Reproduktív diszfunkció. A meddőség genetikai okai

A meddőség évezredek óta létezik, és a jövőben is előfordulni fog. A Szövetségi Állami Költségvetési Tudományos Intézet Orvosi Genetikai Intézet Reprodukciós Zavarok Genetikai Laboratóriumának vezető kutatója tudományos központ", doktor Orvostudomány Vjacseszlav Boriszovics Csernik.

Vjacseszlav Boriszovics, melyek a reproduktív diszfunkció fő okai?

A reproduktív diszfunkciónak számos oka és tényezője van. Ezek lehetnek genetikailag meghatározott rendellenességek (különféle kromoszóma- és génmutációk), negatív környezeti tényezők, valamint ezek kombinációja - multifaktoriális (multifaktoriális) patológia. A meddőség és a vetélés számos esete különböző genetikai és nem genetikai (környezeti) tényezők kombinációjára vezethető vissza. De a legtöbb súlyos formák genetikai tényezőkkel összefüggő reproduktív rendszer rendellenességek.

A civilizáció fejlődésével és a környezet romlásával a reproduktív egészség személy. A termékenységet (a saját utódnemzés képességét) a genetikai okok mellett számos nem genetikai tényező is befolyásolhatja: múltbeli fertőzések, daganatok, sérülések, műtétek, sugárzás, mérgezés, hormonális ill. autoimmun rendellenességek, dohányzás, alkohol, drog, stressz és mentális zavarok, rossz képéletveszély, foglalkozási veszélyek és mások.

Különféle fertőzések, elsősorban nemi úton terjedő fertőzések csökkent termékenységhez vagy meddőséghez, magzati fejlődési rendellenességekhez és/vagy vetéléshez vezethetnek. Fertőzés okozta szövődmények (pl. orchitis és orchiepididymitis mumpszos fiúknál) és a kezelés következtében gyógyszerek(antibiotikumok, kemoterápia) egy gyermekben, de még a magzatban is a méhen belüli fejlődése során (amikor az anya terhesség alatt gyógyszert szed), károsodhat a gametogenezis, és szaporodási problémákat okozhat, amelyekkel felnőttként szembe kell néznie.

Az elmúlt évtizedek során a férfiak szeminális folyadékának minőségi mutatói jelentősen megváltoztak, ezért az elemzésére vonatkozó szabványokat, a spermogrammokat többször felülvizsgálták. Ha a múlt század közepén az egy milliliterben 100-60-40 milliós spermiumkoncentráció számított normának, a huszadik század végén még 20 millió volt, akkor mára „leszállt” a norma alsó határa. 15 millió 1 milliliterben, térfogata legalább 1,5 ml, összlétszáma legalább 39 millió. A spermiumok motilitásának és morfológiájának mutatóit is felülvizsgálták. Jelenleg a fokozatosan mozgó spermiumok legalább 32%-át és a normál spermiumok legalább 4%-át teszik ki.

De bárhogy is legyen, a meddőség több ezer és millió évvel ezelőtt létezett, és a jövőben is előfordulni fog. És nemcsak az emberek világában, hanem a különböző élőlényekben is regisztrálják, beleértve a meddőséget vagy a vetélést olyan genetikai rendellenességekkel, amelyek blokkolják vagy csökkentik a gyermekvállalási képességet.

Mik ezek a jogsértések?

A szaporodásnak számos genetikai rendellenessége van, amelyek az örökletes apparátus - a genom - különböző szintjeit (kromoszómális, gén- és epigenetikai) érinthetik. Negatívan befolyásolhatják a fejlődés különböző szakaszait vagy a reproduktív rendszer működését, szakaszait szaporodási folyamat.

Egyes genetikai rendellenességek a nemek kialakulásának anomáliáihoz és a nemi szervek fejlődési rendellenességeihez kapcsolódnak. Például, ha egy lány a méhen belül nem hoz létre vagy fejlődik ki a reproduktív rendszer egyetlen szerve sem, előfordulhat, hogy fejletlen, vagy akár petefészkek, méh és petevezeték hiányában születik. A fiúnak lehetnek fejlődési rendellenességei, amelyek a férfi nemi szervek rendellenességeihez kapcsolódnak, például az egyik vagy mindkét here fejletlensége, mellékhere vagy vas deferens, cryptorchidizmus, hypospadia. Különösen súlyos esetekben a szex kialakulásának megsértése lép fel, egészen addig a pontig, hogy a gyermek születésekor még nem is lehet meghatározni a nemét. Általánosságban elmondható, hogy a reproduktív rendszer rendellenességei a harmadik helyen állnak a veleszületett rendellenességek között - a szív- és érrendszeri és idegrendszeri rendellenességek után.

A genetikai rendellenességek egy másik csoportja nem befolyásolja a nemi szervek kialakulását, de a pubertás késleltetéséhez és / vagy a gametogenezis (a csírasejtek képződésének folyamata), a hipotalamusz-hipofízis működésének hormonális szabályozásához vezet. -gonadális tengely. Ez gyakran megfigyelhető agykárosodással, az ivarmirigyek (hipogonadizmus) vagy az endokrin rendszer más szerveinek diszfunkciójával, és végül meddőséghez vezethet. A kromoszóma- és génmutációk csak a gametogenezist befolyásolhatják – teljesen vagy részben megzavarhatják a termelést elég valamint a csírasejtek minősége, a normális embrió/magzat megtermékenyítésében és fejlődésében való részvételi képességük.

A genetikai rendellenességek gyakran a vetélés okai vagy tényezői. Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb terhességi veszteség az éretlen csírasejtek osztódása során képződő újonnan megjelenő kromoszómamutációk miatt következik be. A helyzet az, hogy a "nehéz" kromoszómális mutációk (például tetraploidia, triploidia, monoszómiák és a legtöbb autoszomális triszómia) összeegyeztethetetlenek az embrió és a magzat fejlődésének folytatásával, ezért ilyen helyzetekben a legtöbb fogantatás nem végződik szüléssel .

Hogyan párok ilyen problémával szembesül?

Általában a házaspárok 15-18%-a szembesül a meddőség problémájával, és a klinikailag feljegyzett terhességek minden hetedik része (kb. 15%) vetéléssel végződik. A legtöbb terhesség spontán véget ér a legkorábbi szakaszban. Ez gyakran olyan korán történik, hogy a nő nem is tudta, hogy terhessége van - ezek az úgynevezett preklinikai veszteségek (nem regisztrált terhességek). Az összes terhesség körülbelül kétharmada elvész az első trimeszterben - legfeljebb 12 hétig. Ennek biológiai okai vannak: az abortív anyagban a kromoszómamutációk száma körülbelül 50-60%, a legmagasabb a vérszegénységben. Az első napokban - hetekben ez az arány még magasabb - eléri a 70% -ot, és a kromoszómakészlet mozaikossága az embriók 30-50% -ában fordul elő. Nem nagyon kapcsolódik ehhez. magas hatásfok(kb. 30-40%) terhesség IVF / ICSI programokban pre-implantációs genetikai diagnózis (PGD) nélkül.

Ki nagyobb valószínűséggel a "hibás" gén hordozója - férfi vagy nő? És hogyan lehet megérteni, hogy a házastársak genetikailag mennyire „kompatibilisek”?

- A meddőség „férfi” és „női” tényezői megközelítőleg azonos gyakorisággal fordulnak elő. Ugyanakkor a meddő párok egyharmadánál mindkét házastárs reproduktív rendszeri rendellenességei vannak. Természetesen mindegyik nagyon különböző. Egyes genetikai rendellenességek gyakoribbak a nőknél, míg mások gyakoribbak vagy dominánsabbak a férfiaknál. Vannak olyan párok is, akiknél az egyik partner reproduktív rendszerének súlyos vagy súlyos rendellenességei vannak, valamint mindkét házastárs termékenysége csökkent, miközben csökkent a fogamzási képességük és/vagy fokozott a terhesség kihordásának kockázata. Partnerváltáskor (normális vagy magas reproduktív potenciállal rendelkező partnerrel való találkozáskor) teherbeesés léphet fel. Ennek megfelelően mindez tétlen fikciókat szül a "házastársak összeférhetetlenségéről". De mint ilyen, nincs genetikai összeférhetetlenség egyetlen párban sem. A természetben a kereszteződésnek akadályai vannak – a különböző fajoknak eltérő kromoszómakészletük van. De minden ember ugyanahhoz a fajhoz tartozik - Homo sapiens.

Hogyan teheti meg tehát egy pár, hogy nem meddő, és ami a legfontosabb, hogy egészséges utódai születhessenek?

Lehetetlen előre megmondani, hogy egy adott párnak lesznek-e gyermekvállalási problémái vagy sem. Ehhez átfogó felmérésre van szükség. És ezt követően lehetetlen garantálni a terhesség kezdetének sikerét. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a termékenység képessége (életképes utódnemzés) egy nagyon összetett fenotípusos tulajdonság.

Feltételezik, hogy az ember reproduktív rendszerét, gyermekvállalási képességét legalább minden 10. gén befolyásolja - összesen körülbelül 2-3 ezer gén. A mutációk mellett nagyszámú (millió) DNS-változat (polimorfizmus) található az emberi genomban, amelyek kombinációja egy adott betegségre való genetikai hajlam alapját képezi. A különböző genetikai változatok kombinációja, amelyek befolyásolják az utódnemzés képességét, egyszerűen óriási. A meddőség számos genetikai okának nincs klinikai megnyilvánulása a reproduktív rendszerben. A reproduktív rendszer számos genetikailag meghatározott rendellenessége klinikailag teljesen ugyanúgy néz ki különböző okok miatt ah, beleértve a különböző kromoszóma- és génmutációkat is, sok úgynevezett nem szindrómás rendellenességnek nincs specifikus klinikai képe, ami specifikus genetikai hatásra utalhat. Mindez nagymértékben megnehezíti a genetikai rendellenességek felkutatását és az örökletes betegségek diagnosztizálását. Sajnos óriási szakadék tátong a humángenetikai ismeretek és gyakorlati gyógyászatban való felhasználása között. Ráadásul Oroszországban jelentős hiány van genetikusokból, citogenetikusokból és más orvosi genetikában képzett szakemberekből.

Számos örökletes betegség és szaporodási rendellenesség esetén azonban, beleértve a genetikai tényezőkhöz kapcsolódóakat is, lehetséges egészséges gyermek születése. De természetesen a kezelést és a megelőzést úgy kell megtervezni, hogy az örökletes betegségek és az utódfejlődési rendellenességek kockázata minimális legyen.

Ideális esetben minden házaspárnak a terhesség megtervezése előtt átfogó vizsgálaton kell átesnie, beleértve orvosi genetikai vizsgálatés tanácsadás. A genetikus megvizsgálja az előzményeket, a törzskönyvet, és ha szükséges, speciális vizsgálatokat végez a genetikai betegségek/rendellenességek vagy azok hordozásának azonosítására. Klinikai vizsgálatot, citogenetikai vizsgálatot, kromoszómaanalízist végeznek. Szükség esetén kiegészül egy részletesebb molekuláris genetikai vagy molekuláris citogenetikai vizsgálattal, vagyis a genom vizsgálatával bizonyos specifikus génmutációkra vagy kromoszómák mikroszerkezeti átrendeződéseire. A genetikai diagnózis ugyanakkor feltáró jellegű, megerősíti, de nem zárhatja ki teljesen egy genetikai tényező jelenlétét. Célja lehet a mutációk felkutatása, és ha megtalálják, akkor ez nagy siker. De ha nem találtak mutációkat, ez nem jelenti azt, hogy nem léteznek.

Ha már a genetikai rendellenességek diagnosztizálása is ennyire bonyolult, akkor mit mondhatunk a kezelésről?

