boala PNG. Cauze, simptome și tipuri de hemoglobinurie

Materialele sunt prezentate din ajutor didactic Universitatea RUDN

Anemie. Clinică, diagnostic și tratament / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 p.

Copierea și reproducerea materialelor fără indicarea autorilor este interzisă și se pedepsește conform legii.

Paroxistică hemoglobinurie nocturnă(PNH) este o anemie hemolitică clonală dobândită asociată cu un defect al membranei celulelor sanguine, prin urmare boala este considerată în grupul membranopatiilor și este singura membranopatie dobândită dintre bolile acestui grup. Mutația care duce la defectul membranei în PNH are loc la nivelul celulei stem pluripotente, iar cauza mutației rămâne neclară.

PNH apare cu o frecvență de 1:500.000 din populație. Oamenii de toate grupele de vârstă se îmbolnăvesc, dar mai des – la vârsta de 30 – 40 de ani. Bărbații și femeile se îmbolnăvesc la fel de des.

Etiologie și patogeneză

Mutația genei punctiforme PIGA pe cromozomul 22 sau cromozomul X al unei celule stem pluripotente (PSC) duce la perturbarea formării acidului fosfatidilinolinic și a proteinelor pe suprafața celulelor sanguine CD 55 și CD 59, formând un sistem în celulele normale care blochează efectul dăunător asupra membranei complementului activat datorită formării unei cascade. CD 5b –9 – un complex care afectează proteolitic membrana celulară.

Astfel, absența factorilor de pe suprafața celulelor sanguine care interferează cu funcția complementului duce la liza eritrocitelor, neutrofilelor și trombocitelor defecte.

Cu PNH, există două clone în sângele pacienților: normale și patologice, iar tabloul clinic și severitatea bolii depind în mare măsură de raportul dintre aceste clone.

Clinica

Acțiunea proteolitică a complementului activat duce la distrugerea intravasculară a globulelor roșii defecte, care se manifestă. hemoglobinurie. Activarea complementului are loc noaptea în timpul somnului, datorită unei schimbări a pH-ului către partea acidă.

Din punct de vedere clinic, hemoliza în timpul somnului se manifestă prin eliberarea de urină neagră în timpul diurezei matinale, plângeri de stare de rău, amețeli și apariția îngălbenirii sclerei. În plus, hemoliza poate fi provocată de boli infecțioase și anumite medicamente.

Pe lângă simptomele anemice asociate cu hemoliza, rol important jucând la clinica PNG complicatii trombotice, cauzată de eliberarea tromboplastinei și a unui număr de enzime active din celulele distruse.

Adesea, una dintre primele plângeri ale pacientului este durerea abdominală, simulând o varietate de patologii abdominale acute. Durerea abdominală este asociată cu tromboza arterelor mezenterice mici.

Tromboflebitaapare la 12% dintre pacienții cu HPN și poate apărea în moduri diferite. Într-una dintre opțiuni, starea pacienților în afara crizelor este destul de satisfăcătoare, conținutul Hb – aproximativ 80 – 90 g/l. La alți pacienți, crizele hemolitice severe se succed una după alta, ducând la anemie severă. Ele sunt adesea însoțite de complicații trombotice.

Date de laborator

În timpul unei crize hemolitice, pot exista o scădere bruscă nivelul hemoglobinei la 20 g/l și mai jos și o scădere paralelă a numărului de globule roșii. În perioada de remisie, conținut Hb iar celulele roșii din sânge crește, totuși, în în cazuri rare ajunge limita inferioara Spre deosebire de majoritatea membranopatiilor, un defect al membranei eritrocitare în HPN nu este însoțit. modificări caracteristice forme hematii patologice. Anemia în cele mai multe cazuri este de natură normocitară și normocromă. Cu toate acestea, cu pierderi semnificative de fier în urină (ca urmare a hemoglobinuriei și hemosiderinuriei), se dezvoltă hipocromia eritrocitelor. Conținutul de reticulocite este crescut, dar într-o măsură mult mai mică decât în ​​membranopatiile congenitale cu o intensitate similară a hemolizei. Hemoglobinele anormale și scăderea activității enzimatice (cu excepția acetilcolinesterazei) nu au fost detectate în eritrocite din HPN. Rezistența osmotică a eritrocitelor nu este modificată. Când eritrocitele de la pacienții cu HPN sunt incubate în condiții sterile, se observă o autohemoliză mai mare decât cea normală, care însă nu scade odată cu adăugarea de glucoză.

Numărul de leucocite în majoritatea cazurilor este redus din cauza neutropeniei. Uneori există o deplasare la stânga în leucogramă.

Numărul de trombocite este de obicei scăzut. Funcțiile trombocitelor nu sunt afectate.

Când cercetăm măduvă osoasă Hiperplazia eritroidă și semnele de deficiență a hematopoiezei măduvei osoase sunt detectate sub formă de deteriorare a coacerii eritrocitelor și a elementelor granulocitare, precum și o scădere a numărului de megacariocite, adesea cu dantelă afectată. trombocitele sanguine. La unii pacienți cu HPN, alături de semne de dishematopoieză, este detectată hipoplazia măduvei osoase, caracteristică anemiei aplastice.

În cazurile în care eritrocitele PNH sensibile la complement și simptomele de hemoliză intravasculară sunt detectate la pacienții cu aplazie hematopoietică stabilită anterior, este diagnosticat sindromul PNH, care s-a dezvoltat pe fundalul anemiei aplastice.

Cu toate acestea, trebuie să ne amintim despre cazurile rare de HPN, care se termină cu anemie aplastică din cauza epuizării hematopoiezei măduvei osoase prin crize hemolitice severe și alte efecte adverse (infecții, anumiți agenți medicinali etc.).

Un semn important de laborator al HPN este hemoglobinuria. Conținutul de hemoglobină liberă în plasmă din cauza distrugerii intravasculare a eritrocitelor din HPN, în funcție de severitatea hemolizei, variază de la 11 la 280 mg% (cu o normă de până la 4 mg%).

Conținutul de bilirubină este de obicei ușor crescut, în principal din cauza fracției neconjugate. Nivelul fierului seric din HPN depinde de faza bolii: în timpul crizelor hemolitice, datorită eliberării fierului hemoglobinei în plasmă, se observă feritinemie, iar în timpul unei perioade de liniște, datorită pierderii fierului în urină, se observă hipoferitinemie. Deficiența de fier în HNP, spre deosebire de anemia prin deficit de fier, este însoțită de o scădere simultană a capacității totale și latente de legare a fierului, aparent din cauza unei încălcări a sintezei transferinei în ficat.

Examenul urinei relevă hemoglobinurie la majoritatea pacienților cu HPN. Cu PNH, hemoglobina apare în urină la concentrația sa relativ scăzută în plasmă, ceea ce este asociat cu o scădere a conținutului de haptoglobină plasmatică. În timpul excreției hemoglobinei de către rinichi, o parte din aceasta este reabsorbită și depusă în epiteliul tubular sub formă de hemosiderina, care este apoi excretată în urină. Interesant este că hemosiderinuria în HPN poate fi detectată mai des decât hemoglobinuria, deoarece se dezvoltă și în afara unei crize hemolitice.

Diagnosticareboala este asociată cu identificarea caracteristicilor tablou clinic, semne de laborator de hemoliză intravasculară (hemoglobinemie (culoarea roșie a serului sanguin după centrifugare), scăderea haptoglobinei în sânge, bilrubinemie indirectă ușoară, creșterea LDH, hemoglobinurie, hemosiderinurie). Diagnosticul HPN se bazează pe detectarea eritrocitelor sensibile la complement, caracteristice acestei boli. În acest scop sunt folosite Testul hemacidului si mai sensibil testul zaharozei.

La efectuarea testului Hem, globulele roșii testate sunt incubate în ser normal acidificat la pH 6,4. În aceste condiții, numai eritrocitele sensibile la complement sunt lizate. Trebuie amintit că, cu un conținut scăzut de globule roșii PNH în sângele pacientului și cu activitate scăzută a complementului în ser, testul Hem poate da rezultate negative.

Mai sensibil este testul de zaharoză, în care celulele roșii din sânge testate și o cantitate mică de ser normal sunt plasate într-o soluție izotonică de zaharoză. In conditii sub tensiuneîntr-un mediu de zaharoză are loc fixarea mai activă a complementului pe suprafața eritrocitelor și liza eritrocitelor PNH sensibile la complement.

Dovada prezenței unei clone PNH este detectarea pe membrana celulară a semnelor caracteristice de deteriorare a genei PIG A. Metode moderne Citofluorometria în flux face posibilă determinarea prezenței eritrocitelor cu deficit complet sau parțial de molecule CD59 pe membrană, cu toate acestea, eritrocitele patologice nu pot fi întotdeauna detectate, având în vedere prezența hemolizei lor pronunțate. Cel mai de încredere este studiul granulocitelor monocitelor, deoarece celulele nucleate sunt mai puțin susceptibile la acțiunea complementului.

Tratament

Din cauza lipsei de idei clare despre patogeneza HPN, tratamentul acestei boli este în prezent simptomatic.

Pentru combaterea anemiei se folosesc transfuzii de sânge de substituție, a căror frecvență depinde de severitatea hemolizei și de activitatea compensatorie a măduvei osoase. Trebuie amintit că transfuzia de sânge integral proaspăt la pacienții cu HPN este adesea însoțită de hemoliză crescută. Motivul acestei reacții este neclar. Pacienții cu HPN tolerează mai bine transfuziile de sânge integral sau globule roșii cu perioade lungi de păstrare (mai mult de 7-8 zile) și transfuzii de 3-5 ori eritrocite spălate eliberate de leucocite și trombocite. Utilizarea eritrocitelor spălate este cea mai bună metodă de transfuzie în tratamentul HPN. Când are loc o reacție la eritrocite spălate din cauza dezvoltării izosensibilizării, este necesară selecția individuală a unui donator în conformitate cu reacția Coombs indirectă (Fig. 12).

Un loc important în tratamentul HPN îl ocupă suplimente de fier și hormoni androgeni. Terapia cu suplimente de fier este recomandată pacienților cu HPN atunci când se detectează hipocromie a eritrocitelor și o scădere a nivelului de fier seric în cursul liniştit al bolii. Suplimentele de fier trebuie utilizate cu atenție (în doze mici și numai peros ), întrucât capacitatea acestora de a provoca crize hemolitice severe la unii pacienţi cu HPN este cunoscută.

Utilizarea androgenilor în HPN se bazează pe efectul stimulator al acestor hormoni asupra eritropoiezei. Prescrierea Nerabol sau a analogilor săi la o doză de 30 – 40 mg/zi promovează mai mult recuperare rapidă nivelul hemoglobinei după un episod hemolitic și, prin urmare, reduce semnificativ nevoia de transfuzii de sânge. Utilizarea androgenilor este eficientă în special în HPN cu hipoplazie hematopoietică.

Tacticile de tratament pentru complicațiile trombotice depind de localizarea trombozei, durata acestora și starea sistemului de coagulare. În cazurile în care această complicație amenință viața pacientului, este necesară utilizarea terapiei trombolitice și anticoagulante complexe (fibrinolizină sau urokinază, un acid nicotinic, heparină și anticoagulante acţiune indirectă) conform regulilor terapeutice generale şi în doze suficiente.

