Disfuncție de reproducere. Cauze genetice ale infertilității

Infertilitatea există de mii de ani și va continua să apară în viitor. Cel mai important cercetător al Laboratorului de Genetică a Tulburărilor Reproductive al Instituției Științifice Bugetare de Stat Federal Genetică Medicală Centrul de știință", doctore Stiinte Medicale Viaceslav Borisovici Cernîh.

Vyacheslav Borisovich, care sunt principalele cauze ale disfuncției de reproducere?

Există o mulțime de cauze și factori de disfuncție a reproducerii. Acestea pot fi tulburări determinate genetic (diverse mutații cromozomiale și genetice), factori negativi de mediu, precum și combinația lor - patologia multifactorială (multifactorială). Multe cazuri de infertilitate și avort spontan se datorează unei combinații de diverși factori genetici și non-genetici (de mediu). Dar cel mai mult forme severe tulburări ale sistemului reproducător asociate cu factori genetici.

Odată cu dezvoltarea civilizației și deteriorarea mediului înconjurător, sănătate reproductivă persoană. În plus față de cauzele genetice, fertilitatea (capacitatea de a avea propriul descendent) poate fi influențată de mulți factori non-genetici diferiți: infecții din trecut, tumori, leziuni, operații, radiații, intoxicații, hormoni și tulburări autoimune, fumatul, alcoolul, drogurile, stresul și probleme mentale, imagine greșită viata, riscuri profesionale si altele.

Diverse infecții, în primul rând cu transmitere sexuală, pot duce la scăderea fertilității sau a infertilității, malformații fetale și/sau avort spontan. Complicații de la infecție (de exemplu, orhită și orhiepididimita la băieții cu oreion) și de la tratament medicamente(antibiotice, chimioterapie) la un copil, și chiar la un făt în timpul dezvoltării sale intrauterine (când mama ia medicamente în timpul sarcinii), poate duce la afectarea gametogenezei și poate provoca probleme de reproducere cu care se va confrunta ca adult.

În ultimele decenii, indicatorii de calitate ai lichidului seminal la bărbați s-au schimbat semnificativ, astfel încât standardele pentru analiza acestuia, spermogramele, au fost revizuite de mai multe ori. Dacă la mijlocul secolului trecut concentrația de 100-60-40 de milioane de spermatozoizi într-un mililitru era considerată normă, la sfârșitul secolului al XX-lea era de 20 de milioane, acum limita inferioară a normei a „coborât” la 15 milioane la 1 mililitru, cu un volum de cel puțin 1,5 ml și un număr total de cel puțin 39 milioane.Au fost revizuiți și indicatorii de motilitate și morfologie a spermatozoizilor. Acum ei reprezintă cel puțin 32% din spermatozoizii progresivi și cel puțin 4% din spermatozoizii normali.

Dar oricum ar fi, infertilitatea a existat cu mii și milioane de ani în urmă și va continua să apară în viitor. Și este înregistrată nu numai în lumea oamenilor, ci și la diferite ființe vii, inclusiv infertilitatea sau avortul spontan poate fi asociat cu tulburări genetice care blochează sau reduc capacitatea de a avea copii.

Care sunt aceste încălcări?

Există un număr mare de tulburări genetice ale reproducerii care pot afecta diferite niveluri ale aparatului ereditar - genomul (cromozomial, genic și epigenetic). Ele pot afecta negativ diferite stadii de dezvoltare sau funcția sistemului reproducător, etape procesul de reproducere.

Unele tulburări genetice sunt asociate cu anomalii în formarea sexului și malformații ale organelor genitale. De exemplu, atunci când o fată nu formează sau dezvoltă niciun organ al sistemului reproducător în uter, ea se poate naște cu subdezvoltare sau chiar cu absența ovarelor sau a uterului și a trompelor uterine. Băiatul poate avea malformații asociate cu anomalii ale organelor genitale masculine, de exemplu, subdezvoltarea unuia sau a ambelor testicule, epididim sau canale deferente, criptorhidie, hipospadias. În cazuri deosebit de grave, apar încălcări ale formării sexului, până la punctul în care la nașterea unui copil este chiar imposibil să se determine sexul acestuia. În general, malformațiile sistemului reproducător sunt pe locul trei între toate anomaliile congenitale - după malformațiile sistemului cardiovascular și nervos.

Un alt grup de tulburări genetice nu afectează formarea organelor genitale, dar duce la o întârziere a pubertății și/sau la o încălcare a gametogenezei (procesul de formare a celulelor germinale), reglarea hormonală a funcționării hipotalamo-hipofizare. -axul gonadal. Acest lucru este adesea observat cu leziuni ale creierului, cu disfuncție a gonadelor (hipogonadism) sau a altor organe ale sistemului endocrin și poate duce în cele din urmă la infertilitate. Mutațiile cromozomiale și ale genelor pot afecta doar gametogeneza - perturbă total sau parțial producția suficientși calitatea celulelor germinale, capacitatea lor de a participa la fertilizarea și dezvoltarea unui embrion/făt normal.

Tulburările genetice sunt adesea cauza sau factorii avortului spontan. În general, majoritatea pierderilor de sarcină apar din cauza mutațiilor cromozomiale nou apărute, care se formează în timpul diviziunii celulelor germinale imature. Cert este că mutațiile cromozomiale „grele” (de exemplu, tetraploidie, triploidie, monosomii și majoritatea trisomiilor autozomale) sunt incompatibile cu continuarea dezvoltării embrionului și a fătului, prin urmare, în astfel de situații, majoritatea concepțiilor nu se termină cu nașterea. .

Cum cupluri te confrunți cu o astfel de problemă?