- A genetikai változások önmagukban valóban nem korrigálhatók. Legalábbis a mai napig a génterápiát csak kis számú örökletes betegségre fejlesztették ki, és ezek a betegségek túlnyomórészt nem reproduktív eredetűek. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a szaporodást befolyásoló genetikai betegségeket ne lehetne kezelni. Az a tény, hogy a kezelés eltérő lehet. Ha a betegség okának megszüntetéséről beszélünk, akkor ez eddig valóban lehetetlen. De van egy másik kezelési szint - a betegség kialakulásának mechanizmusai elleni küzdelem. Például a gonadotrop vagy nemi hormonok termelésének megsértésével járó betegségekben a helyettesítő vagy hormonstimuláló terápia hatékony. De a hormon receptorának hibájával (például a férfi androgének esetében) a kezelés hatástalan lehet.

A gyermekvállalás számos problémája sikeresen megoldható az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) segítségével, amelyek között kiemelt helyet foglalnak el az IVF módszerek. in vitro megtermékenyítés. Az IVF sok olyan párnak ad lehetőséget, akik súlyos meddőségben és visszatérő vetélésben szenvednek, beleértve azokat is, amelyeket genetikai okok okoznak.

Módszerekkel asszisztált reprodukció lehetővé vált a meddőség leküzdése, még olyan súlyos termékenységi rendellenességek esetén is férfiaknál, mint az azoospermia, oligozoospermia és súlyos astheno-/teratozoospermia, a petevezetékek elzáródása vagy hiánya, a peteérés súlyos megsértése nőknél. Saját ivarsejtek (érett csírasejtek) hiánya vagy hiánya esetén a fogantatás és a gyermek születése donor ivarsejtek felhasználásával lehetséges, ha pedig nem lehet elviselni, a béranyasági program igénybevételével.

A csírasejtek szelekciójának további módszerei lehetővé teszik a jobb minőségű hím ivarsejtek megtermékenyítésre történő felhasználását. Az embriók beültetés előtti genetikai diagnosztikája (PGD), amelynek célja a kromoszóma- és génmutációk azonosítása, pedig olyan genetikailag egészséges utódok születését segíti elő, amelyek nem rendelkeznek a szülők által hordozott mutációkkal.

Az asszisztált reprodukciós technológiák a pároknak is segíthetnek megnövekedett kockázat vetélés, vagy kiegyensúlyozatlan kariotípusú és súlyos fejlődési rendellenességekkel rendelkező gyermek születése. Ilyen esetekben az IVF eljárás pre-implantációval genetikai diagnosztika, amelyben normál kromoszómakészlettel rendelkező, mutációt nem tartalmazó embriókat választanak ki. Az asszisztált reprodukciónak is vannak új módszerei. Például azoknál a nőknél, akiknél a petesejtek rossz minőségűek (női csírasejtek a petefészekben való növekedésük során), petesejtek rekonstrukciós technológiát alkalmaznak, amely donorsejteket használ, amelyekből a sejtmagokat eltávolították. A recipiensek sejtmagjai ezekbe a sejtekbe kerülnek, majd megtermékenyítik őket a férj spermájával.

Vannak-e „hátrányai” az asszisztált reprodukciós technológiáknak?

– Igen, ez a jövőben negatív hatással lehet a demográfiai képre. Azoknál a pároknál, akiknek problémái vannak a gyermekvállalással és IVF-re mennek, megnövekszik a genetikai változások gyakorisága, különösen azok, amelyek a reproduktív rendszer megsértésével járnak. Beleértve azokat is, amelyeket nem diagnosztizáltak, és átörökíthetők a következő generációkra. Ez pedig azt jelenti, hogy a jövő nemzedékei egyre inkább viselik majd a meddőséggel és vetélésekkel összefüggő génmutációk és polimorfizmusok terhét. Ennek valószínűségének csökkentése érdekében szükséges a gyermekvállalási problémákkal küzdő párok széleskörű orvosi genetikai vizsgálata és tanácsadása, így az IVF előtt is, valamint a prenatális (pre-implantációs és prenatális) diagnosztika kidolgozása és széles körű alkalmazása.

Számos fejlett ország lakossága szembesül azzal a problémával, hogy a férfi és női meddőség. Hazánkban a házaspárok 15%-ánál fordul elő a reproduktív funkció megsértése. Egyes statisztikai számítások szerint az ilyen családok aránya még magasabb. Ennek oka az esetek 60%-ában a női, 40%-ban a férfi meddőség.

A férfi reproduktív rendellenességek okai

Szekréciós (parenchimális) rendellenesség, amelyben a herék ondótubulusaiban a spermiumtermelés károsodik, ami aspermiában (az ejakulátumban nincsenek spermatogenezis sejtek, valamint közvetlenül spermiumok), azoospermiában (nincs spermium, de spermatogenezis sejtek vannak) , oligozoospermia (a spermiumok szerkezete és mobilitása megváltozik).

here diszfunkció.
Hormonális zavar. A hipogonadotrop hipogonadizmus az agyalapi mirigy hormonjainak hiánya, nevezetesen luteinizáló és tüszőstimuláló hormonok, amelyek részt vesznek a spermiumok és a tesztoszteron képződésében.
Autoimmun rendellenesség. Saját immunsejtek antitesteket termelnek a spermiumok ellen, ezáltal elpusztítják azokat.

kiválasztási zavar. A vas deferens átjárhatóságának megsértése (elzáródás, elzáródás), ami a kimenet károsodását eredményezi alkotóelemei spermium a húgycsőbe a nemi szerveken keresztül. Lehet állandó vagy ideiglenes, egyoldalú vagy kétoldalú. A sperma összetétele magában foglalja a spermiumokat, a prosztata mirigy titkát és az ondóhólyagok titkát.

Vegyes jogsértés. Kiválasztó-gyulladásos vagy kiválasztó-toxikus. A spermatogén hám toxinok általi közvetett károsodása, a nemi hormonok metabolizmusának és szintézisének károsodása, valamint a bakteriális toxinok és gennynek a spermiumra gyakorolt közvetlen károsító hatása miatt következik be, ami annak biokémiai tulajdonságainak romlásához vezet.

Más okok:

Szexis. merevedési zavar, magömlési zavarok.
Pszichológiai. Aejakuláció (magömlés hiánya).
Neurológiai (a gerincvelő károsodása miatt).

A női reproduktív funkció megsértésének okai

Hormonális
A herék daganatai (cystoma)
A kismedencei gyulladásos folyamatok következményei. Ide tartozik az összenövések kialakulása, a petevezeték-peritoneális faktor, vagy más szóval a petevezetékek elzáródása.
endometriózis
A méh daganatai (miómák)

Női meddőség kezelése

A vizsgálatok eredményei alapján az orvos bizonyos módszereket ír elő a meddőség kezelésére. Általában a fő erők irányulnak helyes diagnózis meddőség okai.

Mikor endokrin patológia, a kezelés a hormonális háttér normalizálásából, valamint a petefészek-stimuláló gyógyszerek alkalmazásából áll.

A csövek elzáródása esetén a laparoszkópia a kezelés részét képezi.

Az endometriózist laparoszkópiával is kezelik.

A méhfejlődési hibák kiküszöbölése a rekonstrukciós sebészet lehetőségeivel történik.

A meddőség immunológiai oka megszűnik mesterséges megtermékenyítés a férj spermája.

A legnehezebb a meddőség kezelése, ha az okokat nem lehet pontosan azonosítani. Általános szabály, hogy ebben a kiviteli alakban IVF technológiákat használnak - mesterséges megtermékenyítést.

Kezelés férfi meddőség

Ha egy férfinak meddősége van, amely szekréciós jellegű, azaz a spermatogenezis megsértésével jár, a kezelés kezdete az okok megszüntetéséből áll. A fertőző betegségeket kezelik gyulladásos folyamatok, alkalmaz hormonális szerek a spermatogenezis normalizálására.

Ha egy férfinak olyan betegségei vannak, mint pl lágyéksérv, cryptorchidizmus, varicocele és mások, sebészeti kezelést írnak elő. Sebészet olyan esetekben mutatják be, amikor a meddőség férfiaknál a vas deferens elzáródása miatt következik be. A legnagyobb nehézséget a férfi meddőség kezelése jelenti autoimmun faktoroknak való kitettség esetén, amikor a spermiumok motilitása károsodott, antispermium testek hatnak. Ebben az opcióban rendelje hozzá hormonális készítmények, használjon lézerterápiát, valamint plazmaferézist és így tovább.

közös adatok

A szaporodási folyamatot vagy az emberi szaporodást egy multi-link rendszer végzi nemi szervek, amelyek biztosítják az ivarsejtek megtermékenyítő képességét, a fogantatást, a zigóta preimplantációját és beültetését, az embrió, az embrió és a magzat méhen belüli fejlődését, a nő reproduktív funkcióját, valamint az újszülött testének felkészítését az új feltételeknek való megfelelésre. létezését a külső környezetben.

A szaporítószervek ontogénje az összetevő a szervezet általános fejlődését szolgáló genetikai program, amelynek célja az utódok szaporodásának optimális feltételeinek biztosítása, kezdve az ivarmirigyek és az általuk termelt ivarsejtek kialakulásával, megtermékenyítésével és az egészséges gyermek születéséig.

Jelenleg egy közös génhálózatot azonosítottak, amely felelős az ontogén és a reproduktív rendszer szerveinek kialakulásáért. Tartalmaz: 1200 gént, amelyek részt vesznek a méh fejlődésében, 1200 prosztatagént, 1200 heregént, 500 petefészekgént és 39 gént, amelyek szabályozzák a csírasejtek differenciálódását. Közülük olyan géneket azonosítottak, amelyek meghatározzák a bipotenciális sejtek differenciálódási irányát akár hím, akár női típus.

A szaporodási folyamat minden része rendkívül érzékeny a környezeti tényezők negatív hatásaira, ami szaporodási zavarokhoz, férfi és női meddőséghez, valamint genetikai és nem genetikai betegségek megjelenéséhez vezet.

A REPRODUKTÍV RENDSZER SZERVEINEK ONTOGENESISE

Korai ontogenezis

A szaporítószervek ontogenezise az elsődleges csírasejtek vagy gonociták megjelenésével kezdődik, amelyek már kimutathatók

egy kéthetes embrió stádiuma. A gonociták a bél ektoderma régiójából az endodermán keresztül vándorolnak peteburok az ivarmirigyek vagy a nemi redők rudimentumainak régiójában, ahol mitózissal osztódnak, létrehozva a jövőbeli csírasejtek készletét (legfeljebb 32 napos embriogenezis). A gonociták további differenciálódásának kronológiája és dinamikája a fejlődő szervezet nemétől függ, míg az ivarmirigyek ontogénje a szervek ontogeneziséhez kapcsolódik. húgyúti rendszerés a mellékvesék, amelyek együtt alkotják a padlót.

Az ontogenezis legelején három hetes embrióban a nefrogén zsinór (a köztes mezoderma származéka) régiójában az elsődleges vese tubulusainak egy rudimentuma (pronephros), ill. pronephros. A fejlődés 3-4 hetében a pronephros tubulusaihoz (a nephrotom területe), a primer vese rudimentumához, ill. mesonephros. 4 hét végére a mesonephros ventrális oldalán kezdenek kialakulni a mesotheliumból kifejlődő, indifferens (bipotenciális) sejtképződményeket képviselő ivarmirigyek rudimentumai, a pronefrotikus tubulusok (csatornák) pedig a mesothelium tubulusaihoz kapcsolódnak. mesonephros, amelyeket ún farkas csatornák. Viszont paramesonephric, ill mülleri csatornák a közbülső mezoderma szakaszaiból alakulnak ki, amelyek a farkascsatorna hatására izolálódnak.

A két farkascsatorna disztális végén, a kloákába való belépés zónájában kinövések képződnek az ureterek rudimentumai formájában. Fejlődésük 6-8 hetében a köztes mezodermába csíráznak és tubulusokat képeznek. metanephros egy másodlagos vagy végső (végleges) vese, amelyet a -ből származó sejtek alkotnak hátsó részek farkascsatornák és a hátsó mesonephros nefrogén szövetei.

Nézzük most az emberi biológiai nem egyedrendszerét.

A férfi nem kialakulása

A hím nem kialakulása az embriófejlődés 5-6. hetében kezdődik a farkascsatornák átalakulásával és a magzati fejlődés 5. hónapjában ér véget.

