Az új gyógyszerek kifejlesztésének szakaszai. Új gyógyszerek létrehozásának alapelvei
A farmakológia fő feladatai az új gyógyszerek hatásmechanizmusainak felkutatása és tanulmányozása a későbbi széles körű orvosi gyakorlatba történő bevezetésük érdekében. A kábítószerek létrehozásának folyamata meglehetősen bonyolult, és több, egymással összefüggő szakaszból áll. Hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszerészek mellett szintetikus vegyészek, biokémikusok, biofizikusok, morfológusok, immunológusok, genetikusok, toxikológusok, folyamatmérnökök, gyógyszerészek és klinikai farmakológusok közvetlenül részt vesznek a gyógyszerek létrehozásában és tanulmányozásában. Létrehozásukba szükség esetén más szakembereket is bevonnak. A gyógyszerek létrehozásának első szakaszában szintetikus vegyészek kezdenek dolgozni, akik potenciális biológiai aktivitással rendelkező új kémiai vegyületeket szintetizálnak. A szintetikus vegyészek általában célzott vegyületek szintézisét hajtják végre, vagy módosítják a már ismert endogén (a szervezetben termelődő) biológiailag aktív anyagok vagy gyógyszerek kémiai szerkezetét. A gyógyászati anyagok célzott szintézise magában foglalja az előre meghatározott farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező biológiailag aktív anyagok létrehozását. Általában egy ilyen szintézist egy sor kémiai vegyületben hajtanak végre, amelyekben korábban azonosítottak specifikus aktivitású anyagokat. Ismeretes például, hogy az alifás fenotiazin-származékok (promazin, klórpromazin stb.) a pszichózis kezelésében hatékony gyógyszerek csoportjába tartoznak. A fenotiazinok hozzájuk hasonló kémiai szerkezetű alifás származékainak szintézise arra utal, hogy az újonnan szintetizált vegyületek antipszichotikus hatásúak. Így szintetizáltak és széles körben bevezették az orvosi gyakorlatba olyan antipszichotikus szereket, mint az alimemazin, levomepromazin stb.. Bizonyos esetekben a szintetikus vegyészek módosítják a már ismert gyógyszerek kémiai szerkezetét. Például a 70-es években. 20. század Oroszországban szintetizálták és széles körben bevezették az orvosi gyakorlatba a moratsizin antiarrhythmiás gyógyszert, amelyet B. Lown vezető amerikai kardiológus szerint akkoriban a legígéretesebb antiaritmiás gyógyszerként ismertek el. A moracizin molekulában a morfolincsoport dietil-aminnal történő helyettesítése lehetővé tette egy új, eredeti, rendkívül hatékony etacizin antiarrhythmiás gyógyszer létrehozását. Az endogén (a szervezetben létező) biológiailag aktív anyagok exogén analógjainak (mesterségesen nyert) szintetizálásával is lehetőség nyílik új, rendkívül hatékony gyógyszerek létrehozására. Például jól ismert, hogy a makroerg vegyület, a kreatin-foszfát fontos szerepet játszik a sejt energiaátvitelében. Jelenleg a kreatin-foszfát szintetikus analógját vezették be a klinikai gyakorlatba - a Neoton gyógyszert, amelyet sikeresen alkalmaznak az instabil angina pectoris, az akut miokardiális infarktus stb. Egyes esetekben nem egy endogén biológiai anyag teljes szerkezeti analógját szintetizálják, hanem egy szerkezetében közel álló kémiai vegyületet. Ebben az esetben néha a szintetizált analóg molekuláját úgy módosítják, hogy új tulajdonságokat adjon neki. Például az endogén, biológiailag aktív anyag, a noradrenalin szerkezeti analógja, a fenilefrin gyógyszer, hasonló érösszehúzó hatással rendelkezik, azonban a noradrenalintól eltérően a fenilefrint a szervezetben gyakorlatilag nem pusztítja el a katekol-O-metiltranszferáz enzim, ezért hosszabb ideig hat. A gyógyszerek célzott szintézisének egy másik módja is lehetséges - a zsírokban vagy vízben való oldhatóságuk megváltozása, pl. a gyógyszerek lipofilitásában vagy hidrofilitásában bekövetkező változások. Például a jól ismert acetilszalicilsav vízben oldhatatlan. Az acetilszalicilsav-lizin (az acetilszalicilsav-lizin gyógyszer) molekulájához kötődő vegyület könnyen oldódik. A vérbe felszívódva ez a gyógyszer acetilszalicilsavvá és lizinné hidrolizálódik. A célzott gyógyszerszintézisre számos példa említhető. A biológiailag aktív vegyületek mikroorganizmusokból, növényi és állati szövetekből is nyerhetők, pl. biotechnológiai módon. Biotechnológia - a biológiai tudomány egyik ága, amelyben különféle biológiai folyamatokat alkalmaznak anyagok, köztük gyógyszerek előállítására. Például a természetes antibiotikumok előállítása számos gomba és baktérium azon képességén alapul, hogy biológiailag aktív anyagokat termelnek, amelyek bakteriolitikus (a baktériumok elpusztulását okozó) vagy bakteriosztatikusak (a baktériumsejtek szaporodási képességének elvesztését okozzák). ) akció. Szintén a biotechnológia segítségével olyan gyógynövények sejtkultúráját lehet termeszteni, amelyek biológiai aktivitásukat tekintve közel állnak a természetes növényekhez. Az új, rendkívül hatékony gyógyszerek létrehozásában fontos szerepet játszik a biotechnológia olyan iránya, mint Génmanipuláció. A közelmúltban ezen a területen végzett felfedezések, amelyek kimutatták, hogy az emberi géneket klónozzák (a klónozás a kívánt tulajdonságokkal rendelkező sejtek mesterséges kinyerésének folyamata, például emberi gén baktériumokba való átvitelével, ami után elkezdenek biológiailag aktív anyagokat termelni a kívánt tulajdonságokkal ), lehetővé tette a hormonok, vakcinák, interferonok és más, előre meghatározott tulajdonságokkal rendelkező, rendkívül hatékony gyógyszerek széles ipari előállítását. Például