progresivnom bolešću.

Trenutno se opseg IgA-H značajno širi. Brojni istraživači u ovu skupinu ubrajaju i druge vrste nefritisa kod kojih se IgA detektira u glomerulima. Istodobno, pojmovi "IgA nefritis" ili češće "IgA nefropatija" postupno se zamjenjuju pojmom "Mezangioproliferativni glomerulonefritis", iako se spominje da se IgA-H odnosi na veliku skupinu mezangioproliferativnih nefritisa, u koje spada i glomerulonefritis. s depozitima C3 i IgG, a glomerulonefritis s depozitima IgM.

Problem je kompliciran nejasnošću odnosa između IgA-H i hemoragičnog vaskulitisa (Schoenlein-Genoch purpura), kod kojeg je također povećan sadržaj IgA u serumu, a nalaze se depoziti IgA u bubrezima, pa se pretpostavlja da IgA -H je monoorganski oblik hemoragičnog vaskulitisa.

Učestalost IgA nefritisa među ostalim vrstama glomerulonefritisa je približno 30% u Aziji i 10-12% u Europi i Australiji. U nekim zemljama (Japan), IgA nefritis je počeo prevladavati (25-50%) među svim slučajevima kroničnog glomerulonefritisa. Prema podacima naše klinike, otkriven je u 12,7% od 1218 morfološki potvrđenih slučajeva glomerulonefritisa (8,5% svih biopsija).

Dijagnoza IgA nefropatije

U krvnom serumu 35-60% bolesnika povećan je sadržaj IgA, prevladavaju njegovi polimerni oblici. Stupanj povećanja IgA ne odražava klinički tijek bolesti i ne utječe na prognozu. Serum također otkriva visoke titre imunih kompleksa koji sadrže IgA, koji u nekim slučajevima sadrže antitijela protiv bakterijskih, virusnih i prehrambenih antigena. Serumski komplement je obično normalan.

Diferencijalna dijagnoza IgA nefropatije provodi se s urolitijazom, tumorima bubrega, s IgA nefritisom u hemoragijskom vaskulitisu i kroničnom alkoholizmu, s Alportovim sindromom, bolešću tanke bazalne membrane.

Bolest tanke bazalne membrane (benigna obiteljska hematurija) je bolest s dobrom prognozom koja se javlja uz mikrohematuriju; obično se nasljeđuje na autosomno dominantan način; u bubrezima nema depozita IgA; za konačnu potvrdu dijagnoze potrebno je elektronskom mikroskopijom izmjeriti debljinu GBM koja za bolest tanke membrane iznosi 191 nm, a za IgA-H 326 nm.

Tijek IgA-H je relativno povoljan, osobito u bolesnika s velikom hematurijom. Zatajenje bubrega razvija se nakon 10-15 godina u 15-30% bolesnika, polako napreduje.

Čimbenici koji pogoršavaju prognozu IgA nefropatije:

• teška mikrohematurija;
• teška proteinurija;
• arterijska hipertenzija;
• zatajenja bubrega;
• ozbiljnost morfoloških promjena (glomerularna skleroza, intersticij);
• taloženje IgA u zidovima perifernih posuda;
• muški rod;
• starija dob na početku.

L. Frimat i sur. (1997.) identificirali su 3 glavna klinička čimbenika za lošu prognozu u prospektivnoj studiji: muški spol, dnevna razina proteinurije iznad 1 g i razina kreatinina u serumu iznad 150 mmol/l.

IgA-H se često ponavlja u presatku, u 50% primatelja unutar 2 godine. Međutim, kod kadaverične transplantacije bubrega, preživljenje presatka je bolje nego kod drugih bubrežnih bolesti. Ne preporučuje se transplantacija od HLA-podudarnih braće i sestara.

Liječenje mezangioproliferativnog glomerulonefritisa i lgA nefropatije

Trenutačno nije razvijeno liječenje mezangioproliferativnog glomerulonefritisa i IgA nefropatije. To se djelomično može objasniti velikom varijabilnošću ishoda bolesti (terminalno zatajenje bubrega razvija se samo u nekih bolesnika, i to različitom stopom) i teškoćom predviđanja prognoze u svakog pojedinog bolesnika, čak i uzimajući u obzir već utvrđenu kliničku i morfologiju prognostike. čimbenici. Većina dosadašnjih studija koje zaključuju da se proteinurija smanjuje ili se funkcija stabilizira terapijom temelji se ili na pojedinačnim opažanjima ili na retrospektivnoj analizi podataka.

Uklanjanje žarišta infekcije, tonzilektomija

O učinkovitosti drugih mjera usmjerenih na sprječavanje egzacerbacija infekcije, odnosno uklanjanju izvora infekcije (tonzilektomija) i dugotrajnoj antibiotskoj terapiji, još se raspravlja. Tonzilektomija doista smanjuje broj epizoda velike hematurije, a ponekad i proteinuriju i razine IgA u serumu. Postoje dokazi o mogućem inhibitornom učinku tonzilektomije na progresiju bubrežnog procesa. U tom smislu, tonzilektomija se može preporučiti pacijentima s čestim egzacerbacijama tonzilitisa.

Glukokortikosteroidi i citostatici

Nema dokaza o značajnom učinku imunosupresiva (glukokortikoida ili njihovih kombinacija s citostaticima) na tijek sporo progresivnih oblika bolesti.

Velika multicentrična talijanska studija koja je procjenjivala učinkovitost glukokortikoida (izmjenični režim) u bolesnika s visokim rizikom od progresije - razina proteinurije od 1-3,5 g / dan, potvrdila je smanjenje proteinurije i stabilizaciju funkcije bubrega.

Prema našim opažanjima, citostatska terapija bila je učinkovita u 59% bolesnika s mezangioproliferativnim glomerulonefritisom. U randomiziranoj prospektivnoj studiji, učinkovitost pulsne terapije ciklofosfamidom bila je ista kao i oralne primjene, ali je bilo znatno manje nuspojava.

Ciklofosfamid, dipiridamol, varfarin (fenilin)

Ova trokomponentna metoda (ciklofosfamid 6 mjeseci, preostala 2 lijeka 3 godine) u kontroliranoj studiji iz Singapura smanjila je proteinuriju i stabilizirala rad bubrega. Međutim, petogodišnja ponovna procjena bolesnika u Singapurskoj studiji nije otkrila razliku u stopi progresije zatajenja bubrega u liječenih i neliječenih bolesnika.

Ciklosporin u dozi od 5 mg/kgxd) u randomiziranoj studiji smanjio je proteinuriju, koncentraciju IgA u serumu i ekspresiju receptora za interleukin-2 na T stanicama. V. Chabova i sur. (1997) liječeni ciklosporinom A 6 pacijenata s IgA nefropatijom s proteinurijom većom od 3,5 g/dan (prosjek 4,66 g/dan) i razinom kreatinina manjom od 200 µmol/l; proteinurija se smanjila nakon 1 mjeseca na 1,48 i nakon 12 mjeseci na 0,59 g/dan. Komplikacije: hipertenzija (4 bolesnika), hipertrihoza (2 bolesnika), povraćanje (1 bolesnik). U našem je istraživanju ciklosporin A izazvao remisiju u 4 od 6 bolesnika s MPGN-om otpornim na steroide ili o steroidima ovisnim s nefrotskim sindromom.