Az embriófejlődés 6-8 hetében a farkascsatornák hátsó részeinek származékaiból és a mesonephros hátsó részének nefrogén szövetéből a mesenchyma az elsődleges vese felső széle mentén nő, létrehozva az ivarzsinórt (zsinórt) , amely felhasad, összekapcsolódik az elsődleges vese tubulusaival, amely a csatornájába áramlik, és

a herék magcsövéinek kezdete. A farkascsatornákból kiválasztó utak alakulnak ki. A farkascsatornák középső része megnyúlik és efferens csatornákká alakul, az alsó részből ondóhólyagok képződnek. Az elsődleges vese vezetékének felső része a here függeléke (epididymis), a csatorna alsó része pedig az efferens csatorna. Ezt követően a Müller-csatornák szűkülnek (sorvadnak), és csak a felső vége (a hidatida villogása) és az alsó vége (a hím méh) marad meg. Ez utóbbi a prosztata (prosztata) vastagságában található a vas deferensnek a húgycsőbe való összefolyásánál. Az urogenitális sinus (urethra) falának hámjából tesztoszteron hatására fejlődik ki a prosztata, a herék és a cooper (bulbourethralis) mirigyek, amelyek szintje a 3-5 hónapos magzat vérében eléri a érett férfi vére, amely biztosítja a nemi szervek férfiasodását.

A tesztoszteron szabályozása alatt a felső mesonephros farkascsatornáiból, tubulusaiból fejlődnek ki a belső férfi nemi szervek szerkezetei, a dihidrotesztoszteron (a tesztoszteron származéka) hatására pedig a külső férfi nemi szervek. A prosztata izom- és kötőszöveti elemei a mesenchymából fejlődnek ki, a prosztata lumenje a születés után, a pubertás korban alakul ki. A pénisz a pénisz fejének kezdetleges eleméből alakul ki a genitális gümőben. Ugyanakkor a genitális redők összenőnek, és a herezacskó bőrrészét alkotják, amelybe a lágyékcsatornán keresztül a peritoneum nyúlványai nőnek be, amelyekbe aztán a herék eltolódnak. A 12 hetes embriónál kezdődik a herék elmozdulása a medencébe a leendő inguinális csatornák helyére. Az androgének és a chorionhormon hatásától függ, és az anatómiai struktúrák elmozdulása miatt következik be. A herék áthaladnak a lágyékcsatornákon, és csak a fejlődés 7-8 hónapjában érik el a herezacskót. A herék herezacskóba való süllyesztésének késése esetén (különböző okok miatt, beleértve a genetikai okokat is), egy- vagy kétoldalú kriptorchidizmus alakul ki.

A nőstény kialakulása

A női nem kialakulása a Mulleri-csatornák részvételével történik, amelyekből 4-5 hetes fejlődés során kialakulnak a belső női nemi szervek kezdetei: a méh, a petevezetékek,

a hüvely felső kétharmada. A hüvely csatornázása, az üreg, a test és a méhnyak kialakulása csak 4-5 hónapos magzatban fordul elő a primer vese testének alapjából kifejlődő mesenchyma révén, amely hozzájárul a szabad vese elpusztításához. a nemi kötélvégek.

A petefészek medulla az elsődleges vese testének maradványaiból, és a genitális gerincből (a hám rudimentumából) képződik, folytatódik a nemi zsinórok benövése a jövőbeli petefészkek kérgi részébe. A további csírázás eredményeként ezek a zsinórok primordiális tüszőkre oszlanak, amelyek mindegyike egy gonocitából áll, amelyet follikuláris hámréteg vesz körül - ez tartalék a jövőbeni érett petesejtek (körülbelül 2 ezer) kialakulásához az ovuláció során. A benőtt nemi zsinór a lány születése után is folytatódik (az első életév végéig), de új őstüszők már nem képződnek.

Az első életév végén a mesenchyma elválasztja a genitális zsinórok kezdetét a nemi gerincektől, és ez a réteg alkotja a petefészek kötőszöveti (fehérje) membránját, amelyen a nemi gerincek maradványai maradnak. inaktív kezdetleges hám formájában.

A nemi megkülönböztetés szintjei és megsértéseik

Az ember neme szorosan összefügg az ontogén és a szaporodás jellemzőivel. A nemi megkülönböztetésnek 8 szintje van:

Genetikai nem (molekuláris és kromoszómális), vagy nem a gének és kromoszómák szintjén;

Gametikus nem vagy a hím és női ivarsejtek morfogenetikus szerkezete;

Gonád nem, vagy a herék és petefészkek morfogenetikai szerkezete;

Hormonális szex, vagy a férfi vagy női nemi hormonok egyensúlya a szervezetben;

szomatikus (morfológiai) nem, vagy antropometriai és morfológiai adatok a nemi szervekről és a másodlagos nemi jellemzőkről;

Mentális nem, vagy az egyén mentális és szexuális önmeghatározása;

A társadalmi nem, avagy az egyén családban és társadalomban betöltött szerepének meghatározása;

Polgári nem, vagy az útlevél kiállításakor bejegyzett nem. Szülői nemnek is nevezik.

A nemi differenciálódás minden szintjének egybeesésével és a szaporodási folyamat minden részének normalizálódásával az ember normális biológiai férfi vagy női nemmel, normális szexuális és generatív potenciállal, szexuális öntudattal, pszichoszexuális orientációval és viselkedéssel fejlődik.

Az emberek nemi differenciálódásának különböző szintjei közötti kapcsolatok sémáját az ábra mutatja. 56.

A nemi differenciálódás kezdetének az embriogenezis 5 hetesét kell tekinteni, amikor a mesenchyma növekedésével kialakul a genitális gümő, amely potenciálisan a péniszmakk vagy a csikló rudimentumát képviseli - ez a jövő kialakulásától függ. biológiai nem. Körülbelül ettől az időtől kezdve a nemi szervek redői vagy herezacskóvá vagy szeméremajkakká alakulnak. A második esetben az elsődleges genitális nyílás nyílik meg a genitális tuberkulózis és a nemi redők között. Bármilyen szintű nemi differenciálódás szorosan összefügg mind a normális szaporodási funkció kialakulásával, mind annak zavaraival, melyeket teljes vagy inkomplett meddőség kísér.

genetikai szex

Génszint

A nemi differenciálódás génszintjét olyan gének kifejeződése jellemzi, amelyek meghatározzák a bipotenciális sejtképződmények ivaros differenciálódási irányát (lásd fent) akár férfi, akár női típus szerint. Egy egész génhálózatról beszélünk, beleértve a gonoszómákon és az autoszómákon is elhelyezkedő géneket.

2001 végén 39 gént rendeltek a szaporítószervek ontogénjét és a csírasejtek differenciálódását szabályozó génekhez (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Úgy látszik, most még többen vannak. Nézzük ezek közül a legfontosabbakat.

A férfi nemi differenciálódás genetikai szabályozásának hálózatában kétségtelenül az SRY géné a központi hely. Ez az egykópiás, intronmentes gén az Y kromoszóma disztális rövid karján található (Yp11.31-32). Testikuláris determinációs faktort (TDF) termel, amely XX hímben és XY nőstényben is megtalálható.

Rizs. 56. Az emberek nemi differenciálódásának különböző szintjei közötti kapcsolatok sémája (Chernykh V.B. és Kurilo L.F., 2001 szerint). Az ivarmirigyek differenciálódásában és a nemi szervek ontogenezisében részt vevő gének: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonok és hormonreceptorok: FSH (tüszőstimuláló hormon), LH (luteinizáló hormon), AMH (anti-muller hormon), AMHR (AMHR receptor gén), T, AR (androgén receptor gén), GnRH (gonadotropin-felszabadító hormon gén) ), GnRH-R (GnRH receptor gén), LH-R (LH receptor gén), FSH-R (FSH receptor gén). A "-" és a "+" jelek a hatás hiányát és jelenlétét jelzik

Kezdetben az SRY gén aktiválása a Sertoli sejtekben megy végbe, amelyek anti-Muller hormont termelnek, amely az érzékeny Leydig-sejtekre hat, ami az ondó tubulusok kialakulását és a Müller-csatornák visszafejlődését idézi elő a feltörekvő férfitestben. Ez a gén nagyszámú pontmutációt tartalmaz, amelyek az ivarmirigy-dysgenezishez és/vagy a nemi inverzióhoz kapcsolódnak.

Különösen az SRY gén deletálható az Y kromoszómán, és az első meiotikus osztódás profázisában a kromoszóma konjugáció során áttelepülhet az X kromoszómába vagy bármely autoszómába, ami szintén gonadális diszgenezishez és/vagy nemi inverzióhoz vezet.

A második esetben egy XY-nő teste fejlődik ki, amelynek csíkszerű ivarmirigyei női külső nemi szervekkel és a testalkat elnőiesedővel (lásd alább) vannak.

Ugyanakkor egy XX-férfi szervezet kialakulása, amelyet a férfi fenotípus és a női kariotípus jellemez, valószínűleg a de la Chapelle-szindróma (lásd alább). A férfiak meiózisa során az SRY gén X-kromoszómába történő transzlokációja 2%-os gyakorisággal fordul elő, és a spermatogenezis súlyos károsodásával jár.

Az elmúlt években felfigyeltek arra, hogy a szexuális differenciálódás folyamatában aszerint férfi típus számos, az SRY lokuszzónán kívül elhelyezkedő gén (több tucat) érintett. Például a normál spermatogenezishez nem csak a hímek által differenciált ivarmirigyek jelenléte szükséges, hanem az expresszió is. gének, amelyek szabályozzák a csírasejtek fejlődését. E gének közé tartozik az AZF (Yq11) azoospermia faktor gén, amelynek mikrodeléciói zavarokat okoznak a spermatogenezisben; náluk szinte normális spermiumszám és oligozoospermia is megfigyelhető. Fontos szerepe van az X-kromoszómán és az autoszómákon található géneknek.

Az X kromoszómán történő lokalizáció esetén ez a DAX1 gén. Az Xp21.2-21.3, az úgynevezett dózisérzékeny szexuális inverziós lokusz (DDS) helyen található. Úgy gondolják, hogy ez a gén normálisan férfiakban expresszálódik, és részt vesz heréik és mellékvesék fejlődésének szabályozásában, ami adrenogenitális szindróma(AGS). Például azt találták, hogy a DDS megkettőződése összefüggésbe hozható a nemi megfordítással XY egyéneknél, elvesztése pedig férfi fenotípussal és X-hez kapcsolódó veleszületett mellékvese-elégtelenséggel. Összességében háromféle mutációt azonosítottak a DAX1 génben: nagy deléciók, egyetlen nukleotid deléciók és bázisszubsztitúciók. Mindegyik a mellékvesekéreg és a herék hypoplasiájához vezet a differenciálódás károsodása miatt.

renirovanie szteroidogén sejtek a mellékvesék és ivarmirigyek ontogenezise során, ami AGS-ben és hipogonadotrop hipogonadizmusban nyilvánul meg a glükokortikoidok, mineralokortikoidok és tesztoszteron hiánya miatt. Az ilyen betegeknél a spermatogenezis súlyos megsértése (a teljes blokádig) és a herék sejtszerkezetének diszpláziája figyelhető meg. És bár a betegeknél másodlagos szexuális jellemzők alakulnak ki, a kriptorchidizmus gyakran megfigyelhető tesztoszteronhiány miatt, amikor a herék a herezacskóba vándorolnak.

Egy másik példa az X kromoszómán történő gén lokalizációra a SOX3 gén, amely a SOX családba tartozik és a korai fejlődés génjei közé tartozik (lásd 12. fejezet).

Az autoszómák gén lokalizációja esetén ez egyrészt az SOX9 gén, amely rokon az SRY génnel és tartalmazza a HMG boxot. A gén a 17. kromoszóma hosszú karján található (17q24-q25). Mutációi campomelic dysplasiát okoznak, amely a csontváz és a belső szervek többszörös anomáliáiban nyilvánul meg. Ezenkívül a SOX9 gén mutációi XY nemi inverzióhoz vezetnek (női fenotípusú és férfi kariotípusú betegek). Az ilyen betegeknél a külső nemi szervek női típusnak megfelelően alakulnak ki, vagy kettős szerkezetűek, és diszgenetikus ivarmirigyeik egyetlen csírasejteket is tartalmazhatnak, de gyakrabban csíkos struktúrák (szálak) képviselik őket.