În general, 15-18% dintre cuplurile căsătorite se confruntă cu problema infertilității, iar fiecare șapte (aproximativ 15%) din sarcinile înregistrate clinic se termină cu avort spontan. Majoritatea sarcinilor sunt întrerupte spontan în primele etape. Adesea acest lucru se întâmplă atât de devreme încât femeia nici măcar nu știa că a avut o sarcină - acestea sunt așa-numitele pierderi preclinice (sarcini neînregistrate). Aproximativ două treimi din toate sarcinile sunt pierdute în primul trimestru - până la 12 săptămâni. Există motive biologice pentru aceasta: numărul de mutații cromozomiale în materialul abortiv este de aproximativ 50-60%, cel mai mare în anembrion. În primele zile - săptămâni, acest procent este și mai mare - ajunge la 70%, iar mozaicismul în setul de cromozomi apare la 30-50% dintre embrioni. Nu prea legat de asta. Eficiență ridicată(aproximativ 30-40%) sarcina in programe FIV/ICSI fara diagnostic genetic preimplantare (DGP).

Cine are mai multe șanse să fie purtătorul genei „defective” - un bărbat sau o femeie? Și cum să înțelegeți cât de „compatibili” genetic sunt soții?

- Factorii „masculin” și „feminin” de infertilitate apar cu aproximativ aceeași frecvență. În același timp, o treime din cuplurile infertile au tulburări ale sistemului reproductiv din partea ambilor soți. Toate sunt foarte diferite, desigur. Unele tulburări genetice sunt mai frecvente la femei, în timp ce altele sunt mai frecvente sau predominante la bărbați. Există, de asemenea, cupluri cu tulburări severe sau severe ale sistemului reproducător al unuia dintre parteneri, precum și o scădere a fertilității la ambii soți, în timp ce aceștia au o capacitate redusă de a concepe și/sau un risc crescut de a avea o sarcină. La schimbarea partenerilor (la întâlnirea cu un partener cu potențial reproductiv normal sau ridicat), poate apărea sarcina. În consecință, toate acestea dau naștere la ficțiuni inactive despre „incompatibilitatea soților”. Dar, ca atare, nu există incompatibilitate genetică în niciun cuplu. În natură, există bariere în calea încrucișării - specii diferite au un set diferit de cromozomi. Dar toți oamenii aparțin aceleiași specii - Homo sapiens.

Cum, atunci, poate un cuplu să se asigure că nu este infertil și, cel mai important, că poate avea urmași sănătoși?

Este imposibil să spunem dinainte dacă un anumit cuplu va avea sau nu probleme de naștere. Acest lucru necesită un sondaj cuprinzător. Și după aceea, este imposibil să se garanteze succesul debutului sarcinii. Acest lucru se datorează faptului că capacitatea fertilității (de a avea descendenți viabili) este o trăsătură fenotipică foarte complexă.

Se presupune că sistemul reproducător al unei persoane, capacitatea sa de a avea copii, este afectat de cel puțin fiecare a 10-a genă - aproximativ 2-3 mii de gene în total. Pe lângă mutații, există un număr mare (milioane) de variante de ADN (polimorfisme) în genomul uman, a căror combinație formează baza unei predispoziții genetice la o anumită boală. Combinația de diferite variante genetice care afectează capacitatea de a avea urmași este pur și simplu enormă. Multe cauze genetice ale infertilității nu au manifestări clinice în sistemul reproducător. Multe tulburări determinate genetic ale sistemului reproducător arată clinic la fel când sunt complet motive diferite ah, inclusiv cu diverse mutații cromozomiale și genetice, multe așa-numite tulburări non-sindromice nu au un tablou clinic specific, care ar putea sugera un efect genetic specific. Toate acestea complică foarte mult căutarea tulburărilor genetice și diagnosticarea bolilor ereditare. Din păcate, există un decalaj imens între cunoștințele despre genetica umană și utilizarea lor practică în medicină. În plus, în Rusia există un deficit semnificativ de geneticieni, citogenetici și alți specialiști calificați în genetică medicală.

Cu toate acestea, cu multe boli ereditare și tulburări de reproducere, inclusiv cele asociate cu factori genetici, este posibil să aveți copii sănătoși. Dar, desigur, este necesar să se planifice tratamentul și prevenirea în așa fel încât să se minimizeze riscurile de boli ereditare și malformații la descendenți.

În mod ideal, orice cuplu căsătorit înainte de a planifica sarcina ar trebui să fie supus unui cuprinzător, inclusiv examen genetic medical si consiliere. Geneticiistul va examina istoricul, pedigree-ul și, dacă este necesar, va efectua teste specifice pentru a identifica bolile/tulburările genetice sau purtarea acestora. Se efectuează examenul clinic, studiul citogenetic, analiza cromozomilor. Dacă este necesar, acestea sunt completate de un studiu genetic molecular sau citogenetic molecular mai detaliat, adică studiul genomului pentru unele mutații specifice ale genelor sau rearanjamente microstructurale ale cromozomilor. În același timp, diagnosticul genetic este explorator, confirmând, dar nu poate exclude complet prezența unui factor genetic. Poate avea ca scop căutarea mutațiilor și, dacă este găsit, atunci acesta este un mare succes. Dar dacă nu s-au găsit mutații, asta nu înseamnă că nu există.

Dacă chiar diagnosticul tulburărilor genetice este deja atât de complicat, atunci ce putem spune despre tratament?