KONTINUIRANI POSLIJEDIPLOMSKI STUDIJ ISSN 1561-6274. Nefrologija. 2008. Svezak 12. Br.3. EDUKACIJA IZ NEFROLOGIJE

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky i A.G.Kucher, 2008. UDK 616.61-002-02:612.6.05

I.G. Kayukov1, A.M. Yesayan1, A.V. Smirnoe2, V.G. Sipoesky3, A.G. Kučer2

RIJETKE BOLESTI U PRAKSI "ODRASLIH" NEFROLOGA: NASLJEDNI NEFRITI (ALPORTOV SINDROM), BOLEST TANKE BAZNE MEMBRANE, OLIGOMEGANEFRONIJA

I.G. Kajukov, A.M. Essaian, A.V. Smirnov, V.G. Šipovski, A.G. Kučer

RIJETKE BOLESTI U PRAKSI "ODRASLIH" NEFROLOGA: NASLJEDNI NEFRITIS (ALPORTOV SINDROM), BOLEST TANKE BAZALNE MEMBRANE, OLIGOMEGANEFRONIJA

Odjeli za nefrologiju i dijalizu, 2 Propedeutika unutarnjih bolesti, 3 Istraživački institut za nefrologiju, Medicinsko sveučilište u Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova, Rusija

Ključne riječi: nasljedni nefritis, Alportov sindrom, bolest tanke bazalne membrane, oligomeganefronija, dijagnoza, liječenje.

Ključne riječi: nasljedni nefritis, Alportov sindrom, bolest tanke bazalne membrane, oligomeganefronija, dijagnostika, liječenje.

Trenutno se razvija prilično zanimljiva situacija u "odrasloj" nefrologiji. Liječnici ove specijalnosti sve se češće susreću sa slučajevima bolesti (najčešće genetske ili urođene prirode), koje su donedavno bile uglavnom prerogativ pedijatara, au njihovoj praksi su se rijetko viđale. To je zbog mnogih čimbenika. Prvo, poboljšana je kvaliteta liječenja, što omogućuje dječjim nefrolozima da "dopru" svoje pacijente do dobi u kojoj dolaze pod nadzor "odraslih" specijalista. Drugo, značajno su proširene dijagnostičke mogućnosti, što omogućuje identifikaciju patoloških varijanti koje su se prije promatrale ili promatrale pod maskama češćih bolesti. Treće, opća teorijska razina moderne nefrologije značajno je porasla. Postoji razlog za vjerovanje da je značajno porasla i edukacija većine "odraslih" nefrologa, što im daje priliku da detaljnije "promotre" mnoge ne baš standardne situacije. Konačno, četvrto, moguće je da se, iz ne sasvim jasnih razloga, niz nasljednih i prirođenih bolesti doista počinje manifestirati u starijoj životnoj dobi.

Kayukov I.G. 197022 Sankt Peterburg, ul. L. Tolstoy 17, St. Petersburg State Medical University. akad. I.P. Pavlova, Nephrocorpus, tel.: 812-3463926; faks: 812-2349191; Email: [e-mail zaštićen]

Na ovaj ili onaj način, zahtjevi za "odrasle" nefrologe, u smislu svega navedenog, mijenjaju se. Oni zahtijevaju puno veću količinu znanja i sposobnost primjene tog znanja u kliničkim situacijama koje im nisu uvijek poznate. Istodobno, informacije o postavljenim pitanjima, usmjerene posebno na "odrasle" stručnjake, vrlo su ograničene. U tom smislu, oslanjajući se prije svega na vlastito višegodišnje nastavno iskustvo na Zavodu za nefrologiju i dijalizu Fakulteta poslijediplomskih studija, odlučili smo pripremiti niz malih metodičkih priručnika o suvremenim pristupima dijagnostici i liječenju niza stanja i bolesti bubrega koji su u praksi relativno rijetki, no nefrolog se može susresti.

Ovaj je priručnik prvi u ovoj seriji i nadamo se da će biti koristan ne samo praktičarima nefrolozima, već i studentima viših godina, stažistima i kliničkim specijalizantima terapeutskih specijalnosti.

Nasljedni nefritis (Alportov sindrom) Definicija i terminologija. Alportov sindrom je genetski heterogena, nasljedna (često X-vezana) bolest karakterizirana ultrastrukturnim promjenama u glomerularnoj bazalnoj membrani (GBM), klinički

očituje se nefritičkim sindromom s hematurijom i često udružen sa senzorineuralnom gluhoćom i lezijama organa vida. Trenutno ne postoji potpuni dogovor o tome treba li Alportov sindrom smatrati jednom od varijanti nasljednog nefritisa ili ove pojmove smatrati sinonimima. Autori ovog priopćenja u daljnjem izlaganju materijala pridržavat će se drugog stajališta.

Priča. Prvi opis obitelji u kojoj su uočeni slučajevi hematurije u nekoliko generacija pripada L. Guthrie (1902). A. Hurst, nastavljajući pratiti ovu obitelj, pratio je razvoj uremije kod nekih njezinih članova (1923.). Godine 1927. A. Alport primijetio je da nekoliko rođaka iste obitelji ima gubitak sluha, a uremija se razvija ranije kod muškaraca nego kod žena.

Prevalencija. Učestalost Alportovog sindroma u Sjedinjenim Državama kreće se od 1: 5 000 do 1: 10 000, u Rusiji - 17: 100 000 dječje populacije. Alportov sindrom je uzrok završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD) u 2,5% djece i 0,3% odraslih (0,3 - 2,3% svih pacijenata s ESRD-om u Europi, Indiji ili Sjedinjenim Državama).

Etiologija i patogeneza. Bolest se često temelji na genetskom defektu koji dovodi do patologije kolagena tipa IV, koji je dio GBM-a. Moguća je i patologija gena koji kodiraju neke druge proteine, na primjer, teški lanac IIA nemišićnog miozina (Epsteinov i Fechtnerov sindrom - vidi dolje).

Kolagen tipa IV može sadržavati šest alfa lanaca (alfa-1 - alfa-6), a svaka se molekula kolagena sastoji od tri takva lanca. Glomerularne bazalne membrane (GBM) odraslog čovjeka uglavnom sadrže a3a4a5 trimer kolagena tipa IV. Povezujući se međusobno C-terminalnim krajevima, a3a4a5-trimeri tvore parove, od kojih se svaki zauzvrat veže na tri slična u području N-terminala. U konačnici se formira neka vrsta mreže koja uvelike određuje svojstva GBM-a. Ista izoforma četvrtog tipa kolagena prisutna je u bazalnim membranama distalnih tubula i sabirnih kanalića, alveolarnim bazalnim membranama i specifičnim membranama oka i pužnice. Zanimljivo je da u embrionalnom razdoblju u GBM i svim ostalim bazalnim membranama nefrona prevladavaju kolagene mreže a1a1a2-a1a1a2, koje se nakon rođenja u GBM postupno zamjenjuju mrežama a3a4a5-a3a4a5. a1a1a2-a5a5a6 mreže su također u Bowmanovoj kapsuli (ali ne i GBM),

bazalne membrane sabirnih kanalića, epidermisa i glatkih mišića.

Šest gena za kolagen tipa IV smješteno je u parovima, suprotno od smjera čitanja na tri kromosoma. Geni COL4A1 COL4A2 nalaze se na 13. kromosomu. Geni COL4A3 i COL4A4 na 2. kromosomu. Geni COL4A5 i COL4A6 na dugom kraku kromosoma X (lokus Xq21.3) Alportov sindrom vezan za kromosom X povezan je s mutacijom u lokusu COL4A5. Alportov sindrom s autosomno recesivnim ili autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja povezan je s mutacijama u lokusima COL4A3 i COL4A4 koji se nalaze na 2. kromosomu (Tablica 1).