a szervezetében az inzulintermelésért felelős emberi gén átültetése egy nem patogén mikroorganizmusba - Escherichia coli (E.coli), lehetővé tette a humán inzulin ipari méretekben történő előállítását. A közelmúltban egy másik irány jelent meg az új, rendkívül hatékony gyógyszerek létrehozásában, amelyek a szervezetben zajló anyagcseréjük (transzformációjuk) jellemzőinek vizsgálatán alapulnak. Például ismert, hogy a parkinsonizmus az agy extrapiramidális rendszerében a dopamin neurotranszmitter hiányán alapul. Természetes lenne exogén dopamin alkalmazása a parkinsonizmus kezelésére, ami kompenzálná az endogén dopamin hiányát. Voltak ilyen próbálkozások, de kiderült, hogy a kémiai szerkezet sajátosságai miatt az exogén dopamin nem képes áthatolni a vér-agy gáton (a vér és az agyszövet közötti gáton). Később szintetizálták a levodopát, amely a dopaminnal ellentétben könnyen áthatol a vér-agy gáton az agyszövetbe, ahol metabolizálódik (dekarboxilálódik) és dopaminná alakul. Az ilyen gyógyszerek egy másik példája lehet néhány angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (ACE-gátló) - perindopril, ramipril, enalapril stb. Így a biológiailag inaktív enalapril a májban metabolizálódik (hidrolizálódik) biológiailag nagyon aktív metabolitot képez, enalaprilátot vérnyomáscsökkentővel. (vérnyomáscsökkentő) hatás. Az ilyen gyógyszereket prodrugoknak, ill bioprekurzorok(metabolikus prekurzorok). Van egy másik módja a gyógyszerek létrehozásának az anyagcseréjük tanulmányozása alapján - komplexek létrehozása "hordozóanyag". - biológiailag aktív anyag. Például ismert, hogy a penicillinek csoportjába tartozó félszintetikus antibiotikum - ampicillin - rosszul szívódik fel a gyomor-bélrendszerben (GIT) - a bevitt gyógyszer mennyiségének legfeljebb 30-40% -a. Az ampicillin felszívódásának (biológiai hozzáférhetőségének) növelése érdekében egy félszintetikus, harmadik generációs penicillint szintetizáltak - bikampicillint, amely nem rendelkezik antimikrobiális hatással, de szinte teljesen felszívódik a bélben (90-99%). A vérbe kerülve a bikampicillin 30-45 percen belül ampicillinné metabolizálódik (hidrolizálódik), amely kifejezett antimikrobiális hatással rendelkezik. A bioprekurzorokhoz és hordozóanyagokhoz kapcsolódó gyógyszerek az általános nevet kapták - prodrugok. Az ismert gyógyszerek célzott szintézisével vagy szerkezetének módosításával nyert farmakológiailag aktív kémiai vegyületek tanulmányozása mellett lehetőség nyílik biológiailag aktív anyagok keresésére a kémiai vegyületek vagy növényi és állati eredetű termékek különböző osztályai között, amelyeket korábban nem vizsgáltak. mint potenciális drogok. Ebben az esetben különféle tesztek segítségével ezen vegyületek közül a maximális biológiai aktivitású anyagokat választják ki. Ilyen empirikus(görögből. empiria - tapasztalat) megközelítést nevezzük szűrés farmakológiai gyógyszerek. Vetítés (angol nyelvből. szűrés) - szelekció, szűrés, válogatás. Abban az esetben, ha a vegyületek tanulmányozása során farmakológiai hatásuk teljes spektrumát értékelik, beszélnek teljes körű szűrés bizonyos farmakológiai aktivitású anyagok, például görcsoldók keresése esetén pedig a gyógyászati anyagok irányított szűréséről beszélünk. Ezt követően állatkísérletekben (ban ben vivo) és/vagy a testen kívül, például sejttenyészetben végzett kísérletek (ban ben vitro), áttérnek az újonnan szintetizált vagy empirikusan kiválasztott vegyületek farmakológiai aktivitásának spektrumának és jellemzőinek szisztematikus vizsgálatára. Ugyanakkor a vegyületek biológiai aktivitásának vizsgálatát mind egészséges állatokon, mind modellkísérletekben végezzük. Például az antiaritmiás hatású anyagok farmakológiai hatásspektrumának vizsgálatát szívritmuszavarok modelljein és vérnyomáscsökkentő (vérnyomáscsökkentő - vérnyomás) vegyületeken - spontán hipertóniás patkányokon (egy speciálisan tenyésztett patkányvonalon) végzett kísérletekben végzik. veleszületett magas vérnyomással - magas vérnyomás). Miután feltárták a vizsgált vegyületekben a magas fajlagos aktivitást, amely legalábbis nem alacsonyabb, mint a már ismert (referencia) gyógyszerek aktivitása, áttérnek a hatásmechanizmusuk jellemzőinek vizsgálatára, azaz a tulajdonságok vizsgálatára. ezeknek a vegyületeknek a szervezetben zajló egyes biológiai folyamatokra gyakorolt hatását, amelyek révén specifikus farmakológiai hatásuk megvalósul. Például a helyi érzéstelenítők helyi érzéstelenítő (fájdalomcsillapító) hatása azon alapul, hogy csökkentik az idegrost membránok Na + ionok permeabilitását, és ezáltal blokkolják az efferens impulzusok átvezetését rajtuk, vagy a b-blokkolók hatását. a szívizomban annak köszönhető, hogy blokkolják a szívizomsejtek sejtmembránján található b 1 -adrenerg receptorokat. Ezekben a vizsgálatokban magukon a farmakológusokon kívül biokémikusok, morfológusok, elektrofiziológusok stb. A farmakológiai vizsgálatok befejeztével és a vizsgált vegyületek hatásmechanizmusának meghatározása után egy új szakasz kezdődik - a potenciális gyógyszerek toxicitásának felmérése. Toxicitás(görögből. toxicon - méreg) - a szervezetre káros gyógyszer hatása, amely a fiziológiai funkciók zavarában és / vagy a szervek és szövetek morfológiájának megsértésében fejezhető ki egészen halálukig. Az újonnan előállított vegyületek toxicitását speciális toxikológiai laboratóriumokban vizsgálják, ahol a tulajdonképpeni toxicitás mellett meghatározzák ezen vegyületek