- De la sine, modificările genetice, într-adevăr, nu pot fi corectate. Cel puțin până în prezent, terapia genică a fost dezvoltată doar pentru un număr mic de boli ereditare, iar aceste boli sunt predominant nereproductive. Dar asta nu înseamnă că bolile genetice care afectează reproducerea nu pot fi tratate. Faptul este că tratamentul poate fi diferit. Dacă vorbim despre eliminarea cauzei bolii, atunci până acum acest lucru este cu adevărat imposibil. Dar există un alt nivel de tratament - lupta împotriva mecanismelor de dezvoltare a bolii. De exemplu, în bolile asociate cu o încălcare a producției de hormoni gonadotropi sau sexuali, terapia de substituție sau de stimulare hormonală este eficientă. Dar cu un defect al receptorului pentru hormon (de exemplu, pentru bărbați - androgeni), tratamentul poate fi ineficient.

Multe probleme ale nașterii pot fi rezolvate cu succes cu ajutorul tehnologiilor de reproducere asistată (ART), printre care metodele FIV ocupă un loc special - fertilizare in vitro. FIV oferă multor cupluri cu forme severe de infertilitate și avorturi spontane recurente, inclusiv cele cauzate de cauze genetice, șansa de a avea propriul urmaș.

Cu metode reproducere asistată a devenit posibilă depășirea infertilității, chiar și cu tulburări de fertilitate atât de severe la bărbați, cum ar fi azoospermia, oligozoospermia și asteno-/teratozoospermia severă, cu obstrucția sau absența trompelor uterine, încălcări severe ale maturării ovulelor la femei. În caz de absență sau deficiență a gameților proprii (celule germinale mature), este posibilă realizarea concepției și nașterea unui copil folosind celule germinale donatoare, iar dacă este imposibil de suportat, recurgând la programul de maternitate surogat.

Metode suplimentare de selecție a celulelor germinale permit utilizarea celulelor germinale masculine de calitate superioară pentru fertilizare. Iar diagnosticul genetic preimplantare (PGD) al embrionilor, care are ca scop identificarea mutațiilor cromozomiale și genetice, ajută la nașterea unor descendenți sănătoși din punct de vedere genetic care nu au mutațiile pe care le-au purtat părinții.

Tehnologiile de reproducere asistată pot ajuta și cuplurile cu risc crescut avort spontan sau nașterea unui copil cu un cariotip dezechilibrat și malformații severe. În astfel de cazuri, procedura FIV cu preimplantare diagnostic genetic, în care sunt selectați embrioni cu un set normal de cromozomi care nu prezintă mutații. Există și noi metode de reproducere asistată. De exemplu, pentru femeile cu o calitate proastă a ovocitelor (celule germinale feminine în timpul creșterii lor în ovar), se folosește o tehnologie de reconstrucție a ovocitelor, care utilizează celule donatoare din care au fost îndepărtați nucleii. Nucleii receptorilor sunt introduși în aceste celule, după care sunt fertilizați cu spermatozoizii soțului.

Există „contra” tehnologiilor de reproducere asistată?

— Da, acest lucru poate avea un impact negativ asupra imaginii demografice în viitor. Printre cuplurile care au probleme cu nașterea și merg la FIV, frecvența modificărilor genetice este crescută, în special cele asociate cu o încălcare a sistemului reproducător. Inclusiv cele care nu sunt diagnosticate și pot fi transmise generațiilor viitoare. Și asta înseamnă că generațiile viitoare vor suporta din ce în ce mai mult povara mutațiilor genetice și a polimorfismelor asociate cu infertilitatea și avortul spontan. Pentru a reduce probabilitatea acestui lucru, este necesară o examinare genetică medicală pe scară largă și o consiliere a cuplurilor cu probleme de naștere, inclusiv înainte de FIV, precum și dezvoltarea și utilizarea pe scară largă a diagnosticelor prenatale (preimplantare și prenatale).

Populația multor țări dezvoltate se confruntă cu problema bărbaților și infertilitate feminină. La 15% dintre cuplurile căsătorite din țara noastră există o încălcare a funcției de reproducere. Unele calcule statistice spun că procentul acestor familii este chiar mai mare. În 60% din cazuri, motivul pentru aceasta este infertilitatea feminină, iar în 40% din cazuri, infertilitatea masculină.

Cauzele tulburărilor de reproducere masculină

Tulburare secretorie (parenchimoasă)., în care producția de spermatozoizi este afectată în tubii seminiferi ai testiculelor, care se manifestă în aspermie (nu există celule de spermatogeneză în ejaculat, precum și spermatozoizi direct), azoospermie (nu există spermatozoizi, dar sunt prezente celule de spermatogeneză) , oligozoospermie (structura și mobilitatea spermatozoizilor sunt modificate).

disfuncție testiculară.
Tulburare hormonală. Hipogonadismul hipogonadotrop este o deficiență a hormonilor hipofizari, respectiv luteinizanți și foliculo-stimulatori, implicați în formarea spermatozoizilor și a testosteronului.
Tulburare autoimună. propriu celule ale sistemului imunitar produc anticorpi împotriva spermatozoizilor, distrugându-i astfel.

tulburare excretorie.Încălcarea permeabilității (obstrucția, obturația) a canalului deferent, ceea ce duce la debitul afectat elemente constitutive spermatozoizii in uretra prin tractul genital. Poate fi permanent sau temporar, unilateral sau bilateral. Compoziția materialului seminal include spermatozoizi, secretul glandei prostatei și secretul veziculelor seminale.

Încălcare mixtă. Excretor-inflamator sau excretor-toxic. Apare din cauza deteriorării indirecte a epiteliului spermatogen de către toxine, metabolismului afectat și sintezei hormonilor sexuali, precum și efectului dăunător direct al toxinelor bacteriene și puroiului asupra spermatozoizilor, ceea ce duce la o deteriorare a caracteristicilor biochimice ale acestuia.

Alte motive:

Sexy. disfuncție erectilă, tulburări ale ejaculării.
Psihologic. Anejaculare (lipsa ejaculării).
Neurologic (datorită leziunii măduvei spinării).