Klasifikacija.

Tip I je dominantno nasljedni juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha, kod kojeg oboljeli muškarci ne mogu imati potomstvo. Analiza pedigrea nije informativna za razlikovanje X-vezanog nasljeđivanja od autosomno dominantnog nasljeđivanja. Tip I je privremena kategorija i treba je revidirati jer nadomjesna bubrežna terapija može vratiti reproduktivnu funkciju, a nove genetske metode mogu identificirati kromosomske lokacije defektnih gena.

Tip II je juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha i dominantnim, X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5 alfa-5 lanca kolagenske bazalne membrane tipa IV).

Tip III je "odrasli" tip nefritisa s gubitkom sluha i dominantnim, X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5).

Tip IV je "odrasli" tip nefritisa s dominantnim, X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5). Prije širenja hemodijalize i transplantacije bubrega, nije se smatralo da oboljele obitelji imaju teška oštećenja sluha, no sada je poznato da se ona pojavljuju ili ubrzo nakon početka ili unutar deset godina od bubrežne nadomjesne terapije.

Autosomno dominantni nefritis tipa V s gubitkom sluha i trombocitopatijom (Epsteinov sindrom). Ova bolest je opisana u 12 obitelji i 4 sporadična slučaja, prijenos mane se događa s muškarca na muškarca. Priroda genetskog defekta nije bila poznata sve do nedavno. Sada se povezuje s patologijom gena MYH9, koji kodira teški lanac IIA nemišićnog miozina (vidi tablicu 1).

stol 1

Glavne genetske varijante Alportovog sindroma

Naziv OMIM kod* Genomski genetski

defekt lokusa

X-vezani Alportov sindrom 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Alportov sindrom s difuznom leiomiomatozom 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Alportov sindrom s makrotrombocitopenijom (Epsteinov sindrom) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Alportov sindrom s makrotrombocitopenijom

i leukocitne inkluzije (Fechtnerov sindrom) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Autosomno dominantni Alportov sindrom 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Autosomno recesivni Alportov sindrom 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Alportov sindrom s mentalnom retardacijom,

facijalna dismorfija i eliptocitoza 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online mendelska inherentnost u čovjeku; ** FACL4 (300157) - gen koji kodira dugi lanac acil-CoA sintetaze.

Tip VI - juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha i autosomno dominantnim nasljeđem (uzrokovan, barem u dijelu slučajeva, mutacijom gena COL4A3 i COL4A4 alfa-3 i alfa-4 kolagena bazalne membrane tipa IV, ali oštećenjem na druge gene nije isključeno ).

Juvenilni tip nefritisa smatra se njegovom manifestacijom u dobi mlađoj od 31 godine.

Postoje i drugi srednji tipovi Alportovog sindroma koji se ne mogu klasificirati u tipove I-VI prema gornjoj shemi. Konkretno, Alportov sindrom povezan s leiomiomatozom i drugim stanjima uzrokovanim značajnom delecijom koja kombinira gene COL4A5 i COL4A6 koji se nalaze u blizini na kromosomu X, a moguće i druge gene, što dovodi do razvoja "sindroma susjednog gena" ("sindrom susjednog gena" "). ”) (vidi tablicu 1).

Na ovaj ili onaj način, sada je opisan niz genetskih varijanti Alportovog sindroma (Tablica 1).

Morfologija. Kod svjetlosnog mikroskopa promjene su nespecifične. U male djece (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

U starijoj dobi - proliferacija mezangija, zadebljanje i stratifikacija bazalnih membrana, segmentna i globalna skleroza glomerula, tubularna atrofija, intersticijska fibroza, lokalno zadebljanje bazalnih membrana tubula, prisutnost pjenastih stanica u intersticiju.

Kako progresija napreduje, stvara se slika žarišne segmentalne ili globalne glomerulosekleroze s prisutnošću hijalinoze, osobito s nefrotskom razinom proteinurije.

Imunofluorescentna studija, kao

obično negativno. Povremeno se otkriju naslage C3 i IgM - različite lokalizacije. U malog dijela bolesnika nalaze se protutijela na bazalne membrane glomerularnih kapilara.

Korištenje antiseruma za podjedinice kolagena tipa IV otkriva očuvanje alfa-1 lanca i odsutnost alfa-5 i alfa-3 lanaca u glomerularnim bazalnim membranama muških pacijenata s X-vezanim nefritisom. Bolesnici s autosomno recesivnim oblicima Alportove bolesti obično nemaju alfa-3 lance u GBM, ali zadržavaju imunoreaktivnost alfa-5 lanaca u Bowmanovoj kapsuli, sabirnim kanalićima i koži.

Elektronska mikroskopija. U početnim stadijima bolesti može se otkriti samo stanjenje GBM-a, koje se praktički ne razlikuje od promjena kod bolesti tanke bazalne membrane (vidi dolje).

U kasnijim fazama, zadebljanje, stanjivanje, raslojavanje, cijepanje GBM-a smatraju se karakterističnim. Međutim, te promjene nisu dovoljno specifične i mogu se pojaviti kod osoba koje u obitelji nisu imale nefritis. U takvim slučajevima može se pretpostaviti prisutnost neispravnog gena kod roditelja ili pojava nove mutacije.

GC endotel je obično intaktan. Može doći do spajanja procesa peteljke podocita u području oštećenja GBM. Mezangij je obično nepromijenjen u ranim fazama, ali kako bolest napreduje, može se otkriti njegovo širenje i interpozicija u stijenke kapilara, kao i proliferacija mezangijalnih stanica.

Klinika. Bolest se obično manifestira u djetinjstvu ili mladim odraslim osobama. Karakterizira perzistentna mikrohematurija s epizodama

tablica 2

Indikacije/kontraindikacije za donaciju transplantacije bubrega u X-vezanom Alportovom sindromu

Spol potencijalnog darivatelja Hematurija Ima li darivatelj povećan rizik od progresije?

Muškarac Da Da (apsolutna kontraindikacija za donaciju)

Muškarac Ne Ne (nema kontraindikacija za donaciju)

Teško Da Da (relativne kontraindikacije za donaciju)*

Teško Ne** Ne (nema kontraindikacija za donaciju)

* Bubreg se može dobiti od žena u dobi od 45-60 godina u nedostatku drugih živih darivatelja. Donorima se mogu smatrati samo žene s izoliranom mikrohematurijom, normalnom funkcijom bubrega, odsutnošću proteinurije i oštećenjem sluha. Prije uzimanja uzorka bubrega poželjno je učiniti nefrobiopsiju. Prisutnost izrazite morfološke slike Alportovog sindroma je kontraindikacija za donaciju. **5-7% heterozigotnih žena je asimptomatsko.

Obiteljska povijest hematurije ili smrti od CRF-a u obitelji;

Hematurija i (ili) proteinurija u obitelji;

Specifične promjene BM glomerularnih kapilara tijekom elektronske mikroskopije;

hematurija (često se pojavljuju u pozadini fizičkog napora ili SARS-a). Na pozadini epizoda grube hematurije može se pojaviti bol u trbuhu.

Proteinurija, obično blaga na početku, napreduje s godinama. Možda razvoj nefrotskog sindroma.

Hipertenzija se obično otkriva u kasnim stadijima bolesti.

U muškaraca, zatajenje bubrega obično napreduje sporo i doseže terminalni stadij u dobi od 16-35 godina. Opisani su slučajevi vrlo spore progresije s postizanjem terminalnog zatajenja bubrega (ESRD) u dobi od 45-65 godina.