A következő gének a sejtdifferenciálódás során a transzkripciót szabályozó gének egy csoportját alkotják, és részt vesznek az ivarmirigy-ontogenezisben. Köztük a WT1, LIM1, SF1 és GATA4 gének. Ezenkívül az első 2 gén az elsődleges, a második két gén pedig a másodlagos nemmeghatározásban vesz részt.

Az ivarmirigyek elsődleges meghatározása nem szerint Az embrió 6 hetes korában kezdődik, és a másodlagos differenciálódás a herék és a petefészkek által termelt hormonoknak köszönhető.

Vessünk egy pillantást ezekre a génekre. Különösen a WT1 gén, amely a 11. kromoszóma (11p13) rövid karján lokalizálódik, és Wilms-tumorhoz kapcsolódik. Kifejezése a köztes mezodermában, a differenciálódó metanephros mesenchymában és az ivarmirigyekben található. Ennek a génnek a transzkripció aktivátoraként, koaktivátoraként vagy akár represszoraként betöltött szerepe kimutatható, amely már a bipotenciális sejtek szakaszában (az SRY gén aktiválódási szakasza előtt) szükséges.

Feltételezik, hogy a WT1 gén felelős a pudendális tuberkulózis kialakulásáért, és szabályozza a sejtek kilépését a coelomikus epitéliumból, ami Sertoli-sejteket eredményez.

Azt is gondolják, hogy a WT1 gén mutációi nemi inverziót okozhatnak, ha hiányosak a szexuális differenciálódásban szerepet játszó szabályozó tényezők. Ezek a mutációk gyakran autoszomális domináns öröklődéssel jellemezhető szindrómákkal járnak, beleértve a WAGR-szindrómát, a Denis-Drash-szindrómát és a Frazier-szindrómát.

Például a WAGR-szindrómát a WT1 gén deléciója okozza, és Wilms-daganat, aniridia és veleszületett fejlődési rendellenességek kísérik. urogenitális rendszer, mentális retardáció, ivarmirigy-dysgenesis és gonadoblasztómákra való hajlam.

A Denis-Drash-szindrómát a WT1 gén missense mutációja okozza, és csak néha társul Wilms-daganattal, de szinte mindig a súlyos nephropathia korai megnyilvánulása jellemzi, fehérjevesztéssel és károsodott szexuális fejlődéssel.

A Frazier-szindrómát a WT1 gén 9-es exonjának donor illesztési helyének mutációja okozza, és gonadális diszgenezisben nyilvánul meg (női fenotípus férfi kariotípussal), késői kezdés nephropathia és a vese glomerulusainak fokális szklerózisa.

Vegyük figyelembe a 9. kromoszómán lokalizált SF1 gént is, amely a szteroid hormonok bioszintézisében részt vevő gének transzkripciójának aktivátoraként (receptoraként) működik. Ennek a génnek a terméke aktiválja a tesztoszteron szintézisét a Leydig-sejtekben, és szabályozza azon enzimek expresszióját, amelyek szabályozzák a szteroid hormonok bioszintézisét a mellékvesékben. Ezenkívül az SF1 gén szabályozza a DAX1 gén expresszióját, amelyben az SF1 hely a promoterben található. Feltételezhető, hogy a petefészek morfogenezise során a DAX1 gén megakadályozza a SOX9 gén transzkripcióját az SF1 gén transzkripciójának elnyomása révén. Végül a cisztás fibrózis génként ismert CFTR gén autoszomális recesszív módon öröklődik. Ez a gén a 7. kromoszóma (7q31) hosszú karján található, és a kloridionok transzmembrán transzportjáért felelős fehérjét kódol. Ennek a génnek a figyelembe vétele helyénvaló, mivel a CFTR gén mutáns alléljét hordozó hímeknél gyakran előfordul a vas deferens kétoldali hiánya és az epididymis anomáliái, ami obstruktív azoospermiához vezet.

Kromoszóma szint

Mint ismeretes, a tojás mindig egy X kromoszómát hordoz, míg a spermiumban vagy egy X kromoszóma vagy egy Y kromoszóma (arányuk megközelítőleg azonos). Ha a petesejt megtermékenyült

X kromoszómával rendelkező spermium lopja el, majd a leendő szervezetben kialakul a női nem (kariotípus: 46, XX; két egyforma gonoszómát tartalmaz). Ha a petesejtet Y kromoszómával rendelkező spermium termékenyíti meg, akkor férfi nem alakul ki (kariotípus: 46,XY; két különböző gonoszómát tartalmaz).

Így a férfi nem kialakulása általában egy X- és egy Y-kromoszóma jelenlététől függ a kromoszómakészletben. A nemi differenciálódásban az Y kromoszóma játszik döntő szerepet. Ha hiányzik, akkor a nemi differenciálódás a női típust követi, függetlenül az X kromoszómák számától. Jelenleg 92 gént azonosítottak az Y kromoszómán. A férfi nemet alkotó gének mellett ennek a kromoszómának a hosszú karján találhatók:

GBY (gonadoblastoma gén) vagy daganatot kiváltó onkogén diszgenetikus ivarmirigyekben, amelyek mozaik formákban fejlődnek ki 45,X/46,XY kariotípussal férfi és női fenotípusú egyénekben;

GCY (növekedésszabályozó lókusz), amely az Yq11 részhez közel helyezkedik el; a sorozatok elvesztése vagy megsértése alacsony termetet okoz;

SHOX (pszeudoautoszomális I. régió lókusz) részt vesz a növekedés szabályozásában;

A sejtmembrán fehérje génje vagy a hisztokompatibilitás H-Y-antigénje, amelyet korábban tévesen a nemi meghatározás fő tényezőjének tartottak.

Most fontolja meg a genetikai nem kromoszómális szintű megsértését. Az ilyen rendellenességek általában a mitózis anafázisában és a meiózis profázisában bekövetkező helytelen kromoszóma szegregációval, valamint kromoszómális és genomiális mutációkkal járnak, amelyek következtében ahelyett, hogy két azonos vagy két különböző gonoszómával és autoszómával rendelkeznénk, előfordulhatnak:

Numerikus kromoszóma anomáliák, amelyekben egy vagy több további gonoszóma vagy autoszóma kimutatható a kariotípusban, a két gonoszóma egyikének hiánya vagy mozaikváltozatai. Példák az ilyen rendellenességekre: Klinefelter-szindrómák - poliszómia az X kromoszómán férfiaknál (47, XXY), poliszómia az Y kromoszómán férfiaknál (47, XYY), triplo-X szindróma (poliszómia az X kromoszómán nőknél (47, XXX ), Shereshevsky-Turner-szindróma (monoszómia az X kromoszómán nőknél, 45, X0), aneuploidia mozaikos esetei a gonoszómákon; marker

Vagy a gonoszómák egyikéből származó mini-kromoszómák (származékai), valamint az autoszomális triszómiás szindrómák, beleértve a Down-szindrómát (47, XX, +21), a Patau-szindrómát (47, XY, +13) és az Edwards-szindrómát (47, XX, +18)). A kromoszómák szerkezeti anomáliái, amelyekben egy gonoszóma vagy autoszóma egy része kimutatható a kariotípusban, amelyet kromoszómák mikro- és makrodelécióiként határoznak meg (egyedi gének, illetve teljes szakaszok elvesztése). A mikrodeléciók közé tartozik: az Y kromoszóma (Yq11 lókusz) hosszú karjának deléciója és az AZF lókusz vagy azoospermia faktor ezzel összefüggő elvesztése, valamint az SRY gén deléciója, ami károsodott spermatogenezishez, ivarmirigy-differenciálódáshoz és XY nemi inverzióhoz vezet. Az AZF lókusz számos gént és géncsaládot tartalmaz, amelyek felelősek a spermatogenezis és a termékenység bizonyos szakaszaiért férfiaknál. A lókuszban három aktív alrégió található: a, b és c. A lókusz az eritrociták kivételével minden sejtben megtalálható. A lókusz azonban csak a Sertoli-sejtekben aktív.

Úgy gondolják, hogy az AZF lókusz mutációs rátája 10-szer magasabb, mint az autoszómák mutációs rátája. A férfi meddőség oka nagy kockázatátvitele az ezt a lókuszt érintő Y-deléciók fiaihoz. Az utóbbi években a lokuszkutatás vált kötelező érvényű szabály in vitro megtermékenyítéssel (IVF), valamint olyan férfiaknál, akiknek spermaszáma kevesebb, mint 5 millió / ml (azoospermia és súlyos oligospermia).

A makrodeléciók a következők: de la Chapelle-szindróma (46, XX-férfi), Wolff-Hirschhorn-szindróma (46, XX, 4p-), macskakiáltás szindróma (46, XY, 5p-), a 9-es kromoszóma részleges monoszómiájának szindróma (46, XX, 9p-). Például a de la Chapelle-szindróma hipogonadizmus férfi fenotípussal, férfi pszichoszociális orientációval és női genotípussal. Klinikailag a Klinefelter-szindrómához hasonló, here-hipopláziával, azoospermiával, hypospadiával (a Leydig-sejtek méhen belüli szintéziséből adódó tesztoszteronhiány), mérsékelten súlyos gynecomastiával, szemtünetekkel, csökkent szívvezetéssel és növekedési retardációval kombinálva. Patogenetikai mechanizmusok szorosan kapcsolódnak a valódi hermafroditizmus mechanizmusaihoz (lásd alább). Mindkét kórkép szórványosan alakul ki, gyakran ugyanabban a családban; A legtöbb SRY eset negatív.

A mikro- és makrodeléciók mellett megkülönböztetünk peri- és paracentrikus inverziókat (a kromoszóma egy része 180°-kal elfordul a kromoszómán belül a centroméra bevonásával vagy a kar belsejében a centromer bevonása nélkül). A legújabb kromoszóma-nómenklatúra szerint az inverziót a Ph szimbólum jelöli. A meddőségben és vetélésben szenvedő betegeknél gyakran mozaikos spermatogenezis és oligospermia alakul ki, amely a következő kromoszómák inverziójával jár:

1. kromoszóma; gyakran megfigyelt Ph 1p34q23, ami a spermatogenezis teljes blokkolását okozza; ritkábban észlelnek Ph 1p32q42-t, ami a spermatogenezis blokkolásához vezet a pachytén szakaszban;

3., 6., 7., 9., 13., 20. és 21. kromoszóma.

Reciprok és nem kölcsönös transzlokációk (a nem homológ kromoszómák közötti kölcsönös egyenlő és egyenlőtlen csere) minden osztályozott csoport kromoszómái között előfordulnak. A reciprok transzlokációra példa az Y-autoszomális transzlokáció, amelyet a nemi differenciálódás, a szaporodás és a meddőség megsértése kísér férfiaknál a spermatogén epitélium aplasia, a spermatogenezis gátlása vagy blokkolása miatt. Egy másik példa az X-Y, Y-Y gonoszómák közötti ritka transzlokációk. Az ilyen betegek fenotípusa lehet női, férfi vagy kettős. Az Y-Y transzlokációval rendelkező férfiaknál oligo- vagy azoospermia figyelhető meg a spermatogenezis részleges vagy teljes blokkolása következtében az I. spermatocita képződésének szakaszában.