Deoarece există raportări de creștere a hemolizei după administrarea de heparină, acest anticoagulant trebuie utilizat cu mare precauție.

Splenectomia pentru HPN nu este indicată deoarece perioada postoperatorie adesea complicat de tromboza vaselor mezenterice. Riscul de intervenție chirurgicală este acceptabil numai în prezența simptomelor severe de hipersplenism: leucopenie profundă, complicată de infecții frecvente și/sau trombocitopenie, însoțită de sindrom hemoragic sever.

A fost dezvoltat un medicament cu tehnologie genetică modernă Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), care este înregistrat de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul copiilor și adulților care suferă de HPN. Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat glicozilat - imunoglobulină kappa (IgG2/4k) care se leagă de proteina C5 a complementului uman și inhibă activarea lizei celulare mediate de complement. Anticorpul constă din regiuni constante ale imunoglobulinei umane și regiuni determinate complementar ale imunoglobulinei de șoarece, încorporate în regiunile variabile ale lanțurilor ușor și grele. anticorp uman. Eculizumab conține două lanțuri grele de 448 de aminoacizi fiecare și două lanțuri ușoare de 214 aminoacizi fiecare. Greutatea moleculară este 147870 Da. Eculizumab este produs în linia celulară de mielom murin cultivată NS0 și purificat utilizând cromatografia de afinitate și schimb de ioni. Procesul de producție al substanței include, de asemenea, procese de inactivare și eliminare specifică a virușilor.

Eculizumab suprimă activitatea terminală a complementului uman, având afinitate mare pentru componenta sa C5. În consecință, scindarea componentei C5 în C5a și C5b și formarea complexului de complement terminal C5b-9 sunt complet blocate. Astfel, eculizumab restabilește reglarea activității complementului în sânge și previne hemoliza intravasculară la pacienții cu HPN. Pe de altă parte, deficitul de complement terminal este însoțit de o incidență crescută a infecțiilor cu microorganisme încapsulate, în principal infecție meningococică. În același timp, eculizumab menține conținutul de produse de activare precoce a complementului necesar pentru opsonizarea microorganismelor și excreție. complexe imune. Prescrierea Soliris la pacienți este însoțită de o scădere rapidă și stabilă a activității complementului terminal. La majoritatea pacienților cu HPN, o concentrație plasmatică de eculizumab de aproximativ 35 μg/ml este suficientă pentru a inhiba complet hemoliza intravasculară indusă de activarea complementului terminal.

Cu rezultate clinice noi unice și opțiuni terapeutice emergente pe care medicii le pot păstra viață plinăși sănătatea pacienților, Eculizumab a fost înregistrat într-o manieră accelerată, fără a efectua o a treia fază studii clinice– acest lucru va salva multe vieți, atât copii, cât și adulți.

În acest sens, în urma înregistrării în SUA, Comitetul European pentru medicamente a emis un aviz pozitiv cu privire la înregistrarea accelerată a Eculizumab în Europa, care este de asemenea așteptată în viitorul apropiat.

Luand in considerare cost ridicat eculizumab, imposibilitatea utilizării acestuia pentru a influența cauza bolii și faptul că trebuie utilizat pe tot parcursul vieții, este cel mai aplicabilă strategiei de rezervă, destinată în mod special pacienților cu un număr mare de celule HPN sau pacienților cu un tendința de formare a trombilor, independent de dimensiunea clonei PNG.

În prezent singura cale tratament radical PNH este un transplant alogen de măduvă osoasă.

Curs și prognostic

Prognosticul depinde de severitatea bolii de bază, mai rău la pacienţii dependenţi de transfuzii de sânge, cu tromboză severă. La 10% dintre pacienți se observă remisiuni spontane ale bolii, la alții se transformă în anemie aplastică, SMD, în 5% - în leucemie acută. În medie, speranța de viață este de 10-15 ani.

PNH este cronică și în prezent este încă complet boala incurabila. Severitatea HPN și prognosticul depind în mare măsură de mărimea populației de eritrocite sensibile la complement, de capacitatea de compensare a măduvei osoase și de apariția complicațiilor, în special tromboză venoasă. Ideea unui prognostic sever pentru HPN dincolo În ultima vremeîn legătură cu introducerea activelor terapie simptomatică s-a schimbat semnificativ.

Numărul pacienţilor care se află de mult timp într-o stare de compensare clinică şi hematologică şi care urmează tratament în acest moment a crescut. imagine normală viaţă. Frecvența severă care pune viața în pericol tromboză. La unii pacienți, în timp, există o atenuare a bolii cu scăderea proporției de eritrocite sensibile la complement. În cazuri rare, este descrisă dispariția completă a globulelor roșii patologice, ceea ce indică posibilitatea fundamentală de vindecare a bolii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală dobândită manifestată prin anemie hemolitică persistentă, hemoglobinurie paroxistică sau persistentă și hemoliză intravasculară. Raritatea acestui tip de anemie hemolitică se caracterizează prin faptul că HPN afectează 1 persoană din jumătate de milion, majoritatea tineri.

Cauzele bolii în prezent timpul nu este cunoscut cu certitudine. Se presupune că apare din cauza apariției unei clone anormale de globule roșii predispuse la hemoliză intravasculară. La rândul său, inferioritatea globulelor roșii este o consecință a defectelor structurale și biochimice ale membranei lor. Se știe că peroxidarea lipidică este activată într-o membrană defectuoasă, ceea ce contribuie la liza rapidă a globulelor roșii; în plus, în proces patologic sunt implicate clone anormale de granulocite si trombocite. Rolul principal în apariția complicațiilor trombotice ale HNP aparține distrugerii intravasculare a eritrocitelor și inițierea coagulării sângelui de către factorii eliberați în timpul acestui proces. PNH, de regulă, începe treptat și continuă cronic cu crize periodice. Crizele provoacă infecții virale, intervenții chirurgicale, stres psiho-emoțional, menstruația, utilizarea unui număr de medicamente și alimente.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne

Simptomele HPN în timpul unei crize:

• durere paroxistică în cavitatea abdominală;
• Durere in regiunea lombară;
• icterul pieleși sclera; hipertermie; pastilenia faciala;
• culoarea neagră a urinei, în principal noaptea;
• o scădere bruscă a tensiunii arteriale;
• mărirea tranzitorie a splinei;
• încetarea producției de urină.

In unele cazuri criza hemolitică se termină fatal.

Simptomele HPN în afara crizei:

• slăbiciune generală;
• culoarea palidă a pielii cu o nuanță icterică;
• anemie;
• tendință la tromboză; hematurie; a crescut presiunea arterială; mărirea ficatului; dispnee; bătăile inimii; boli infecțioase frecvente.

Diagnosticare

• Test de sânge: anemie (normocromă, mai târziu hipocromă), leucocitopenie moderată și trombocitopenie, nivelul fierului seric este redus semnificativ.
• Examinarea urinei: colorare neagră, hemoglobinurie, hemosiderinurie, proteinurie. Testul Gregersen cu benzidină în urină este pozitiv.
• Testul specific al lui Ham este pozitiv.
• Testul specific Hartmann este pozitiv.
• Puncția măduvei osoase: hiperplazia liniei hematopoietice roșii, dar cu curs sever Se poate observa, de asemenea, hipoplazia măduvei osoase și o creștere a cantității de țesut adipos din măduva osoasă.

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne

Tratamentul HPN este simptomatic și constă în principal în transfuzii de sânge substitutive, al căror volum și frecvență depind de „răspunsul” la aceste măsuri. În tratamentul HPN, metandrostenolona se utilizează în doză de 30-50 mg/zi timp de cel puțin 2-3 luni. Lupta împotriva hipoplaziei măduvei osoase se realizează prin utilizarea intravenoasă a imunoglobulinei antitimocite în doză de 150 mg/zi timp de 4 până la 10 zile. Se recomandă să luați suplimente de fier per os în doze mici. Uneori efect bun da corticosteroizi doze mari. Hipoplazia măduvei osoase cu dezvoltarea complicațiilor trombotice sunt indicații pentru transplantul acesteia. Descris cazuri izolate recuperarea din HNP, în unele cazuri durata curs favorabil Boala durează câteva decenii.

Medicamente esențiale

Există contraindicații. Este necesară consultarea de specialitate.

Ce este hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli) -

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli, boala Strübing-Marchiafava)- anemie hemolitică dobândită asociată cu distrugerea intravasculară a globulelor roșii defecte.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită rară cauzată de o încălcare a membranei eritrocitare și caracterizată prin anemie hemolitică cronică, hemoglobinurie intermitentă sau constantă și hemosiderinurie, fenomene de tromboză și hipoplazie a măduvei osoase. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este una dintre formele rare de anemie hemolitică. Există 1 caz de această boală la 500.000 de persoane sănătoase. Această boală este de obicei diagnosticată pentru prima dată la persoanele din grupa de vârstă 20-40 de ani, dar poate apărea și la persoanele în vârstă.

Ce provoacă / Cauze ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli):

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită, cauzată aparent de o mutație somatică inactivatoare a uneia dintre celulele stem. Gena mutantă (PIGA) este localizată pe cromozomul X; mutația perturbă sinteza glicozilfosfatidilinozitolului. Acest glicolipid este necesar pentru fixarea unui număr de proteine ​​pe membrana celulară, inclusiv CD55 (un factor care accelerează inactivarea complementului) și protectina.

Până în prezent, s-a constatat că pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă lipsesc aproximativ 20 de proteine ​​din celulele sanguine. Alături de clona patologică, pacienții au și celule stem și celule sanguine normale. Proporția celulelor patologice diferă la diferiți pacienți și chiar la același pacient în momente diferite.

De asemenea, se presupune că hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare din cauza proliferării unei clone defectuoase de celule stem măduvei osoase; o astfel de clonă dă naștere la cel puțin trei populații de eritrocite care diferă ca sensibilitate la componentele complementului activate.Sensibilitate crescută la complement în în cea mai mare măsură inerente globulelor roșii circulante tinere.

În hemoglobinuria paroxistică nocturnă, leucocitele și trombocitele, ca și eritrocitele, sunt, de asemenea, caracterizate prin defecte structurale ale membranelor lor. Absența imunoglobulinelor de pe suprafața acestor celule sugerează că hemoglobinuria paroxistică nocturnă nu aparține bolilor autoagresive. Datele acumulate indică prezența a două populații independente de eritrocite - patologice (care nu supraviețuiesc până la maturitate) și sănătoase. Uniformitatea deteriorării membranelor eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor este un argument în favoarea faptului că cel mai probabil informația patologică este primită de celula precursoare comună a mielopoiezei. Rolul principal în geneza complicațiilor trombotice revine distrugerii intravasculare a globulelor roșii și stimulării procesului de coagulare de către factorii eliberați în timpul defalcării acestora.