Bolest se očituje samo u nekih žena, uključujući neke nositelje defektnog gena u X-vezanom Alportovom sindromu, obično se odvija lakše nego u muškaraca, ali također može razviti ESRD (vidi bolest tanke bazalne membrane).

Učestalost otkrivanja neurosenzorne gluhoće je 30-50%. Oštećenje sluha uvijek prati patologija bubrega. Težina oštećenja sluha je varijabilna (od promjena samo na audiogramu do potpune gluhoće). Obično nema očitih poremećaja vestibularnog aparata.

Patologija organa vida otkriva se u 1530%. Najkarakterističnija povreda je prednji lentikonus (izbočenje središnjeg dijela leće u prednju kapsulu).

Također možete vidjeti:

Keratokonus

sferofakija

retinitis pigmentosa

katarakta

Amauroz i drugi

Dijagnostika.

Potrebne su tri od sljedećih pet značajki:

Gubitak sluha prema audiografiji;

Kongenitalna patologija vida.

Genetski probir Alportovog sindroma otežan je zbog prisutnosti velikog broja mutacija i nepostojanja "vrućih točaka" ("vrućih točaka" - regija genoma najpodložnija promjenama). Diferencijalna dijagnoza - vidi bolest tanke bazalne membrane.

Ne postoji lijek za Alportov sindrom. Mjere renoprotekcije (niskoproteinska dijeta, ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II AT1 receptora, korekcija arterijske hipertenzije) smatraju se prikladnima, iako nema dokaza o učinkovitosti takvog liječenja. Kada se postigne ESRD, neophodna je nadomjesna bubrežna terapija (hemodijaliza, transplantacija bubrega).

Međutim, kod provođenja transplantacije bubrega u bolesnika s Alportovim sindromom postoje dva problema specifična za ovo stanje. Prvi je povezan s transplantacijom bubrega od živih srodnih darivatelja, od kojih mnogi, kako proizlazi iz genetske prirode bolesti, sami pate od nje ili su barem nositelji defektnog gena. Očito je da u takvoj situaciji uklanjanje bubrega može biti značajan čimbenik rizika koji ubrzava napredovanje KBB-a kod darivatelja. Stoga je pri odabiru srodnih darivatelja nužan njihov temeljit nefrološki pregled i uravnotežen pristup konačnoj odluci.

Trenutno se vjeruje da u X-vezanom Alportovom sindromu postoje sljedeće indikacije/kontraindikacije za doniranje bubrega (Tablica 2).

U autosomno recesivnom Alportovom sindromu, asimptomatski nositelji defektnih gena COL4A3 i COL4A4, kao i predstavnici s kliničkom i morfološkom slikom bolesti tanke bazalne membrane u nedostatku

arterijska hipertenzija i proteinurija.

U autosomno dominantnom Alportovom sindromu transplantacija od rođaka s hematurijom je kontraindicirana.

Drugi važan problem je što bolesnici s Alportovim sindromom nakon transplantacije razvijaju glomerulonefritis s antitijelima na bazalnu membranu u 3-5% slučajeva, što u 90% slučajeva dovodi do gubitka presatka. To je moguće jer u zdravom bubregu postoje lanci kolagena alfa-3 - alfa-5 tipa IV, od kojih jedan može biti odsutan u odgovarajućoj genetskoj varijanti Alportovog sindroma. Stoga tijelo počinje percipirati takav lanac kao strani antigen, za koji se proizvode antitijela. Ova situacija pomalo podsjeća na Goodpastureov sindrom, u kojem se primjećuje patologija alfa-3 lanca.

Anti-GBM nefritis nakon transplantacije češći je kod muškaraca s X-vezanim Alportovim sindromom, iako se može pojaviti u drugim varijantama bolesti.

Relativno nizak rizik od razvoja Anti-GBM nefritisa javlja se u:

Žene s X-vezanim Alporovim sindromom

Pacijenti koji zadržavaju barem djelomičnu ekspresiju trimera kolagena tipa IV a3a4a5 u GBM

Muškarci s X-vezanom varijantom Alportovog sindroma koji nemaju gubitak sluha i koji razviju ESRD nakon 40. godine.

Eksperiment trenutno istražuje mogućnost korištenja staničnih terapija (transplantacija matičnih stanica), statina, inhibitora metaloproteinaze i blokade receptora kemokina-1.

Bolest tanke bazalne membrane (TBM; "benigna obiteljska hematurija")

Definicija. GBM se smatra stanjem koje karakterizira stanjenje GBM-a na elektronskoj mikroskopiji, klinički manifestirano izoliranom hematurijom, često opaženom u članova iste obitelji, u odsutnosti izvanbubrežnih manifestacija.

Priča. TBM je prvi put opisan prije otprilike 80 godina kao "izlječivi oblik hemoragičnog nefritisa". U budućnosti su mnoga opažanja kongenitalne hematurije s dobrom prognozom prikazana pod različitim nazivima. Udruženje rekurentnih benignih

hematurija sa stanjenjem GBM prvi put je prikazana 1973. godine tijekom elektronskog mikroskopskog pregleda uzoraka nefrobiopsije.

Etiopatogeneza. Genetske studije pokazuju da je GBM genetski heterogena bolest koja se češće nasljeđuje autosomno dominantno, što se rijetko viđa u Alportovom sindromu.

Barem u nekim slučajevima (40%), TBM može biti povezan s mutacijama u genima COb4A3/COb4A4, što omogućuje da se uvrsti u skupinu kolagenskih bolesti tipa IV. Istodobno, za razliku od Alportova sindroma, u bazalnim membranama glomerularnih kapilara, unatoč njihovom stanjunju, imunohistokemijski se dokazuje prisutnost svih alfa lanaca kolagena tipa IV koji su tamo uobičajeno prisutni, uključujući alfa-3 i alfa-5.

Mnogi stručnjaci vjeruju da je trenutno nemoguće povući apsolutno jasnu granicu između Alportovog sindroma i bolesti tankih membrana. U principu, nije baš jasno zašto mutacije istog gena, na primjer, COb4A3, u nekim slučajevima dovode do razvoja slike BDSM-a, u drugima - autosomnih varijanti Alportovog sindroma. U svakom slučaju, pokušaji da se pronađe veza između određene vrste mutacije odgovarajućeg gena i fenotipa još uvijek nisu bili vrlo uspješni. Gledište o nepostojanju nepremostive granice između Alportovog sindroma i MTBD-a potvrđuju i rezultati nekih drugih medicinsko-genetičkih istraživanja. Na primjer, pacijenti sa znakovima GBMD-a mogu se smatrati heterozigotima, s defektnim genima COb4A3 ili COb4A4 na istom kromosomu 2. U tom smislu oni su nositelji oštećenog gena za autosomno recesivnu varijantu Alportovog sindroma. Sličnu ulogu mogu imati i žene koje imaju oštećen gen COb4A5 i mogu ga prenijeti svojim muškim potomcima, koji u tom slučaju razvijaju X-vezani Alportov sindrom. Istodobno, većina nositeljica ima mikrohematuriju (95%), stanjenje bazalne membrane, a oko 30% može razviti kliničku i morfološku sliku Alportovog sindroma s progresivnim smanjenjem funkcije bubrega. Pojava potonjeg povezana je s fenomenom djelomične inaktivacije normalnog X kromosoma, što se također događa u žena s razvojem kliničke slike Fabryjeve bolesti – vidi dolje. U takvim situacijama normalni gen može "raditi" u nekim stanicama, a oštećeni u drugima. Ovo npr.

dovodi do pojave "mozaične" ekspresije odgovarajućih alfa-lanaca kolagena tipa IV u imunohistokemijskim studijama. Konačno, zanimljiva su promatranja članova obitelji s autosomno dominantnim Alportovim sindromom. Ti su pacijenti heterozigoti za mutacije COL4A3/COL4A4 i čini se da bi se bolest trebala razviti kod svih nositelja ovog defekta. Ipak, utvrđeno je da se u nekim predstavnicima takvih obitelji doista formira klinička i morfološka slika autosomno dominantnog Alportovog sindroma, koji je obično karakteriziran teškim tijekom, dok u drugima kliničke i morfološke manifestacije češće koreliraju s TBMD.