Speciális osztálya az akrocentrikus kromoszómák közötti Robertson típusú transzlokációk. Gyakrabban fordulnak elő károsodott spermatogenezisben és/vagy meddőségben szenvedő férfiaknál, mint a reciprok transzlokációk. Például a 13-as és 14-es kromoszómák közötti Robertson-transzlokáció vagy a spermatogónia teljes hiányához vezet az ondó tubulusokban, vagy kisebb változásokat okoz a hámjukban. A második esetben a férfiak meg tudják őrizni a termékenységet, bár leggyakrabban a spermatogenezisben blokkolnak a spermatociták szakaszában. A transzlokációk osztályába tartoznak a policentrikus vagy dicentrikus kromoszómák (két centromerrel) és a gyűrűkromoszómák (centrikus gyűrűk). Az elsők a homológ kromoszómák két centrikus fragmensének kicserélődése eredményeként merülnek fel, és azokat károsodott reprodukciós betegekben észlelik. Ez utóbbiak a centromer bevonásával gyűrűbe zárt szerkezetek. Kialakulásuk a kromoszóma mindkét karjának károsodásával jár, aminek következtében fragmensének szabad végei,

ivarsejt szex

Az ivardifferenciálódás ivarsejtszintjének zavarainak lehetséges okai és mechanizmusai szemléltetésére elektronmikroszkópos adatok alapján vegyük szemügyre a normál meiózis során az ivarsejtek képződésének folyamatát. ábrán. Az 57. ábra a szinaptonemális komplex (SC) modelljét mutatja, amely a keresztezésben részt vevő kromoszómák szinapszisa és deszinapszisa során bekövetkező események sorrendjét tükrözi.

A meiózis első osztódásának kezdeti szakaszában, az interfázis végének (proleptoten stádium) a homológ szülői kromoszómák dekondenzálódnak, és bennük láthatók a kialakulni kezdődő axiális elemek. A két elem mindegyike tartalmaz két testvérkromatidot (1 és 2, valamint 3 és 4). Ebben és a következő (második) szakaszban - leptoten - a homológ kromoszómák axiális elemeinek közvetlen kialakulása következik be (kromatin hurkok láthatók). A harmadik szakasz - zigotén - kezdetét az SC központi elemének összeállítására való felkészülés jellemzi, a zigotén végén pedig szinapszis ill. konjugáció(ragaszt

Rizs. 57. A szinaptonemális komplex modellje (Preston D., 2000 szerint). Az 1, 2 és 3, 4 számok homológ kromoszómák testvérkromatidjait jelölik. A többi magyarázatot a szöveg tartalmazza.

hossza) az SC két oldalsó eleme, amelyek együttesen egy központi elemet alkotnak, vagy egy bivalens, négy kromatiddal együtt.

A zigóta áthaladása során a homológ kromoszómák telomer végükkel a mag egyik pólusához orientálódnak. Az SC központi elemének kialakulása teljesen befejeződik a következő (negyedik) szakaszban - a pachyténben, amikor a konjugációs folyamat eredményeként haploid számú szexuális bivalens képződik. Minden bivalensnek négy kromatidja van - ez az úgynevezett kromomer szerkezet. A pachytén szakasztól kezdve a nemi bivalens fokozatosan a sejtmag perifériájára tolódik, ahol sűrű nemi testté alakul. A férfiak meiózisa esetén ez lesz az elsőrendű spermium. A következő (ötödik) szakaszban - a diploténben - a homológ kromoszómák szinapszisa befejeződik, és deszinapszisuk vagy kölcsönös taszításuk következik be. Ugyanakkor az SC fokozatosan csökken, és csak azokban a chiasma területeken vagy zónákban marad meg, ahol az örökítőanyag kromatidák közötti keresztezése vagy rekombinációja közvetlenül megtörténik (lásd 5. fejezet). Az ilyen zónákat rekombinációs csomóknak nevezzük.

Így a chiasm a kromoszóma egy olyan szakasza, amelyben a szexuális bivalens négy kromatidája közül kettő keresztezi egymást. A chiasmák tartják a homológ kromoszómákat egy párban, és biztosítják a homológok szétválását a különböző pólusokhoz az I. anafázisban. A diploténben fellépő taszítás a következő (hatodik) szakaszban – a diakinézisben – folytatódik, amikor az axiális elemek elválasztással módosulnak. a kromatid tengelyek. A diakinézis a kromoszómák kondenzációjával és a nukleáris membrán elpusztulásával ér véget, ami megfelel a sejtek átmenetének az I. metafázisba.

ábrán. Az 58. ábra az SC központi terének axiális elemeinek vagy két oldalsó (ovális) szálának - rúdjának - sematikus ábrázolását mutatja, köztük vékony keresztirányú vonalak kialakításával. Az SC középső terében az oldalsó rudak között a keresztirányú vonalak szuperpozíciójának sűrű zónája látható, és az oldalsó rudakból kinyúló kromatin hurkok láthatók. Egy világosabb ellipszis az SC központi terében egy rekombinációs csomó. A további meiózis során (például hímeknél) az anafázis II fellépésekor négy kromatida válik szét, amelyek külön X és Y gonoszómákban alkotnak univalenseket, és így minden osztódó sejtből négy testvérsejt, vagyis spermatidák képződnek. Minden spermatidnak van egy haploid halmaza

kromoszómák (felére redukálva), és rekombinált genetikai anyagot tartalmaz.

Pubertáskor férfi test spermatidák belépnek a spermatogenezisbe, és egy sor morfofiziológiai átalakulásnak köszönhetően funkcionálisan aktív spermiumokká alakulnak.

A gametikus nemi rendellenességek vagy az elsődleges csírasejtek (PPC) ivarmirigyek anlagába történő migrációjának megromlott genetikai szabályozásának a következményei, ami számuk csökkenését, vagy akár teljes hiánya Sertoli-sejtek (Sertoli-sejt-szindróma), vagy meiotikus mutációk előfordulásának eredménye, amelyek a zigotén homológ kromoszómáinak konjugációjának megsértését okozzák.

Az ivarsejtek nemi rendellenességeit általában maguk az ivarsejtek kromoszóma anomáliái okozzák, ami például a hím meiózis esetében oligo-, azoospermia és teratozoospermia formájában nyilvánul meg, ami hátrányosan befolyásolja a férfiak szaporodási képességét.

Kimutatták, hogy az ivarsejtek kromoszóma anomáliái az eliminációjukhoz, a zigóta, az embrió, a magzat és az újszülött halálához vezetnek, abszolút és relatív férfi és női meddőséget okoznak, spontán vetélések, vetélések, halvaszületések, fejlődési rendellenességgel járó gyermekek születésének okai. és a korai csecsemőhalandóság.

Gonádális szex

Az ivarmirigy nem differenciálódása magában foglalja az ivarmirigyek morfogenetikus szerkezetének létrejöttét a szervezetben: vagy a heréket, vagy a petefészket (lásd a fenti 54. ábrát).

A genetikai és környezeti tényezők hatására az ivarmirigy nemében bekövetkező változásokkal a fő rendellenességek a következők:

Rizs. 58. A szinaptonemális komplexum központi terének sematikus ábrázolása (Sorokina T.M., 2006 szerint)

nezia vagy gonád dysgenesis (beleértve a vegyes típust is) és valódi hermafroditizmus. szaporító rendszer mindkét nemnél a méhen belüli ontogenezis kezdetén egységes terv szerint alakul ki a kiválasztórendszer és a mellékvese fejlődésével párhuzamosan - az ún. közömbös szakasz. A reproduktív rendszer első fektetése cölomikus epitélium formájában az embrióban az elsődleges vese - a farkastest - felületén történik. Ezután következik a gonoblasztok (genitális gerincek hámszövete) stádiuma, amelyből gonociták fejlődnek ki. Ezeket follikuláris hámsejtek veszik körül, amelyek trofizmust biztosítanak.

Az elsődleges vese strómájában a genitális redőkből gonocitákból és tüszősejtekből álló szálak mennek, és ezzel egyidejűleg az elsődleges vese testéből a kloákába a Mulleri (paramezonefrikus) csatorna. Ezután következik a férfi és női ivarmirigyek külön fejlődése. A következő történik.

DE. Férfi nem. A mesenchyme az elsődleges vese felső széle mentén nő, létrehozva a nemi zsinórt (zsinórt), amely felhasad, összekapcsolódik az elsődleges vese tubulusaival, amelyek a csatornába áramlanak, és a herék ondós tubulusait eredményezik. Ebben az esetben az efferens tubulusok a vesetubulusokból alakulnak ki. A jövőben az elsődleges vese csatornájának felső része a here függelékévé válik, az alsó rész pedig a vas deferenssé. A herék és a prosztata az urogenitális sinus falából fejlődnek ki.

A férfi nemi mirigyek (androgének) hormonjainak hatása az agyalapi mirigy elülső mirigyének hormonjainak hatásától függ. Az androgének termelését a herék intersticiális sejtjeinek, a spermatogén epitéliumnak és a hordozósejteknek együttes szekréciója biztosítja.

A prosztata egy mirigyes-izmos szerv, amely két oldalsó lebenyből és egy isthmusból (középső lebenyből) áll. A prosztatában körülbelül 30-50 mirigy található, ezek titka a magömléskor a vas deferensbe kerül. Az ondóhólyagok és a prosztata által kiválasztott termékekhez (elsődleges spermiumok), amikor a vas deferensben és a húgycsövön áthaladnak, a bulbourethralis mirigyek vagy kádársejtek mucoid és hasonló termékei (a húgycső felső részében) kerülnek hozzáadásra. Mindezek a termékek összekeverednek, és végleges spermiumok formájában jönnek ki - enyhén lúgos reakciójú folyadék, amelyben a spermiumok találhatók, és tartalmazzák a működésükhöz szükséges anyagokat: fruktózt, citromsavat,

cink, kalcium, ergotonin, számos enzim (proteinázok, glükozidázok és foszfatázok).

B. Női. A mesenchyma az elsődleges vese testének tövében alakul ki, ami a nemi zsinórok szabad végeinek pusztulásához vezet. Ebben az esetben az elsődleges vese vezetéke sorvad, a Mulleri-csatorna pedig éppen ellenkezőleg, differenciálódik. Felső részei a méh (petevezető) csatornákká válnak, amelyeknek végei tölcsér formájában nyílnak, és befedik a petefészket. A Müller-csatornák alsó részei egyesülnek, és létrejön a méh és a hüvely.

Az elsődleges vese testének maradványai a petefészkek agyi részévé válnak, és a genitális gerincből (a hám rudimentumából) folytatódik a nemi zsinórok növekedése a jövőbeli petefészkek kérgi részébe. A női nemi mirigyek termékei a tüszőstimuláló hormon (ösztrogén) vagy a follikulin és a progeszteron.

Tüszők növekedése, ovuláció, ciklikus változások corpus luteum, az ösztrogén és a progeszteron termelésének váltakozását az agyalapi mirigy gonadotrop hormonjai és az agyalapi mirigyet szabályozó hipotalamusz adrenohipofizotróp zónájának specifikus aktivátorai közötti arányok (eltolódások) határozzák meg. Ezért a szabályozó mechanizmusok megsértése a hipotalamusz, az agyalapi mirigy és a petefészkek szintjén, amelyek például daganatok, traumás agysérülések, fertőzések, mérgezés vagy pszicho-érzelmi stressz következtében alakultak ki szexuális funkcióés a korai pubertás vagy a menstruációs rendellenességek okozóivá válnak.

Hormonális nem

A hormonális szex a férfi és női nemi hormonok (androgének és ösztrogének) egyensúlyának fenntartása a szervezetben. A férfi típus szerint két androgén hormon szolgál a szervezet fejlődésének meghatározó kiindulópontjaként: az anti-Muller hormon, vagy AMH (MIS-faktor), amely a Müller-csatornák regresszióját okozza, és a tesztoszteron. A MIS faktor a GATA4 gén hatására aktiválódik, amely a 19p13.2-33-nál található, és egy glikoproteint kódol. Promotere tartalmaz egy helyet, amely felismeri az SRY gént, amelyhez a konszenzus szekvencia, az AACAAT/A kötődik.

Az AMN hormon szekréciója az embriogenezis 7 hetében kezdődik és a pubertásig folytatódik, majd felnőtteknél meredeken csökken (miközben nagyon alacsony szinten marad).

Úgy gondolják, hogy az AMN szükséges a herék fejlődéséhez, a spermiumok éréséhez és a tumorsejtek növekedésének gátlásához. A tesztoszteron szabályozása alatt a belső hím nemi szervek a farkascsatornákból alakulnak ki. Ez a hormon 5-alfatesztoszteronná alakul, és segítségével a külső férfi nemi szervek az urogenitális sinusból alakulnak ki.

