Reprodukčná dysfunkcia u mužov. Medzi takéto problémy patrí
Obyvateľstvo mnohých vyspelých krajín čelí akútnemu problému mužskej a ženskej neplodnosti. Porušenie má u nás 15 % manželských párov reprodukčná funkcia. Niektoré štatistické výpočty hovoria, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je to ženská neplodnosť a v 40% mužská neplodnosť.
Príčiny mužských reprodukčných porúch
Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ani priamo spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy sú prítomné) oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).
- dysfunkcia semenníkov.
- Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, menovite luteinizačných a folikuly stimulujúcich, podieľajúcich sa na tvorbe spermií a testosterónu.
- Autoimunitná porucha. Vlastné imunitné bunky produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.
porucha vylučovania. Porušenie priechodnosti (obštrukcia, obturácia) vas deferens, v dôsledku čoho je narušený výstup zložiek spermií do močovej trubice cez genitálny trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, tajomstvo prostaty a tajomstvo semenných vačkov.
Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušeného metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.
Iné dôvody:
- Sexy. Erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie.
- Psychologické. Anejakulácia (nedostatok ejakulácie).
- Neurologické (v dôsledku poškodenia miecha).
Príčiny porušenia reprodukčnej funkcie žien
- Hormonálne
- Nádory semenníkov (cystómy)
- Dôsledky zápalových procesov v malej panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubárno-peritoneálny faktor, alebo inými slovami obštrukcia vajíčkovodov.
- endometrióza
- Nádory maternice (myómy)
Liečba ženskej neplodnosti
Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne sú hlavné sily zamerané na správnu diagnostiku príčin neplodnosti.
V prípade endokrinnej patológie liečba spočíva v normalizácii hormonálne pozadie, ako aj pri užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.
Pri obštrukcii rúrok je súčasťou liečby laparoskopia.
Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.
Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.
Imunologická príčina neplodnosti sa odstraňuje umelým oplodnením manželovými spermiami.
Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne identifikovať príčiny. V tomto uskutočnení sa spravidla používajú technológie ECO - umelé oplodnenie.
Liečba mužská neplodnosť
Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, to znamená, že je spojená s porušením spermatogenézy, začiatok liečby spočíva v odstránení príčin. sa liečia infekčné choroby, sú odstránené zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá normalizovať spermatogenézu.
Ak má muž ochorenia, ako je inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaná chirurgická liečba. Chirurgická intervencia je tiež indikovaná v prípadoch, keď je muž neplodný v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčším problémom je liečba mužskej neplodnosti v prípade vystavenia autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií, pôsobia antispermálne telieska. V tejto možnosti priraďte hormonálne prípravky, použite laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a ďalšie.
Väčšina známych mutácií vedie k absencii alebo oneskoreniu puberty a v dôsledku toho k neplodnosti. Na lekára sa však s neplodnosťou obracajú ľudia, ktorí majú normálny sexuálny vývoj. Vyšetrenie väčšiny mutácií, ktoré vedú k neplodnosti, nemá v súčasnosti praktický význam. Niektoré prípady si však zaslúžia osobitnú zmienku, pretože sa často vyskytujú v každodennej praxi.
Obojstranná aplázia vas deferens
Bilaterálna aplázia vas deferens je prítomná v 1-2% neplodných mužov. Podľa väčšiny údajov sa v 75 % prípadov nájdu mutácie v géne CF, ktoré vedú k cystickej fibróze. Hlavným rizikom v takýchto prípadoch je možnosť porodiť dieťa s cystickou fibrózou. Je potrebné vyšetriť prítomnosť mutácií u oboch partnerov a potom vykonať príslušné poradenstvo. Ak sú obaja partneri nosičmi cystickej fibrózy, jej riziko u dieťaťa dosahuje 25 % (v závislosti od charakteru mutácie). Aj keď sa u muža nájde len jedna mutácia vedúca k cystickej fibróze a žena nie je prenášačka, je lepšie hrať na istotu a poslať pár na konzultáciu s genetikom. Asi v 20 % prípadov je bilaterálna aplázia vas deferens sprevádzaná malformáciami obličiek a v jednej štúdii u takýchto pacientov sa nezistili mutácie vedúce k cystickej fibróze (hoci počet analyzovaných mutácií bol malý).
Je potrebné zdôrazniť, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu, a nie apláziu. Kombinácie mutácií vedúcich k aplázii vas deferens sú rôzne a zložité, čo sťažuje poradenstvo pri tomto ochorení. V prvých štúdiách o genetike bilaterálnej aplázie vas deferens nebol ani jeden účastník homozygotný pre mutáciu AF508, najčastejšiu mutáciu v géne CF, ktorá sa vyskytuje v 60 – 70 % prípadov pri klasickej forme cystickej fibrózy. . Približne 20 % pacientov okamžite nájde dve mutácie v géne CF charakteristické pre cystickú fibrózu – v mnohých prípadoch ide o missense mutácie (kombinácia dvoch alel, ktoré spôsobujú miernu formu cystickej fibrózy, alebo jednej alely, ktorá spôsobuje miernu formu cystickej fibrózy). choroba a jedna ťažká). Polymorfizmus bol zistený aj v intróne 8, v ktorom je počet tymínov v rôznych alelách 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T je exón 9 pri transkripcii preskočený a mRNA a následne proteín, sú skrátené. Najčastejším genotypom pri bilaterálnej aplázii vas deferens (asi 30 % prípadov) je kombinácia alely nesúcej mutáciu, ktorá spôsobuje cystickú fibrózu, a alely 5T.