mutagenitását, teratogén és onkogenitását. Mutagenitás(a lat. mutio változás, görög gének - generatív) - a toxicitás olyan típusa, amely egy anyag azon képességét jellemzi, hogy változásokat okozzon a sejt genetikai spektrumában, ami a megváltozott tulajdonságainak öröklődés útján történő átviteléhez vezet. Teratogenitás(görögből. terasz - szörnyeteg, korcs, görög. gének - generatív) - a toxicitás egy fajtája, amely egy anyag azon képességét jellemzi, hogy káros hatással legyen a magzatra. Onkogenitás(görögből. onkoma - daganat, görög gének - generatív) - a toxicitás egy fajtája, amely az anyag rákot okozó képességét jellemzi. Az anyag toxicitásának vizsgálatával párhuzamosan a folyamatmérnökök kidolgozzák a vizsgált anyag adagolási formáját, meghatározzák az adagolási forma tárolási módját, és szintetikus vegyészekkel együtt kidolgozzák az anyag ipari előállításának műszaki dokumentációját. Anyag(hatóanyag, hatóanyag) - a gyógyszer olyan összetevője, amely saját terápiás, profilaktikus vagy diagnosztikai hatással rendelkezik. Az adagolási forma (a gyógyszernek adott, a klinikai gyakorlatban kényelmesen használható állapot, amelyben a kívánt hatást eléri) olyan segédanyagokat (cukrot, krétát, oldószereket, stabilizátorokat stb.) is tartalmaz, amelyeknek nincs farmakológiai hatása. saját. Azokban az esetekben, amikor a toxikológiai vizsgálatok után a vizsgált anyag biztonságossága a szervezet számára bebizonyosodott, a farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok eredményeit összefoglalják, ideiglenes gyógyszerkönyvi cikket állítanak össze, és az anyagokat benyújtják a "Tudományos Központ" Szövetségi Állami Intézményhez. az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma alá tartozik, hogy engedélyt kapjon az I. fázisú klinikai vizsgálatok elvégzésére. Gyógyszerkönyvi cikk - a kábítószerekre vonatkozó állami szabvány, amely tartalmazza a minőségük ellenőrzésére szolgáló mutatók és módszerek listáját. Az "NTsESMP" szövetségi állami intézmény az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának szakértői testülete, amely a hazai és külföldi gyógyászati, megelőző, diagnosztikai és fizioterápiás szerek, valamint segédanyagok gyakorlati felhasználásával kapcsolatos kérdésekkel foglalkozik. A fő probléma, amelyet az FGU "NTsESMP" megold, az ajánlások elkészítése az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma számára az új gyógyszerek orvosi felhasználásának jóváhagyására. Miután az NTsESMP Szövetségi Állami Intézmény megkapta a dokumentumokat, a gyógyszerek preklinikai vizsgálatának minden anyagát részletesen megvizsgálja egy speciális szakértői tanács, amelybe az ország vezető szakemberei (farmakológusok, toxikológusok, klinikai farmakológusok, klinikusok) tartoznak, és a benyújtott anyagok pozitív elbírálása esetén döntés születik fázis I. klinikai vizsgálatok lefolytatásáról.tesztek. Az "NTsESMP" Szövetségi Állami Intézmény engedélyének megszerzése esetén a vizsgált gyógyszert klinikai farmakológusoknak adják át I. fázisú klinikai vizsgálatok elvégzésére, amelyeket korlátozott számú betegen végeznek el. Egyes országokban I. fázisú klinikai vizsgálatokat végeznek egészséges alanyokon – önkénteseken (20-80 fő). Ebben az esetben különös figyelmet fordítanak a vizsgált gyógyszer egyszeri és többszöri adagjai biztonságosságának és tolerálhatóságának, valamint farmakokinetikájának jellemzőinek vizsgálatára. Egy új gyógyszer II. fázisú klinikai vizsgálatait olyan betegeken (200-600 fő) végzik, akik olyan betegségben szenvednek, amelynek kezelésére a vizsgált gyógyszert feltételezik. A II. fázisú klinikai vizsgálatok fő célja a vizsgált gyógyszer klinikai hatékonyságának bizonyítása. Abban az esetben, ha a II. fázisú klinikai vizsgálatok kimutatták a gyógyszer hatékonyságát, a III. fázisú vizsgálatokkal folytatják, amelyeket nagyobb számú (több mint 2000) betegen végeznek el. A III. fázisú klinikai vizsgálatok fő célja a vizsgált gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának meghatározása olyan körülmények között, amelyek a lehető legközelebb állnak azokhoz a feltételekhez, amelyek között a gyógyszer széles körű orvosi felhasználására engedélyt kapnak. A klinikai vizsgálatok ezen szakaszának sikeres befejezése esetén az összes rendelkezésre álló dokumentációt összefoglalják, megfelelő következtetést vonnak le, és az anyagokat átadják az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának, hogy megkapják a széles körű klinikai felhasználásra vonatkozó végső engedélyt. a gyógyszertől. A klinikai vizsgálatok utolsó szakaszát (IV. fázis) az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának engedélyének megszerzése után hajtják végre egy új gyógyszer klinikai felhasználására; A IV. fázisú klinikai vizsgálatok a forgalomba hozatalt követő kutatások. - utómarketing próbatételek). A IV. fázisú klinikai vizsgálatok célja:
- a gyógyszer adagolási rendjének javítása;
- a kezelés hatékonyságának összehasonlító elemzése a vizsgált gyógyszerekkel és az e patológia farmakoterápiájában alkalmazott referencia gyógyszerekkel;
- a vizsgált gyógyszer és az ebbe az osztályba tartozó egyéb gyógyszerek közötti különbségek azonosítása;
- a vizsgált gyógyszer élelmiszerrel és / vagy más gyógyszerekkel való kölcsönhatásának jellemzőinek azonosítása;
- a vizsgált gyógyszer alkalmazásának jellemzőinek azonosítása különböző korcsoportokba tartozó betegeknél;
- a kezelés hosszú távú eredményeinek azonosítása stb.