Patogeneza (ce se întâmplă?) în timpul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli):

Datorită absenței a două proteine ​​- factorul de accelerare a degradarii (CD55) și protectina (CD59, inhibitor al complexului de atac membranar) - sensibilitatea eritrocitelor la acțiunea litică a complementului este crescută. Factorul de accelerare a dezintegrarii distruge C3-convertazele și C5-convertazele căilor clasice și alternative, iar protectina previne polimerizarea componentei C9, catalizată de complexul C5b-8 și, prin urmare, perturbă formarea complexului de atac membranar.
De asemenea, trombocitele nu au aceste proteine, dar durata lor de viață nu este scurtată. Pe de altă parte, activarea complementului stimulează indirect agregarea trombocitelor și crește coagularea sângelui. Acest lucru explică probabil tendința la tromboză.

Simptome ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli):

Există o formă idiopatică de hemoglobinurie paroxistică nocturnă și hemoglobinurie paroxistică nocturnă sub forma unui sindrom care însoțește o serie de boli. O variantă unică a hemoglobinuriei nocturne paroxistice idiomatice, a cărei dezvoltare este precedată de o fază de hipoplazie hematopoietică, este, de asemenea, rară.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne foarte variabil - de la ușor benign la agresiv agresiv. În forma clasică, hemoliza are loc în timp ce pacientul doarme (hemoglobinurie nocturnă), care se poate datora scădere uşoară noaptea pH-ul sângelui. Cu toate acestea, hemoglobinuria este observată doar la aproximativ 25% dintre pacienți, iar la mulți nu noaptea. În cele mai multe cazuri, boala se manifestă prin simptome de anemie. Pot apărea focare hemolitice după o infecție severă activitate fizica, intervenție chirurgicală, menstruația, transfuziile de sânge și administrarea de suplimente de fier în scop terapeutic. Hemoliza este adesea însoțită de dureri osoase și musculare, stare de rău și febră. Semnele caracteristice includ paloare, icter, colorarea bronzului a pielii și splenomegalie moderată. Mulți pacienți se plâng de dificultăți sau dureri la înghițire și adesea apar hemolize și infecții intravasculare spontane.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă însoțește adesea anemia aplastică, preleucemia, bolile mieloproliferative și leucemia mieloidă acută. Detectarea splenomegaliei la un pacient cu anemie aplastică ar trebui să servească drept bază pentru examinare pentru a identifica hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
Anemia este adesea severă, cu niveluri de hemoglobină de 60 g/L sau mai mici. Leucopenia și trombocitopenia sunt frecvente. Într-un frotiu sânge periferic De regulă, se observă o imagine de normocitoză, totuși, cu hemosiderinurie prelungită, apare deficitul de fier, manifestat prin semne de anizocitoză și prezența eritrocitelor hipocrome microcitare. Numărul de reticulocite este crescut, cu excepția cazului în care există insuficiență medulară. Măduva osoasă la debutul bolii este de obicei hiperplazică, dar mai târziu se pot dezvolta hipoplazie și chiar aplazie.

Nivel fosfataza alcalină la neutrofile este redusă, uneori până la absența completă. Pot fi prezente toate semnele de hemoliză intravasculară, dar de obicei se observă hemosiderinurie severă, care duce la deficit de fier. În plus, hemosiderinuria cronică provoacă depuneri de fier în tubii renaliși disfuncția părților lor proximale. Testul antiglobulinei, de regulă, este negativ.

Tromboza venoasă apare la aproximativ 40% dintre pacienți și este principala cauză de deces. De obicei sunt afectate venele cavitatii abdominale (hepatice, portale, mezenterice si altele), ceea ce se manifesta prin sindrom Budd-Chiari, splenomegalie congestiva si dureri abdominale. Tromboza sinusurilor durale este mai puțin frecventă.

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli):

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne trebuie suspectat la pacienții cu anemie hemolitică, însoțită de urină neagră, leuco- și trombocitopenie și complicații trombotice. Important are microscopia sedimentului urinar colorat pentru fier pentru a detecta hemosiderinuria, un test de urină Gregersen cu benzidină pozitiv.

Anemia normocromă este detectată în sânge, care mai târziu poate deveni hipocromă. Numărul de reticulocite este ușor crescut. Numărul de leucocite și trombocite este redus. Conținutul plasmatic al hemoglobinei libere este crescut. În unele cazuri, există o scădere a fierului seric și o creștere a nivelului de bilirubină. Nivelurile de proteine ​​și hemoglobină pot fi detectate în urină.

Mielograma prezintă de obicei semne de creștere a eritropoiezei. Într-o biopsie a măduvei osoase, există hiperplazie a țesutului hematopoietic din cauza creșterii numărului de eritro și normoblaste, acumulării de eritrocite hemolizate în lumenele sinusurilor dilatate și zonelor de hemoragie. Este posibilă creșterea numărului de plasmatice și mastocitele. Numărul de granulocite și megacariocite este de obicei redus. La unii pacienți pot fi detectate câmpuri de devastare, reprezentate de stromă edematoasă și celule adipoase. O creștere vizibilă a țesutului adipos din măduva osoasă este detectată atunci când boala este însoțită de dezvoltarea hipoplaziei hematopoietice.

Specific pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt testul Hem (testul acidului) și testul Hartman (testul zaharozei), deoarece se bazează pe semnul cel mai caracteristic pentru această boală - hipersensibilitate Eritrocitele cu defect PNH pentru a completa.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă poate începe cu hipoplazie anterioară a hematopoiezei, uneori apare în stadii ulterioare. Totodată, există cazuri cu apariția semnelor de hemoliză intravasculară în diferite stadii ale bolii, cu teste pozitive de acid și zahăr. În astfel de cazuri, se vorbește despre sindromul PNH sau anemie hipoplazică. Descriem pacienți care au dezvoltat leucemie mieloblastică acută și eritromieloză pe fondul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, sindrom tranzitoriu de hemoglobinurie paroxistică nocturnă cu leucemie mieloblastică acută, osteomieloscleroză și metastaze canceroase la măduva osoasă. În anemia diseritropoietică ereditară cu normoblaste multinucleate, test pozitiv Hema.

În unele cazuri, este necesar să se efectueze diagnostic diferentiatîntre hemoglobinuria paroxistică nocturnă și anemia hemolitică autoimună cu hemolizine calde, când un test de zaharoză poate da rezultat fals pozitiv. Un test de sucroză încrucișată folosind serul sanguin al pacientului și globulele roșii donatoare, care detectează prezența hemolizinelor, ajută la diagnosticarea corectă. În testul cu zaharoză, activarea complementului este asigurată de puterea ionică scăzută a soluției de incubare. Acest test este mai sensibil, dar mai puțin specific decât testul Ham.

Cea mai sensibilă și specifică metodă este citofluorimetria în flux, care permite determinarea absenței protectinei și a inactivării complementului care accelerează factorul pe eritrocite și neutrofile.

Diagnostic diferentiat efectuate cu unele forme de anemie hemolitică autoimună, care apar cu hemoliză intravasculară, boli de rinichi (cu proteinurie severă), anemie aplastică, intoxicație cu plumb. În caz de anemie severă sunt indicate transfuzii de hematii spălate cu soluție izotonică de clorură de sodiu; pentru prevenirea și tratamentul trombozei - terapie anticoagulantă. Pentru deficitul de fier, se prescriu suplimente de fier. Sunt utile preparatele cu tocoferol, precum și hormonii anabolizanți (nerobol, retabolil).

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli):

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne simptomatic deoarece terapie specifică nu exista. Principala metodă de tratament pentru pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă este transfuzia de globule roșii spălate (de cel puțin 5 ori) sau dezghețate, care, de regulă, sunt bine tolerate de către pacienți pentru o lungă perioadă de timp și nu provoacă izosensibilizare. Transfuziile de sânge integral sau globule roșii proaspăt preparate cu o perioadă de valabilitate mai mică de 7 zile sunt contraindicate din cauza posibilității de creștere a hemolizei și a dezvoltării crizelor de hemoglobinurie din cauza prezenței leucocitelor în aceste medii de transfuzie, ceea ce duce la formarea. a anticorpilor anti-leucocitari si activarea complementului.

Volumul și frecvența transfuziilor depind de starea pacientului, de severitatea anemiei și de răspunsul la terapia cu transfuzii de sânge. La pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, transfuziile frecvente pot produce anticorpi anti-eritrocitari si anti-leucocitari.
În aceste cazuri, masa de celule roșii din sânge este selectată în funcție de eșantion indirect Coombs, se spală în mod repetat cu soluție salină.

În tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, Nerobol este utilizat în doza zilnica 30-50 mg timp de cel puțin 2-3 luni. Cu toate acestea, la un număr de pacienți, după întreruperea medicamentului sau în timpul tratamentului, se observă o creștere rapidă a hemolizei. Uneori, administrarea de medicamente din acest grup este însoțită de modificări în teste funcționale ficat, de obicei de natură reversibilă.

Pentru combaterea hipoplaziei măduvei osoase, se utilizează de obicei imunoglobulina antitimocitară, ca în anemia aplastică. O doză totală de 150 mg/kg este prescrisă intravenos timp de 4-10 zile.

La pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă, din cauza pierderii constante de fier, deficiența de fier se dezvoltă adesea în organism. Deoarece hemoliza crescută este adesea observată la administrarea suplimentelor de fier, acestea trebuie utilizate pe cale orală și în doze mici. Anticoagulantele sunt indicate dupa intervenție chirurgicală, cu toate acestea, acestea nu trebuie administrate mult timp. Există o serie de rapoarte de dezvoltare bruscă a hemolizei după administrarea de heparină.

S-a raportat că unii pacienți au beneficiat de corticosteroizi în doze mari; Utilizarea androgenilor poate fi de ajutor.

Hipoplazia și tromboza măduvei osoase, în special la pacienții tineri, sunt indicații pentru transplantul de măduvă osoasă potrivită HLA din frate sau surorile (dacă există) sunt deja la stadiu timpuriu boli. Pentru a distruge clona patologică a celulelor, chimioterapia convențională pregătitoare este suficientă.

Eficacitatea splenectomiei nu a fost stabilită, iar operația în sine este slab tolerată de către pacienți.

Ce medici trebuie să contactați dacă aveți hemoglobinurie paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli):

Te deranjează ceva? Doriți să aflați informații mai detaliate despre Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli), cauzele, simptomele, metodele de tratament și prevenire, evoluția bolii și dieta după aceasta? Sau ai nevoie de o inspecție? Puteți programați-vă la un medic– clinica Eurolaborator mereu la dispozitia ta! Cei mai buni doctori vă va examina, studia semnele externe și vă va ajuta la identificarea bolii după simptome, vă va sfătui și vă va oferi ajutor necesar si pune un diagnostic. poti si tu sunați la un medic acasă. Clinica Eurolaborator deschis pentru tine non-stop.

Cum să contactați clinica:
Numărul de telefon al clinicii noastre din Kiev: (+38 044) 206-20-00 (multi-canal). Secretarul clinicii va alege o zi și o oră convenabile pentru a vizita medicul. Coordonatele și direcțiile noastre sunt indicate. Priviți mai în detaliu despre toate serviciile clinicii de pe acesta.

(+38 044) 206-20-00

Dacă ați efectuat anterior vreo cercetare, Asigurați-vă că duceți rezultatele la un medic pentru consultație. Dacă studiile nu au fost efectuate, vom face tot ce este necesar în clinica noastră sau cu colegii noștri din alte clinici.