U vezi s gore navedenim informacijama, predlaže se izolirati "pravi" TBMD (neke vrste mutacija COL4A3 / COL4A4) i slučajeve Alportovog sindroma koji oponašaju TBMD (žene koje nose defektni gen u X-vezanom Alportovom sindromu, muškarci i žene s autosomnim oblicima ove bolesti). Teorijski temelji takve podjele, očito, nisu u potpunosti potkrijepljeni, iako trenutno mogu donijeti neku praktičnu korist, barem u smislu formuliranja dijagnoze (vidi dijagnoza i diferencijalna dijagnoza). U praksi, uz dugotrajno praćenje, dijagnoza MTBD-a ponekad se mora revidirati u korist dijagnoze Alportovog sindroma.

Prevalencija. Čini se da TBM nije vrlo rijetka bolest, budući da se njezini znakovi u elektronskom mikroskopskom pregledu biopsije mogu otkriti u 0,8-11% slučajeva u bolesnika s izoliranom hematurijom. Budući da nisu svi uzorci nefrobiopsije podvrgnuti elektronskoj mikroskopskoj analizi, postoje svi razlozi za vjerovanje da je prava učestalost BTBP uvelike podcijenjena. Prema nekim procjenama, prevalencija tuberkuloze u populaciji može doseći 1% pa čak i 10% (!).

Klinika. Pacijenti obično imaju izoliranu mikrohematuriju, koja se može otkriti u različitim dobima - od djetinjstva do senilnosti. Čini se da je ovaj poremećaj češći kod žena nego kod muškaraca, iako sve studije ne podržavaju ovaj trend. Kada se analiziraju rodovnici, ispada da se u oko dvije trećine slučajeva hematurija može otkriti u barem jednom od rođaka. U preostaloj trećini može se pretpostaviti razvoj de novo mutacije ili odsutnost penetracije defektnog gena u drugima.

ostali članovi obitelji.

Povremeno se mogu javiti epizode velike hematurije, često povezane s respiratornim infekcijama ili fizičkim prenaprezanjem.

Proteinurija ili nema ili je minimalna (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Unatoč činjenici da je odsutnost izvanbubrežnih manifestacija jedan od uvjeta za izolaciju BTM-a, tijekom dugotrajnog praćenja arterijska hipertenzija može se otkriti u 30-35% bolesnika s ovom patologijom. Moguće je, međutim, da u takvim slučajevima ima bitnu prirodu.

Tijek bolesti je obično dobroćudan, iako se povremeno može pojaviti polagano opadanje bubrežne funkcije.

Morfologija. Pod svjetlosnim mikroskopom, bubrezi obično izgledaju netaknuti (ponekad se u lumenu tubula otkrivaju cilindri eritrocita). Imunofluorescencija je negativna. Elektronska mikroskopija otkriva stanjivanje GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Kod postavljanja dijagnoze Alportovog sindroma i MTBP-a prije svega treba uzeti u obzir obiteljsku anamnezu. Za prepoznavanje latentnih oblika koristan je barem elementarni nefrološki pregled srodnika (mikrohematrija, proteinurija, stanje funkcije bubrega). Ne smijemo zaboraviti da se također mogu primijetiti sporadični slučajevi ovih bolesti, koji, kao što je već spomenuto, mogu biti povezani i s nedostatkom penetracije oštećenog gena i s razvojem nove mutacije.

Potrebne su konzultacije oftalmologa i otorinolaringologa, kao i audiogram.

U širem diferencijalnom dijagnostičkom planu, Alportov sindrom i GBM obično treba razlikovati od ostalih varijanti glomerularne hematurije: IgA nefropatije, postinfekcijskog glomerulonefritisa, mebran-proliferativnog glomerulonefritisa i lupusnog nefritisa. Takva se dijagnostika provodi na temelju rezultata suvremenih kliničkih, imunoloških i morfoloških metoda istraživanja uz obvezno imunofluorescentno ili imunohistokemijsko ispitivanje nefrobioptijskih uzoraka. Kada se koristi ovaj pristup, identifikacija gore opisanih uzroka glomerularne hematurije obično nije osobito teška.

Trenutno je najpristupačnija metoda koja omogućuje ne samo razlikovanje sindroma

Tablica 3. Diferencijalna dijagnoza sumnjivih slučajeva* Alportovog sindroma i GBM u odraslih

Obiteljska povijest

Obiteljska povijest hematurije bez dokaza progresivnog zatajenja bubrega, teške proteinurije, gubitka sluha ili oštećenja oka Obiteljska povijest hematurije/proteinurije, zatajenja bubrega, gubitka sluha i oštećenja oka

BTBM BTBM

Alportov sindrom (autosomno recesivan, autosomno dominantan, X-vezan)

*Klinička slika predstavljena je izoliranom mikrohematurijom, a elektronskomikroskopskim pregledom nefrobioptata nalazi se samo stanjenje GBM.

Tablica 4

Pokazatelji kliničke analize krvi bolesnika C

Pokazatelji 09.01.04 04.02.04

Hemoglobin, g/l 150 152

Eritrociti, x1012/l 4,6 4,6

Trombociti, x109/l 322 248

Leukociti, x109/l 6,2 8,0

ESR, mm/h 2 6

Pokazatelji opće analize urina pacijenta C

Indikatori 09.01.04 13.01.04 19.01.04

Bjelančevine, g/l 0,3 0,2 Br

Leukociti, p/sp. Pojedinačno 0-1 1

Eritrociti, p/sp. Jednostruki 3-4 10-15, modificiran

Hijalinski cilindri, p / sp. Nema pojedinačnog br

Tablica 6

Biokemijski parametri i karakteristike stanja funkcije bubrega u bolesnika C

Indikatori

Koncentracija kreatinina u serumu, mmol/l Koncentracija ureje u serumu, mmol/l Koncentracija kalija u serumu, mmol/l Koncentracija natrija u serumu, mmol/l Ukupna koncentracija kalcija u serumu, mmol/l Klirens kreatinina, ml /min/1,73 m2 Dnevna proteinurija, g/ dan Dnevna diureza, l

Alport i BTBM iz druge glomerularne patologije, ali više ili manje pouzdano razlikovati ova stanja jedna od druge ostaje elektron-mikroskopska studija nefrobiopsije. Problemi nastaju u ranim stadijima Alportovog sindroma, kada se na elektronskom mikroskopskoj slici ne može razlikovati od TBM-a. U takvim slučajevima može pomoći imunohistokemija.

klinička studija uzoraka nefrobiopsije za identifikaciju lanaca alfa-3, alfa-4 i alfa-5 kolagena tipa IV, po mogućnosti ne samo u GBM, već iu bazalnim membranama tubula i Bowmanovoj kapsuli. Kod dijagnosticiranja X-vezanih varijanti Alportovog sindroma dodatne informacije mogu se dati imunohistokemijskim pregledom uzoraka biopsije kože (nedostatak ekspresije alfa-5 lanca kolagena tipa IV).