Az új gyógyszerek kifejlesztése egy sor egymást követő gyógyszert tartalmaz szakasz.
Első fázis amelynek célja a ígéretes vegyületek keresése esetleg gyógyhatású. A főbb útvonalakat fentebb vázoltuk.
Második fázis- ez a biológiai aktivitás preklinikai vizsgálata további vizsgálatra kijelölt anyagok. Egy anyag preklinikai vizsgálata farmakológiai és toxikológiai részekre oszlik.
Cél farmakológiai kutatás- nemcsak a gyógyszer terápiás hatékonyságának és a testrendszerekre gyakorolt hatásának meghatározása, hanem a farmakológiai aktivitással összefüggő lehetséges mellékhatások is.
Nál nél toxikológiai vizsgálatok megállapítani a kísérleti állatok természetét és lehetséges károsító hatásait. Kioszt három szakaszban toxikológiai vizsgálatok: 1) a gyógyszer toxicitásának vizsgálata egyetlen injekcióval; 2) egy anyag krónikus toxicitásának meghatározása 1 éves vagy hosszabb ideig tartó ismételt alkalmazás esetén; 3) a vegyület specifikus hatásának megállapítása (onkogenitás, mutagenitás, magzatra gyakorolt hatások stb.).
A harmadik szakasz - klinikai vizsgálatokúj gyógyászati anyag. Megtartott terápiás vagy profilaktikus hatásosság, tolerálhatóság értékelése, meghatározza a gyógyszer adagját és alkalmazási rendjét, valamint összehasonlító jellemzőket más gyógyszerekkel. A klinikai vizsgálatok során, négy fázis.
NÁL NÉL fázis I meghatározza a vizsgált gyógyszer tolerálhatóságát és terápiás hatását korlátozott számú beteg (5-10 fő), valamint egészséges önkénteseknél.
NÁL NÉL fázis II klinikai vizsgálatokat végeznek betegcsoporton (100-200 fő), valamint a kontrollcsoportban. A megbízható adatok megszerzéséhez használja "kettős vak" módszer amikor sem a beteg, sem az orvos, hanem csak a vizsgálat vezetője tudja, hogy melyik gyógyszert használják. Egy új farmakológiai gyógyszer hatékonysága és tolerálhatósága placebóhoz vagy hasonló hatású gyógyszerhez képest.
cél fázis III A tesztelés célja további információk beszerzése a vizsgált farmakológiai hatóanyagról. Ezzel párhuzamosan kutatások is zajlanak több száz vagy akár több ezer beteg fekvő- és járóbeteg-ellátásban egyaránt. Átfogó klinikai vizsgálatok után a Farmakológiai Bizottság ajánlást ad a gyakorlati felhasználásra.
fázis IV kutatások egy-egy gyógyszer gyakorlati hatását vizsgálják különféle helyzetekben, különös tekintettel a vizsgálati készítmények mellékhatásaira vonatkozó adatok gyűjtésére és elemzésére.
Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálná a gyógyszer hatékonyságát ennek a patológiának a kezelésében, másrészt biztonságosságát.
A gyógyszervizsgálat két szakaszra oszlik: preklinikai és klinikai.
A preklinikai szakaszban a gyógyszert előállítják, és a gyógyszert állatokon tesztelik, hogy meghatározzák a gyógyszer farmakológiai profilját, meghatározzák az akut és krónikus toxicitást, a teratogén hatást (nem öröklődő rendellenességek az utódokban), a mutagént (az utódok öröklött rendellenességei). ) és rákkeltő hatások (tumorsejt transzformáció) . A klinikai vizsgálatokat önkénteseken végzik, és három fázisra osztják őket. Az első fázist kis számú egészséges emberen végzik, és a gyógyszer biztonságosságának meghatározására szolgál. A második fázist korlátozott számú betegen (100-300 fő) végzik. Határozza meg a beteg személy terápiás dózisainak tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. A harmadik fázist nagyszámú betegen (legalább 1000-5000 fő) végezzük. Meghatározzák a terápiás hatás súlyosságának mértékét, tisztázzák a nemkívánatos hatásokat. A vizsgálat során a vizsgált gyógyszert szedő csoporttal párhuzamosan egy olyan csoportot toboroznak, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy inaktív gyógyszert kap, amely utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy kiküszöböljük az önhipnózis elemét a gyógyszer kezelésében. Ugyanakkor nem csak maga a beteg, hanem az orvos, sőt a vizsgálatvezető sem tudhatja, hogy kontroll gyógyszert vagy új gyógyszert szed-e a beteg. Egy új gyógyszer értékesítésének megkezdésével párhuzamosan a gyógyszeripari konszern megszervezi a klinikai vizsgálatok negyedik szakaszát (utómarketing vizsgálatok). Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban mindannyian a gyógyszert felíró orvosok és az azt használó páciensek vesznek részt. Súlyos hiányosságok feltárása esetén a konszern visszavonhatja a gyógyszert. Általában egy új gyógyszer kifejlesztésének folyamata 5-15 évig tart.