Mutácia R117H je zahrnutá do skríningu, pretože jej kombinácia s inými, závažnejšími mutáciami v géne CF môže spôsobiť cystickú fibrózu. Ak sa zistí mutácia R117H, vykoná sa derivačný test na prítomnosť polymorfizmu 5T/7T/9T. Keď je detegovaná alela 5T, je potrebné určiť, či je na rovnakom chromozóme s R117H (t. j. v cis polohe) alebo na druhom (v trans polohe). Alela 5T v polohe „c voči R117H spôsobuje cystickú fibrózu, a ak je nositeľkou jednej z alel aj žena, choroboplodný, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25%. Zložitosť genetiky cystickej fibrózy je zrejmá pri pohľade na rozmanitosť fenotypov u homozygotov pre alelu 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA a je známe, že u pacientov, ktorých hladina nezmenenej mRNA je 1-3 % normy, sa cystická fibróza rozvinie v klasickej forme. Na úrovni nezmenenej mRNA, čo je viac ako 8-12% normy, sa ochorenie neprejavuje a na stredných úrovniach sú možné rôzne možnosti od úplnej absencie prejavov ochorenia až po obojstrannú apláziu vas deferens a mierna forma cystická fibróza. Treba tiež poznamenať, že aplázia vas deferens v miernych prípadoch môže byť aj jednostranná. V bežnej populácii sa alela 5T vyskytuje s frekvenciou asi 5 %, s jednostrannou apláziou vas deferens – s frekvenciou 25 % a s bilaterálnou apláziou – s frekvenciou 40 %.
Americká vysoká škola lekárskych genetikov a American College of Obstetricians and Gynecologists odporúčajú identifikovať iba 25 mutácií, ktoré majú prevalenciu aspoň 0,1 % v populácii USA, a testovanie na polymorfizmy 5T/7T/9T len ako odvodený test. V praxi však mnohé laboratóriá môžu znížiť náklady zahrnutím tohto testu do svojho hlavného programu, čo, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Malo by sa pamätať na to, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu.
Gény, ktoré regulujú spermatogenézu
Gény pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu sú mapované na chromozóme Y v oblasti AZF umiestnenej v lokuse Yq11 (gén SR Y sa nachádza na krátkom ramene chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramena sa postupne nachádzajú oblasti AZFa, AZFb a AZFc. Oblasť AZFa obsahuje gény USP9Y a DBY, oblasť AZFb obsahuje génový komplex RBMY a oblasť /4Z/c obsahuje gén DAZ.
Niektoré z génov podieľajúcich sa na regulácii spermatogenézy sú v genóme zastúpené niekoľkými kópiami. V genóme sa podľa všetkého nachádza 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 génov alebo pseudogénov rodiny RBMY. DBY a USP9Y sú zastúpené v genóme jednou kópiou. Kvôli veľkému počtu opakujúcich sa sekvencií a rozdielom v dizajne štúdií je analýza oblastí chromozómu Y, ktoré kontrolujú spermatogenézu, spojená so značnými ťažkosťami. Napríklad detekcia delécií v oblasti AZF sa uskutočňovala väčšinou analýzou miest na značenie DNA, krátkych sekvencií DNA so známou chromozomálnou lokalizáciou. Čím viac z nich je analyzovaných, tým vyššia je pravdepodobnosť detekcie delécií. Vo všeobecnosti sú delécie v oblasti AZF bežnejšie u neplodných mužov, ale boli hlásené aj u zdravých mužov.
Dôkazom toho, že oblasť AZF obsahuje gény regulujúce spermatogenézu, bola intragénna delécia v géne USP9Y, nazývanom tiež DFFRY (pretože je homológny so zodpovedajúcim génom Drosophila faf). Neplodný muž mal deléciu štyroch bázových párov, ktorú jeho zdravý brat nemal. Tieto pozorovania spolu s údajmi in vitro naznačujú, že mutácia v géne USP9Y zhoršuje spermatogenézu. Pri opätovnej analýze predtým publikovaných údajov výskumníci identifikovali ďalšiu jedinú deléciu v géne USP9Y, ktorá narúša spermatogenézu.
Prehľad údajov z prieskumu takmer 5 000 neplodných mužov pre mutácie v chromozóme Y ukázal, že približne 8,2 % prípadov (v porovnaní s 0,4 % u zdravých) má delécie v jednej alebo viacerých oblastiach oblasti AZF. V jednotlivých štúdiách sa miery pohybovali od 1 do 35 %. Podľa spomínaného prehľadu sú delécie najčastejšie v oblasti AZFc (60 %), nasledujú AZFb (16 %) a AZFa (5 %). Zvyšné prípady sú kombináciou delécií v niekoľkých oblastiach (najčastejšie zahŕňajúcich delécie v AZFc). Väčšina mutácií sa našla u mužov s azoospermiou (84 %) alebo ťažkou oligozoospermiou (14 %), definovanou ako počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml. Interpretácia údajov o deléciách v oblasti AZF je mimoriadne náročná, pretože:
- nachádzajú sa u neplodných aj u zdravých mužov;
- prítomnosť klastrov DAZ a RBMY obsahujúcich niekoľko kópií génov sťažuje analýzu;
- rôzne štúdie študovali rôzne parametre spermií;
- súbor kontigových máp Y-chromozómu nebol úplný kvôli prítomnosti opakovaných sekvencií;
- nebolo dostatok údajov o zdravých mužoch.
V dvojito zaslepenej štúdii so 138 mužskými pármi IVF, 100 zdravými mužmi a 107 mladými dánskymi vojenskými pracovníkmi sa vykonali hladiny pohlavných hormónov, parametre spermy a analýza oblasti AZF. Na štúdium oblasti AZF sa použilo 21 miest na značenie DNA; s normálnymi parametrami spermií a vo všetkých prípadoch, kde počet spermií presiahol 1 milión/ml, neboli nájdené žiadne delécie. V 17 % prípadov idiopatickej azoospermie alebo kryptozoospermie a v 7 % prípadov s inými typmi azoospermie a kryptozoospermie boli zistené delécie v oblasti AZFc. Je zaujímavé, že žiadny z účastníkov štúdie nemal delécie v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény umiestnené v oblasti AZFc sú najdôležitejšie pre spermatogenézu. Neskôr ich bolo viac hlavné štúdium, ktorá priniesla podobné výsledky.
Ak sa zistia delécie v chromozóme Y, treba to prediskutovať s oboma budúcimi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomkov je, že synovia môžu zdediť toto vymazanie po otcovi a byť neplodní – také prípady boli popísané. Zdá sa, že tieto delécie neovplyvňujú účinnosť IVF a mieru tehotenstva.