Tu? Este necesar să luați o abordare foarte atentă a sănătății dumneavoastră generale. Oamenii nu acordă suficientă atenție simptome ale bolilorși nu vă dați seama că aceste boli pot pune viața în pericol. Sunt multe boli care la început nu se manifestă în corpul nostru, dar în final se dovedește că, din păcate, este prea târziu să le tratăm. Fiecare boală are propriile simptome specifice, caracteristice manifestări externe- așa-zisul simptomele bolii. Identificarea simptomelor este primul pas în diagnosticarea bolilor în general. Pentru a face acest lucru, trebuie doar să o faceți de mai multe ori pe an. fi examinat de un medic pentru a nu numai preveni boală cumplită, dar și sprijin minte sănătoasăîn organism și în organism în ansamblu.

Dacă vrei să pui o întrebare unui medic, folosește secțiunea de consultații online, poate că acolo vei găsi răspunsuri la întrebările tale și citește sfaturi de autoîngrijire. Dacă sunteți interesat de recenzii despre clinici și medici, încercați să găsiți informațiile de care aveți nevoie în secțiune. Înregistrați-vă și pe portal medical Eurolaborator pentru a fi la curent cele mai recente știriși actualizări de informații de pe site, care vă vor fi trimise automat prin e-mail.

Alte boli din grupul Boli ale sângelui, organelor hematopoietice și anumite tulburări care implică mecanismul imunitar:

anemie cu deficit de B12

Anemia cauzată de deteriorarea sintezei și utilizării porfirinelor

Anemia cauzată de o încălcare a structurii lanțurilor globinei

Anemia caracterizată prin transportul de hemoglobine instabile patologic

Anemia Fanconi

Anemia asociată cu otrăvirea cu plumb

Anemie aplastica

Anemia hemolitică autoimună

Anemia hemolitică autoimună

Anemia hemolitică autoimună cu aglutinine termice incomplete

Anemie hemolitică autoimună cu aglutinine complete la rece

Anemia hemolitică autoimună cu hemolizine calde

Boli cu lanț greu

boala lui Werlhof

boala von Willebrand

boala lui Di Guglielmo

boala de Crăciun

boala Marchiafava-Miceli

boala Randu-Osler

Boala lanțului greu alfa

Boala lanțului greu gamma

boala Henoch-Schönlein

Leziuni extramedulare

Leucemie cu celule păroase

Hemoblastoze

Sindrom hemolitic-uremic

Sindrom hemolitic-uremic

Anemia hemolitică asociată cu deficit de vitamina E

Anemia hemolitică asociată cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PDH)

Boala hemolitică a fătului și a nou-născutului

Anemia hemolitică asociată cu deteriorarea mecanică a globulelor roșii

Boala hemoragică a nou-născutului

Histiocitoză malignă

Clasificarea histologică a limfogranulomatozei

sindromul DIC

Deficiența factorilor dependenți de vitamina K

Deficiență de factor I

Deficit de factor II

Deficitul factorului V

Deficit de factor VII

Deficitul de factor XI

Deficitul de factor XII

Deficitul de factor XIII

Anemia prin deficit de fier

Modele de progresie tumorală

Anemii hemolitice imune

Originea ploșnițelor hemoblastozelor

Leucopenie și agranulocitoză

Limfosarcom

Limfocitom al pielii (boala caesary)

Limfocitom al ganglionului limfatic

Limfocitom al splinei

Boala radiațiilor

hemoglobinurie martie

Mastocitoză (leucemie mastocitară)

leucemie megacarioblastică

Mecanismul de inhibare a hematopoiezei normale în hemoblastoze

Icter obstructiv

Sarcom mieloid (clorom, sarcom granulocitar)

Mielom

Mielofibroza

Tulburări ale hemostazei coagulării

A-fi-lipoproteinemie ereditară

Coproporfirie ereditară

Anemia megaloblastică ereditară în sindromul Lesch-Nyan

Anemia hemolitică ereditară cauzată de activitatea afectată a enzimelor eritrocitare

Deficitul ereditar al activității lecitin-colesterol aciltransferazei

Deficit ereditar de factor X

Microsferocitoză ereditară

Piropoikilocitoză ereditară

Stomatocitoză ereditară

Sferocitoză ereditară (boala Minkowski-Chofard)

Eliptocitoză ereditară

Eliptocitoză ereditară

RCHR (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice Ministerul Sănătății al Republicii Kazahstan - 2015

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă [marchiafava-micheli] (D59.5)

Oncohematologie

Informații generale

Scurta descriere

Recomandat
Consultanță de specialitate
RSE la RVC „Centrul Republican”
dezvoltarea asistenței medicale”
Ministerul Sanatatii
Și dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din 9 iulie 2015
Protocolul nr. 6

Definiție:
Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PNH)- este rară, dobândită, care pune viața în pericol, progresivă boala sistemica sânge, caracterizat prin hemoliză intravasculară cronică, insuficiență a măduvei osoase, risc crescut dezvoltarea complicațiilor trombotice, insuficiență renalăȘi hipertensiune pulmonara. .

Nume protocol: Hemoglobinurie paroxistică nocturnă la adulți

Cod protocol:

Cod ICD-10:
D59.5 - Hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

Data elaborării protocolului: 2015

Abrevieri utilizate în protocol:
* - medicamente achiziționate ca parte a unui import unic;
AA - anemie aplastică;
AH - hipertensiune arterială;
BP - tensiunea arterială;
ALaT - alanin aminotransferaza;
ACaT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virusul imunodeficienței umane;
GGTP - gamaglutamil transpeptidază;
ELISA - imunotest enzimatic;
CT - tomografie computerizată;
LDH-lactat dehidrogenază;

MDS - sindrom mielodisplazic;
MPO - mieloperoxidază;
NE - naftil esterază;
UAC - analiza generala sânge;
PNH - hemoglobinurie paroxistică nocturnă;
sPNH - hemoglobinurie paroxistica subclinica;
BMT - transplant de măduvă osoasă;
Ecografia Doppler cu ultrasunete;
USDG - ecografie Doppler;
Ultrasunete - examen cu ultrasunete;
EF - fracția de ejecție;
FGDS - fibrogastroduodenoscopie;
RR - frecvența respiratorie;
HR - ritmul cardiac;
ECG - electrocardiografie;
EchoCG - ecocardiografie;
NMRT - tomografie prin rezonanță magnetică nucleară;
CD - cluster de diferențiere;
HLA - sistem antigen leucocitar uman;
Hb - hemoglobina;
Ht - hematocrit;
Tr - trombocite.

Utilizatori de protocol: terapeuți, medici practică generală, oncologi, hematologi.

Scala nivelului de evidență.

Nivelul dovezilor Caracteristicile studiilor care au stat la baza recomandărilor A Metaanaliză de înaltă calitate, revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate (RCT) sau RCT ample cu probabilitate foarte scăzută (++) eroare sistematică, ale căror rezultate pot fi generalizate la populația corespunzătoare. ÎN Revizuirea sistematică de înaltă calitate (++) a studiilor de cohortă sau caz-control sau a studiilor de cohortă sau caz-control de înaltă calitate (++) cu risc foarte scăzut de părtinire sau RCT cu risc scăzut (+) de părtinire, rezultatele de care poate fi generalizat la o populaţie adecvată. CU Un studiu de cohortă sau caz-control sau un studiu controlat fără randomizare cu risc scăzut de părtinire (+), ale cărui rezultate pot fi generalizate la o populație adecvată sau un RCT cu un risc foarte scăzut sau scăzut de părtinire (++ sau +), ale căror rezultate nu pot fi generalizate direct la populația relevantă. D Descrierea seriei de cazuri sau Studiu necontrolat sau Opinia expertului

Clasificare

Clasificare clinică:

Există 3 forme principale de HPN.
1. Forma clasica caracterizat prin semne clinice și de laborator de hemoliză intravasculară fără semne ale altor boli asociate cu insuficiența măduvei osoase (anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS), mielofibroză idiopatică).
2. HPN diagnosticată la pacienţii cu AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)și extrem de rar cu mielofibroză (mielofibroză idiopatică/HNP), când în aceste boli există semne clinice și/sau de laborator de hemoliză intravasculară, iar în sângele periferic se determină o clonă de celule cu fenotipul PNH.
3. Forma subclinica boli ( AA/sPNH, MDS/sPNH, mielofibroză idiopatică/sPNH), diagnosticat la pacienţii fără clinică şi semne de laborator hemoliză, dar în prezența unei clone minore de celule cu fenotipul PNH (de obicei<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolarea formei subclinice a HPN nu are semnificație clinică independentă, dar este necesară pentru a asigura monitorizarea acestor pacienți din cauza probabilității unei creșteri a dimensiunii clonei și a progresiei hemolizei, care poate domina printre manifestările clinice și necesită o corespunzătoare. terapie.
Ținând cont de faptul că forma subclinică a HPN în AA și/sau SMD nu are semnificație clinică independentă.

Forma PNG clasică.
Pacienții cu HPN clasică au de obicei hemoliză intravasculară severă cu niveluri crescute de lactat dehidrogenază (LDH) seric, reticulocitoză și niveluri scăzute de haptoglobină. Cu această variantă de HPN nu există semne morfologice definitive ale altor patologii ale măduvei osoase (AA, MDS, mielofibroză) iar anomaliile cariotipului nu sunt caracteristice

PNH pe fondul sindroamelor de insuficiență medulară (AA/PNH, MDS/PNH).
La pacienții cu AA/PNH și MDS/PNH sunt diagnosticate semne clinice și de laborator ale hemolizei intravasculare. În diferite stadii de dezvoltare a bolii, pot predomina simptomele insuficienței măduvei osoase sau hemolizei intravasculare, iar în unele cazuri există o combinație a ambelor. În ciuda faptului că la pacienții cu o clonă mică de PNH, boala apare de obicei cu simptome minime și sunt observate doar semne de laborator ale hemolizei intravasculare, este necesară monitorizarea (de două ori pe an). Acest lucru se datorează faptului că, în timp, extinderea clonei este posibilă cu dezvoltarea hemolizei severe și un risc ridicat de complicații trombotice.

Forma subclinica a HPN (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienții cu HPN subclinic nu prezintă semne clinice sau de laborator de hemoliză. Populațiile mici de celule cu deficit de GPIAP pot fi detectate numai folosind citometrie în flux foarte sensibilă. Forma subclinica a HPN poate fi diagnosticata pe fondul unor afectiuni caracterizate prin afectarea functiei maduvei osoase, in principal AA si MDS.Este foarte important sa se monitorizeze cu atentie acesti pacienti pentru a identifica semnele de hemoliza si expansiunea clonale, deoarece 15-17% dintre pacienti cu AA/HNP subclinice au În timp, forma hemolitică a AA/PNH se dezvoltă.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare:
Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate în ambulatoriu:
· test general de sânge (numărarea reticulocitelor într-un frotiu);
· imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III folosind citometria în flux;
· test biochimic de sânge (bilirubină totală, bilirubină directă, LDH);
· Testul Coombs;
· mielograma.