Cauzele încălcării funcției reproductive feminine

hormonal
Tumori ale testiculelor (cistom)
Consecințele proceselor inflamatorii în pelvisul mic. Acestea includ formarea de aderențe, factor tubal-peritoneal sau, cu alte cuvinte, obstrucția trompelor uterine.
endometrioza
Tumori ale uterului (mioame)

Tratamentul infertilității feminine

Pe baza rezultatelor testelor, medicul prescrie anumite metode de tratare a infertilității. De obicei, forțele principale sunt direcționate către diagnostic corect cauzele infertilității.

Când patologia endocrina, tratamentul constă în normalizarea fondului hormonal, precum și în utilizarea medicamentelor stimulatoare ovariene.

Cu obstrucția tuburilor, laparoscopia este inclusă în tratament.

Endometrioza este tratată și prin laparoscopie.

Defectele de dezvoltare a uterului sunt eliminate folosind posibilitățile de chirurgie reconstructivă.

Cauza imunologică a infertilității este eliminată inseminare artificiala sperma soțului.

Este cel mai dificil să tratezi infertilitatea dacă cauzele nu pot fi determinate cu exactitate. De regulă, în această variantă de realizare se folosesc tehnologii FIV - inseminare artificială.

Tratament infertilitate masculină

Dacă un bărbat are infertilitate, care este de natură secretorie, adică asociată cu o încălcare a spermatogenezei, începutul tratamentului constă în eliminarea cauzelor. Bolile infecțioase sunt tratate procese inflamatorii, aplica agenţi hormonali pentru a normaliza spermatogeneza.

Dacă un bărbat are boli precum hernie inghinală, criptorhidie, varicocel și altele, se prescrie tratament chirurgical. Interventie chirurgicala prezentată în cazurile în care infertilitatea la bărbați din cauza obstrucției vasului deferent. Cea mai mare dificultate este tratamentul infertilității masculine în cazul expunerii la factori autoimuni, când motilitatea spermatozoizilor este afectată, acționează corpurile antispermatice. În această opțiune, atribuiți preparate hormonale, utilizați terapia cu laser, precum și plasmafereza și multe altele.

date comune

Procesul de reproducere sau reproducerea umană se realizează printr-un sistem multi-link organe reproductive, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, concepție, preimplantare și implantare a zigotului, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, funcția de reproducere a unei femei, precum și pregătirea corpului nou-născutului pentru a îndeplini noile condiții de existența în mediul extern.

Ontogenia organelor de reproducere este componentă un program genetic pentru dezvoltarea de ansamblu a organismului, menit să ofere condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și gameților pe care îi produc, fecundarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, este identificată o rețea de gene comună care este responsabilă pentru ontogeneza și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene de prostată, 1200 de gene testiculare, 500 de gene ovariene și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Dintre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de sex masculin, fie tip feminin.

Toate părțile procesului de reproducere sunt extrem de sensibile la impactul negativ al factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină și apariția bolilor genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt deja detectate pe

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din regiunea ectodermului intestinal prin endoderm sacul vitelinîn regiunea rudimentelor gonadelor sau pliurilor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până la 32 de zile de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor. sistem urinarși glandele suprarenale, care formează împreună podeaua.

La începutul ontogenezei, la un embrion de trei săptămâni, în regiunea cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), un rudiment al tubilor rinichiului primar (pronefros) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal la tubii pronefros (zona nefrotomului), rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze rudimentele gonadelor, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice sunt conectați la tubii. mezonefros, care se numesc conducte de lup. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din secțiuni ale mezodermului intermediar, care sunt izolate sub influența ductului Wolfian.

La capătul distal al fiecăreia dintre cele două canale de lup, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub forma rudimentelor ureterelor. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, germinează în mezodermul intermediar și formează tubuli. metanefros este un rinichi secundar sau final (definitiv) format din celule derivate din părțile din spate canale de lup și țesut nefrogen al mezonefrosului posterior.

Să luăm acum în considerare ontogenia sexului biologic uman.

Formarea sexului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară odată cu transformarea canalelor de lup și se termină în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordul) , care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care se varsă în ductul său și dă

începutul tuburilor seminale ale testiculelor. Din canalele de lup se formează căile excretoare. Partea de mijloc a canalelor de lup se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceea, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), iar din ele rămân doar capetele superioare (clipirea hidaticei) și capetele inferioare (uterul masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) la confluența canalului deferent în uretra. Prostata, testiculele și glandele de cupru (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusului urogenital (uretrei) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni atinge cel în sângele unui mascul matur, care asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din canalele de lup și tubulii mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenul prostatei se formează după naștere în perioada pubertară. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În același timp, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențe ale peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe la embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. În cazul unei întârzieri în coborârea testiculelor în scrot (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea femelei

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mullerian, din care, timp de 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea liberului. capetele corzilor sexuale.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), continuă creșterea cordoanelor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste cordoane sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Cordurile sexuale încarnate continuă după nașterea unei fete (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (protein) a ovarului, deasupra căreia rămân resturile crestelor genitale. sub forma unui epiteliu rudimentar inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și încălcările acestora

Genul unei persoane este strâns legat de caracteristicile ontogeniei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a individului;

Genul social, sau definirea rolului individului în familie și societate;

Sexul civil sau sexul înregistrat la momentul eliberării pașaportului. Se mai numește și genul parental.

Odată cu coincidența tuturor nivelurilor de diferențiere sexuală și normalizarea tuturor părților procesului reproductiv, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potențe sexuale și generative normale, conștientizare sexuală de sine, orientare și comportament psihosexual.