Syndróm fragilného X u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov
V sporadických prípadoch predčasného zlyhania vaječníkov sa zistilo, že približne 2-3 % žien má premutáciu v géne FMR1 zodpovednú za výskyt syndrómu fragilného X; u žien s dedičným predčasným zlyhaním vaječníkov dosahuje frekvencia tejto premutácie 12-15%. Krehkú oblasť na lokuse Xq28 možno detegovať karyotypizáciou buniek pestovaných v podmienkach nedostatku kyseliny listovej, ale zvyčajne sa vykonáva analýza DNA. Fragile X syndróm označuje ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšeným počtom trinukleotidových opakovaní: normálne obsahuje gén FMR1 menej ako 50 opakovaní sekvencie CCG, u nosičov premutácie je ich počet 50-200 a u mužov s syndróm fragilného X - viac ako 200 (úplná mutácia). Fragile X syndróm je charakterizovaný X-viazaným dominantným dedičným vzorom s neúplnou penetráciou.
Je dôležité identifikovať nositeľov premutácie, pretože to môžu byť iní členovia rodiny: môžu mať synov so syndrómom fragilného X, ktorý sa prejavuje mentálna retardácia, charakteristické znaky tváre a makroorchizmus.
Sekundárny hypogonadizmus a Kalmanov syndróm u mužov
Muži s Kalmanovým syndrómom sa vyznačujú anosmiou a sekundárnym hypogonadizmom; aj možné defekty tváre v strednej línii, jednostranná agenéza obličky a neurologické poruchy- synkinézy, okulomotorické a cerebelárne poruchy. Kalmanov syndróm je charakterizovaný X-viazaným recesívnym typom dedičnosti a je spôsobený mutáciami v géne KALI; naznačujú, že Kalmanov syndróm je spôsobený 10-15% prípadov izolovaného nedostatku gonadotropných hormónov u mužov s anosmiou. Nedávno bola objavená autozomálne dominantná forma Kalmanovho syndrómu, ktorá je spôsobená mutáciami v géne FGFR1. Pri izolovanom deficite gonadotropných hormónov bez anosmie sa najčastejšie nachádzajú mutácie v géne GnRHR (gén pre gonadoliberínový receptor). Tvoria však len 5-10% všetkých prípadov.
Porušenia a ich príčiny v abecednom poradí:
reprodukčná dysfunkcia -
Reprodukčná dysfunkcia(neplodnosť) – neschopnosť zosobášený pár k počatiu pri pravidelnom nechránenom pohlavnom styku na 1 rok (WHO).
V 75-80% prípadov sa tehotenstvo vyskytuje počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých, zdravých manželov, to znamená, keď je vek manžela do 30 rokov a manželky - do 20 rokov. V staršej vekovej skupine (30 - 35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok.
Približne 35-40% neplodné páry je to spôsobené mužom, v 50% - ženou a v 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.
Aké choroby spôsobujú reprodukčnú dysfunkciu:
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov
I. Parenchymálne (sekrečné) porušenie reprodukčnej funkcie - porušenie spermatogenézy (produkcia spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktoré sa prejavuje vo forme aspermie (absencia spermatogenéznych buniek a spermií v ejakuláte), azoospermie (neprítomnosť spermií v ejakuláte pri detekcii buniek spermatogenézy), oligozoospermia, znížená pohyblivosť, narušená štruktúra spermií:
1. Dysfunkcia semenníkov:
- kryptorchizmus, monorchizmus a hypoplázia semenníkov
- orchitída (vírusová etiológia)
- torzia semenníka
- primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus
- zvýšená teplota - porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie)
- Sertoliho bunkový syndróm
- cukrovka
- nadmerná fyzická záťaž, psychická záťaž, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehriatie organizmu (práca v horúcich obchodoch, saunovanie, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť
- endogénne a exogénne toxické látky(nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká)
- liečenie ožiarením
- mutácie: mutácia génu pre muskoscidózu ( vrodená absencia vas deferens - obštrukčná azoospermia, určená polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (zhoršená spermatogenéza rôzne stupne závažnosť poruchy karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - Klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) - metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) s použitím sond značených fluorochrómami na rôzne chromozómy
2. Hormonálna (endokrinná) reprodukčná dysfunkcia - hypogonadotropný hypogonadizmus - nedostatok luteinizačných (LH) a folikuly stimulujúcich (FSH) hormónov hypofýzy, ktoré sa podieľajú na tvorbe testosterónu a spermií:
- Patológia hypotalamu
o izolovaný nedostatok gonadotropínov (Kalmanov syndróm)
o izolovaný nedostatok luteinizačného hormónu („plodný eunuch“)
o Izolovaný nedostatok FSH
o Vrodený hypogonadotropný syndróm
- Patológia hypofýzy
o Nedostatočnosť hypofýzy (nádory, infiltračné procesy, operácie, ožarovanie)
o Hyperprolaktinémia
o Hemochromatóza
o Vplyv exogénnych hormónov (nadbytok estrogénov a androgénov, nadbytok glukokortikoidov, hyper- a hypotyreóza)
3. autoimunitné procesy - ničenie spermií vlastnými imunitnými bunkami, tvorba protilátok proti spermiám
o parotitis- "prasa"
o poranenie semenníkov
o kryptorchizmus (nezostúpené semenníky)
o operácie na orgánoch miešku
o pasívnych homosexuálov
II. Obštrukčné (vylučovacie) porušenie reprodukčnej funkcie je spravidla spojené s obojstranným, dočasným, resp. trvalé porušenie priechodnosť (obštrukcia, obštrukcia) vas deferens a narušenie výstupu základných zložiek spermií (spermie, sekrécie prostaty, semenných vačkov) cez pohlavné ústrojenstvo do močovej trubice:
- vrodené nevyvinutie alebo absencia vas deferens, porušenie jeho priechodnosti, chýbajúce spojenie medzi tubulom nadsemenníka vas deferens a vas deferens
- cysty v Mullerovom kanáliku prostaty
- zápalový proces v pohlavných orgánoch, komplikovaný obliteráciou vas deferens - chronická epididymitída, deferentitída, spermatokéla
retrográdna ejakulácia – aspermatizmus (nedostatok ejakulátu pri pohlavnom styku) s vrodenými alebo jazvovitými zmenami v močovej rúre na úrovni semenná tuberkulóza, striktúra jeho membránovej časti močovej trubice, poškodenie nervových centier regulácia ejakulácie.