Examene suplimentare de diagnostic efectuate în ambulatoriu:



· determinarea concentratiei de acid folic si vitamina B12;
· coagulograma;
examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
· analiza generală a urinei
· ELISA pentru markeri ai hepatitei virale;
· ELISA pentru markeri HIV;
· ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· HLA - tastare;
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate la trimiterea pentru spitalizarea planificată:
· analiză generală de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
· mielograma;
· grupa sanguină și factorul Rh
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ASaT, GGTP, glucoza, LDH, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· Testul Coombs;
· Ecografia organelor abdominale și a splinei;
· Ecografia organelor pelvine – pentru femei.

Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate la nivel de spital:

Test general de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
- imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III prin citometrie în flux;
- test biochimic de sange (bilirubina totala, bilirubina directa, LDH);
- Testul Coombs
- mielograma.
- examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
- ELISA pentru markerii hepatitei virale;
- ELISA pentru markeri HIV;
- ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· Radiografie a organelor toracice.
Examene suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital:
· determinarea nivelului de haptoglobină.
· grupa sanguină și factorul Rh;
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ACaT, glucoza, LDH, GGTP, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· metabolismul fierului (determinarea nivelului de fier seric, capacitatea totală de legare a fierului a serului și nivelul feritinei);
· Determinarea concentrației de acid folic și vitamina B12;
· coagulograma;
· HLA - tastare;
· analiza generală a urinei;
· determinarea nivelului de hemosiderine în urină;
· Testul Reberg-Tareev (determinarea ratei de filtrare glomerulară);
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);
radiografie a organelor toracice;
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor;
· ecocardiografie;
· FGDS (dilatarea venelor esofagului);
monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale;
· Monitorizare ECG 24 de ore.

Măsuri de diagnostic efectuate în etapa asistenței medicale de urgență:
· colectarea reclamațiilor și a istoricului medical;
· examinare fizică.

Criterii de diagnosticare pentru diagnostic:

Plângeri și anamneză:
- slăbiciune;
- oboseală rapidă;


- sângerare crescută.

Anamneză: ar trebui să acordați atenție:
- slăbiciune pe termen lung;
- oboseală rapidă;
- boli infecțioase frecvente;
- atacuri acute de durere în regiunea lombară;
- întunecarea urinei, în principal noaptea și dimineața;
- sindromul Budd-Chiari (tromboza venei hepatice);
- tromboză de diferite localizări;
- sângerare crescută;
- apariția erupțiilor cutanate hemoragice pe piele și mucoase;
- înregistrare la dispensar pentru AA sau MDS.

Examinare fizică[ 8 ]:
- o combinație de paloare și îngălbenire a pielii;
- erupții cutanate hemoragice - peteșii, echimoze de diverse localizări;
- dificultăți de respirație;
- tahicardie;
- ficat mărit;
- splina mărită.

Cercetare de laborator:
Dacă se suspectează PNH, citometria în flux permite stabilirea unui diagnostic precis. Citometria în flux este cea mai sensibilă și mai informativă metodă.
· Analize generale de sânge: Numărul de reticulocite este de obicei crescut, iar frotiurile de sânge periferic arată celulele roșii din sânge care nu diferă morfologic de normal. Din cauza hemolizei, normoblastele sunt adesea prezente în sânge și se observă policromatofilie. Ca urmare a pierderilor semnificative de fier în urină, pacienții cu HPN au o mare probabilitate de a dezvolta deficit de fier, iar apoi globulele roșii capătă aspectul caracteristic IDA - hipocromic cu tendință de microcitoză.Numărul de leucocite și trombocite. este adesea redusă. Se poate observa și pancitopenie de severitate diferită. Cu toate acestea, spre deosebire de anemia aplastică, reticulocitoza apare de obicei împreună cu citopenia.
· Chimia sângelui: Cantitatea de bilirubină, hemoglobină liberă și methemoglobină din serul sanguin este crescută. Există semne de hemoliză intravasculară, adică o scădere sau absență a haptoglobinei, o creștere a LDH, un nivel crescut de hemoglobină liberă și fier în urină. Nivelurile scăzute de haptoglobină sunt observate în mod constant în hemoliza intravasculară, dar apar și în cazurile de hemoliză extravasculară, în special hemoliza cronică. Deoarece haptoglobina este, de asemenea, un reactiv în fază acută, scăderea sau absența sa bruscă este cea mai informativă.
· În urină: Se pot detecta hematurie și proteinurie. Semnele constante de semnificație diagnostică sunt hemosiderinuria și detectarea detritusului de sânge în urină.
· Studiu morfologic: Hiperplazia eritroidă este detectată în măduva osoasă. Hipoplazia măduvei osoase și un conținut redus de siderocite și sideroblaste sunt adesea detectate.
· Imunofenotiparea: Un semn precoce și de încredere al fenotipului PNH este expresia proteinelor legate de GPI: expresia CD14 și CD48 este determinată pe monocite, CD16 și CD66b - pe granulocite, CD48 și CD52 - pe limfocite, CD55 și CD59 - pe eritrocite, CD55, CD58.

Studii instrumentale:
· Ecografia organelor abdominale: creșterea dimensiunii ficatului și a splinei.
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor: prezența trombozei arterelor și venelor
· ECG: Conducție afectată a impulsurilor în mușchiul inimii.
· EchoCG: semne de insuficiență cardiacă (IC)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/RMN pentru întregul corp: detectarea trombozei (cerebrală, portală etc.)
· Scanarea CT a segmentului toracic: modificări infiltrative ale țesutului pulmonar, semne de hipertensiune pulmonară.
· FGDS: varice ale esofagului.
· Spirografie: Testarea funcției pulmonare.

Indicații pentru consultarea specialiștilor:
· medic pentru diagnostic și tratament endovascular cu raze X - montarea unui cateter venos central dintr-un acces periferic (PICC);
· hepatolog - pentru diagnosticul și tratamentul hepatitei virale;
· ginecolog - sarcina, metroragii, menoragii, consultatie la prescrierea contraceptivelor orale combinate;
· dermatovenerolog - sindrom cutanat Nr.
· medic specialist boli infectioase - suspiciunea de infectii virale;
· cardiolog - hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă cronică, tulburări de ritm cardiac și de conducere;
· neurolog accident cerebrovascular acut, meningita, encefalita, neuroleucemie;
· neurochirurg - accident cerebrovascular acut, sindrom de luxaţie;
· nefrolog (eferentolog) - insuficienta renala;
· oncolog - suspiciune de tumori solide;
otorinolaringolog - pentru diagnosticul și tratamentul bolilor inflamatorii ale sinusurilor paranazale și ale urechii medii;
· oftalmolog - tulburări de vedere, boli inflamatorii ale ochiului și anexelor;
· proctolog - fisura anala, paraproctita;
· psihiatru – psihoza;
· psiholog – depresie, anorexie etc.;
· resuscitator - tratamentul sepsisului sever, șocului septic, sindromului de leziune pulmonară acută cu sindrom de diferențiere și afecțiuni terminale, instalarea cateterelor venoase centrale.
· reumatolog - sindromul Sweet;
· chirurg toracic - pleurezie exudativă, pneumotorax, zigomicoză pulmonară;
· transfuziolog - pentru selectarea mediilor de transfuzie în cazul testului antiglobulinei indirect pozitiv, transfuzii ineficiente, pierderi acute masive de sânge;
· urolog - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului urinar;
· ftiziatru - suspiciune de tuberculoză;
· chirurg - complicații chirurgicale (infecțioase, hemoragice);
· chirurg maxilo-facial – boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului dento-facial.

Diagnostic diferentiat

Diagnostic diferentiat.
Diagnosticul diferențial se face cu alte tipuri de anemie hemolitică, iar cu varianta citopenică a HNP - cu anemie aplastică.

anemie cu deficit de B-12. Adesea este nevoie de diagnostic diferențial al HPN, care apare cu pancitopenie și hemoliză, și anemie cu deficit de B12 cu sindrom hemolitic. În ambele boli, hemoliza este destul de pronunțată. Diferențele dintre aceste boli sunt prezentate în tabel:

Masa. Diferențele diagnostice diferențiale între anemia cu deficit de B12 și HPN.

Semne	anemie cu deficit de B12 cu sindrom hemolitic	HPN cu pancitopenie
Esență nosologică	Anemia cauzată de formarea afectată a globulelor roșii și a hemoglobinei din cauza deficienței de vitamina B-12	O variantă a anemiei hemolitice dobândite - hemoliza intravasculară, HNP
Urina neagra	-	+
Apariția hemosiderinei și a hemoglobinei în urină	-	+
Conținut crescut de hemobină liberă în sânge	-	+
Indicele de culoare a sângelui	Creștet (anemie hipercromă)	Scăzut (anemie hipocromă)
Conținut de fier în sânge	Normal sau ușor crescut	Redus
Hematopoieza de tip megaloblastic (conform mielogramei)	Caracteristică	Nu tipic
Neutrofile hipersegmentate în sângele periferic	Caracteristică	Nu tipic

Anemie aplastica. Este necesar să se diferențieze AA de PNH atunci când anemia aplastică este însoțită de dezvoltarea sindromului hemolitic. Se știe că hemoglobinuria paroxistică nocturnă se manifestă prin anemie, tendință la leucopenie și trombocitopenie. Astfel, situația de diagnosticare poate fi destul de complicată atunci când simptomele ambelor boli sunt foarte asemănătoare. Trebuie subliniat aici că principalele simptome ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne sunt hemosiderinuria și hemoglobinuria, precum și un nivel ridicat de hemoglobină liberă în plasmă. Aceste simptome nu sunt prezente în anemia aplastică. Diagnosticul diferențial al acestor două boli este prezentat în tabel.

Masa. Diferențe de diagnostic diferențial între AA cu hemoliză și HPN.

Semne	AA cu hemoliză	PNG
Trecerea de urină intens întunecată (neagră), în principal noaptea	-	+
Durere în abdomen și regiunea lombară	-	+
Tromboza vaselor periferice ale extremităților, rinichilor și alte localizări	-	+
Splina mărită	-	+
Reticulocitoza	-	+
Nivel ridicat de hemoglobină liberă în sânge	-	+
Aplazia măduvei osoase	Caracteristică	Este rar, mai des există hiperplazie a liniei hematopoietice roșii
Hiperplazia țesutului hematopoietic în specimenul de biopsie cu trefină	-	+
Hemosiderinurie și hemoglobinurie	-	+

Anemia hemolitică autoimună. Datorită prezenței hemoglobinuriei și hemosiderinuriei la pacienți, este necesară diferențierea între HPN cu anemie hemolitică autoimună. Principalele diferențe de diagnostic diferențial:
· in cazul anemiei hemolitice autoimune, testele zaharozei si Hema sunt negative, in cazul bolii Marchiafava-Micheli - pozitive;
· în anemia hemolitică autoimună cu hemolisine calde, serul pacientului determină hemoliza globulelor roșii ale donatorului.

Turism medical

Obțineți tratament în Coreea, Israel, Germania, SUA

Tratament în străinătate

Care este cel mai bun mod de a vă contacta?