Schema relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexuale trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin creșterea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - asta depinde de formarea viitorului. sexul biologic. Din această perioadă, pliurile genitale sunt transformate fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns asociat cu formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

sex genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Vorbim despre o întreagă rețea de gene, incluzând gene situate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost atribuite genelor care controlează ontogenia organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparent, acum sunt și mai mulți. Să luăm în considerare cele mai importante dintre ele.

Fără îndoială, locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă fără introni, cu o singură copie, este localizată pe brațul scurt distal al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), care se găsește și la bărbați XX și femele XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea gonadală și ontogeneza organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența efectului

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Mullerian, care acționează asupra celulelor Leydig sensibile, care induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Această genă are un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, se poate transloca în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului.

În cel de-al doilea caz, se dezvoltă corpul unei femei XY, care are gonade sub formă de dungi cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, formarea unui organism XX-mascul, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin, este probabil sindromul de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de afectarea severă a spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a remarcat că în procesul de diferențiere sexuală conform tip masculin sunt implicate un număr de gene situate în afara zonei locusului SRY (câteva zeci). De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări în spermatogeneză; cu ele, se notează atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și pe autozomi.

În cazul localizării pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este situat la Xp21.2-21.3, așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și glandelor suprarenale ale acestora, ceea ce poate duce la sindrom adrenogenital(AGS). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții unice de nucleotide și substituții de baze. Toate duc la hipoplazia cortexului suprarenal și hipoplazia testiculelor din cauza diferențierii afectate.

renirovanie celule steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza unui deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă încălcări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și, deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și aparține genelor dezvoltării timpurii (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este legată de gena SRY și conține cutia HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, care se manifestă prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile din gena SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (suvițe).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulare și sunt implicate în ontogenia gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. În plus, primele 2 gene sunt implicate în primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară se datorează hormonilor care sunt produși de testicule și ovare.

Să aruncăm o privire la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se găsește în mezodermul intermediar, diferențiind mezenchimul metanefros și gonade. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, care este necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de stadiul de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului pudendal și reglează ieșirea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

Se crede, de asemenea, că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când există o deficiență a factorilor de reglementare implicați în diferențierea sexuală. Adesea, aceste mutații sunt asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de o deleție a genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie și malformații congenitale. sistemul genito-urinar, retard mintal, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat de o manifestare precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine și dezvoltare sexuală afectată.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație în locul de splicing al donorului exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), început târziu nefropatia si scleroza focala a glomerulii rinichilor.

Să luăm în considerare și gena SF1 localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, în care situsul SF1 se găsește în promotor. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 împiedică transcrierea genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. În cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este situată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă pentru transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece bărbații care poartă alela mutantă a genei CFTR au adesea absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, ceea ce duce la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, ovulul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce spermatozoizii poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fertilizat

este furat de un spermatozoid cu cromozomul X, apoi sexul feminin se formează în viitorul organism (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă ovulul este fertilizat de un spermatozoid cu un cromozom Y, atunci se formează un sex masculin (cariotip: 46,XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. În diferențierea sexuală, cromozomul Y joacă un rol decisiv. Dacă este absent, atunci diferențierea sexuală urmează tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă de inițiere a tumorii în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii) situat proximal de partea Yq11; pierderea sau încălcarea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locul pseudoautosomal al regiunii I) implicat în controlul creșterii;

Gena proteinei membranei celulare sau antigenul H-Y de histocompatibilitate, considerată anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum luați în considerare încălcările sexului genetic la nivel cromozomial. Astfel de tulburări sunt de obicei asociate cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, ca urmare a cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista:

Anomalii cromozomiale numerice, în care unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari sunt detectați în cariotip, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi care provin de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la afectarea spermatogenezei, diferențierea gonadală și inversarea sexului XY. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Există trei subregiuni active în locus: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția eritrocitelor. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este Risc ridicat transferul la fiii delețiilor Y care afectează acest locus. În ultimii ani, cercetarea locusului a devenit regula obligatorie cu fertilizare in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul plânsului pisicii (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale a cromozomului 9 (46, XX, 9p-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficit de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderat severă, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanisme patogenetice sunt strâns legate de mecanismele adevăratului hermafroditism (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a cromozomului se rotește cu 180 ° în interiorul cromozomului cu implicarea centromerului sau în interiorul brațului fără implicarea centromerului). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este notată prin simbolul Ph. Pacienții cu infertilitate și avort spontan au adesea spermatogeneză mozaică și oligospermie asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; observat adesea Ph 1p34q23, provocând un bloc complet al spermatogenezei; mai rar este detectat Ph 1p32q42, ceea ce duce la un bloc al spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este o translocare Y-autozomală, însoțită de o încălcare a diferențierii sexuale, reproducerii și infertilității la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo- sau azoospermia este observată ca urmare a blocării parțiale sau complete a spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertson între cromozomi acrocentrici. Apar mai frecvent la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la absența completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea au un blocaj în spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi, ele sunt detectate la pacienții cu reproducere afectată. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel cu implicarea centromerului. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, drept urmare capetele libere ale fragmentului său,

sexul gametilor

Pentru a ilustra posibilele cauze și mecanisme ale tulburărilor la nivelul gameților de diferențiere de sex, să luăm în considerare, pe baza datelor de la microscopie electronică, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. Pe fig. Figura 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale care încep să se formeze sunt vizibile în ei. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (respectiv 1 și 2, precum și 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul celei de-a treia etape - zigoten - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul zigotenului, sinapsa sau conjugare(se lipesc

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 denotă cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text.

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul trecerii zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când se formează un număr haploid de bivalenți sexuali ca urmare a procesului de conjugare. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp sexual dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În același timp, SC se reduce treptat și se păstrează numai în zonele sau zonele chiasmei în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone se numesc noduli de recombinare.