A tesztoszteron bioszintézise a Leydig-sejtekben az SF1 gén (9q33) által kódolt transzkripciós aktivátor hatására aktiválódik.

Mindkét hormon helyi és általános hatással is van az extragenitális célszövetek maszkulinizációjára, ami a központi idegrendszer szexuális diszmorfizmusához vezet, belső szervekés a testméretek.

Így a külső férfi nemi szervek végső kialakításában fontos szerepe van a mellékvesékben és a herékben termelődő androgéneknek. Sőt, nemcsak az androgének normális szintje szükséges, hanem a normálisan működő receptoraik is, mert ellenkező esetben androgén érzéketlenségi szindróma (ATS) alakul ki.

Az androgén receptort az Xq11-ben található AR gén kódolja. Ebben a génben több mint 200 pontmutációt (főleg egyetlen nukleotid szubsztitúciót) azonosítottak, amelyek a receptor inaktiválásához kapcsolódnak. Az ösztrogének és receptoraik viszont fontos szerepet játszanak a férfiak másodlagos nemének meghatározásában. Reproduktív funkciójuk javításához szükségesek: a spermiumok éréséhez (minőségi mutatóik javítása) és a csontszövethez.

A hormonális szexuális rendellenességek a reproduktív rendszer szerveinek szerkezetének és működésének szabályozásában szerepet játszó androgének és ösztrogének bioszintézisének és metabolizmusának hibái miatt alakulnak ki, ami számos veleszületett és örökletes betegség kialakulásához vezet, mint például az AGS. , hipergonadotrop hipogonadizmus stb. Például a férfiak külső nemi szervei női típus szerint alakulnak ki androgének hiányával vagy teljes hiányával, függetlenül az ösztrogének jelenlététől vagy hiányától.

Szomatikus nem

A szomatikus (morfológiai) nemi rendellenességeket a nemi hormon receptorok képződésének hibája okozhatja a célszövetekben (szervekben), ami egy férfi kariotípusú női fenotípus vagy a teljes here feminizációs szindróma (Morris-szindróma) kialakulásához kapcsolódik.

A szindrómát az X-hez kötött öröklődés jellemzi, és ez a leggyakoribb oka a hamis férfi hermafroditizmusnak, amely teljes és hiányos formában nyilvánul meg. Ezek női fenotípusú és férfi kariotípusú betegek. Heréik intraperitoneálisan vagy a lágyékcsatornák mentén helyezkednek el. A külső nemi szervek különböző fokú férfiasodást mutatnak. A Mulleri-csatornák származékai - a méh, a petevezetékek - hiányoznak, a hüvelyi folyamat lerövidül és vakon végződik.

A farkascsatornák származékai - a vas deferens, az ondóhólyagok és a mellékhere - különböző mértékben hipoplasztikusak. Pubertás korban a betegek normális fejlődés emlőmirigyek, a sápadtság és a mellbimbó bimbóudvar átmérőjének csökkenése, a szemérem és a hónalj ritka szőrnövekedése kivételével. Néha nincs másodlagos szőrnövekedés. A betegekben az androgének és specifikus receptoraik kölcsönhatása megszakad, ezért a genetikailag bevett férfiak nőnek érzik magukat (a transzszexuálisokkal ellentétben). Nál nél szövettani vizsgálat Leydig-sejtek és Sertoli-sejtek hiperpláziái vannak, valamint a spermatogenezis hiánya.

A nem teljes here feminizációra példa a Reifenstein-szindróma. Ez jellemzően férfi fenotípus hypospadiával, gynecomastiával, férfi kariotípussal és meddőséggel. Előfordulhat azonban egy férfi fenotípus jelentős maszkulinizációs hibákkal (micropenis, perinealis hypospadias és cryptorchidizmus), valamint egy női fenotípus mérsékelt cliteromegaliával és enyhe ajakfúzióval. Ezen túlmenően a fenotípusos férfiakban, akiknek teljes maszkulinizációja van, puha forma here feminizációs szindróma gynecomastiával, oligozoospermiával vagy azoospermiával.

Mentális, szociális és civil nem

Ennek nem feladata a szellemi, szociális és civil szex megsértésének mérlegelése tanulási útmutató, mivel az ilyen jogsértések a szexuális öntudatban és önképzésben, az egyén szexuális irányultságában és nemi szerepében mutatkozó eltérésekre, valamint a szexuális fejlődés hasonló mentális, pszichológiai és egyéb társadalmilag jelentős tényezőire vonatkoznak.

Nézzünk egy példát a transzszexualizmusra (a szellemi szex egyik gyakori megsértésére), amelyet az egyén kóros vágya kísér a neme megváltoztatására. Gyakran ez a szindróma

szexuális-esztétikai inverziónak (eolizmusnak) vagy mentális hermafroditizmusnak nevezik.

Az egyén önazonosítása és szexuális viselkedése már a szervezet fejlődésének prenatális időszakában is a hipotalamusz struktúráinak érésével dől el, ami bizonyos esetekben a transzszexualitás (interszexualitás) kialakulásához vezethet, pl. a külső nemi szervek szerkezetének kettőssége, például az AGS-sel. Ez a kettősség a polgári (útlevél) nem megfelelő nyilvántartásához vezet. Vezető tünetek: a nemi identitás megfordítása és a személyiség szocializációja, amely a nem elutasításában, pszichoszociális helytelenségben és önpusztító magatartásban nyilvánul meg. Átlagos életkor betegek, mint általában, 20-24 év. A férfi transzszexualizmus sokkal gyakoribb, mint a női transzszexualitás (3:1). Leírják a családi eseteket és az egypetéjű ikrek közötti transzszexualitás eseteit.

A betegség természete nem tisztázott. A pszichiátriai hipotéziseket általában nem támasztják alá. Bizonyos mértékig magyarázat lehet az agy hormonfüggő differenciálódása, amely a nemi szervek fejlődésével párhuzamosan jelentkezik. Például kimutatták, hogy a nemi hormonok és a neurotranszmitterek szintje a gyermekek fejlődésének kritikus időszakaiban összefügg a nemi identitás és a pszichoszociális orientációval. Ezenkívül feltételezik, hogy a női transzszexualitás genetikai előfeltétele a 21-hidroxiláz hiánya lehet az anyában vagy a magzatban, amelyet a születés előtti stressz okoz, aminek gyakorisága a betegeknél jóval magasabb, mint az általános populációban.

A transzszexualizmus okait két szemszögből lehet szemlélni.

Első pozíció- ez a szellemi nem megkülönböztetésének megsértése a külső nemi szervek differenciálódása és az agy szexuális központjának differenciálódása közötti eltérés miatt (az elsőt vezető és a második differenciálódás mögött lemaradva).

Második pozíció- ez a biológiai nem differenciálódásának megsértése és a későbbi szexuális viselkedés kialakulása a nemi hormonok receptorainak hibája vagy abnormális kifejeződése következtében. Lehetséges, hogy ezek a receptorok az agyi struktúrákban találhatók, amelyek szükségesek a későbbi szexuális viselkedés kialakulásához. Azt is meg kell jegyezni, hogy a transzszexualizmus a hereszindróma ellentéte.

feminizáció, amelyben a betegeknek soha nem merülnek fel kétségei a hozzátartozásukat illetően női nem. Ezenkívül ezt a szindrómát meg kell különböztetni a transzvesztisztikus szindrómától, mint pszichiátriai problémától.

A reprodukciós genetikai rendellenességek osztályozása

Jelenleg a reprodukciós genetikai rendellenességeknek számos osztályozása létezik. Általában figyelembe veszik a nemi differenciálódás jellemzőit, a genetikai és klinikai polimorfizmust a szexuális fejlődés rendellenességeiben, a genetikai, kromoszómális és hormonális rendellenességek spektrumát és gyakoriságát, valamint egyéb jellemzőket. Tekintsük az egyik legújabb, legteljesebb osztályozást (Grumbach M. et al., 1998). A következőket emeli ki.

ÉN. Az ivarmirigyek differenciálódási zavarai.

Igazi hermafroditizmus.

Gonád dysgenesis Klinefelter-szindrómában.

Gonád dysgenesis szindróma és változatai (Shereshevsky-Turner szindróma).

Az XX-dysgenesis és az XY-gonadális diszgenezis teljes és nem teljes formái. Példaként tekintsük a 46,XY kariotípusban előforduló ivarmirigy-dysgenesist.Ha az SRY gén határozza meg az ivarmirigyek herékké történő differenciálódását, akkor mutációi XY embriókban ivarmirigy-dysgenesishez vezetnek. Ezek női fenotípusú, magas termetű, férfi testalkatú és kariotípusú egyedek. A külső nemi szervek női vagy kettős szerkezetűek, nem fejlődtek ki az emlőmirigyek, primer amenorrhoea, gyenge szexuális szőrnövekedés, a méh és a petevezetékek hypoplasiája és maguk az ivarmirigyek, amelyeket magasan elhelyezkedő kötőszöveti szálak képviselnek. kismedence. Ezt a szindrómát gyakran a gonadális diszgenezis tiszta formájának nevezik 46,XY kariotípussal.

II. Női hamis hermafroditizmus.

Androgén által kiváltott.

A mellékvesekéreg veleszületett hypoplasiája vagy AHS. Ez egy gyakori autoszomális recesszív betegség, amely az esetek 95%-ában a 21-hidroxiláz enzim (citokróm P45 C21) hiányának a következménye. A klinikai megnyilvánulástól függően a "klasszikus" formára (gyakorisága a populációban 1:5000-10000 újszülött) és a "nem klasszikus" formára (gyakoriság 1:27-333) oszlik. 21-hidroxiláz gén

(CYP21B) a 6. kromoszóma rövid karjára van leképezve (6p21.3). Ebben a lókuszban két párhuzamosan elhelyezkedő gént izoláltak - egy funkcionálisan aktív CYP21B gént és egy pszeudogén CYP21A gént, amelyek inaktívak vagy a 3. exon deléciója, vagy a 7. exon kereteltolásos inszerciója, vagy a 8. exon nonszensz mutációja miatt. egy pszeudogén károsodott kromoszómapárosodásához vezet a meiózisban, és ennek következtében génkonverzióhoz (az aktív gén egy fragmentumának pszeudogénbe kerülése) vagy a szenzorgén egy részének deléciójához, ami megzavarja az aktív gén működését. A mutációk 80%-áért a génkonverzió, a mutációk 20%-áért a deléciók felelősek.

A CYP 19 gén, az ARO (P450 gén - aromatáz) aromatáz hiánya vagy mutációja a 15q21.1 szegmensben lokalizálódik.

Androgének és szintetikus progesztogének bevitele az anyától.

Nem androgén által kiváltott, teratogén faktorok által okozott, és a belek és a húgyutak fejlődési rendellenességeihez kapcsolódik.

III. Férfi hamis hermafroditizmus.

1. A hereszövet hCG-vel és LH-val szembeni érzéketlensége (agenesis és sejthipoplázia).

2. születési rendellenességek tesztoszteron bioszintézise.

2.1. Az enzimek hibái, amelyek befolyásolják a kortikoszteroidok és a tesztoszteron bioszintézisét (opciók veleszületett hiperplázia mellékvesekéreg):

■ STAR defektus (a veleszületett mellékvese hiperplázia lipoid formája);

■ 3 béta-HSD (3 bétahidrokortikoid dehidrogenáz) hiánya;

■ CYP 17 génhiány (citokróm P450C176 gén) vagy 17alfa-hidroxiláz-17,20-liáz.

2.2. Enzimhibák, amelyek elsősorban megzavarják a tesztoszteron bioszintézisét a herékben:

■ CYP 17 hiány (citokróm P450C176 gén);

■ 17 béta-hidroszteroid dehidrogenáz, 3. típusú hiány (17 béta-HSD3).

2.3. A célszövetek androgénekkel szembeni érzékenységének hibái.

■ 2.3.1. Androgénekkel szembeni érzéketlenség (rezisztencia):

a here teljes feminizációjának szindróma (szindróma

Morris);

a here inkomplett feminizációjának szindróma (Reifenstein-kór);

androgén érzéketlenség fenotípusosan normális férfiak.