Turism medical

Obțineți sfaturi despre turismul medical

Tratament în străinătate

Care este cel mai bun mod de a vă contacta?

Depuneți o cerere pentru turism medical

Tratament

Obiectivele tratamentului:
Obținerea și menținerea remisiunii (vezi paragraful 15 - Indicatori ai eficacității tratamentului).

Tactici de tratament:
Tratament non-medicament:
Modul II: securitate generală.
Cura de slabire: Pacienților neutropenici nu li se recomandă să urmeze o dietă specifică ( nivelul probelor B).

Tratament medicamentos.
Algoritmul general pentru tratamentul pacienților cu HPN, în funcție de forma bolii și de severitatea hemolizei, este prezentat în figură.

Algoritm de tratament pentru pacienții cu HPN.


Terapia cu eclizumab.
Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de componenta C5 a complementului. Acest lucru previne scindarea lui C5 în C5a și C5b, inhibând astfel formarea de citokine proinflamatorii (prin C5a) și MAC (prin C5b).
În prezent, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, TRIUMPH, a evaluat eficacitatea eculizumabului în stabilizarea nivelurilor de hemoglobină și reducerea dependenței de transfuzie la 87 de pacienți dependenți de transfuzii cu HPN pe parcursul a 6 luni de terapie.
Studiul a inclus pacienți cu vârsta peste 18 ani care au suferit cel puțin 4 transfuzii de mediu care conține eritrocite în ultimul an, cu o clonă eritrocitară PNH tip III de cel puțin 10%, un nivel de trombocite de cel puțin 100 mii/μl, și o creștere a LDH de ³1,5 normal. Toți pacienții au primit un vaccin antimeningococic înainte de a începe terapia.
Principalul rezultat al studiului a fost stabilizarea nivelurilor de hemoglobină la 49% dintre pacienții cărora li s-a administrat eculizumab (p.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultatele acestui studiu au oferit baza pentru aprobarea FDA a eculizumabului pentru HPN dependentă de transfuzii cu hemoliză.
Un studiu realizat de R. Hillman et al. și studiile prospective ulterioare au anumite limitări care fac dificilă extrapolarea rezultatelor lor la toți pacienții cu HPN, care sunt detaliate în raportul FDA și în revizuirea Cochrane de Arturo J Martí-Carvajal:
· Eficacitatea a fost studiată numai la pacienţii cu vârsta peste 18 ani;
· Datele despre pacienții vârstnici sunt, de asemenea, limitate (doar 15 pacienți din studiu aveau peste 65 de ani);
· Studiul a inclus numai pacienţi dependenţi de transfuzii cu hemoliză;
· Numărul mic de pacienți cu episoade trombotice și frecvența mare de prescripție a profilaxiei anticoagulante nu ne permit să evaluăm efectul eculizumabului asupra riscului de complicații trombotice și recomandă împotriva utilizării anticoagulantelor la pacienții cărora li se administrează eculizumab. Reducerea relativă a frecvenței episoadelor trombotice în timpul profilaxiei anticoagulante și a terapiei cu eculizumab este de 81%;
· Chestionarul de calitate a vieții utilizat nu a fost validat pentru pacienții cu HPN și îmbunătățirea calității vieții ar putea fi asociată doar cu creșterea nivelului hemoglobinei;
· Perioada scurta de observatie;
· Studiul a fost sponsorizat de producătorul medicamentului;
· Nu există date privind efectul eculizumabului în comparație cu placebo asupra supraviețuirii globale, riscului de transformare în LMA și SMD. O creștere a supraviețuirii globale a fost demonstrată într-un singur studiu cu control istoric (perioada 1997-2004). În 2013, au fost publicate date din trei studii prospective pe 195 de pacienți cu HPN și hemoliză și au arătat o rată de supraviețuire de 97,6% la 36 de luni, dar nu s-a făcut nicio comparație cu un grup placebo.
· Datele privind utilizarea eculizumab la femeile gravide sunt limitate. Sarcina crește incidența complicațiilor grave ale HPN care pun viața în pericol. Există o mare probabilitate ca eculizumab să traverseze bariera sânge-placentară și laptele matern. Datorită rarității bolii, în prezent nu există studii controlate privind eficacitatea eculizumabului la femeile însărcinate. Sunt descrise două cazuri de prescripție de eculizumab la gravide din 4 și 5 săptămâni de gestație cu sarcini ulterioare necomplicate și naștere de copii sănătoși.
· Chiar și cu un tratament de lungă durată, care durează aproximativ 30 de luni, aproximativ 18% dintre pacienți rămân dependenți de transfuzii. O posibilă explicație pentru acest fenomen este participarea fragmentului C3 al complementului la procesele de hemoliză intravasculară, care nu este inhibată de eculizumab.

Eculizumab poate fi recomandat pentru includerea în programul de tratament pentru următoarele categorii de pacienți cu HPN clasică peste 18 ani:
Dependenta de transfuzii datorata hemolizei cronice ( nivelul probelor A);
prezența complicațiilor trombotice ( nivelul probelorD);
sarcina la pacientele cu HPN ( nivelul probelorD).

Atunci când se determină indicațiile pentru terapia cu eculizumab, nu trebuie luate în considerare numai nivelurile de LDH.

Mod de administrare și dozare a eculizumab
Medicamentul se administrează intravenos, prin picurare, timp de 25-45 de minute - pentru adulți.
Cursul de tratament include un ciclu inițial de 4 săptămâni, urmat de un ciclu de întreținere. Ciclul inițial este de 600 mg de medicament o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Terapia de întreținere - 900 mg în a 5-a săptămână, urmată de 900 mg de medicament la fiecare (14±2) zile.

Hemoliza „recursive”.
Regimul standard de terapie cu eculizumab este suficient pentru blocarea completă și stabilă a hemolizei mediate de complement. La unii pacienti, din cauza
particularități ale metabolismului medicamentelor sau în timpul infecțiilor, se poate dezvolta hemoliză „de descoperire”. În această situație, semnele de hemoliză apar în decurs de 2-3 zile
înainte de următoarea administrare de eculizumab. Pacienții pot dezvolta hemoglobinurie, revenirea simptomelor inițiale (respirație scurtă, slăbiciune, spasm al mușchilor netezi etc.), necesitatea de transfuzii, creșterea nivelului de LDH, reticulocite și scăderea nivelului de haptoglobină. Tratamentul hemolizei irruptive presupune reducerea intervalului dintre administrările de eculizumab la 12 zile sau creșterea dozei la 1200 mg pentru 1-2 administrări.

Prevenirea și tratamentul infecției menincococice.
În timpul tratamentului cu eculizumab, este necesar să se monitorizeze apariția simptomelor de infecție și să se prescrie cu promptitudine antibiotice pentru infecțiile bacteriene. Dacă este diagnosticată infecția meningococică, următoarea administrare a medicamentului este anulată.
Mecanismul de acțiune al medicamentului eculizumab sugerează un risc crescut de a dezvolta infecție meningococică ( Neisseria meningitidis) pe fondul utilizării acestuia (nivelul de probă B).
Toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva meningococului cu 2 săptămâni înainte de începerea medicamentului, precum și revaccinarea între 2,5-3 ani de terapie. Cel mai preferat vaccin tetravalent conjugat este împotriva serotipurilor A, C, Y și W135. Dacă este necesar un tratament urgent cu eculizumab la un pacient nevaccinat, terapia poate fi inițiată pe fondul unei profilaxii antibiotice adecvate, care ar trebui să continue timp de 2 săptămâni după vaccinarea împotriva infecției meningococice.

Terapie simptomatică.
La tratarea cu eculizumab, terapia simptomatică include administrarea de acid folic (5 mg/zi), vitamina B12 (pentru deficit), suplimente de fier (pentru deficit), anticoagulante (warfarină, heparină cu greutate moleculară mică) pentru complicații trombotice, transfuzii de sânge produse în funcție de simptomele clinice, hidratare în timpul dezvoltării unei crize hemolitice. Suplimentele de fier trebuie prescrise cu prudență din cauza posibilității de creștere a hemolizei.

Terapia anticoagulantă.
După un eveniment trombotic, poate fi recomandată terapia pe termen lung (pe toată durata vieții) cu anticoagulante (derivați cumarinici sau heparine). Terapia pentru sindromul Budd-Chiari necesită ca pacientul să fie într-o secție chirurgicală specializată pentru tromboliza locală și sistemică. Terapia anticoagulantă pentru prevenirea primară a trombozei poate fi indicată în cazuri selectate când o clonă de PNH este detectată în ≥ 50% din granulocite și în prezența unor riscuri suplimentare de complicații trombotice, cu excepția pacienților cu aplazie medulară.

Suport pentru transfuzii.
Indicații pentru transfuzia de componente sanguine:

Suspensie/masă eritrocitară.
· în raport cu suspensia/masa eritrocitară este necesară selecția după grupa sanguină și factorul Rh;
· pentru pacienții cu antecedente de transfuzii multiple, este indicat să se selecteze pentru următoarele antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· imediat înainte de transfuzia de suspensie/masă eritrocitară, este necesar să se efectueze un test de compatibilitate cu serurile standard;
· valori prag la care se consideră nevoia de transfuzie de suspensie/masă de globule roșii: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· calculul volumului maxim de suspensie/masă eritrocitară se determină prin următoarea formulă: Hb (g/dL) x4 x greutatea receptorului (kg).

Concentrat de trombocite.
· Concentratul trombocitar trebuie selectat în funcție de grupa sanguină și factorul Rh;
· transfuzia de concentrat de trombocite pentru prevenirea sângerării, efectuată la nivelul Tr<10 тыс кл/мкл;
· pacienților cu febră febrilă, sângerări ale mucoaselor li se recomandă transfuzie de concentrat de trombocite la nivelul Tr<20 тыс кл/мкл;
· la planificarea unei intervenții invazive pentru un pacient, se recomandă efectuarea unei transfuzii de concentrat de trombocite la nivelul Tr<50 тыс кл/мкл;
· doza terapeutica de trombocite recomandata adultilor: 3 x 10 11 celule/l intr-un volum de 200-300 ml.

Evaluarea eficacității transfuziei:
oprirea sângerării;
Determinarea nivelului trombocitelor a doua zi - nivelul Tr persistent<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· dacă sunt excluse toate cauzele trombocitopeniei, este necesar să se testeze prezența anticorpilor anti-leucocitari;
· Dacă sunt detectați anticorpi, transfuzia de trombocite trebuie efectuată de la un donator compatibil HLA.

Plasmă proaspătă congelată.
Deoarece FFP conține complement, transfuziile sale pot provoca dezvoltarea hemolizei la pacienții cu HPN. Este recomandabil să se evite transfuziile de FFP în HPN.

Tratamentul medicamentos oferit în ambulatoriu:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Medicamente antineoplazice și imunosupresoare
. eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

· filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, soluţie injectabilă 8 mg/4ml.

Agenți antibacterieni
Azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg;
· moxifloxacină, comprimat, 400 mg;
Ofloxacină, comprimat, 400 mg;
· comprimat de ciprofloxacină, 500 mg;
· metronidazol, comprimat, 250 mg, gel dentar 20g;
· eritromicină, comprimat 250 mg.