Astfel, chiasma este o secțiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu alta. Chiasmele sunt cele care mențin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakineza, când elementele axiale sunt modificate cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

Pe fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tije ale spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de suprapunere a liniilor transversale, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. O elipsă mai ușoară în spațiul central al SC este un nod de recombinare. În cursul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți în gonozomi X și Y separati și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în divizare. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

La pubertate corp masculin spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primare (PPC) în anlagul gonadelor, ducând la o scădere a numărului sau chiar absenta totala Celulele Sertoli (sindromul celulelor Sertoli) sau rezultatul apariției mutațiilor meiotice care provoacă o încălcare a conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, tulburările sexuale ale gameților sunt cauzate de anomalii cromozomiale în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoospermie și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere masculină.

S-a demonstrat că anomaliile cromozomiale la gameți duc la eliminarea acestora, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină, sunt cauzele avorturilor spontane, avorturilor spontane, nașterilor morti, nașterilor de copii cu malformații. și mortalitatea infantilă timpurie.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a unei structuri morfogenetice a gonadelor: fie testiculele, fie ovarele (vezi Fig. 54 de mai sus).

Cu modificări ale sexului gonadal cauzate de acțiunea factorilor genetici și de mediu, principalele tulburări sunt:

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistem reproductiv de ambele sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima depunere a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul lupului. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

În stroma rinichiului primar din pliurile genitale se duc fire formate din gonocite și celule foliculare și, în același timp, din corpul rinichiului primar la cloaca merge ductul Mullerian (paramezonefric). Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Se întâmplă următoarele.

DAR. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordonul), care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care curg în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubii eferenți se formează din tubii renali. În viitor, partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar partea inferioară se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadelor masculine (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobuli laterali si un istm (lobul mijlociu). Există aproximativ 30-50 de glande în prostată, secretul lor este eliberat în canalele deferente în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează prin canalele deferente și uretra, se adaugă produse mucoide și similare ale glandelor bulbouretrale sau celulelor cupru (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse sunt amestecate și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, în care se află spermatozoizii și conțin substanțele necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale corzilor sexuale. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Mullerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine (uterine), ale căror capete se deschid sub formă de pâlnii și acoperă ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Rămășițele corpului rinichiului primar devin partea creierului a ovarelor, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), creșterea cordurilor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare continuă. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculilor, ovulația, modificările ciclice corpus luteum, alternanța producției de estrogen și progesteron este determinată de rapoartele (deplasările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofizotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cerebrale traumatice, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, sunt supărate. funcția sexualăși devin cauzele pubertății premature sau ale neregulilor menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru în organism al hormonilor sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni). Doi hormoni androgeni servesc drept început determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin: hormonul anti-Mullerian, sau AMH (factor MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat sub acțiunea genei GATA4, situată la 19p13.2-33 și care codifică o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, de care se leagă secvența consens, AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de embriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (în timp ce se menține un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele interne de reproducere masculine sunt formate din canalele de lup. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia, organele genitale masculine externe sunt formate din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig sub acțiunea unui activator de transcripție codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât un efect local, cât și un efect general asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, ceea ce duce la dismorfismul sexual al sistemului nervos central, organe interneși dimensiunile corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, nu este necesar doar un nivel normal de androgeni, ci și receptorii lor care funcționează în mod normal, deoarece în caz contrar se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (îmbunătățirea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce duce la dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS. , hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate în funcție de tipul feminin cu deficiență sau absență totală de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, care se manifestă în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivații canalelor mulleriene - uterul, trompele uterine - lipsesc, procesul vaginal se scurtează și se termină orbește.

Derivații conductelor de lup - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în diferite grade. La pubertate, pacienții au dezvoltare normală glande mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mameloanelor, creșterea rară a părului pubisului și axilelor. Uneori nu există o creștere secundară a părului. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). La examen histologic au hiperplazie a celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu cliteromegalie moderată și fuziune labială ușoară. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, formă moale sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a încălcărilor sexului mental, social și civil la o persoană nu este sarcina acestui lucru ghid de studiu, deoarece astfel de încălcări se referă la abateri în conștientizarea de sine sexuală și autoeducație, orientarea sexuală și rolul de gen al individului și factori similari mentali, psihologici și alți factori semnificativi din punct de vedere social ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare un exemplu de transsexualism (una dintre încălcările frecvente ale sexului mental), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite chiar și în perioada prenatală de dezvoltare a organismului prin maturarea structurilor hipotalamusului, ceea ce în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. O astfel de dualitate duce la înregistrarea incorectă a sexului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea personalității, manifestată prin respingerea genului, inadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Varsta medie pacienții, de regulă, este de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Sunt descrise cazuri de familie și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general susținute. Într-o oarecare măsură, diferențierea hormonală a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale, poate fi o explicație. De exemplu, nivelul hormonilor sexuali și al neurotransmițătorilor în perioadele critice ale dezvoltării copilului s-a dovedit a fi asociat cu identitatea de gen și orientarea psihosocială. În plus, se presupune că premisa genetică pentru transsexualismul feminin poate fi lipsa 21-hidroxilazei la mamă sau făt, cauzată de stresul prenatal, a cărui frecvență este mult mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (conducând primul și rămânând în urma celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular.