Molekularno genetička analiza vjerojatnije će potvrditi prisutnost Alportovog sindroma ili MTBP-a nego ih razlikovati.

Nažalost, imunohistokemijske i molekularno genetske metode još uvijek su vrlo malo dostupne.

Drugi problem je diferencijalna dijagnoza "prave" TBM i varijanti Alportovog sindroma, koji se javlja pod krinkom benigne obiteljske hematurije. Trenutačno, u praksi, po našem mišljenju, možemo se voditi sljedećim pristupima diferencijalnoj dijagnozi Alportovog sindroma i MTBP u sumnjivim slučajevima kod odraslih (tablica 3).

Problemi koji se javljaju u dijagnozi Alportovog sindroma i MTBP-a ilustrirani su sljedećim vlastitim opažanjem.

Pacijentica S., rođena 1987. godine, bila je na klinici od 01.08.2004. do 06.02.2004.

Pritužbe pri prijemu: epizodna vrtoglavica, češće navečer, bez jasne veze s tjelesnom aktivnošću. Epizodni porast krvnog tlaka do 150 mm/Hg, koji se subjektivno podnosi na zadovoljavajući način. Anamneza bolesti: od 1 godine postoji mikrohematurija (1-6 u p/zr). Od dobi od 14 godina, povećanje hematurije do 40-50 eritrocita u p / sp. Hematurija je zabilježena kod majke bolesnika, kao i kod njegove sestre i brata. Poremećaji organa vida i sluha nisu zabilježeni ni u jednoj rodbini. Bolesnikov brat (r. 1984.) prethodno je pregledan na Nefrološkoj klinici Državnog medicinskog sveučilišta u Sankt Peterburgu 2002. godine. Učinjena je nefrobiopsija i postavljena je dijagnoza bolesti tankih membrana s proliferacijom mezangija.

Nalaz fizikalnog pregleda: nema značajki.

Rezultati laboratorijskih istraživanja. Pokazatelji kliničke analize krvi i opće analize urina prikazani su u tablicama 4 i 5.

Biokemijski parametri krvnog seruma i karakteristike funkcionalnog stanja bubrega u bolesnika nisu odstupali od norme (tablica 6). Klubska brzina

Tablica 5

Vrijednosti

4,9 142,0 2,55 106,02 Tragovi 1,90

Riža. 1. Rezultati elektronskomikroskopske pretrage nefrobioptata pacijentice S.

bačvasta filtracija (GFR) prema formuli MBNAO bila je 97,4 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine.

Nefrobiopsija

Svjetlosna mikroskopija. U dijelovima, medula i kortikalni sloj s brojem glomerula do 22. Glomeruli su srednje veličine s tankim nesavijenim petljama. U nekim glomerulima postoji blaga žarišna proliferacija mezangijalnih stanica i povećanje mezangijalnog matriksa. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke. Fuksinofilne naslage samo u mezangiju. Distrofija epitela tubula je beznačajna, granularna. Svježi eritrociti nalaze se u lumenu tubula. Stroma je tanka, uočava se samo perivaskularna skleroza. Žile se ne mijenjaju. Reakcija s kongo usta (-).

Imunofluorescentna studija. U glomerulima i tubulointersticijalnom sustavu bubrega nisu pronađene naslage imunoglobulina i komponenti komplementa.

Elektronska mikroskopija. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke, ravnomjernih kontura. U membranama nisu pronađene naslage guste elektrone (slika 1).

Zaključak. Bolest tanke membrane s blagom mezangijskom proliferacijom.

Bolest tanke bazalne membrane s proliferacijom mezangija. Očuvana funkcija bubrega.

U ovom slučaju, pacijent i njegovi najbliži rođaci po muškoj i ženskoj liniji primijetili su prisutnost hematurije, elektronskim mikroskopskim pregledom nefrobioptata utvrđeno je stanjivanje GBM u brata i sestre. Međutim, nitko od njih nije imao tešku proteinuriju, slučajeve zatajenja bubrega, patologiju organa sluha i vida. Stoga, unatoč otkrivanju blage proliferacije mezangiocita, što je vrlo nespecifičan znak oštećenja bubrega, postojao je svaki razlog da se zaustavi na dijagnozi TBM. Značajno je da hematurija ima

etsya od majke pacijenta, od njegovog brata i sestre. U ovom slučaju, najvjerojatnije je moguće pretpostaviti prisutnost mutacije COL4L3 ili COL4L4 kod majke (sporadične ili primljene od roditelja - nažalost, nije bilo moguće dobiti podatke o ovoj generaciji ove obitelji), koju je prošla na sve duž autosomno dominantnog puta, koji je najkarakterističniji za TBMD, na moju djecu. Alternativa može biti nositelj defektnog gena u autosomno recesivnom Alportovom sindromu kod sva četiri člana obitelji. Međutim, malo je vjerojatno da je oštećeni gen prenesen s majke na svu njezinu djecu. S obzirom na potonju okolnost, može se odbaciti (iako se, u načelu, ne može potpuno isključiti) varijantu Alportovog sindroma povezanu s X kromosomom. Štoviše, u ovom slučaju očekivale bi se teže kliničke manifestacije bolesti, barem kod muških predstavnika ove obitelji.

Oligomeganefronija (oligonefrina displazija, oligonefrina hipoplazija)

Anamneza, definicija, etiopatogeneza. Oligomeganefronija je prvi put opisana 1962. Oligomeganefronija je jedan od oblika prave hipoplazije bubrega. Značajka ovog stanja je smanjenje broja nefrona, za razliku od jednostavne hipoplazije, u kojoj se broj nefrona ne mijenja.

Smanjenje broja nefrona kod oligomega nefronije smatra se kongenitalnim, a ne nasljednim. Postoji pretpostavka da je u mnogočemu povezana s pothranjenošću trudnica. Zanimljivo je da nije pronađena veza između oligomeganefronije i trudnoće u punom terminu, što može ukazivati ​​na formiranje ove patologije u prilično ranoj fazi intrauterinog razvoja. Međutim, posljednjih godina pojavile su se informacije koje ukazuju na genetsku predispoziciju za razvoj oligomeganefronije. U ovom je stanju pronađena vjerojatnost mutacije povezane s transkripcijskim faktorom RLX2. Drugi kandidat gen je gen hepatocitnog nuklearnog faktora 1-beta (H#11). Međutim, ovi podaci zahtijevaju dodatnu potvrdu.

Oligomeganefronija je klasičan model hemodinamskog mehanizma progresije kronične bubrežne bolesti.

Morfologija. Bubrezi u ovom stanju obično su male veličine (masa oba bubrega u djece manja je od 20 g), obično se sastoje od jednog ili više režnjeva. U klasičnim slučajevima, populacija nefrona ne prelazi 20% od

norme. Istodobno, glomeruli su približno udvostručeni u promjeru, pet puta veći u površini i dvanaest puta većem volumenu. Proksimalni tubuli su još više povećani. Njihova duljina je četiri puta veća od normalne, a volumen može premašiti uobičajenih sedamnaest puta. Sve se to često kombinira s ekspanzijom jukstaglomerularnog aparata, au tubulima se često bilježe mali divertikuli. Te se promjene smatraju pokušajem kompenzacije oštrog smanjenja mase funkcionalnih nefrona i u konačnici dovode do razvoja teške glomerularne skleroze, intersticijske fibroze i tubularne atrofije. U kasnijim stadijima oligomeganefronija se prema histološkoj slici teško razlikuje od glomerulonefritisa ili pijelonefritisa u fazi teške skleroze. Također je vrlo rijetko povezana s drugim anomalijama mokraćnog sustava.