- poranenia pohlavných orgánov, a to aj počas chirurgických zákrokov (napríklad pri oprave prietrže),
- následky vazektómie
III. Zmiešané porušenie reprodukčnej funkcie (vylučovacie toxické alebo vylučovacie zápalové) je výsledkom sprostredkovaného toxické poškodenie spermatogénny epitel, narušená syntéza a metabolizmus pohlavných hormónov a priamy škodlivý účinok hnisu a bakteriálnych toxínov na biochemické vlastnosti spermií:
- zraniteľnosť spermií voči imunitný systém v dôsledku narušenia dozrievania, obalenia s ochranou pred proteínmi v príveskoch vaječníkov (epididymitída)
- zmeny v zložení sekrétu prostaty, semenných vačkov (prostatitída, vesikulitída), STI
- iné zápalové ochorenia mužský reprodukčný systém (uretritída)
IV. Iné príčiny reprodukčnej dysfunkcie
- sexuálne problémy - erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie
- anejakulácia, aspermia - psychologická, neurologická (poranenia miechy)
V. Idiopatická reprodukčná dysfunkcia
Dôvod sa nedá určiť.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien
- zápalové procesy a ich následky ( adhezívny proces v panve a nepriechodnosti vajcovodov - "tubalno-peritoneálny faktor)
- endometrióza
- hormonálne poruchy
- nádory maternice (myómy)
- nádory vaječníkov (cystómy)
Ktorých lekárov kontaktovať, ak dôjde k porušeniu reprodukčnej funkcie:
Všimli ste si porušenie reprodukčnej funkcie? Chcete vedieť podrobnejšie informácie alebo potrebujete obhliadku? Môžeš objednať sa k lekárovi- POLIKLINIKA eurlaboratórium vždy k vašim službám! Najlepší lekári skúmať ťa, študovať vonkajšie znaky a pomôže identifikovať ochorenie podľa príznakov, poradí vám a poskytne potrebnú pomoc. môžete tiež zavolajte lekára domov. POLIKLINIKA eurlaboratórium otvorené pre vás 24 hodín denne.
Ako kontaktovať kliniku:
Telefón našej kliniky v Kyjeve: (+38 044) 206-20-00 (multikanál). Sekretárka kliniky vám vyberie vhodný deň a hodinu na návštevu lekára. Naše súradnice a smer sú uvedené. Pozrite sa na ňu podrobnejšie o všetkých službách kliniky.
(+38 044) 206-20-00
Ak ste v minulosti vykonali nejaký výskum, ich výsledky určite zoberte na konzultáciu s lekárom. Ak štúdie nie sú ukončené, urobíme všetko potrebné na našej klinike alebo s kolegami na iných klinikách.
Máte reprodukčnú dysfunkciu? Musíte byť veľmi opatrní na svoje celkové zdravie. Ľudia nevenujú dostatočnú pozornosť symptómy ochorenia a neuvedomujú si, že tieto choroby môžu byť život ohrozujúce. Je veľa chorôb, ktoré sa na našom tele najskôr neprejavia, no nakoniec sa ukáže, že na ich liečbu je už, žiaľ, neskoro. Každá choroba má svoje špecifické znaky, charakteristické vonkajšie prejavy – tzv symptómy ochorenia. Identifikácia symptómov je prvým krokom k diagnostike chorôb vo všeobecnosti. Ak to chcete urobiť, musíte to urobiť niekoľkokrát do roka byť vyšetrený lekárom nielen zabrániť hrozná choroba ale aj podporu zdravá myseľ v tele a tele ako celku.
Ak chcete lekárovi položiť otázku, využite sekciu online poradne, možno tam nájdete odpovede na svoje otázky a čítate tipy na starostlivosť o seba. Ak vás zaujímajú recenzie o klinikách a lekároch, skúste nájsť potrebné informácie na. Zaregistrujte sa aj na lekárskom portáli eurlaboratórium byť neustále aktuálny najnovšie správy a aktualizácie informácií na stránke, ktoré vám budú automaticky zasielané poštou.
Mapa symptómov slúži len na vzdelávacie účely. Nevykonávajte samoliečbu; So všetkými otázkami týkajúcimi sa definície ochorenia a spôsobu liečby sa obráťte na svojho lekára. EUROLAB nezodpovedá za následky spôsobené použitím informácií zverejnených na portáli.
Ak vás zaujímajú akékoľvek iné príznaky chorôb a typov porúch alebo máte akékoľvek ďalšie otázky a návrhy - napíšte nám, určite sa vám pokúsime pomôcť.
Reprodukčná dysfunkcia Ide o neschopnosť manželského páru otehotnieť pri pravidelnom nechránenom styku po dobu 1 roka. V 75 – 80 % prípadov dochádza k otehotneniu počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých, zdravých manželov, to znamená, keď má manžel menej ako 30 rokov a manželka menej ako 25 rokov. V staršej vekovej skupine (30 - 35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok. Približne 35-40% neplodných párov je spôsobených mužom, v 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov
Parenchymálne (sekrečné) porušenie reprodukčnej funkcie: porušenie spermatogenézy (produkcia spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktoré sa prejavuje vo forme aspermie (absencia buniek spermatogenézy a spermií v ejakuláte), azoospermia (absencia spermie v ejakuláte, keď sa zistia bunky spermatogenézy), oligozooizmus, zníženie motility, narušenie štruktúry spermií.
Porušenia funkcie semenníkov:
kryptorchizmus, monorchizmus a testikulárna hypoplázia;
orchitída (vírusová etiológia);
krútenie semenníkov;
primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus;
zvýšená teplota - porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie);
syndróm "len-bunky-Sertoliho";
cukrovka;
nadmerný fyzický stres, psychický stres, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehriatie tela (práca v horúcich obchodoch, zneužívanie sauny, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť;
endogénne a exogénne toxické látky (nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká);
liečenie ožiarením;
Mutácia génu muskoscidózy (vrodená absencia vas deferens: obštrukčná azoospermia, určená polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (narušenie spermatogenézy rôzneho stupňa závažnosti porúch karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) – metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) pomocou sond značených fluorochrómami na rôzne chromozómy.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien
Zápalové procesy a ich dôsledky (adhézie v panve a obštrukcia vajíčkovodov - "tubalno-peritoneálny faktor);
endometrióza;
hormonálne poruchy;
nádory maternice (myómy).
nádory vaječníkov (cystóm).