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor sex feminin. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii. De regulă, ele iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Luați în considerare una dintre cele mai recente și mai complete clasificări (Grumbach M. și colab., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări de diferențiere a gonadelor.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete ale XX-disgenezei și XY-disgenezei gonadale. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală în cariotipul 46,XY. Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, fizic masculin și cariotip. Au o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, lipsă de dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creștere slabă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și gonadele în sine, care sunt reprezentate de firele de țesut conjunctiv situate sus în pelvis mic. Adesea, acest sindrom este numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia congenitală a cortexului suprarenal sau AHS. Aceasta este o boală autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri este rezultatul unui deficit al enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost izolate două gene localizate în tandem - o genă CYP21B activă funcțional și o pseudogenă CYP21A, inactivă din cauza fie unei deleții în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența a unei pseudogene duce la afectarea împerecherii cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (mutarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (gena P450 - aromatază), este localizată în segmentul 15q21.1.

Aportul de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neinduse de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinelor și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. defecte congenitale biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (opțiuni hiperplazie congenitală cortexul suprarenal):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ Deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului în testicule:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate (rezistență) la androgeni:

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

insensibilitate la androgeni în fenotipic barbati normali.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului tesuturilor periferice- deficit de 5 gama reductazei (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza XY incompletă a gonadelor (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau a sindromului WAGR; mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte în sinteza, secreția și răspunsul la hormonul anti-Mullerian - Sindromul de persistență al canalului Müllerian

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de expunerea la factori chimici de mediu.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltare duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității sunt: mutațiile sinaptice și desinaptice, sinteza și asamblarea anormale a componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ceea ce duce la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele acesteia. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pachiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui non- conjugarea segmentului bivalent și a unui complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințe radioterapie sau chimioterapie).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune a culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară purtând un cromozom Y sau având translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele legate de X: formular complet feminizarea testiculelor; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiune. o gamă largă factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea bolilor ereditare și congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

Rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman include: corp feminin- 1700 + 39 de gene, în corpul masculin - 2400 + 39 de gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului genetic general de dezvoltare, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea ereditare și boli congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicate în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700 + 39 gene, în corpul masculin - 2400 + 39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate cauzele genetice ale infertilității și a fost publicată cea mai completă clasificare a acestora.

Astfel, în ultimii ani, au avut loc schimbări semnificative în studiile de ontogeneză a sistemului reproductiv uman și s-a obținut succes, a cărui implementare va îmbunătăți cu siguranță metodele de tratament și prevenirea tulburărilor de reproducere, precum și masculin și feminin. infertilitate.

Un studiu cuprinzător care vă permite să determinați principalele cauze genetice ale infertilității masculine și să alegeți tacticile adecvate pentru gestionarea pacientului.

Studiul a inclus cele mai frecvente cauze genetice ale infertilității masculine: detectarea delețiilor în regiunea locusului AZF care afectează spermatogeneza, determinarea numărului de repetări CAG în genă AR asociate cu modificări ale sensibilității la androgeni și căutarea mutațiilor în genă CFTR, responsabil de dezvoltarea bolii, a cărei manifestare clinică este azoospermia obstructivă.

Ce biomaterial poate fi folosit pentru cercetare?

Epiteliu bucal (bucal), sânge venos.

Cum să vă pregătiți corect pentru cercetare?

Nu necesită pregătire.

Informații generale despre studiu

Infertilitatea masculină (MB) este o afecțiune patologică gravă care necesită un diagnostic complex complex, corectare urgentă și, în unele cazuri, prevenire.

Infertilitatea afectează 15-20% dintre cupluri vârsta reproductivă. În jumătate din cazuri este asociat cu „ factor masculin„, manifestată prin abateri ale parametrilor ejaculatului.

Dificultatea de a diagnostica MB este în număr mare motivele pentru aceasta. Acestea includ anomalii ale sistemului genito-urinar, tumori, infecții ale tractului urinar, tulburări endocrine, factori imunologici, mutatii genetice si altele.Spre deosebire de motivele de mai sus, cele genetice nu au intotdeauna manifestari clinice, dar sunt extrem de importante pentru diagnosticarea MB la subiect.

Este important să înțelegeți că diagnosticul de „MB” și formele sale pot pune numai medic specialist pe baza datelor anamnestice, a datelor de examinare, a rezultatelor studiilor instrumentale si de laborator. Următoarele motive pot fi motivul pentru a vizita un medic:

imposibilitatea de a concepe un copil în termen de un an, cu condiția ca partenerul să nu aibă semne de infertilitate feminină;
încălcări ale funcțiilor erectile și ejaculatoare;
boli concomitente ale zonei urogenitale (inflamatorii, tumorale, autoimune, congenitale etc.);
luarea de medicamente hormonale și citostatice;
disconfort în regiunea urogenitală.

Cauzele frecvente ale infertilității masculine sunt încălcări ale structurii și cantității spermatozoizilor, care afectează mobilitatea și capacitatea lor de a fertiliza.

Principalele cauze genetice ale dezvoltării MB sunt:

1) deleții (înlăturarea fragmentelor genetice) ale locusului AZF;

2) polimorfismul (creșterea repetărilor fragmentului genetic - CAG) al genei AR;

3)m mutații (încălcarea secvenței) genei CFTR .

În prezent, acești markeri fac parte integrantă din criteriile standard pentru diagnosticul complex al manifestărilor genetice ale MB, care apar la un grup de pacienți în 10-15% din cazuri.

Deleții ale locusului AZF și ale genei SRY

Un rol important în dezvoltarea patologiilor cum ar fi oligozoospermia și azoospermia îl joacă deviațiile într-o anumită regiune a cromozomului Y - AZF- locus (factor de azoospermie). Inclus în -l determina cursul normal al spermatogenezei și cu încălcarea structurii genetice AZF-formarea de locus a celulelor germinale masculine poate fi serios perturbata.

AZF- locusul este situat pe brațul lung al cromozomului Y (q11). Genele situate la acest locus joacă un rol important în procesul de spermatogeneză.