A klinikai vizsgálatok során a fundamentális és klinikai farmakológia, a toxikológia, a klinikai orvostudomány, a genetika, a molekuláris biológia, a kémia és a biotechnológia területén nőtt a kommunikáció és az együttműködés intenzitása.
A farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétereket mind a preklinikai farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok, mind a klinikai vizsgálatok szakaszában kezdték meghatározni. A dózisok kiválasztása a gyógyszerek és metabolitjaik szervezetben való koncentrációjának felmérésén alapult. A toxikológia arzenáljába a kutatás is beletartozik in vitro valamint transzgenikus állatokon végzett kísérletek, amelyek lehetővé tették, hogy a betegségmodelleket közelebb hozzuk a valós emberi betegségekhez.
A hazai tudósok nagyban hozzájárultak a farmakológia fejlődéséhez. Ivan Petrovics Pavlov (1849 - 1936) S. P. Botkin klinikájának kísérleti laboratóriumának vezetője (1879 - 1890), a szentpétervári Katonai Orvosi Akadémia farmakológiai osztályának vezetője (1890 - 1895). Ezt megelőzően, 1890-ben a Tomszki Császári Egyetem farmakológiai tanszékének vezetőjévé választották. I. P. Pavlov farmakológus tevékenységét széles tudományos kör, ragyogó kísérletek és mély fiziológiai elemzés jellemezte.
farmakológiai adatok. I. P. Pavlov fiziológiai módszerei lehetővé tették a szívglikozidok (gyöngyvirág, adonis, hunyor) szívre és vérkeringésre gyakorolt terápiás hatásának vizsgálatát, a lázcsillapító lázcsillapító hatás mechanizmusának megállapítását, az alkaloidok hatásának vizsgálatát. (pilokarpin, nikotin, atropin, morfium), savak, lúgok és keserűség az emésztéshez.
IP Pavlov tudományos munkájának zseniális befejezése a magasabb idegi aktivitás fiziológiájával és farmakológiájával foglalkozó munka volt. A kondicionált reflexek módszerével először fedezték fel az etil-alkohol, a bromidok és a koffein hatásmechanizmusát a központi idegrendszerre. 1904-ben I.P. Pavlov Nobel-díjat kapott.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - a hazai farmakológia modern fejlődési szakaszának általánosan elismert megalapítója, egy nagy tudományos iskola létrehozója, a Katonai Orvosi Akadémia tanszékének vezetője (1899 - 1924). Új kísérleti patológiai irányt nyitott a farmakológiában, bevezette az izolált szervek módszerét a kísérleti gyakorlatba, javasolta és S. P. Fedorov sebészrel együtt intravénás érzéstelenítést végzett hedonallal a klinikán. N. P. Kravkov a hazai ipari toxikológia, az evolúciós és összehasonlító farmakológia megalapítója, ő volt az első, aki a gyógyszerek endokrin rendszerre gyakorolt hatását tanulmányozta. N. P. Kravkov „A farmakológia alapjai” című kétkötetes útmutatója 14 alkalommal jelent meg. A kiváló tudós emlékére díjat és érmet alapítottak azon alkotásokért, amelyek jelentős mértékben hozzájárultak a farmakológia fejlődéséhez.
N. P. Kravkov tanítványai Szergej Viktorovics Anicskov (1892-1981) és Vaszilij Vasziljevics Zakusov (1903-1986) alapkutatást végeztek szinaptotrop és a központi idegrendszer működését szabályozó gyógyszerekről.
A farmakológia progresszív irányzatait M. P. Nikolaev (aki a gyógyszerek hatását tanulmányozta a szív- és érrendszeri betegségekben), V. I. Skvortsov (aki a szinaptotrop és hipnotikus gyógyszerek farmakológiáját tanulmányozta), valamint N. V. növények és félszintetikus balra forgató kámfor, A. I. Cherkes (a szívglikozidok toxikológiájáról és biokémiai farmakológiájáról szóló alapvető munkák szerzője), N. V. Lazarev (betegségmodelleket fejlesztett ki a gyógyszerek hatásának értékelésére, az ipari toxikológia kiemelkedő szakembere), A. V. Valdman (a hatékony pszichotróp megalkotója) gyógyszerek), M. D. Mashkovsky (eredeti antidepresszánsok megalkotója, népszerű gyógyszeres kezelési útmutató szerzője orvosok számára), E. M. Dumenova (hatékony gyógyszereket készített az epilepszia kezelésére), A. S. Saratikov (a klinikára javasolt, kámforkészítmények, pszichostimulánsok-adaptogének, hepatotróp gyógyszerek, inter feron).