■ 2.3.2. Hibák a tesztoszteron anyagcserében perifériás szövetek- 5-gamma-reduktáz (SRD5A2) hiánya vagy pszeudovaginális perineoscrotális hypospadia.

■ 2.3.3. Dysgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus:

az ivarmirigyek nem teljes XY-diszgenezise (a WT1 gén mutációja) vagy Frazier-szindróma;

X/XY mozaikosság és szerkezeti anomáliák (Xp+, 9p-,

a WT1 gén missense mutációja vagy Denis-Drash szindróma; a WT1 gén vagy a WAGR-szindróma deléciója; a SOX9 gén mutációja vagy campomelic dysplasia; az SF1 gén mutációja;

X-hez kötött here feminizáció vagy Morris-szindróma.

■ 2.3.4. A szintézis, a szekréció és az anti-Muller-hormonra adott válasz hiánya – Mülleri csatorna perzisztencia szindróma

■ 2.3.5. Az anyai progesztogének és ösztrogének által okozott diszgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus.

■ 2.3.6. Dysgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus, amelyet kémiai környezeti tényezőknek való kitettség okoz.

IV. A férfiak szexuális fejlődési rendellenességeinek osztályozatlan formái: hypospadias, a nemi szervek kettős fejlődése mCD-ben szenvedő XY-férfiaknál.

A TERMÉKSÉG GENETIKAI OKAI

A meddőség genetikai okai a következők: szinaptikus és deszinaptikus mutációk, az SC komponensek rendellenes szintézise és összeállítása (lásd fentebb a gametikus nemet).

Bizonyos szerepet játszik a kromoszóma homológok abnormális kondenzációja, amely a konjugációs iniciációs pontok elfedéséhez és eltűnéséhez vezet, és ennek következtében a meiózis hibái bármelyik fázisában és szakaszában előfordulnak. A zavarok jelentéktelen része az első felosztás profázisának szinaptikus hibáinak köszönhető.

olyan aszinaptikus mutációk formájában, amelyek gátolják a spermatogenezist egészen a pachitén stádiumig az I. profázisban, ami a leptoten és a zigotén sejtszámának többletéhez vezet, a genitális hólyag hiánya a pachyténben meghatározza a nem-pachitén jelenlétét. konjugáló bivalens szegmens és egy nem teljesen kialakult szinaptonemális komplex.

Gyakoribbak azok a deszinaptikus mutációk, amelyek a gametogenezist az I. metafázisig blokkolják, és SC-hibákat okoznak, beleértve annak fragmentációját, teljes hiányát vagy szabálytalanságát és kromoszómakonjugációs aszimmetriát.

Ugyanakkor megfigyelhetők részben szinaptált bi- és multiszinaptonemális komplexek, ezek asszociációi a szexuális XY-bivalensekkel, amelyek nem tolódnak el a mag perifériájára, hanem annak központi részében "lehorgonyoznak". Az ilyen magokban nem képződnek nemi testek, és a pachytén szakaszban szelektálódnak az ezekkel a magokkal rendelkező sejtek - ez az ún. szabálytalan letartóztatás.

A meddőség genetikai okainak osztályozása

1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaik formákat is): Klinefelter-szindrómák (kariotípusok: 47,XXY és 47,XYY); YY-aneuploidia; nemi inverziók (46,XX és 45,X - férfiak); az Y kromoszóma szerkezeti mutációi (deléciók, inverziók, gyűrűkromoszómák, izokromoszómák).

2. Autoszomális szindrómák, amelyeket: reciprok és Robertson transzlokáció okoz; egyéb szerkezeti átrendeződések (beleértve a marker kromoszómákat is).

3. A 21. kromoszóma triszómiája (Down-kór), részleges duplikáció vagy deléció által okozott szindrómák.

4. Kromoszómális heteromorfizmusok: a 9. kromoszóma vagy Ph (9) inverziója; családi Y-kromoszóma inverzió; megnövekedett Y-kromoszóma heterokromatin (Ygh+); fokozott vagy csökkent pericentromer konstitutív heterokromatin; az akrocentrikus kromoszómák megnagyobbodott vagy megkettőzött műholdjai.

5. Kromoszóma-rendellenességek a spermiumokban: súlyos primer herékbetegség (következmények sugárterápia vagy kemoterápia).

6. Y-kapcsolt gének mutációi (például mikrodeléció az AZF lókusznál).

7. X-kapcsolt gének mutációi: androgén érzéketlenségi szindróma; Kalman- és Kennedy-szindrómák. Tekintsük a Kalman-szindrómát - a gonadotropin-szekréció veleszületett (gyakran családi) rendellenességét mindkét nemben. A szindrómát a hipotalamusz hibája okozza, amely a gonadotropin-releasing hormon hiányában nyilvánul meg, ami az agyalapi mirigy gonadotropin-termelésének csökkenéséhez és másodlagos hipogonadotrop hipogonadizmus kialakulásához vezet. A szaglóidegek hibája kíséri, és anosmia vagy hyposmia manifesztálódik. Beteg férfiaknál eunuchoidizmus figyelhető meg (a herék méretében és konzisztenciájában a pubertás szintjén maradnak), nincs színlátás, veleszületett süketség, ajak- és szájpadhasadék, kriptorchidizmus és csontpatológia a IV. kézközépcsont megrövidülésével. Néha gynecomastia van. A szövettani vizsgálat Sertoli-sejtekkel, spermatogóniákkal vagy primer spermatocitákkal bélelt, éretlen magtubulusokat tár fel. Leydig-sejtek hiányoznak, hanem gonadotropinok beadásakor a mezenchimális prekurzorok Leydig-sejtekké fejlődnek. A Kalman-szindróma X-hez kötött formáját az anozmint kódoló KAL1 gén mutációja okozza. Ez a fehérje kulcsszerepet játszik a szekretáló sejtek migrációjában és a szaglóidegek hipotalamusz felé történő növekedésében. Ennek a betegségnek az autoszomális domináns és autoszomális recesszív öröklődését is leírták.

8. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: a cisztás fibrózis gén mutációi, a vas deferens hiányával együtt; CBAVD és CUAVD szindrómák; mutációk az LH és az FSH béta-alegységét kódoló génekben; LH és FSH receptorokat kódoló gének mutációi.

9. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség nem vezető tünet: a szteroidogenezis enzimek (21-béta-hidroxiláz stb.) aktivitásának hiánya; a reduktáz aktivitás elégtelensége; Fanconi anaemia, hemochromatosis, betathalassemia, myotonic dystrophia, cerebelláris ataxia hypogonadotrop hypogonadizmussal; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi és Prune-Belli szindrómák.

Meddőség nőknél a következő jogsértésekkel történik. 1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaikformákat is): Shereshevsky-Turner szindróma; gonád dysgenesis alacsony termet mellett -

kariotípusok: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromoszóma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonád dysgenesis Y kromoszómát hordozó sejtvonallal: vegyes gonád dysgenesis (45,X/46,XY); gonadális dysgenesis 46,XY kariotípussal (Swyer-szindróma); gonadális diszgenezis valódi hermafroditizmussal, Y kromoszómát hordozó sejtvonallal vagy az X kromoszóma és az autoszómák közötti transzlokációkkal; gonadális dysgenesis triplo-X szindrómában (47,XXX), beleértve a mozaik formákat is.

3. Inverzió vagy reciprok és Robertson-transzlokáció által okozott autoszomális szindrómák.

4. Kromoszóma-rendellenességek a 35 év feletti nők petesejtekben, valamint a normál kariotípusú nők petesejtekben, amelyekben a petesejtek 20%-a vagy több kromoszóma-rendellenességet mutathat.

5. Mutációk X-kapcsolt génekben: hosszú alak here feminizáció; törékeny X szindróma (FRAXA, fraX szindróma); Kalman-szindróma (lásd fent).

6. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: az FSH alegységet, az LH és FSH receptorokat, valamint a GnRH receptort kódoló gének mutációi; BPES szindrómák (blepharophimosis, ptosis, epicanthus), Denis-Drash és Frazier.

7. Genetikai szindrómák, amelyekben nem a meddőség a vezető tünet: az aromás aktivitás hiánya; a szteroidogenezis enzimeinek elégtelensége (21-béta-hidroxiláz, 17-béta-hidroxiláz); béta-talaszémia, galaktoszémia, hemochromatosis, myotonic dystrophia, cisztás fibrózis, mukopoliszacharidózisok; mutációk a DAX1 génben; Prader-Willi szindróma.

Ez a besorolás azonban nem vesz figyelembe számos örökletes betegséget, amelyek a férfi és női meddőséghez kapcsolódnak. Különösen nem tartalmazta a betegségek heterogén csoportját, amelyet az "autoszomális recesszív Kartagener-szindróma" közös elnevezéssel egyesítenek, vagy a felső légúti csillós epitélium sejtjeinek csillók mozdulatlanságának szindrómáját, a spermiumok flagelláit, a légúti fibriákat. petevezető bolyhok. Például a mai napig több mint 20 gént azonosítottak, amelyek szabályozzák a spermium flagellák képződését, köztük számos génmutációt.

DNS11 (9p21-p13) és DNAH5 (5p15-p14). Ezt a szindrómát bronchiectasis, arcüreggyulladás, a belső szervek teljes vagy részleges visszafordítása, mellkasi csontfejlődési rendellenességek, veleszületett szívbetegség, poliendokrin elégtelenség, tüdő- és szívinfantilismus jellemzi. Az ebben a szindrómában szenvedő férfiak és nők gyakran, de nem mindig, terméketlenek, mivel terméketlenségük a spermium flagellák vagy a petevezeték bolyhok rostjainak motoros aktivitásának károsodásának mértékétől függ. Ezenkívül a betegeknél másodlagos anozmia, mérsékelt halláscsökkenés és orrpolipok jelentkeznek.

KÖVETKEZTETÉS

Az átfogó genetikai fejlesztési program szerves részeként a reproduktív rendszer szerveinek ontogenetikus szerkezete egy több láncszemből álló folyamat, amely rendkívül érzékeny a hatásra. széles választék mutagén és teratogén tényezők, amelyek örökletes és veleszületett betegségek, szaporodási rendellenességek és meddőség kialakulását okozzák. Ezért a reproduktív rendszer szerveinek ontogenitása a legvilágosabban demonstrálja a test fő szabályozó és védőrendszereihez kapcsolódó normál és kóros funkciók kialakulásának és kialakulásának okai és mechanizmusai közösségét.

Számos tulajdonság jellemzi.

Az emberi reproduktív rendszer ontogenezisében részt vevő génhálózat a következőket tartalmazza: női test- 1700 + 39 gén, a férfi testben - 2400 + 39 gén. Lehetséges, hogy a következő években a reproduktív rendszer szerveinek teljes génhálózata a génszám tekintetében a második helyre kerül a neuroontogenezis hálózata után (ahol 20 ezer gén található).

Ezen a génhálózaton belül az egyes gének és génkomplexek hatása szorosan összefügg a nemi hormonok és receptoraik hatásával.

A nemi differenciálódás számos kromoszómális rendellenességét azonosították, amelyek a mitózis anafázisában és a meiózis profázisában a kromoszómák nem diszjunkciójával kapcsolatosak, valamint a gonoszómák és az autoszómák (vagy mozaikváltozataik) számszerű és szerkezeti anomáliáit azonosították.

A szomatikus nem kialakulásában a célszövetekben a nemi hormon receptorok képződésének hibáival és a férfi kariotípusú női fenotípus kialakulásával összefüggő zavarokat azonosítottak – teljes here feminizációs szindróma (Morris-szindróma).

A meddőség genetikai okainak osztályozása

2. Autoszomális szindrómák, amelyeket: reciprok és Robertson transzlokáció okoz; egyéb szerkezeti átrendeződések (beleértve a marker kromoszómákat is).

3. A 21. kromoszóma triszómiája (Down-kór), részleges duplikáció vagy deléció által okozott szindrómák.

5. Kromoszóma-rendellenességek a spermiumokban: súlyos primer herekór (sugárterápia vagy kemoterápia következményei).

6. Y-kapcsolt gének mutációi (például mikrodeléció az AZF lókusznál).

kariotípusok: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromoszóma; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Inverzió vagy reciprok és Robertson-transzlokáció által okozott autoszomális szindrómák.