Klinika. U klasičnoj verziji, oligomega-ganefronija se u pravilu otkriva kod djece već u prvoj ili drugoj godini života. U ovoj dobi očituje se poliurijom, polidipsijom, proljevom, povraćanjem i akutnom dehidracijom. Bolesnici imaju oslabljenu reapsorpciju natrija, smanjeni klirens kreatinina, metaboličku acidozu sa sniženim HCO3- i povišenim serumskim Cl-, umjerenu, ali postojano progresivnu proteinuriju, i nikakvu ili malu promjenu urinarnog sedimenta. Disfunkcija bubrega razvija se tijekom 10-15 godina i vjerojatno je povezana s povećanjem ukupne tjelesne težine u odnosu na masu bubrega, razvojem glomerularne skleroze, tubularne atrofije i intersticijske skleroze. Arterijska hipertenzija javlja se u fazi terminalnog zatajenja bubrega.

Međutim, sve češće se prva manifestacija oligomeganefronije opaža kod adolescenata ili mladih odraslih osoba. U određenoj mjeri to odgovara mišljenju o kongenitalnoj, a ne nasljednoj prirodi ove patologije, iako se neke nasljedne bolesti bubrega (na primjer, Gitelmanov sindrom) također, ponekad, prvi put pojavljuju u odrasloj ili čak starijoj dobi. U slučajevima kasne manifestacije oligomeganefronije, koja se može povezati s relativno umjerenim smanjenjem broja nefrona, kako se ukupna tjelesna težina povećava u odnosu na nedostatak nefrona, mogu se pojaviti klinički i laboratorijski simptomi.

Iznosimo vlastito zapažanje.

Pacijent M., 20 godina, student je primljen na kliniku 03.02.2004 na planirani način s pritužbama neodređenog

dugotrajna, povremena nelagoda u lumbalnoj regiji.

Iz anamneze bolesti poznato je da je u dobi od 14-15 godina slučajnom analizom urina (profos-motr) otkrivena proteinurija (1,0 g/l). Subjektivno se nije bunio. Nije bilo hipertenzije, edema i disuričnih poremećaja. 2000. godine, pri prolasku testa urina, proteinurija (više od 1,0 g/l), pojedinačni eritrociti u p/c, blaga leukociturija i cilindrurija ponovno su otkriveni. Iste godine bio je stalno pregledan na nefrološkom odjelu, ali nefrobiopsija nije učinjena. Utvrđena je anomalija u razvoju bubrega: udvostručenje lijevog bubrega s intaktnom funkcijom bubrega. Raspravljeno je pitanje prisutnosti kroničnog glomerulonefritisa. Bio je podvrgnut bolničkom pregledu 2001. godine, a ponovno su pacijent i njegova rodbina odbili napraviti dijagnostičku nefrobiopsiju. Zatim je učinjena kompjutorizirana tomografija bubrega (CT). Utvrđena je CT slika difuznih promjena parenhima oba bubrega po tipu nefroskleroze. Podaci za skupni proces nisu primljeni. Periodična analiza urina otkrila je prilično postojanu proteinuriju, obično na razini od 1,0 g/dan. U siječnju 2004. u urinu bjelančevine 1,1-3,3 g/l, leukociti 0-1 p/c, pojedinačni eritrociti. Razina dnevne proteinurije (SP) bila je 3,6 g/dan. U tom smislu ponovno je hospitaliziran kako bi se razjasnila dijagnoza.

Iz anamneze života. Rođen u Elisti. Nasljedstvo nije opterećeno, porođajna težina 3.100 kg. Od 2000. živi u St. Petersburgu. Uvjeti života u djetinjstvu su dobri. Nije služio vojsku.

Imao sam ospice kao dijete. Godine 1999. operiran je zbog varikokele. U odrasloj dobi patio je samo ARVI. Nije bilo znakova alergije na hranu ili lijekove. Majka je zdrava. Nisu dobiveni detalji o njegovom ocu ili drugim rođacima.

Po prijemu stanje bolesnika bilo je zadovoljavajuće, svijest bistra, normostenička, visine 187 cm, tjelesne težine 73 kg, koža čista, zglobovi nepromijenjeni. Sa strane unutarnjih organa i sustava bez značajki.

Analiza krvnog seruma u trenutku hospitalizacije: ukupne bjelančevine - 71,0 g/l (albumin - 56,8%, globulini - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), kreatinin - 0,18 mmol/l, urea - 10,0 mmol/l, mokraćna kiselina - 0,44 mmol/l, C-reaktivni protein (-), kolesterol - 5,4 mmol/l, glukoza - 4,3 mmol/l, bilirubin - 9,8 μmol/l, AST - 0,48, ALT - 0,54, Na - 141 mmol / l, K - 5,0 mmol / l, Ca (ionizirani) - 1,16 mmol / l, Fe -10,0 μmol / l.

Ekskretorna urografija od 03.01.2001 obično se nalaze sjene bubrega. Izlučivanje kontrasta desno je usporeno od 3. minute, šupljinski sustav lijevog bubrega je udvostručen. Tonus trbušnih sustava je smanjen.Tonus uretera je smanjen. Dimenzije bubrega su 10x4,5 cm desno, 11x5 cm lijevo.

Sonografija bubrega od 07.12.2001.: Snižen bubrežni indeks lijevo, smanjen bubrežni protok krvi lijevo, udvostručenje pelvikalcealnog sustava lijevo.

Zimnitskyov test: noćna diureza - 810 ml, dnevna diureza - 1000 ml, relativna gustoća urina 10081013.

Analiza urina: 06.02.2004. Boja - s/w, reakcija -

Riža. 2. Povećani glomerul tanke petlje bez proliferacije i ekspanzije mezangijskog matriksa (PAS reakcija, povećanje x 400).

Riža. 3. Povećani glomerul s tankim bazalnim membranama, bez proširenja mezangijalnog matriksa i proliferacije stanica. Umjerena skleroza kapsule Shumlyansky-Bowman (posrebrenje prema Jones-Mowryju, povećanje x400).

kiselo, relativna gustoća - 1010, protein - 0,74 g / l, L - 0-2 u p / c, Npr - 0-1 u p / c. Opća analiza urina 10.02. 2004. Boja - s / w, reakcija - kisela, relativna gustoća - 1002, protein - 1,0 g / l, L - 0-1 u p / c, Npr. - 0-1 u p / c. Opća analiza urina 13.02. 2004 Boja - s/g, reakcija - kisela, relativna gustoća - 1012, protein - 1,04 g/l, L - 0-1 v/s, Eg - 0-1 v/s, jednostruki hijalinski cilindri.

Funkcionalna studija bubrega. Koncentracije u serumu: kreatinin - 0,18 mmol / l, urea - 10,6 mmol / l, klirens kreatinina (CC) - 51,1 ml / min, dnevni gubitak proteina (SPB) - 2,51 g / dan. Izračunata brzina glomerularne filtracije (eGFR), procijenjena prema MBK07 jednadžbi, iznosi 42,4 ml/min.