Menej časté sú hormonálne a genetické poruchy. Treba poznamenať, že vďaka výdobytkom genetiky bolo možné diagnostikovať množstvo predtým neznámych príčin mužskej reprodukčnej dysfunkcie. Toto je najmä definícia AZF - faktora - lokusu v dlhom ramene chromozómu Y zodpovedného za spermatogenézu. S jeho stratou v spermograme sa odhalia hrubé porušenia až po azoospermiu.
V niektorých prípadoch ani pri najpodrobnejšom vyšetrení nie je možné zistiť príčinu neplodnosti.
V tomto prípade môžeme hovoriť o idiopatickej zníženej plodnosti. Idiopatický pokles plodnosti v podiele mužskej neplodnosti trvá v priemere 25-30% (Podľa rôznych zdrojov od 1 do 40%). Je zrejmé, že takýto veľký nesúlad v hodnotení etiológie je spôsobený nejednotnosťou vyšetrenia a rozdielom v interpretácii získaných klinických a anamnestických údajov, čo zároveň potvrdzuje zložitosť a nedostatočnú znalosť problematiky mužskej neplodnosti.
Liečba neplodnosti
Dnes reprodukčná medicína má solídne poznatky o liečbe neplodnosti všetkých typov a foriem. Hlavným postupom už viac ako tri desaťročia bolo oplodnenie in vitro (IVF). Postup IVF je dobre zavedený lekármi na celom svete. Pozostáva z niekoľkých fáz: stimulácia ovulácie u ženy, kontrola dozrievania folikulov, následný odber vajíčok a spermií, oplodnenie v r. laboratórne podmienky, pozorovanie rastu embryí, prenos najkvalitnejších embryí do maternice v množstve najviac 3.
Štádiá liečby sú štandardné, ale vyžadujú si charakteristiky tela a indikácie pre IVF individuálny prístup, ako pri menovaní špeciálne lieky a pri nastavovaní načasovania každej fázy liečby.
Nové metódy ponúkajú takmer všetky kliniky reprodukčnej medicíny, ich účinnosť v liečbe preukázali desiatky a stovky tisíc detí narodených na svete. Účinnosť použitia iba jedného IVF však stále nie je väčšia ako 40%. Hlavnou úlohou reprodukčných lekárov na celom svete je preto zvýšiť počet úspešných cyklov umelého oplodnenia. Áno, v nedávne časy, na klinikách reprodukčnej medicíny sa praktizuje replantácia päťdňových embryí (blastocyst) namiesto „mladších“, trojdňových. Blastocysta je optimálna na prenos, pretože v súčasnosti je ľahšie určiť vyhliadky takéhoto embrya na ďalší vývoj v tele matky.
K zlepšeniu štatistiky úspešných oplodnení pomáhajú aj ďalšie metódy pomocných metód. reprodukčných technológií, ktorých zoznam môže byť na rôznych klinikách reprodukčnej medicíny odlišný.
Bežnou metódou liečby neplodnosti je ICSI (ICSI), čo znamená priame vstreknutie spermií do vajíčka. ICSI je zvyčajne indikovaná pri mužskej neplodnosti sekrečného typu a často sa kombinuje s IVF. Avšak ICSI, ktorá zahŕňa zvýšenie o 200-400, vám umožňuje posúdiť stav spermií iba povrchne, najmä ťažké patológie spermie nestačí. Preto v roku 1999 vedci navrhli inovatívnejšiu metódu IMSI (IMSI). Zahŕňa zvýšenie 6600 krát a umožňuje vyhodnotiť najmenšie odchýlky v štruktúre mužských zárodočných buniek.
Na posúdenie rizika genetické abnormality u plodu, metódy ako preimplantácia genetická diagnóza(PGD) a komparatívna genómová hybridizácia (CGH). Obidve metódy zahŕňajú štúdium embrya na prítomnosť patologických zmien v genóme embrya ešte pred jeho prenosom do maternice ženy. Tieto metódy nielenže zvyšujú účinnosť mimotelového oplodnenia a sú indikované pri genetických poruchách v genotype páru, ale znižujú aj riziko samopotratu a narodenia detí s genetickými abnormalitami.
spoločné údaje
Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, koncepciu, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky existenciu vo vonkajšom prostredí.
Ontogenéza reprodukčných orgánov je neoddeliteľnou súčasťou genetického programu celkového vývoja tela, ktorého cieľom je poskytnúť optimálne podmienky pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodenie zdravého dieťaťa.
V súčasnosti je identifikovaná spoločná génová sieť, ktorá je zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 testikulárnych génov, 500 ovariálnych génov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužského alebo ženského typu.
Všetky odkazy reprodukčný proces sú mimoriadne citlivé na negatívny vplyv environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti, výskytu genetických a negenetických ochorení.
ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY
Skorá ontogenéza
Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sú už detegované na
štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkový vak v oblasti rudimentov pohlavných žliaz alebo genitálnych záhybov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (do 32 dní embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov močového systému a nadobličiek, ktoré spolu tvoria pohlavie.
Na samom začiatku ontogenézy sa u trojtýždňového embrya v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu) nachádza rudiment tubulov primárnej obličky (pronephros) resp. pronephros. Po 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), rudiment primárnej obličky alebo mesonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začnú vytvárať základy gonád, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sú spojené s tubulmi mesonefros, ktoré sú tzv vlčie kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z úsekov intermediárneho mezodermu, ktoré sú izolované pod vplyvom vlčieho kanálika.
Na distálnom konci každého z dvoch vlčích kanálikov, v zóne ich vstupu do kloaky, sa vytvárajú výrastky vo forme rudimentov močovodov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyklíčia do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly. metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadného mezonefrosu.
Uvažujme teraz o ontogenéze ľudského biologického pohlavia.
Formovanie mužského pohlavia
Tvorba mužského pohlavia začína v 5.-6. týždni vývoja embrya premenou vlčích kanálikov a končí v 5. mesiaci vývoja plodu.
Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu rastie mezenchým pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktorá prúdi do jej potrubia a dáva
začiatok semenných trubíc semenníkov. Vylučovacie cesty sa vytvárajú z vlčích kanálikov. Stredná časť vlčích kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanály a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove vývody redukované (atrofované) a zostávajú z nich iba horné konce (žmurkanie hydatídy) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) na sútoku vas deferens do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálny sínus(močová trubica) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5-mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi zrelého muža, čo zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.
Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) vznikajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvíjajú svalové a väzivové elementy prostaty a po narodení v pubertálnom období vzniká lúmen prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. Pohlavné záhyby zároveň zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína u 12-týždňového embrya. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. V prípade oneskoreného spúšťania semenníkov do mieška (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.
Formovanie samice
K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Mullerových kanálikov, z ktorých sa počas 4-5 týždňov vývoja tvoria základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,
horné dve tretiny vagíny. K kanalizácii vagíny, tvorbe dutiny, tela a krčka maternice dochádza len u 4-5-mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľnej konce pohlavných šnúr.
Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje vrastanie pohlavných povrazcov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto šnúry rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Zarastené pohlavné šnúry pokračujú aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), no nové primordiálne folikuly sa už netvoria.
Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (bielkovinovú) membránu vaječníka, na ktorej zostávajú zvyšky pohlavných hrbolčekov. vo forme neaktívneho rudimentárneho epitelu.
Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich porušovanie
Pohlavie človeka úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:
Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;
Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;
Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;
Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;
Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;
Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;
Sociálny rod, alebo vymedzenie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;
Civilné pohlavie alebo pohlavie registrované v čase vydania pasu. Nazýva sa aj rodičovské pohlavie.
Pri zhode všetkých úrovní pohlavnej diferenciácie a normalizácie všetkých častí reprodukčného procesu sa človek vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnym sebauvedomením, psychosexuálnou orientáciou a správaním.
Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornená na obr. 56.
Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa rastom mezenchýmu formuje genitálny tuberkul, ktorý môže predstavovať buď rudiment žaluďa penisu alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúcnosti biologického pohlavia. Približne od tejto doby sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie je úzko spojená s tvorbou normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.
genetický sex
Úroveň génov
Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Je to o o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.
Ku koncu roka 2001 bolo ku génom, ktoré riadia ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek, priradených 39 génov (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Zdá sa, že teraz je ich ešte viac. Uvažujme o najdôležitejších z nich.
Centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia má nepochybne gén SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónov sa nachádza na distálnom krátkom ramene chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.
Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (antimulleriánsky hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Značky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku
Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-mullerovský hormón, ktorý pôsobí na citlivé Leydigove bunky, čo vyvoláva vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vznikajúcom mužskom tele. Tento gén má veľký počet bodových mutácií spojených s gonadálnou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.
Gén SRY sa môže deletovať najmä na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia sa môže translokovať na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie ku gonádovej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii.
V druhom prípade sa vyvíja telo XY-ženy, ktorá má pruhovité pohlavné žľazy so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).
Súčasne tvorba XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom, je pravdepodobne syndróm de la Chapelle (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažným narušením spermatogenézy.
V posledných rokoch bolo zaznamenané, že v procese sexuálnej diferenciácie podľa mužského typu podieľa sa na ňom množstvo génov umiestnených mimo zóny lokusu SRY (niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich je zaznamenaný takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.
V prípade lokalizácie na X chromozóme ide o gén DAX1. Nachádza sa na Xp21.2-21.3, takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom inverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie.
renovácia steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, ktorá sa prejavuje AGS resp. hypogonadotropný hypogonadizmus v dôsledku nedostatku glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozoruje závažné porušenie spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.
Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi gény raného vývoja (pozri kapitolu 12).
V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, ktorá sa prejavuje mnohopočetnými anomáliami kostry a vnútorných orgánov. Okrem toho mutácie v géne SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (vláknami).
Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas bunkovej diferenciácie a podieľajú sa na gonadálnej ontogenéze. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.
Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi, ktoré produkujú semenníky a vaječníky.
Poďme sa pozrieť na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, diferencujúcom mezenchýme metanefros a gonádach. Ukázala sa úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj represora transkripcie, ktorý je nevyhnutný už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).
Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj pudendálneho tuberkulu a reguluje výstup buniek z coelomického epitelu, ktorý vedie k vzniku Sertoliho buniek.
Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť sexuálnu inverziu, keď je nedostatok regulačných faktorov zapojených do sexuálnej diferenciácie. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.
Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodené chyby vývoj genitourinárneho systému, mentálna retardácia, gonadálna dysgenéza a predispozícia ku gonadoblastómom.
Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a narušeným sexuálnym vývojom.
Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v mieste zostrihu darcu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorý začiatok nefropatia a fokálna skleróza glomerulov obličiek.
Zoberme si tiež gén SF1 lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidné hormóny. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, v ktorom sa miesto SF1 nachádza v promótore. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 bráni transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. Nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože muži nesúci mutantnú alelu génu CFTR majú často bilaterálnu absenciu vas deferens a anomálie nadsemenníka, čo vedie k obštrukčnej azoospermii.
Chromozomálna úroveň
Ako viete, vajíčko nesie vždy jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené
je ukradnutý spermiou s chromozómom X, potom sa v budúcom organizme vytvorí ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, potom sa vytvorí mužské pohlavie (karyotyp: 46,XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).
Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X- a jedného Y-chromozómu v chromozómovej sade. Pri diferenciácii pohlaví zohráva rozhodujúcu úlohu chromozóm Y. Ak chýba, diferenciácia pohlavia nasleduje ženský typ bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:
GBY (genadoblastómový gén) alebo nádor iniciujúci onkogén v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;
GCY (lokus kontroly rastu) lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo porušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;
SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I) zapojený do kontroly rastu;
proteínový gén bunkové membrány alebo H-Y-antigén histokompatibility, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.
Teraz zvážte porušenia genetického pohlavia na chromozomálnej úrovni. Takéto poruchy sú zvyčajne spojené s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku čoho namiesto dvoch identických alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môžu existovať:
Numerické chromozómové anomálie, pri ktorých sa v karyotype deteguje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absencia jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker
Alebo minichromozómy pochádzajúce z jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj autozomálne trizómové syndrómy, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne anomálie chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelecie zahŕňajú: vymazanie oblasti dlhé rameno chromozóm Y (lokus Yq11) a súvisiaca strata lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj delécia génu SRY, čo vedie k zhoršenej spermatogenéze, gonádovej diferenciácii a inverzii pohlavia XY. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. V lokuse sú tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem erytrocytov. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.
Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos na synov delécií Y ovplyvňujúcich tento lokus. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal záväzné pravidlo s oplodnením in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov / ml (azoospermia a ťažká oligospermia).
Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolff-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm mačacieho plaču (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 ( 46, XX, 9p-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s hypopláziou semenníkov, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne ťažkou gynekomastiou, očnými príznakmi, poruchou vedenia srdcového vzruchu a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmyúzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.
Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (úsek chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu s postihnutím centroméry alebo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov sa inverzia označuje symbolom Ph. Pacienti s neplodnosťou a potratom majú často mozaikovú spermatogenézu a oligospermiu spojenú s inverziami nasledujúcich chromozómov:
chromozóm 1; často pozorované Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; menej často sa zistí Ph 1p32q42, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;
Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.
Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia sprevádzaná porušením pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo- alebo azoospermia v dôsledku čiastočného alebo úplného zablokovania spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.
Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa častejšie u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade si muži dokážu udržať plodnosť, aj keď najčastejšie majú blokádu spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchou reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté do kruhu s postihnutím centroméry. Ich tvorba je spojená s poškodením oboch ramien chromozómu, v dôsledku čoho sú voľné konce jeho fragmentu,
sex gamét
Pre ilustráciu možné príčiny a mechanizmoch narušenia pohlavnej diferenciácie na úrovni gamét, na základe údajov z elektrónovej mikroskopie zvážime proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. Obrázok 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.
V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a sú v nich viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (v tomto poradí 1 a 2, ako aj 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténu, synapsie resp. konjugácia(prilepiť sa
Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte.
dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spoločne tvoria centrálny prvok, alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.
Počas prechodu zygoténom sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho elementu SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa pohlavný bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté sexuálne telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. Zároveň sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach alebo zónach chiazmy, v ktorých priamo nastáva crossover alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.
Chiazma je teda úsek chromozómu, v ktorom sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Práve chiazmata udržujú homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy sa axiálne elementy modifikujú separáciou osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.
Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi laterálnymi tyčinkami je viditeľná hustá zóna superpozície priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z laterálnych tyčiniek. Ľahšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. V priebehu ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty v samostatných gonozómoch X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu
chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.
V puberte mužského tela spermatidy vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických transformácií sa menia na funkčne aktívne spermie.
Gametické pohlavné poruchy sú buď dôsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primárnych zárodočných buniek (PPC) do analáže pohlavných žliaz, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledok výskytu meiotických mutácií, ktoré spôsobujú porušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.
Poruchy pohlavia gamét sú spravidla spôsobené chromozómovými anomáliami v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoospermiou a teratozoospermiou, čo nepriaznivo ovplyvňuje mužskú reprodukčnú schopnosť.
Ukázalo sa, že chromozómové anomálie v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť, sú príčinou spontánnych potratov, potratov, mŕtvo narodených detí, pôrodov detí s malformáciami a skorá detská úmrtnosť.
Gonadálny sex
Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníkov alebo vaječníkov (pozri obr. 54 vyššie).
Pri zmenách gonadálneho pohlavia spôsobených pôsobením genetických a environmentálnych faktorov sú hlavné poruchy:
Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)
nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. reprodukčný systém oboch pohlaví sa vyvíja na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. K prvému uloženiu reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu dochádza v embryu na povrchu primárnej obličky - tela vlka. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitel genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.
V stróme primárnej obličky z genitálnych záhybov idú vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky ide Mullerov (paramezonefrický) kanál. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Deje sa nasledovné.
ALE. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktoré prúdia do jej kanálika, a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sa eferentné tubuly tvoria z renálnych tubulov. Ďalej vrchná časť kanál primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka a spodný kanál sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.
Pôsobenie hormónov mužských pohlavných žliaz (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.
Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich tajomstvo sa uvoľňuje do vas deferens v čase ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými mechúrikmi a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe vas deferens a močovou rúrou pridávajú mukoidné a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, v ktorej sa spermie nachádzajú a obsahujú látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,
zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).
B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov pohlavných šnúr. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Mullerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú maternicovými (vajcovodmi), ktorých konce sa otvárajú vo forme lievikov a pokrývajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.
Zvyšky tela primárnej obličky sa stávajú mozgovou časťou vaječníkov a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje rast pohlavných povrazov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.
Rast folikulov, ovulácia, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu sú určené pomermi (posunmi) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyzotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, kraniocerebrálnych poranení, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčinami predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.
Hormonálne pohlavie
Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Ako určujúci začiatok vývoja tela podľa mužského typu slúžia dva androgénne hormóny: antimullerovský hormón alebo AMH (MIS-faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS sa aktivuje pôsobením génu GATA4, ktorý sa nachádza na 19p13.2-33 a kóduje glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, na ktorý sa viaže konsenzuálna sekvencia AACAAT/A.
Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni embryogenézy a pokračuje až do puberty, potom u dospelých prudko klesá (pri zachovaní veľmi nízkej hladiny).
Predpokladá sa, že AMN je potrebná na vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov vytvárajú vnútorné mužské reprodukčné orgány. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa tvoria vonkajšie mužské pohlavné orgány z urogenitálneho sínusu.
Biosyntéza testosterónu sa aktivuje v Leydigových bunkách pôsobením aktivátora transkripcie kódovaného génom SF1 (9q33).
Oba tieto hormóny majú lokálny aj všeobecný účinok na maskulinizáciu cieľových extragenitálnych tkanív, čo vedie k sexuálnemu dysmorfizmu centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosti tela.
Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak sa vyvinie syndróm necitlivosti na androgény (ATS).
Androgénny receptor je kódovaný génom AR umiestneným v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Estrogény a ich receptory zase hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zlepšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.
Hormonálne sexuálne poruchy sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo vedie k rozvoju množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS , hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené podľa ženského typu s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.
Somatické pohlavie
Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).
Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Mullerových vývodov - maternica, vajíčkovody, vaginálny výbežok je skrátený a končí slepo.