Új gyógyszer létrehozásának algoritmusa
Egy új gyógyszer kifejlesztése általában a következő lépésekből áll:
1. ötlet;
2. laboratóriumi szintézis;
3. bioszűrés;
4. klinikai vizsgálatok;
Az új gyógyszerek keresése a következő területeken fejlődik:
ÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise
A. Irányított szintézis:
1) a tápanyagok szaporodása;
2) antimetabolitok létrehozása;
3) ismert biológiai aktivitású vegyületek molekuláinak módosítása;
4) annak a szubsztrátnak a szerkezetének tanulmányozása, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép;
5) két, a kívánt tulajdonságokkal rendelkező vegyület szerkezeti fragmenseinek kombinációja;
6) a szervezetben lévő anyagok kémiai átalakulásának vizsgálatán alapuló szintézis (prodrugok; az anyagok biotranszformációs mechanizmusait befolyásoló szerek).
B. Empirikus módszer:
1) véletlen leletek; 2) szűrés.
II. Gyógyászati alapanyagokból készítmények előállítása és egyes anyagok izolálása:
1) állati eredetű;
2) növényi eredetű;
3) ásványi anyagokból.
III. Olyan gyógyászati anyagok izolálása, amelyek gombák és mikroorganizmusok salakanyagai; biotechnológia (sejt- és géntechnológia)
Jelenleg a gyógyszereket főleg kémiai szintézissel nyerik. A célzott szintézis egyik fontos módja az élő szervezetekben képződő biogén anyagok vagy azok antagonistáinak reprodukálása. Például epinefrint, noradrenalint, y-amino-vajsavat, prosztaglandinokat, számos hormont és más fiziológiailag aktív vegyületet szintetizáltak. Az új gyógyszerek felkutatásának egyik leggyakoribb módja az ismert biológiai aktivitású vegyületek kémiai módosítása. A közelmúltban aktívan alkalmazzák egy anyag szubsztráttal, például receptorokkal, enzimekkel és így tovább való kölcsönhatásának számítógépes modellezését, mivel a szervezetben lévő különböző molekulák szerkezete jól megalapozott. A molekulák számítógépes modellezése, a grafikus rendszerek és a megfelelő statisztikai módszerek alkalmazása lehetővé teszi, hogy meglehetősen teljes képet kapjunk a farmakológiai anyagok háromdimenziós szerkezetéről és elektronikus mezőinek eloszlásáról. A fiziológiailag aktív anyagokra és szubsztrátumokra vonatkozó ilyen összefoglaló információknak elő kell segíteniük a nagy komplementaritású és affinitással rendelkező potenciális ligandumok hatékony tervezését. Az irányított szintézis mellett a kábítószerek empirikus megszerzésének módja továbbra is megőriz bizonyos értéket. Az empirikus keresés egyik változata a szűrés (egy gyógyszer hatásának meglehetősen fáradságos vizsgálata patkányokon, majd embereken).
A potenciális gyógyszerek farmakológiai vizsgálata során részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját: specifikus aktivitásukat, hatástartamukat, hatásmechanizmusukat és lokalizációjukat. A vizsgálat fontos szempontja az anyagok farmakokinetikája: a felszívódás, eloszlás és átalakulás a szervezetben, valamint a kiválasztási útvonalak. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, a toxicitásra egyszeri és hosszú távú használat esetén, a teratogén hatásra, a karcinogenitásra, a mutagenitásra. Az új anyagokat össze kell hasonlítani az azonos csoportok ismert gyógyszereivel. A vegyületek farmakológiai értékelése során számos fiziológiai, biokémiai, biofizikai, morfológiai és egyéb kutatási módszert alkalmaznak.
Nagy jelentőséggel bír az anyagok hatékonyságának vizsgálata megfelelő kóros állapotokban (kísérleti farmakoterápia). Így az antimikrobiális anyagok terápiás hatását bizonyos fertőzések kórokozóival fertőzött állatokon, antiblasztóma gyógyszerekkel - kísérleti és spontán daganatos állatokon tesztelik.
A drognak ígérkező anyagok vizsgálatának eredményeit az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma Farmakológiai Bizottsága elé terjesztik, amelyben különböző szakterületek szakértői (főleg farmakológusok és klinikusok) vesznek részt. Ha a Farmakológiai Bizottság úgy ítéli meg, hogy az elvégzett kísérleti vizsgálatok kimerítőek, a javasolt vegyületet olyan klinikákra szállítják, amelyek rendelkeznek a gyógyászati anyagok vizsgálatában szükséges tapasztalattal.
Klinikai vizsgálat – a gyógyászati termékek (beleértve a gyógyszereket) embereken végzett hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának tudományos vizsgálata. Létezik egy nemzetközi szabvány „Jó klinikai gyakorlat”. Az Orosz Föderáció GOSTR 52379-2005 „Jó klinikai gyakorlat” nemzeti szabványa ennek a kifejezésnek a teljes szinonimáját tartalmazza – a klinikai vizsgálatot, amely azonban etikai megfontolások miatt kevésbé előnyös.
A klinikai vizsgálatok (tesztek) lefolytatásának alapja az „International Conference on Harmonization” (ICG) nemzetközi szervezet dokumentuma. Ennek a dokumentumnak a neve "Irányelv a helyes klinikai gyakorlathoz" ("A GCP-szabvány leírása"; a Good Clinical Practice fordítása "Helyes klinikai gyakorlat").
Az orvosokon kívül általában más klinikai kutató szakemberek is dolgoznak a klinikai kutatás területén.
A klinikai kutatást a Helsinki Nyilatkozat, a GCP-szabvány és a vonatkozó szabályozási követelmények alapvetô etikai elveivel összhangban kell végezni. A klinikai vizsgálat megkezdése előtt fel kell mérni az előrelátható kockázat és az alany és a társadalom számára várható haszon közötti kapcsolatot. Az élen az alany jogainak, biztonságának és egészségének elsőbbségének elve áll a tudomány és a társadalom érdekeivel szemben. Az alany a vizsgálatba csak a tananyagokkal való részletes megismerés után szerzett önkéntes informált beleegyezés (IC) alapján kerülhet be. Ezt a hozzájárulást a beteg (alany, önkéntes) aláírásával igazolja.