Dakle, prema rezultatima funkcionalnog pregleda bubrega utvrđeni su sljedeći poremećaji: početna azotemija, smanjenje GFR, procijenjeno i klirensom kreatinina i formulom MNR. Uz to, došlo je do smanjenja klirensa Ca (0,47 ml/min) i redovitog povećanja izlučenih frakcija natrija (EBN), klora (EPC1), anorganskog fosfora (EBr) - 1,60; 2.28; 26,96 posto. Došlo je do visokog dnevnog izlučivanja amonijaka i mokraćne kiseline. Takve promjene odgovaraju kroničnoj bubrežnoj bolesti.

insuficijencija (CRF) IIA čl. ili kronične bolesti bubrega (CKD) 3 žlice.

Nefrobiopsija. Svjetlosna mikroskopija (8 standardnih boja) otkrila je kortikalni sloj s do 11 glomerula, od kojih su 2 bila potpuno sklerotična. Dolazi do dvostrukog smanjenja broja glomerula po jedinici površine. Veličina glomerula povećana je 4 puta. Glomeruli su fino petljasti, bez znakova stanične proliferacije i povećanja mezangijalnog matriksa. Glomerularne kapsule su nešto zadebljane. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke. Fuksinofilne naslage nisu određene. U jednom glomerulu hialinoza a. aduktora. Distrofija epitela tubula je umjerena, granularna. Nekoliko područja žarišne skleroze strome; u zoni skleroze ima mnogo pjenastih stanica. Arterije srednjeg kalibra nisu promijenjene. Reakcija s Kongo-Rotom je negativna (slika 2.3).

Zaključak. Svjetlosnom mikroskopom: nema podataka u korist glomerulonefritisa, znaci srednje teške olimeganefronije.

Imunofluorescentna pretraga bioptata (korišteni su anti-Ig, anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA, anti-Clg, anti-C3 antiserumi) nije otkrila naslage imunoglobulina u glomerulima i tubolointersticijalnom sustavu.

Zaključak - oligomeganefronija

Klinička dijagnoza: oligomeganefronija, udvostručenje lijevog bubrega, izolirani urinarni sindrom, CKD 3 st., CKD IIA st.

Terapija. Trenutno smanjen na RRT u razvoju ESRD. U prisutnosti arterijske hipertenzije propisana je antihipertenzivna terapija. Budući da je, kao što je gore spomenuto, oligomeganefronija primjer gotovo čistog hemodinamskog puta za progresiju kronične bubrežne bolesti, određeni rezultati mogu se očekivati ​​od imenovanja niske proteinske dijete, ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II AT1 receptora. Nažalost, trenutno nema informacija o učinkovitosti takvog liječenja oligomeganefronije.

REFERENCE

1. OMIM. Mrežna mendelska inherentnost u čovjeku. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Ignatova MS, Veltishchev YuE. Pedijatrijska nefrologija. L., Medicina, 1989.; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D "Agati V. Sekundarna glomerularna bolest. U: Brenner BM, ur. The Kidney, šesto izdanje, 2000., W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448.

4. Gubler MC. Nasljedne bolesti bazalne membrane glomerula. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1):24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Alportov sindrom: od kreveta do genoma do kreveta. Am J Kidney Dis 1993; 5:627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. IIA mutacije teškog lanca miozina koje nisu u mišićima definiraju spektar autosomno dominantnih makrotrombocitopenija: May-Hegglinova anomalija i Fechtnerov, Sebastianov, Epsteinov i Alportov sindrom. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Kashtan CE. Alportov sindrom i X-kromosom: implikacije dijagnoze Alportovog sindroma u žena.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan C.E. Transplantacija bubrega u bolesnika s Alportovim sindromom. Pediatric Transplantation 2006; 10:651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Nefropatija tanke bazalne membrane. J Am Soc Nephrol 2006; 17:813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Cistične i razvojne bolesti bubrega. U; Brenner BM, ur. Brenner & rektor. The Kydney 4. izd. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Svezak 2, Poglavlje. 38

11. Lončar EL. Normalan i abnormalan razvoj bubrega. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Patogeneza bubrežne displazije. III. Potpuna i nepotpuna urinarna opstrukcija. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 mutacije u oligomeganefroniji. Kidney Int 2001; 59: 457-461

IgA nefropatija (Bergerova bolest). Karakterizira ga torpidna mikrohematurija i trajna makrohematurija na pozadini SARS-a. Diferencijalna dijagnoza može se napraviti samo biopsijom bubrega svjetlosnom mikroskopijom i imunofluorescencijom. IgA nefropatija je karakterizirana granularnom fiksacijom IgA naslaga u mezangiju na pozadini proliferacije mezangiocita.

Membranoproliferativni GN (MPGN) (mezangiokapilarni). Javlja se uz nefritički sindrom, ali je praćen izraženijim edemom, hipertenzijom i proteinurijom, kao i značajnim porastom koncentracije kreatinina u krvi. Kod MPGN-a postoji produljeno (>6 tjedana) smanjenje koncentracije C3 komponente komplementa u krvi, za razliku od prolaznog smanjenja C3 komponente komplementa kod akutnog poststreptokoknog GN. Za dijagnozu MPGN neophodna je nefrobiopsija.

Bolest tanke bazalne membrane. Karakterizira ga torpidna mikrohematurija obiteljske prirode na pozadini očuvanih funkcija bubrega. Biopsija otkriva tipične promjene u bubrežnom tkivu u obliku difuznog ravnomjernog stanjivanja bazalne membrane glomerula (‹200–250 nm u više od 50% glomerularnih kapilara).

nasljedni nefritis. Prvi put se može pojaviti nakon ARVI ili streptokokne infekcije, uključujući u obliku grube hematurije. Međutim, s nasljednim nefritisom, razvoj nefritičkog sindroma nije tipičan, a hematurija je postojana. Osim toga, obitelji pacijenata obično imaju istu vrstu bolesti bubrega, slučajeve kroničnog zatajenja bubrega, senzorineuralni gubitak sluha. Najčešći X-vezani dominantni tip nasljeđivanja nasljednog nefritisa, rjeđe su autosomno recesivne i autosomno dominantne varijante. Pretpostavljena dijagnoza postavlja se na temelju analize pedigrea.

Dijagnoza nasljednog nefritisa zahtijeva prisutnost 3 od 5 znakova:

1. hematurija u nekoliko članova obitelji;

2. bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega u obitelji;

3. stanjenje i/ili poremećaj strukture (cijepanje) glomerularne bazalne membrane (GBM) elektronskom mikroskopijom nefrobioptata;

4. bilateralna senzorineuralna nagluhost, određena audiometrijom;

5. kongenitalna patologija vida u obliku prednjeg lentikonusa (rijetko u Rusiji).

Kod nasljednog nefritisa, osobito kod dječaka, proteinurija tijekom bolesti napreduje, javlja se hipertenzija i smanjuje se GFR. To nije tipično za akutni poststreptokokni GN, koji se javlja postupnim nestankom urinarnog sindroma i ponovnim uspostavljanjem funkcije bubrega.

Identifikacija mutacije u genu kolagena tipa 4 (COL4A3 i COL4A4) potvrđuje dijagnozu nasljednog nefritisa s odgovarajućim kompleksom simptoma bolesti.

Brzo progresivni glomerulonefritis. S razvojem zatajenja bubrega u pozadini akutnog poststreptokoknog GN, potrebno je isključiti brzo progresivni GN (RPGN), koji se očituje progresivnim povećanjem koncentracije kreatinina u krvi tijekom kratkog vremenskog razdoblja i NS. U akutnom poststreptokoknom GN, akutno zatajenje bubrega je kratkotrajno i funkcija bubrega se brzo obnavlja. RPGN povezan s mikroskopskim poliangiitisom karakteriziraju znakovi sistemske patologije i ANCA u krvi.