· anidulafungin, pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă, 100 mg/flacon;



· clotrimazol, solutie de uz extern 1% 15ml;

Fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg.

· aciclovir, tableta, 400 mg, gel in tub 100.000 unitati 50 g;


Famciclovir, comprimate, 500 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, electroliți și echilibru acido-bazic

· dextroză, soluție perfuzabilă 5% 250ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml.

· heparină, soluţie injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml; (pentru spălarea cateterului)

· rivaroxaban, comprimat;
acid tranexamic, capsulă/tabletă 250 mg;

· ambroxol, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, comprimat 25 mg;



· drotaverină, comprimat 40 mg;


Levofloxacină, comprimat, 500 mg;

Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metilprednisolon, comprimat, 16 mg;

· omeprazol, capsulă 20 mg;

Prednisolon, comprimat, 5 mg;
· smectită dioctaedrică, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;

· torasemid, comprimat 10 mg;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h; (pentru tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer)

Tratamentul medicamentos oferit la nivel de spitalizare:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

· eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

− lista de medicamente suplimentare care indică forma de eliberare (probabilitate de utilizare mai mică de 100%):

Medicamente care slăbesc efectul toxic al medicamentelor anticanceroase
. filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, soluție injectabilă 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
· azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției pentru perfuzie intravenoasă, 500 mg;
· amikacina, pulbere pentru injectare, 500 mg/2 ml sau pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg, pulbere pentru soluție pentru administrare intravenoasă și intramusculară 1000 mg+500 mg;
· vancomicină, pulbere/liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1000 mg;
· gentamicina, solutie injectabila 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatină pulbere pentru soluţie perfuzabilă, 500 mg/500 mg;
· colistimetat de sodiu*, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile, 1 milion unităţi/sticlă;
· comprimat metronidazol, 250 mg, soluție perfuzabilă 0,5% 100 ml, gel dentar 20 g;
Levofloxacină, soluție perfuzabilă 500 mg/100 ml, comprimat 500 mg;
linezolid, soluție perfuzabilă 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizat/pulbere pentru soluţie injectabilă 1,0 g;
· moxifloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 400 mg/250 ml
· ofloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml;
· piperacilină, tazobactam pulbere pentru soluție injectabilă 4,5 g;
tigeciclină*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 50 mg/sticlă;
Ticarcilină/acid clavulanic, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției perfuzabile 3000 mg/200 mg;
cefepimă, pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazonă, sulbactam pulbere pentru soluție injectabilă 2 g;
· ciprofloxacină, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimat 500 mg;
· eritromicină, comprimat 250 mg;
Ertapenem liofilizat, pentru prepararea unei soluții pentru injecții intravenoase și intramusculare 1 g.

Medicamente antifungice
· amfotericină B*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 50 mg/flacon;
· anidulofungină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
voriconazol, pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg/flacon;
voriconazol, comprimat, 50 mg;
· itraconazol, soluţie orală 10 mg/ml 150,0;
· caspofungină, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile 50 mg;
· clotrimazol, crema de uz extern 1% 30g, solutie de uz extern 1% 15ml;
· micafungin, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 50 mg, 100 mg;
· fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg, soluţie perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamente antivirale
· aciclovir, cremă de uz extern, 5% - 5,0, comprimat - 400 mg, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 250 mg;
· valaciclovir, comprimat, 500 mg;
· valganciclovir, comprimat, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 500 mg;
Famciclovir, comprimate, 500 mg nr. 14.

Medicamente utilizate pentru pneumocistoză
· sulfametoxazol/trimetoprim, concentrat pentru soluţie perfuzabilă (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoxazol/trimetoprim, comprimat 480 mg.

Medicamente imunosupresoare suplimentare:
· dexametazonă, soluţie injectabilă 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednisolon, comprimat 16 mg, soluție injectabilă 250 mg;
· prednisolon, soluţie injectabilă 30 mg/ml 1 ml, comprimat 5 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, echilibru electrolitic și acido-bazic, nutriție parenterală
· albumină, soluţie perfuzabilă 10%, 100 ml;
· albumină, soluție perfuzabilă 20% 100 ml;
· apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă 5 ml;
· dextroză, soluție perfuzabilă 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· clorură de potasiu, soluţie pentru administrare intravenoasă 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconat de calciu, soluție injectabilă 10%, 5 ml;
· clorură de calciu, soluție injectabilă 10% 5ml;
· sulfat de magneziu, soluție injectabilă 25% 5 ml;
· manitol, soluție injectabilă 15% -200,0;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 250ml;
· soluție perfuzabilă de clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu într-un flacon de 200 ml, 400 ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu soluție perfuzabilă 200ml, 400ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, soluție perfuzabilă de bicarbonat de sodiu 400ml;
L-alanină, L-arginină, glicină, L-histidină, L-izoleucină, L-leucină, L-lizină clorhidrat, L-metionină, L-fenilalanină, L-prolină, L-serină, L-treonină, L-triptofan , L-tirozină, L-valină, acetat de sodiu trihidrat, glicerofosfat de sodiu pentihidrat, clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, glucoză, clorură de calciu dihidrat, amestec emulsie uleiuri de măsline și soia pentru inf.: recipiente cu trei camere 2 l
· hidroxietil amidon (pentaamidon), soluție perfuzabilă 6% 500 ml;
· complex de aminoacizi, emulsie pentru perfuzie care conține un amestec de uleiuri de măsline și soia în raport de 80:20, o soluție de aminoacizi cu electroliți, o soluție de dextroză, cu un conținut total de calorii de 1800 kcal recipient cu trei secțiuni de 1.500 ml .

Medicamente utilizate pentru terapie intensivă (medicamente cardiotonice pentru tratamentul șocului septic, relaxante musculare, vasopresoare și anestezice):
· aminofilina, solutie injectabila 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, solutie injectabila, 150 mg/3 ml;
· atenolol, comprimat 25 mg;
· besilat de atracuriu, soluție injectabilă, 25 mg/2,5 ml;
· atropină, soluţie injectabilă, 1 mg/ml;
· diazepam, soluție pentru administrare intramusculară și intravenoasă 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamina*, soluție injectabilă 250 mg/50,0 ml;
· dopamină, soluție/concentrat pentru prepararea soluției injectabile 4%, 5 ml;
· insulina simpla;
· ketamină, soluție injectabilă 500 mg/10 ml;
· morfină, soluţie injectabilă 1% 1 ml;
· norepinefrină*, soluție injectabilă 20 mg/ml 4,0;
· bromură de pipecuronium, pulbere liofilizată pentru preparat injectabil 4 mg;
· propofol, emulsie pentru administrare intravenoasă 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· bromura de rocuroniu, solutie pentru administrare intravenoasa 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental de sodiu, pulbere pentru prepararea soluţiei pentru administrare intravenoasă 500 mg;
· fenilefrină, soluție injectabilă 1% 1ml;
· fenobarbital, comprimat 100 mg;
imunoglobulină umană normală, soluție perfuzabilă;
· epinefrină, soluție injectabilă 0,18% 1 ml.

Medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui
· acid aminocaproic, soluție 5% -100 ml;
· complex coagulant antiinhibitor, pulbere liofilizata pentru prepararea solutiei injectabile, 500 UI;
· heparină, soluție injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml, gel în tub 100000 UI 50g;
· burete hemostatic, dimensiune 7*5*1, 8*3;
· nadroparină, soluție injectabilă în seringi preumplute, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparină, soluţie injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml.

Alte medicamente
· bupivacaină, soluție injectabilă 5 mg/ml, 4 ml;
· lidocaină, soluție injectabilă, 2%, 2 ml;
· procaina, solutie injectabila 0,5%, 10 ml;
· solutie normala de imunoglobulina umana pentru administrare intravenoasa 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, capsulă 20 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 40 mg;
· famotidină, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 20 mg;
Ambroxol, soluție injectabilă, 15 mg/2 ml, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipină, comprimat/capsulă 5 mg;
· acetilcisteină, pulbere pentru soluție pentru administrare orală, 3 g;
· dexametazonă, picături oftalmice 0,1% 8 ml;
Difenhidramină, soluție injectabilă 1% 1 ml;
· drotaverină, soluție injectabilă 2%, 2 ml;
· captopril, comprimat 50 mg;
· ketoprofen, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
lactuloză, sirop 667 g/l, 500 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metiluracil, unguent de uz local în tub 10% 25g;
· nafazolina, picaturi nazale 0,1% 10ml;
· nicergolină, liofilizat pentru prepararea soluției injectabile 4 mg;
· povidonă-iodă, soluție de uz extern 1 l;
· salbutamol, solutie pentru nebulizator 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctaedral, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;
· spironolactonă, capsulă 100 mg;
· tobramicină, picături oftalmice 0,3% 5ml;
· torasemid, comprimat 10 mg;
· tramadol, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
tramadol, soluție orală (picături) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h (pentru tratamentul durerii cronice la bolnavii de cancer);
· acid folic, comprimat, 5 mg;
· furosemid, soluție injectabilă 1% 2 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxina, metiluracil, unguent de uz extern trimecaina 40g;
· clorhexidină, soluție 0,05% 100ml;
· cloropiramină, soluţie injectabilă 20 mg/ml 1 ml.

Tratamentul medicamentos acordat în faza de urgență: nu se realizează.

Alte tipuri de tratament:
Alte tipuri de tratament oferite în ambulatoriu: nu se aplica.

Alte tipuri de servicii prestate la nivel staționar:

Transplant de măduvă osoasă (nivel de evidență B)
Indicațiile pentru BMT în HPN sunt similare cu anemiei aplastice severe.
În timp ce eculizumab ajută la controlul hemolizei intravasculare și a complicațiilor asociate ale HPN, în primul rând dependența de transfuzii, transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) rămâne singura metodă radicală pentru a obține un tratament pentru această boală. Cu toate acestea, BMT este asociată cu o mortalitate ridicată. Astfel, într-un studiu retrospectiv pe 26 de pacienți cu HPN din Italia care au primit BMT, rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 42%, iar probabilitatea de supraviețuire la 2 ani la 48 de pacienți care au primit BMT de la un frate identic cu HLA, conform Registrul Internațional de Transplant de Măduvă Osoasă, a fost de 56%. Indiferent de indicațiile pentru care se efectuează BMT, incidența complicațiilor rămâne foarte mare. Incidența bolii grefă-versus-gazdă la pacienții cu HPN este de 42-54%, jumătate dintre pacienți dezvoltă boală hepatică veno-ocluzivă, negrefă sau respingere și, în plus, riscul de expansiune al clonei PNH rămâne. BMT și complicațiile asociate afectează negativ calitatea vieții pacienților.

Alte tipuri de tratament oferite în timpul îngrijirii medicale de urgență: nu se aplica.