A klinikai vizsgálatot tudományosan indokolni kell, és részletesen és egyértelműen le kell írni a vizsgálati protokollban. A kockázatok és előnyök egyensúlyának felmérése, valamint a vizsgálati protokoll és a klinikai vizsgálatok lefolytatásával kapcsolatos egyéb dokumentáció áttekintése és jóváhagyása a Szervezet Szakértői Tanácsa / Független Etikai Bizottság (IEC / IEC) feladata. Az IRB/IEC jóváhagyását követően a klinikai vizsgálat folytatódhat.
A legtöbb országban az új gyógyszerek klinikai vizsgálatai általában 4 fázison mennek keresztül.
1. fázis. Egészséges önkéntesek kis csoportján végzik el. Optimális adagokat határoznak meg, amelyek a kívánt hatást eredményezik. Az anyagok felszívódásával, felezési idejével és metabolizmusával kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok is tanácsosak. Javasoljuk, hogy az ilyen vizsgálatokat klinikai farmakológusok végezzék.
2. fázis. Kis számú (általában legfeljebb 100-200) betegen végzik el, akiknek olyan betegségük van, amelyre a gyógyszert ajánlják. Részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját (beleértve a placebót is) és farmakokinetikáját, és rögzítik a fellépő mellékhatásokat. Ezt a vizsgálati fázist speciális klinikai központokban javasoljuk elvégezni.
3. fázis. Klinikai (randomizált, kontrollált) vizsgálat a betegek nagy kontingensén (több ezerig). Az anyagok hatékonyságát (beleértve a "kettős vak ellenőrzést") és biztonságosságát részletesen tanulmányozzák. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, beleértve az allergiás reakciókat és a gyógyszertoxicitást. Összehasonlítást végeznek a csoport más gyógyszereivel. Ha a vizsgálat eredményei pozitívak, az anyagokat benyújtják a hivatalos szervezethez, amely engedélyt ad a gyógyszer gyakorlati felhasználásra történő bejegyzésére és kiadására. Hazánkban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága, amelynek határozatait az egészségügyi miniszter hagyja jóvá.
4. fázis. A gyógyszer kiterjedt vizsgálata a lehető legtöbb betegen. A legfontosabbak a mellékhatásokra és a toxicitásra vonatkozó adatok, amelyek különösen hosszú távú, gondos és nagyszabású nyomon követést igényelnek. Ezenkívül értékelik a kezelés hosszú távú eredményeit. A kapott adatokat külön jelentés formájában állítják össze, amelyet elküldenek annak a szervezetnek, amely engedélyezte a kábítószer kiadását. Ez az információ fontos a gyógyszer további sorsa szempontjából (széles körű orvosi gyakorlatban történő alkalmazása).
A vegyipari-gyógyszeripar által előállított gyógyszerek minőségét általában az Állami Gyógyszerkönyvben meghatározott kémiai és fizikai-kémiai módszerekkel értékelik. Egyes esetekben, ha a hatóanyagok szerkezete ismeretlen, vagy a kémiai módszerek nem elég érzékenyek, biológiai szabványosításhoz folyamodnak. Ez a gyógyszerek biológiai objektumokra gyakorolt hatásának meghatározására vonatkozik (a legjellemzőbb hatások alapján).
A "Wikipedia" világhírű információs forrás szerint Oroszországban jelenleg elsősorban a rákkezelés területén kutatnak új gyógyszereket, a második helyen az endokrin rendszer betegségeinek kezelése áll. Így korunkban az új gyógyszerek létrehozását teljes mértékben az állam és az általa kezelt intézmények irányítják.
Az új gyógyszerek kifejlesztése számos tudományág közös erőfeszítésével valósul meg, a főszerepben a kémia, a farmakológia és a gyógyszerészet szakemberei. Egy új gyógyszer létrehozása egymást követő szakaszok sorozata, amelyek mindegyikének meg kell felelnie bizonyos rendelkezéseknek és szabványoknak, amelyeket az állami intézmények – a Gyógyszerkönyvi Bizottság, a Farmakológiai Bizottság, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának osztálya – jóváhagytak. új gyógyszerek.
Az új gyógyszerek létrehozásának folyamata a GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) és GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice) nemzetközi szabványok szerint történik.
Egy fejlesztés alatt álló új gyógyszer e szabványoknak való megfelelésének jele az IND (Investigation New Drug) eljárás hivatalos jóváhagyása a további kutatásokhoz.
Egy új hatóanyag (hatóanyag vagy anyagkomplex) beszerzése három fő irányba megy.
Új gyógyszerek létrehozásának módjai I. Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis; empirikus út. II. Gyógyászati alapanyagokból készítmények előállítása és egyes anyagok izolálása: állati eredetű; növényi eredetű; ásványokból. III. Olyan gyógyászati anyagok izolálása, amelyek mikroorganizmusok és gombák salakanyagai. Biotechnológia.
Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis Biogén anyagok reprodukciója Adrenalin, noradrenalin, γ-aminovajsav, hormonok, prosztaglandinok és egyéb fiziológiailag aktív vegyületek. Antimetabolitok létrehozása Természetes metabolitok szerkezeti analógjainak szintézise ellentétes hatással. Például a szulfonamidok antibakteriális szerek szerkezetükben hasonlóak a para-amino-benzoesavhoz, amely a mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységéhez szükséges, és antimetabolitjai:
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Ismert aktivitású vegyületek kémiai módosítása A fő feladat olyan új gyógyszerek létrehozása, amelyek a már ismertekhez képest kedvezőek (aktívabbak, kevésbé toxikusak). 1. A mellékvesekéreg által termelt hidrokortizon alapján sok sokkal aktívabb glükokortikoidot szintetizáltak, amelyek kevésbé hatnak a víz-só anyagcserére. 2. Több száz szintetizált szulfonamid ismeretes, amelyek közül csak néhány került be az orvosi gyakorlatba. A vegyületsorok vizsgálata a szerkezetük, a fiziko-kémiai tulajdonságaik és a biológiai aktivitásuk közötti összefüggések tisztázására irányul. Az ilyen törvényszerűségek megállapítása lehetővé teszi az új gyógyszerek szintézisének céltudatosabb végrehajtását. Ugyanakkor kiderül, hogy mely kémiai csoportok és szerkezeti jellemzők határozzák meg az anyagok hatásának főbb hatásait.
Ismert aktivitású vegyületek kémiai módosítása: növényi eredetű anyagok módosítása Tubocurarin (nyílméreg curare) és szintetikus analógjai Lazítsa el a vázizmokat. Két kationos centrum távolsága (N+ - N+) számít.
Gyógyszerek kémiai szintézise Irányított szintézis A szubsztrát szerkezetének vizsgálata, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép Az alap nem a biológiailag aktív anyag, hanem az a szubsztrát, amellyel kölcsönhatásba lép: receptor, enzim, nukleinsav. Ennek a megközelítésnek a megvalósítása a gyógyszer célpontjainak számító makromolekulák háromdimenziós szerkezetére vonatkozó adatokon alapul. Modern megközelítés számítógépes modellezéssel; röntgendiffrakciós elemzés; mágneses magrezonancián alapuló spektroszkópia; statisztikai módszerek; génmanipuláció.
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul a szervezetben. Prodrugok. 1. Komplexek "anyaghordozó - hatóanyag" Irányított transzportot biztosítanak a célsejtekhez és a hatás szelektivitását. A hatóanyag a hatás helyén enzimek hatására szabadul fel. A hordozók funkcióját fehérjék, peptidek és más molekulák is elláthatják. A hordozók elősegíthetik a biológiai gátak átjutását: Az ampicillin rosszul szívódik fel a bélben (~ 40%). A bacampicillin prodrug inaktív, de 9899%-ban felszívódik. A szérumban az észterázok hatására az aktív ampicillin lehasad.
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul a szervezetben. Prodrugok. 2. Bioprekurzorok Ezek olyan egyedi vegyszerek, amelyek önmagukban inaktívak. A szervezetben más anyagok képződnek belőlük - metabolitok, amelyek biológiai aktivitást mutatnak: prontosil - szulfanilamid L-DOPA - dopamin
Gyógyszerek kémiai szintézise irányított szintézis Szintézis, amely egy anyag kémiai átalakulásának vizsgálatán alapul a szervezetben. A biotranszformációt befolyásoló eszközök. Az anyagok metabolizmusát biztosító enzimatikus folyamatok ismerete alapján lehetővé teszi olyan gyógyszerek létrehozását, amelyek megváltoztatják az enzimek aktivitását. Az acetilkolinészteráz inhibitorok (prozerin) fokozzák és meghosszabbítják a természetes mediátor acetilkolin hatását. A kémiai vegyületek (fenobarbitál) méregtelenítési folyamataiban részt vevő enzimek szintézisének induktorai.
Gyógyszerek kémiai szintézise empirikus módszer Véletlenszerű leletek. A szulfonamidok alkalmazásával észlelt vércukorszint-csökkenés nyomán kialakult származékaik, amelyek kifejezett hipoglikémiás tulajdonságokkal rendelkeznek (butamid). Széles körben használják cukorbetegségben. Véletlenül fedezték fel a teturam (antabuse) hatását, amelyet a gumigyártásban használnak. Az alkoholizmus kezelésére használják. Szűrés. Kémiai vegyületek ellenőrzése minden típusú biológiai aktivitás szempontjából. Fáradságos és nem hatékony módszer. Ez azonban elkerülhetetlen egy új vegyianyag-osztály tanulmányozása során, amelynek tulajdonságait a szerkezet alapján nehéz megjósolni.
Gyógyászati alapanyagokból készült készítmények, egyedi anyagok Különféle kivonatokat, tinktúrákat, többé-kevésbé tisztított készítményeket használnak. Például a laudanum a nyers ópium tinktúrája.
Gyógyászati alapanyagokból készült készítmények és egyedi anyagok Egyedi anyagok: Digoxin - gyűszűvirágból származó szívglikozid Atropin - Belladonna (belladonna) M-antikolinerg blokkoló Szalicilsav - fűzfából származó gyulladáscsökkentő anyag Kolchicin - colchicum alkaloid, köszvény kezelésére használják.
A gyógyszerfejlesztés szakaszai A gyógyszer elkészítése Állatkísérletek Természetes források Hatékonyság Szelektivitás Hatásmechanizmusok Metabolizmus Biztonsági értékelés ~ 2 év Gyógyszeranyag (hatóanyag) Kémiai szintézis ~ 2 év Klinikai vizsgálatok 1. fázis biztonságos a gyógyszer? 2. fázis Hatékony a gyógyszer? 3. fázis Hatékony-e a gyógyszer a kettős vak kontrollban? Metabolizmus Biztonsági értékelés ~ 4 év Marketing GYÓGYSZER BEVEZETÉS 1 év 4. fázis, forgalomba hozatalt követő felügyelet Genetikusok megjelenése 17 évvel a jóváhagyás után A szabadalom lejárta