Deriváty vlčích vývodov – chámovody, semenné vačky a nadsemenníky – sú hypoplastické v rôznej miere. V puberte majú pacienti normálny vývoj mliečne žľazy, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, riedkeho ochlpenia pubis a podpazušia. Niekedy nedochádza k sekundárnemu rastu vlasov. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.
Príkladom neúplnej feminizácie semenníkov je Reifensteinov syndróm. Typicky ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými maskulinizačnými defektmi (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so strednou kliteromegáliou a miernou labiálnou fúziou. Okrem toho u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou mäkký tvar syndróm testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.
Mentálny, sociálny a občiansky rod
Zvažovanie porušovania duševného, sociálneho a občianskeho pohlavia u človeka nie je úlohou tejto učebnice, pretože takéto porušovanie súvisí s odchýlkami v sexuálnom sebauvedomení a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobne. , psychologické a iné spoločensky významné faktory sexuálneho vývoja.
Zoberme si príklad transsexualizmu (jeden z časté porušenia duševné pohlavie), sprevádzané patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm
nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.
Sebaidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené už v prenatálnom období vývoja organizmu prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Takáto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia osobnosti, prejavujúca sa odmietaním svojho pohlavia, psychosociálnou neprispôsobivosťou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je spravidla 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Sú opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.
Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy vo všeobecnosti nie sú podporované. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identitou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým predpokladom ženského transsexualizmu môže byť nedostatok 21-hydroxylázy u matky alebo plodu, spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou oveľa vyššia.
Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.
Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou sexuálneho centra mozgu (vedúce prvé a zaostávajúce za druhou diferenciáciou).
Druhá pozícia- ide o porušenie diferenciácie biologického pohlavia a formovanie následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu.
feminizácia, pri ktorej pacientky nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti k ženskému pohlaviu. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.
Klasifikácia genetické poruchy reprodukcie
V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú znaky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zvážte jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.
ja Poruchy diferenciácie pohlavných žliaz.
Skutočný hermafroditizmus.
Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.
Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).
Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-gonádovej dysgenézy. Ako príklad uveďme gonádovú dysgenézu v karyotype 46, XY Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou postavou a karyotypom. Majú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších pohlavných orgánov, žiadny vývoj mliečnych žliaz, primárnu amenoreu, slabý rast pohlavného ochlpenia, hypopláziu maternice a vajcovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré predstavujú vlákna spojivového tkaniva umiestnené vysoko v malá panva. Často sa tento syndróm nazýva čistá forma gonadálnej dysgenézy s karyotypom 46,XY.
II. Ženský falošný hermafroditizmus.
Androgénom indukované.
Vrodená hypoplázia kôry nadobličiek alebo AHS. Ide o časté autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je v 95 % prípadov dôsledkom nedostatku enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu
(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli izolované dva tandemovo umiestnené gény – funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, neaktívne buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo v dôsledku posunu rámca v exóne 7, alebo v dôsledku nezmyselnej mutácie v exóne 8. pseudogénu vedie k poruche párovania chromozómov pri meióze a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu do pseudogénu) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.
Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (gén P450 – aromatáza), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.
Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.
Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čriev a močových ciest.
III. Mužský falošný hermafroditizmus.
1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).
2. vrodené chyby biosyntéza testosterónu.
2.1. Defekty enzýmov, ktoré ovplyvňujú biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (varianty vrodenej adrenálnej hyperplázie):
■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);
■ nedostatok 3 beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);
■ Nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.
2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:
■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);
■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy typu 3 (17 beta-HSD3).
2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.
■ 2.3.1. Necitlivosť (rezistencia) na androgény:
syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm
Morris);
syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);
androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.
■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu periférne tkanivá- nedostatok 5 gama reduktázy (SRD5A2) alebo pseudovaginálna perineoskrotálna hypospádia.
■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:
neúplná XY-dysgenéza pohlavných žliaz (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;
X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,
missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;
X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.
■ 2.3.4. Poruchy syntézy, sekrécie a odpovede na antimullerovský hormón - syndróm perzistencie Müllerovho kanálika
■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.
■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus vyvolaný expozíciou chemické faktoryživotné prostredie.
IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.
GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI
Genetické príčiny neplodnosti sú: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavovanie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).
Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu bodov iniciácie konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek jej fáze a štádiu. Nezanedbateľnú časť porúch tvoria synaptické defekty v profáze I. delenia v r.
vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadbytku počtu buniek v leptotene a zygotene, absencia genitálneho vezikula v pachyténe, určuje prítomnosť ne- konjugačný bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.
Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, spôsobujúce defekty SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetriu konjugácie chromozómov.
Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré sa neposúvajú na perifériu jadra, ale „kotvia“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami sa vyberajú v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.
Klasifikácia genetických príčin neplodnosti
1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; sexuálne inverzie (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).
2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).
3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.
4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y-chromozómu; zvýšený heterochromatín Y-chromozómu (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.
5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky rádioterapiu alebo chemoterapia).
6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).
7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Sprevádzané defektom čuchové nervy a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, vyskytuje sa vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhalí nezrelé semenotvorné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho sa po podaní gonadotropínov vyvinú mezenchymálne prekurzory na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kalmanovho syndrómu je spôsobená mutáciou génu KAL1 kódujúceho anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.
8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v géne cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.
9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.
Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -
karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).
2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou Y chromozóm: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza skutočný hermafroditizmus s radom buniek nesúcich chromozóm Y alebo s translokáciami medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.
3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.
4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.
5. Mutácie v génoch viazaných na X: dlhý formulár feminizácia semenníkov; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).
6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.
7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatočnosť enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta-talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidózy; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.
Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužmi a ženami. ženská neplodnosť. Nepatrila sem najmä heterogénna skupina chorôb zjednotená spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“, či syndróm imobility mihalníc buniek riasinkového epitelu horných dýchacích ciest, bičíky spermií, fibrie hl. klkov vajcovodov. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií
DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplného alebo čiastočného zvrátenia vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.
ZÁVER
Ako neoddeliteľná súčasť celkového programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viaczložkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie široký rozsah mutagénne a teratogénne faktory, ktoré spôsobujú rozvoj dedičných a vrodených chorôb, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochranné systémy organizmu.
Vyznačuje sa množstvom vlastností.
Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).
Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.
Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s nondisjunkciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne anomálie gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).
Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).