5. X-kapcsolt gének mutációi: a here feminizációjának teljes formája; törékeny X szindróma (FRAXA, fraX szindróma); Kalman-szindróma (lásd fent).

KÖVETKEZTETÉS

Az általános genetikai fejlődési program szerves részeként a reproduktív rendszer szerveinek ontogenetikus szerkezete egy többláncú folyamat, amely rendkívül érzékeny a sokféle mutagén és teratogén faktor hatására, amelyek az örökletes, ill. veleszületett betegségek, szaporodási rendellenességek és meddőség. Ezért a reproduktív rendszer szerveinek ontogenitása a legvilágosabban demonstrálja a test fő szabályozó és védőrendszereihez kapcsolódó normál és kóros funkciók kialakulásának és kialakulásának okai és mechanizmusai közösségét.

Számos tulajdonság jellemzi.

Az emberi reproduktív rendszer ontogenezisében részt vevő génhálózatban: a női testben - 1700 + 39 gén, a férfi testben - 2400 + 39 gén. Lehetséges, hogy a következő években a reproduktív rendszer szerveinek teljes génhálózata a génszám tekintetében a második helyre kerül a neuroontogenezis hálózata után (ahol 20 ezer gén található).

Ezen a génhálózaton belül az egyes gének és génkomplexek hatása szorosan összefügg a nemi hormonok és receptoraik hatásával.

A meddőség genetikai okait azonosították, és közzétették a legteljesebb osztályozásukat.

Így az elmúlt években jelentős változások mentek végbe az emberi reproduktív rendszer ontogenezisének vizsgálatában, és olyan sikereket értek el, amelyek megvalósítása minden bizonnyal javítani fogja a reproduktív rendellenességek kezelésének és megelőzésének módszereit, valamint a férfiak és nők esetében. meddőség.

Egy átfogó tanulmány, amely lehetővé teszi a férfi meddőség vezető genetikai okainak meghatározását és a megfelelő taktika kiválasztását a beteg kezeléséhez.

A vizsgálat kiterjedt a férfi meddőség leggyakoribb genetikai okaira: a deléciók kimutatására a lókusz régiójában AZF amelyek befolyásolják a spermatogenezist, a CAG ismétlődések számának meghatározása a génben AR az androgénérzékenység változásaival és a gén mutációinak keresésével összefüggésben CFTR, felelős a betegség kialakulásáért, melynek klinikai megnyilvánulása az obstruktív azoospermia.

Milyen bioanyag használható kutatáshoz?

Bukkális (bukkális) hám, vénás vér.

Hogyan kell megfelelően felkészülni a kutatásra?

Nem szükséges előkészület.

Általános információk a tanulmányról

A férfi meddőség (MB) súlyos kóros állapot, amely komplex átfogó diagnosztikát, sürgős korrekciót, esetenként megelőzést igényel.

A meddőség a párok 15-20%-át érinti reproduktív kor. Az esetek felében a " férfi tényező", ami az ejakulátum paramétereinek eltérésében nyilvánul meg.

Az MB diagnosztizálásának nehézsége az nagy számban annak okait. Ide tartoznak a húgyúti rendszer rendellenességei, daganatok, húgyúti fertőzések, endokrin rendellenességek, immunológiai tényezők, genetikai mutációk A fenti okokkal ellentétben a genetikai okoknak nem mindig vannak klinikai megnyilvánulásai, de rendkívül fontosak az alany MB diagnosztizálásában.

Fontos megérteni, hogy az "MB" diagnózisa és formái felvehetők csak szakorvos anamnesztikus adatok, vizsgálati adatok, műszeres és laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján. A következő okok indokolhatják az orvos látogatását:

a gyermek egy éven belüli fogantatásának lehetetlensége, feltéve, hogy a partnernek nincs női meddőségre utaló jele;
az erekciós és ejakulációs funkciók megsértése;
az urogenitális terület egyidejű betegségei (gyulladásos, daganatos, autoimmun, veleszületett stb.);
hormonális és citosztatikus gyógyszerek szedése;
kellemetlen érzés az urogenitális régióban.

A férfiak meddőségének gyakori okai a spermiumok szerkezetének és mennyiségének megsértése, ami befolyásolja mobilitásukat és megtermékenyítő képességüket.

Az MB fejlődésének fő genetikai okai a következők:

1) a lókusz deléciói (a genetikai fragmentumok eltávolítása). AZF;

2) a gén polimorfizmusa (a genetikai fragmentum megnövekedett ismétlődése - CAG). AR;

3)m a gén mutációi (a szekvencia megsértése). CFTR .

Jelenleg ezek a markerek szerves részét képezik az MB genetikai megnyilvánulásainak komplex diagnózisának standard kritériumainak, amelyek az esetek 10-15% -ában fordulnak elő egy betegcsoportban.

Az AZF lókusz és az SRY gén deléciói

Az olyan patológiák kialakulásában, mint az oligozoospermia és azoospermia, fontos szerepet játszanak az Y kromoszóma egy adott régiójában bekövetkező eltérések. AZF- lókusz (azoospermia faktor). Tartalmazza neki meghatározzák a spermatogenezis normális lefolyását, és megsértik a genetikai szerkezetet AZF-a hím csírasejtek lókuszképződése komolyan megzavarható.

AZF- a lókusz az Y kromoszóma hosszú karján található (q11). Az ezen a lókuszon található gének fontos szerepet játszanak a spermatogenezis folyamatában.

Az Y-kromoszóma mikrodeléciója bizonyos területek elvesztése, átlagosan az azoospermia esetek 10-15%-ában és a súlyos oligozoospermia esetek 5-10%-ában fordul elő, és férfiaknál károsítja a spermatogenezist és a meddőséget.

Locus AZF 3 részre osztva: AZFa, AZFbés AZF c. Mindegyikben azonosítottak olyan géneket, amelyek részt vesznek a spermatogenezis szabályozásában. Az AZF lókuszban törlések lehetnek teljes, azaz teljesen eltávolítva az egyiket AZF-régiók vagy több, és részleges amikor nem ragadják meg teljesen a három régiója egyikét sem.

Teljesen AZF-deléciók esetén a károsodott spermatogenezis mértéke meglehetősen egyértelmű a deléciók méretétől és lokalizációjától, ami prognosztikai értékű lehet az in vitro megtermékenyítési programokra alkalmas spermiumok kinyerésében.

A teljes lokusz hiánya AZF, valamint a régiókat teljesen rögzítő törléseket AZFaés/vagy AZFb jelzik a spermiumok beszerzésének lehetetlenségét.
Szinte minden törléses beteg AZFb vagy AZFb+c vegye figyelembe azoospermiát a spermatogenezis súlyos rendellenességei miatt ("csak Sertoli-sejtek" szindróma).
A régió teljes törlésével AZFc megnyilvánulása az azoospermiától az oligozoospermiáig terjed. Átlagosan a betegek 50-70% -ánál a törlés teljesen rögzíti AZF c-régióban lehetőség van mesterséges megtermékenyítésre alkalmas spermiumok beszerzésére.
Részlegesen AZF c-deléciókban a megnyilvánulások az azoospermiától a normozoospermiáig terjednek.

Állami kutatás AZF- Az Y-kromoszóma helye azoospermiában és súlyos oligozoospermiában szenvedő betegeknél lehetővé teszi a spermatogenezis rendellenességeinek genetikai okának megállapítását, a férfiak meddőségének differenciáldiagnózisának elvégzését és a kezelés beállítását, a spermiumok beszerzésének lehetőségét a herebiopszia során és a spermiumok kialakulásának lehetőségét. spermiumok kinyerése ICSI-hez (intracitoplazmatikus spermiuminjekció).

Figyelembe kell venni, hogy az asszisztált reprodukciós technológiák sikeres alkalmazása esetén az Y-kromoszóma deléciója a férfi vonalon keresztül továbbítódik. Ez mutatja a szükségességet rendelői megfigyelés az ICSI után született fiúk számára az Y kromoszómában mikrodeléciós apáknak, termékenységi állapotuk felmérésére.

Szűrési jelzések AZF- a deléciók a spermiumok számán alapulnak, és magukban foglalják az azoospermiát és a súlyos oligozoospermiát (

A gén különösen fontos a hím típusú fejlődés genetikai szabályozásában. SRY(Y nemet meghatározó régió). Ebben találták a legtöbb ivarmirigy-dysgenesishez és/vagy nemi inverzióhoz kapcsolódó mutációt. Ha a kromoszómának nincs gént tartalmazó része SRY, a fenotípus nő lesz, férfi 46XY kariotípussal.

Ez a genetikai vizsgálat elemzést is tartalmaz AZF-kromoszóma lókusz - 13 klinikailag szignifikáns deléció: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY112526, gén determináció, sY112526,24 determináció, SRY.

Androgén receptor gén AR

A férfi meddőség másik meghatározó tényezője a spermatogenezis hormonális szabályozásának megsértése, amelyben a férfi nemi hormonok, az androgének játszanak kulcsszerepet. Kölcsönhatásba lépnek specifikus androgénreceptorokkal, meghatározva a férfiak szexuális jellemzőinek kialakulását és aktiválva a spermatogenezist. A receptorok a herékben, a prosztatában, a bőrben, az idegrendszer sejtjeiben és más szövetekben találhatók. Az androgénreceptor génre jellemző a CAG (citozin-adenin-guanin) ismétlődések szekvenciája, amelyek száma jelentősen változhat (8-tól 25-ig). A CAG triplett a glutamin aminosavat kódolja, és ha a CAG nukleotid ismétlődéseinek száma megváltozik, a fehérjében lévő glutamin aminosav mennyisége ennek megfelelően változik. Az ismétlődések száma egy génben AR a receptor érzékenységétől függ, és az összefüggés fordítottan arányos: minél több ismétlés, annál kevésbé érzékeny a receptor. A receptorokban a CAG ismétlődések számának növekedése csökkenti azok aktivitását, kevésbé érzékenyek a tesztoszteronra, ami károsíthatja a spermatogenezist, és megnő az oligozoospermia és azoospermia kialakulásának kockázata. Bizonyíték van arra is, hogy csökkentett számú CAG-ismétlődés esetén (AR megjegyzendő túlérzékenység az androgénekre, és növeli a kockázatot férfiaknál. A CAG ismétlődések számának 38-62-re történő növekedése spinobulbarhoz vezet izomsorvadás, Kennedy típusú.

A vizsgálat eredménye lehetővé teszi a spermatogenezis aktivitásának felmérését, és szükség esetén megfelelő intézkedések megtételét a patológia kompenzálására.

Férfi meddőség cisztás fibrózisban

luteinizáló hormon (LH)

Follikulus stimuláló hormon (FSH)

Gyakori prosztata-specifikus antigén (gyakori PSA)

Kariotípus vizsgálat

Fontos jegyzetek

Az élet során ezek a genetikai markerek nem változnak, a vizsgálatot egyszer végzik el.

Irodalom

Naina Kumar és Amit Kant Singh A férfifaktoros meddőség trendjei, a meddőség egyik fontos oka: Irodalmi áttekintés J Hum Reprod Sci. 2015. október-dec. 8(4): 191–196.

KATEGÓRIÁK

Szűrés

A végtagok ultrahangja

Az ultrahang típusai

hasi ultrahang

mellkasi ultrahang

NÉPSZERŰ CIKKEK

	A tagadást nem igékkel (személyes alakban, infinitivusban, gerund alakban) külön írjuk: ne vedd, nem volt, nem tudva, lassan
	Előadás, beszámoló a reneszánsz filozófiájának főbb vonásairól
	Szépirodalmi stílus
	A föld gyermekei Bemutató mi vagyunk a föld gyermekei a kertért
	Előadás a kommunikációs akadályok témában, a munkát tanulók végezték Kommunikáció nélkül bezárkózunk.

2022 "kingad.ru" - az emberi szervek ultrahangvizsgálata