Caracteristicile managementului pacientelor gravide.
Sarcina în HPN este asociată cu niveluri ridicate de mortalitate maternă și infantilă (11,6% și, respectiv, 7,2%).
În prezent, au fost descrise doar cazuri izolate de terapie cu eculizumab în timpul sarcinii cu un rezultat favorabil pentru mamă și făt. Nu există efecte teratogene ale medicamentului. În timpul sarcinii, terapia cu eculizumab nu trebuie întreruptă. Dacă pacienta nu a primit anterior eculizumab, medicamentul poate fi prescris în timpul sarcinii. În acest caz, terapia cu eculizumab trebuie continuată timp de 3 luni după naștere. În cazurile de hemoliză incipientă în timpul sarcinii, poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament (de exemplu, terapie de întreținere 900 mg pe săptămână).

Intervenție chirurgicală:
Interventie chirurgicala asigurata in regim ambulatoriu: nu se realizează.

Intervenție chirurgicală asigurată într-un cadru internat:
Odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a sângerărilor care pun viața în pericol, pacienții sunt supuși intervențiilor chirurgicale pentru indicații de urgență.

Management suplimentar:
In timpul terapiei cu eculizumab se recomanda urmatoarele analize de laborator: hemoleucograma completa cu determinarea reticulocitelor, LDH, creatinina sanguina, peptida B natriuretica cerebrala (daca este posibil), D-dimer, fier seric, feritina, test antiglobulina directa. Mărimea clonei PNH este monitorizată pe baza rezultatelor citometriei în flux foarte sensibile.
La pacienții cărora li se administrează eculizumab, se observă o creștere semnificativă statistic a dimensiunii clonei PNH. În studiul TRIUMPH, clona de eritrocite PNH de tip III a crescut de la 28,1% la 56,9% pe parcursul a 26 de săptămâni, în timp ce nu s-a schimbat în grupul placebo. Dacă eculizumab este întrerupt, monitorizarea mărimii clonei PNH, a nivelului de reticulocite, haptoglobină, LDH, bilirubină și D-dimeri este necesară pentru detectarea în timp util a hemolizei și prevenirea complicațiilor potențiale.

Indicatori ai eficacității tratamentului:
Un sistem specific de evaluare a răspunsului la terapie în HPN nu a fost încă dezvoltat. Atunci când se evaluează efectul tratamentului, se iau în considerare următoarele:
· manifestări clinice – slăbiciune;
· nivelul hemoglobinei;
· nevoia de transfuzii de componente sanguine;
episoade trombotice;
· activitatea de hemoliză (nivelul reticulocitelor, LDH, haptoglobină).

Atenţie!

• Prin auto-medicație, puteți provoca vătămări ireparabile sănătății dumneavoastră.
• Informațiile postate pe site-ul web MedElement nu pot și nu trebuie să înlocuiască o consultare față în față cu un medic. Asigurați-vă că contactați o unitate medicală dacă aveți boli sau simptome care vă preocupă.
• Alegerea medicamentelor și doza acestora trebuie discutate cu un specialist. Doar un medic poate prescrie medicamentul potrivit și doza acestuia, ținând cont de boala și starea corpului pacientului.
• Site-ul web MedElement este doar o resursă de informare și referință. Informațiile postate pe acest site nu trebuie folosite pentru a modifica în mod neautorizat comenzile medicului.
• Editorii MedElement nu sunt responsabili pentru nicio vătămare corporală sau daune materiale rezultate din utilizarea acestui site.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală a sângelui dobândită care pune viața în pericol. Patologia provoacă distrugerea globulelor roșii - eritrocite. Medicii numesc acest proces hemoliză, iar termenul „anemie hemolitică” caracterizează pe deplin boala. Un alt nume pentru o astfel de anemie este boala Marchiafava-Micheli, după numele oamenilor de știință care au descris patologia în detaliu.

Cauzele și esența bolii

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este mai puțin frecventă - de obicei se înregistrează 1-2 cazuri la 1 milion de oameni din populație. Aceasta este o boală a adulților relativ tineri, vârsta medie de diagnosticare este de 35-40 de ani. Manifestarea bolii Marchiafava-Miceli în copilărie și adolescență este foarte rară.

Cauza principală a bolii este o mutație a unei singure gene a celulei stem numită PIG-A. Această genă este localizată pe cromozomul X al celulelor măduvei osoase. Cauzele exacte și factorii mutageni ai acestei patologii sunt încă necunoscute. Apariția hemoglobinuriei paroxistice nocturne este strâns legată de anemia aplastică. S-a dovedit statistic că 30% din cazurile de boală Marchiafava-Miceli identificate sunt o consecință a anemiei aplastice.

Procesul de formare a celulelor sanguine se numește hematopoieză. În măduva osoasă se formează globulele roșii, globulele albe și trombocitele, o substanță spongioasă specială situată în centrul unor structuri osoase din organism. Precursorii tuturor elementelor celulare ale sângelui sunt celulele stem, în timpul diviziunii treptate a cărora se formează noi elemente sanguine. După ce au trecut prin toate procesele de maturare și formare, elementele formate intră în fluxul sanguin și încep să-și îndeplinească funcțiile.

Pentru dezvoltarea bolii Marchiafava-Micheli, prezența unei mutații în gena PIG-A menționată mai sus într-o celulă stem este suficientă. Celula progenitoare anormală se împarte continuu și se „clonează”. Deci întreaga populație devine alterată patologic. Celulele roșii inferioare se maturizează, se formează și se eliberează în fluxul sanguin.

Esența modificărilor constă în absența pe membrana celulelor roșii din sânge a proteinelor speciale responsabile cu protejarea celulei de propriul sistem imunitar - sistemul complementului. Sistemul de complement este un set de proteine ​​din plasma sanguină care protejează organismul de diferiți agenți infecțioși. În mod normal, toate celulele corpului sunt protejate de proteinele lor imune. În cazul hemoglobinuriei nocturne paroxistice, o astfel de protecție este absentă. Acest lucru duce la distrugerea sau la hemoliza celulelor roșii din sânge și la eliberarea hemoglobinei libere în sânge.

Manifestări și simptome clinice

Datorită varietății de manifestări clinice, diagnosticul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă poate fi uneori făcut în mod fiabil numai după câteva luni de căutare diagnostică. Faptul este că simptomul clasic - urină maro închis (hemoglobinurie) apare doar la 50% dintre pacienți. Prezența clasică a hemoglobinei în porțiunile de urină de dimineață, în timpul zilei devine de obicei mai ușoară.

Eliberarea hemoglobinei în urină este asociată cu rezoluția masivă a globulelor roșii. Medicii numesc această afecțiune o criză hemolitică. Poate fi declanșată de o boală infecțioasă, consumul excesiv de alcool, activitate fizică sau situații stresante.

Termenul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă a apărut din credința că hemoliza și activarea sistemului complement sunt declanșate de acidoza respiratorie în timpul somnului. Această teorie a fost ulterior infirmată. Crizele hemolitice apar în orice moment al zilei, dar acumularea și concentrarea urinei în vezică în timpul nopții duce la modificări specifice de culoare.

Principalele aspecte clinice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne:

1. Anemia hemolitică este o scădere a numărului de celule roșii din sânge și a hemoglobinei din cauza hemolizei. Crizele hemolitice sunt însoțite de slăbiciune, amețeli și „pete” intermitente în fața ochilor. Starea generală în stadiile inițiale nu se corelează cu nivelul hemoglobinei.
2. Tromboza este principala cauza de deces la pacientii cu boala Marchiafava-Micheli. Tromboza arterială este mult mai puțin frecventă. Sunt afectate venele hepatice, mezenterice si cerebrale. Simptomele clinice specifice depind de vena implicată în proces. Sindromul Budd-Chiari apare cu tromboza venelor hepatice; blocarea vaselor cerebrale are simptome neurologice. O revizuire științifică a hemoglobinuriei paroxistice nocturne publicată în 2015 sugerează că blocajul vascular hepatic este mai frecvent la femei. Tromboza venoasă dermică se manifestă prin noduri roșii, dureroase, care se ridică deasupra suprafeței pielii. Astfel de leziuni acoperă suprafețe mari, de exemplu, întreaga piele a spatelui.
3. Hematopoieza insuficientă - o scădere a numărului de globule roșii, leucocite și trombocite în sângele periferic. Această pancitopenie face o persoană susceptibilă la infecții din cauza numărului scăzut de globule albe din sânge. Trombocitopenia duce la creșterea sângerării.

Hemoglobina eliberată după distrugerea globulelor roșii este supusă divizării. Ca urmare, produsul de degradare, haptoglobina, intră în fluxul sanguin, iar moleculele de hemoglobină devin libere. Astfel de molecule libere se leagă ireversibil de moleculele de oxid nitric (NO), reducându-le astfel cantitatea. NO este responsabil pentru tonusul mușchilor netezi. Deficiența acestuia provoacă următoarele simptome:

• Dureri de stomac;
• durere de cap;
• spasme ale esofagului și tulburări de deglutiție;
• disfuncție erectilă.

Excreția hemoglobinei în urină duce la afectarea funcției renale. Insuficiența renală se dezvoltă treptat, necesitând terapie de substituție.

Măsuri diagnostice și terapeutice

În stadiile inițiale, stabilirea unui diagnostic al bolii Marchiafava-Miceli este destul de dificilă din cauza diverselor simptome clinice și a plângerilor dispersate ale pacienților. Apariția modificărilor caracteristice ale culorii urinei, de regulă, direcționează căutarea diagnosticului în direcția corectă.

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne

Principalele teste de diagnostic utilizate pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă:

1. Hemoleucograma completă - pentru a determina numărul de globule roșii, globule albe și trombocite.
2. Testul Coombs este o analiză care vă permite să determinați prezența anticorpilor pe suprafața globulelor roșii, precum și a anticorpilor care circulă în sânge.
3. Citometria în flux permite imunofenotiparea, adică determinarea prezenței unei anumite proteine ​​pe suprafața membranelor celulelor roșii din sânge.
4. Măsurarea nivelurilor serice de hemoglobină și haptoglobină.
5. Analiza generală a urinei.

O abordare diagnostică integrată face posibilă identificarea bolii Strübing-Marchiafava în timp util și începerea tratamentului acesteia înainte de manifestarea complicațiilor trombotice. Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne este posibil cu următoarele grupuri de medicamente:

1. Hormonii steroizi (Prednisolon, Dexametazona) inhibă funcționarea sistemului imunitar, oprind astfel distrugerea celulelor roșii din sânge de către proteinele sistemului complement.
2. Citostaticele (Eculizumab) au un efect similar. Ele suprimă răspunsul imun și elimină semnele hemoglobinuriei nocturne paroxistice.
3. Uneori, pacienții au nevoie de transfuzii de globule roșii spălate, special selectate de hematologi, pentru a corecta nivelul hemoglobinei.
4. Terapie de întreținere sub formă de suplimente de fier și acid folic.

Tratamentul descris al hemoglobinuriei paroxistice nocturne nu poate ameliora pacientul de boală, ci doar atenuează simptomele. O adevărată opțiune terapeutică este transplantul de măduvă osoasă. Această procedură înlocuiește complet grupul de celule stem anormale, vindecând boala.

Boala descrisă în articol poate pune viața în pericol fără tratament adecvat. Complicațiile sub formă de tromboză și insuficiență renală pot avea consecințe grave asupra vieții și sănătății. Tratamentul în timp util poate opri progresia bolii și poate prelungi viața deplină a pacientului.