Microdeleția cromozomului Y reprezintă pierderea anumitor zone, se găsește în medie în 10-15% din cazurile de azoospermie și în 5-10% din cazurile de oligozoospermie severă și provoacă afectarea spermatogenezei și infertilitate la bărbați.

Locus AZFîmpărțit în 3 secțiuni: AZFa, AZFbși AZF c. În fiecare dintre ele au fost identificate gene implicate în controlul spermatogenezei. Delețiile la locusul AZF pot fi complet, adică îndepărtând complet unul dintre AZF-regiuni sau mai multe, și parțial când nu cuprind complet nici una dintre cele trei regiuni ale sale.

La plin AZF-deletii, exista o dependenta destul de evidenta a gradului de alterare a spermatogenezei de marimea si localizarea deletiilor, care poate avea valoare de prognostic in obtinerea de spermatozoizi apti pentru programele de fertilizare in vitro.

Absența întregului loc AZF, precum și ștergeri care captează complet regiuni AZFași/sau AZFb indică imposibilitatea obținerii spermatozoizilor.
Aproape toți pacienții cu deleții AZFb sau AZFb+c de remarcat azoospermia datorată tulburărilor severe ale spermatogenezei (sindromul „numai celule Sertoli”).
Cu ștergeri complete ale regiunii AZFc manifestările variază de la azoospermie la oligozoospermie. În medie, 50-70% dintre pacienți cu o ștergere care captează complet AZF regiune c, este posibil să se obțină spermatozoizi potriviti pentru inseminare artificială.
Cu parțial AZFîn c-delețiile, manifestările variază de la azoospermie la normozoospermie.

Cercetarea de stat AZF- locusul cromozomului Y la pacienții cu azoospermie și oligozoospermie severă permite stabilirea cauzei genetice a tulburărilor de spermatogeneză, efectuarea unui diagnostic diferențial de infertilitate la bărbați și ajustarea tratamentului, verificarea posibilității de obținere a spermatozoizilor în timpul biopsiei testiculare și posibilitatea obtinerea spermatozoizilor pentru ICSI (injectie intracitoplasmatica de spermatozoizi).

Trebuie avut în vedere faptul că, în cazul utilizării cu succes a tehnologiilor de reproducere asistată, ștergerea cromozomului Y se transmite prin linia masculină. Aceasta arată nevoia observarea dispensarului pentru băieții născuți după ICSI din tați cu microdeleții în cromozomul Y, pentru a le evalua starea de fertilitate.

Indicații de screening AZF-delețiile se bazează pe numărul de spermatozoizi și includ azoospermia și oligozoospermia severă (

Gena este deosebit de importantă în controlul genetic al dezvoltării de tip masculin. SRY(Regiunea Y care determină sexul). În el a fost găsit cel mai mare număr de mutații asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală. Dacă nu există nicio parte a cromozomului care conține gena SRY, fenotipul va fi feminin cu un cariotip masculin 46XY.

Acest studiu genetic include analiza AZF-locus cromozomial - 13 deleții semnificative clinic: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1125, sY1125, sY1125, sY1125, sY12204, sY1125, sY1125, sY12204 SRY.

Gena receptorului de androgeni AR

Un alt factor determinant în infertilitatea masculină este încălcarea reglării hormonale a spermatogenezei, în care hormonii sexuali masculini androgenii joacă un rol cheie. Aceștia interacționează cu receptorii specifici de androgeni, determinând dezvoltarea caracteristicilor sexuale masculine și activând spermatogeneza. Receptorii se găsesc în celulele testiculelor, prostatei, pielii, celulelor sistemului nervos și altor țesuturi. Gena receptorului de androgeni se caracterizează prin prezența unei secvențe de repetări CAG (citozină-adenină-guanină), al căror număr poate varia semnificativ (de la 8 la 25). Tripletul CAG codifică aminoacidul glutamină, iar atunci când numărul de nucleotide CAG se repetă se modifică, cantitatea de aminoacid glutamină din proteină se modifică în consecință. Numărul de repetări dintr-o genă AR depinde de sensibilitatea receptorului la , iar relația este invers proporțională: cu cât se repetă mai multe, cu atât receptorul este mai puțin sensibil. O creștere a numărului de repetări CAG în receptori le reduce activitatea, aceștia devin mai puțin sensibili la testosteron, ceea ce poate duce la afectarea spermatogenezei, iar riscul de a dezvolta oligozoospermie și azoospermie crește. Există, de asemenea, dovezi că, cu un număr redus de repetări CAG (se notează AR hipersensibilitate la androgeni și crește riscul la bărbați. O creștere a numărului de repetări CAG la 38-62 duce la spinobulbar atrofie musculară, tip Kennedy.

Rezultatul testului face posibilă evaluarea activității spermatogenezei și, dacă este necesar, luarea măsurilor adecvate pentru compensarea patologiei.

Infertilitatea masculină în fibroza chistică

hormonul luteinizant (LH)

Hormonul foliculostimulant (FSH)

Antigen comun specific de prostată (PSA comun)

Studiu cariotip

Notite importante

De-a lungul vieții, acești markeri genetici nu se modifică, studiul se efectuează o singură dată.

Literatură

Naina Kumar și Amit Kant Singh Tendințe ale infertilității factorilor masculini, o cauză importantă a infertilității: o revizuire a literaturii J Hum Reprod Sci. 2015 oct-dec; 8(4): 191–196.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (în formă personală, la infinitiv, sub formă de gerunziu) se scrie separat: nu lua, nu era, neștiind, încet.
	Prezentare, raportare principalele trăsături ale filosofiei Renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare noi suntem copiii pământului pentru grădină
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, munca a fost făcută de studenți.Fără comunicare, ne închidem.

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane