Епидемиология

PNG- ултра рядко заболяване. Честотата е 1,3 случая на 1 милион души годишно, а разпространението е 15,9 случая на 1 милион души (Preis and Lowry, 2014).

Заден план

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (ПНХ) е описана за първи път като самостоятелно животозастрашаващо състояние през 1882 г. Клиничната изява на ПНХ - нощна хемоглобинурия - предизвиква интереса на няколко поколения лекари и в крайна сметка води до откриването на алтернативен път за активиране на системата на комплемента, идентифицирането на протеини, които регулират системата на комплемента и за установяване на генетичната основа на заболяването (Parker, 2008). PNH традиционно се счита за тежка патология с лоша прогноза, но одобрението на екулизумаб, антитяло срещу C5 компонента, за лечение на заболяването през 2007 г. сериозно промени естествения ход на PNH.

Патофизиология

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (PNH) е нетуморно заболяване на хемопоетичната система, дължащо се на дефицит или липса на GPI-AP върху хемопоетичните стволови клетки (HSC), придружено от хемолитична анемия, костномозъчна недостатъчност, тромбоза и лошо качество на живот на пациента (Scherezenmeier et al., 2014). Етиологията на заболяването включва придобити дисфункционални мутации в PIG-A гена и последващо прикрепване на GPI-AP към клетъчната повърхност.

Кръвни клетки с частично или пълно отсъствие GPI-AP са обект на клетъчен лизис, медииран от комплемента. Основните клинични прояви включват болка в корема, анемия, недостатъчност на костния мозък, болка в гръден кош, ХБН, дисфагия, епизодична хемоглобинурия (хемосидурия), еректилна дисфункция, умора, белодробна хипертония и тромбоза. PNH се причинява от придобити мутации в PIG-A гена.

При пациенти с PNH, хематопоетичните стволови клетки (HSCs) се характеризират с липса на гликозилфосфатидилинозитол-асоциирани протеини (GPI-AP), като CD55 и CD59, които играят ключова роля в регулацията на каскадата на комплемента по време на прилагането на механизми вроден имунитет(Hill et al., 2007). Клоналната експанзия на GPI-AP-дефицитни HSCs води до образуването на кръвни клетки (еритроцити, левкоцити и тромбоцити), които също са GPI-AG дефицитни и следователно податливи на хемолиза, медиирана от комплемента.

Каскадата на комплемента е съществена част от вродения имунитет. Необходим е за защита срещу микробна инвазия, както и за елиминирането имунни комплексии увредени клетки. Каскадата на комплемента се състои от верига от последователни реакции, които в крайна сметка водят до клетъчна деструкция чрез опсонизация и фагоцитоза или чрез образуване на мембранен атакуващ комплекс (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC образува пори клетъчната мембрана, разрушавайки липидния двоен слой, което в крайна сметка води до клетъчен лизис. Към днешна дата са известни около 30 различни компонента на комплемента и регулатори на каскадата на комплемента. Те се синтезират и секретират от клетките в отговор на различни ендокринни и възпалителни сигнали, включително цитокини и хормони. Комплементът селективно се насочва към чужди патогени и увредени клетки чрез активиране на класически, лектин и алтернативен път (Noris и Remuzzi, 2013). При нормални физиологични условия, активирането на каскадата на комплемента е строго регулирано от набор от серумни и мембранни протеини, които предотвратяват увреждане на тъканите на гостоприемника (Noris и Remuzzi, 2013). Тези регулаторни механизми включват CD55 (фактор за усилване на разцепването), CD59 (мембранен инхибитор на реактивен лизис), медиирано от кофактор разцепване, дезактивиране на C1 комплекс и понижаване на MAC. CD55 контролира началния етап на каскадата на комплемента чрез дестабилизиране на C3 конвертазата и ускоряване на разграждането на C3bBb и C4bC2a комплексите; мембранен кофакторен протеин (MCP) се свързва с C3b и служи като кофактор за фактор I на комплемента (CFI), който разцепва и инактивира C3b (или C4b); C1 инхибиторът (C1I) се свързва с C1r и C1s, за да инактивира C1 ензимния комплекс; CD59 инхибира образуването на MAC чрез предотвратяване на свързването на C9 към C5b, C6, C7 и C8 (Richard et. al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

PNG клонинг

Размерът на PNH клона се определя от броя на PNH гранулоцитите с частично или пълно отсъствие на GPI-AP, измерен в периферна кръвизползвайки високочувствителна поточна цитометрия. Важно е, че периферната кръв на пациенти с PNH е комбинация от нормални и дефектни клетки и размерът на PNH клонинга с частично или пълно отсъствие на GPI-AP варира значително в различни пациенти(Паркър, 2011).

APG класификация

PNH е разделен на три динамични и припокриващи се категории: класически PNH, PNH, свързан с други синдроми на костномозъчна недостатъчност, и субклиничен PNH. Класическата ПНХ се характеризира с хронична хемолиза на еритроцитите на ПНХ с периодично обострянепоради свръхчувствителност към комплемента (Weitz, 2010). В този случай левкоцитите и тромбоцитите също са засегнати. PNH, свързан с други хемопоетични системи, предполага наличието на интраваскуларна хемолиза със съпътстваща или предишна патология на костния мозък, включително апластична анемия (AA), миелодиспластичен синдром (MDS) или други нарушения на хематопоезата на костния мозък (Parker et. al., 2005). Пациентите със субклинична PN нямат лабораторни признаци на хемолиза, но малък брой кръвни клетки с частична или пълна липса на GPI-AP могат да бъдат открити чрез високочувствителна поточна цитометрия (Richard et. al., 2010). При някои пациенти PNH клонингът може да съдържа до 90% от периферните кръвни клетки, докато при други по-малко от 10% от кръвните клетки се характеризират с частично или пълно отсъствие на GPI-AP. Тази разлика в размера на клонинга не е клинично значима, тъй като пациентите с по-малък размер на клонинга също могат да развият тромбоза и няма доказателства за връзка между размера на клонинга на PNH и вероятността от тромбоза (Lee, 2013).

Диагностика

Ранна диагностикаи идентифициране на пациентите в групата висок рискможе да повлияе положително изхода от заболяването (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Високорисковите пациенти включват тези с цитопении с неизвестен произход, апластична анемия, миелодиспластичен синдром, тромбоза с неизвестен произход, хемолитична анемия с отрицателен тест на Coombs, както и пациенти с хемоглобинурия (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

поточна цитометрия

Проточната цитометрия е от съществено значение за диагностицирането на PNH, тъй като този метод позволява точна идентификация на клетки с дефицит на протеини, свързани с GPI. Минималният списък от показатели, чиято оценка е необходима за диагностициране на PNH и определяне на формата на заболяването в рамките на съществуващата класификация: класическа PNH, PN в комбинация с други синдроми на костния мозък, субклинична PNH.

Класификация на PNG формуляри

Класически PNG: в анализа на кръвта на пациенти, клинични и лабораторни признаци на хемолиза (ретикулоцитоза, повишени ставкисерумна лактат хидрогеназа и билирубин, ниско нивосерумен хаптоглобин). Няма други костно-мозъчни дисфункции при тази категория пациенти (Parker et. al., 2005).

PNH в комбинация с други симптоми на увреждане на костния мозък:при анализа на кръвта на пациентите се откриват клинични и лабораторни признаци на хемолиза. Освен това такива пациенти вече имат определена аномалия на костния мозък или се споменава в анамнезата.

Субклинична форма на PNH: Пациентите с ПНХ не показват нито клинични, нито лабораторни данни за хемолиза, въпреки че малки популации от клетки с дефицит на протеини, свързани с GPI, могат да бъдат открити с помощта на високочувствителна поточна цитометрия. Субклиничният PNH често се свързва с апластична анемия и MDS-рефрактерна анемия (Parker et. al., 2005).

Клинични прояви на ПНХ

Основните клинични прояви на PNH включват коремна болка, анемия, костно-мозъчна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване (CKD), дисфагия, умора, вътресъдова хемолиза, белодробна хипертония и тромбоза. В допълнение, пациентите с PNH могат да бъдат податливи на различни инфекции. Особено важно е, че PNH е хронично заболяване и хемоглобинурия може да възникне по всяко време, но не непременно при всички пациенти.

Клинични последствия

Естественият ход на PNH е непредсказуем поради ниската честота на заболяването в популацията и вариабилността на клиничните прояви. Докато продължителността на живота на някои пациенти с PNH е няколко десетилетия, други имат сериозни, животозастрашаващаусложнения. AT последно времетерапията с моноклонални антитела екулизумаб се е променила драматично естествен поток PNH, което позволява да се намали тежестта на симптомите на заболяването, да се предотврати развитието на усложнения и значително да се подобри качеството на живот на пациентите. В резултат на терапията с моноклоналното антитяло екулизумаб, продължителността на живота на пациентите с ПНХ достига показатели, характерни за популацията като цяло.

Коморбидност и нейните последствия

Коморбидните състояния при пациенти с ПНХ включват анемия, костномозъчна недостатъчност, белодробна хипертония, нарушена бъбречна функция и тромбоза. Трябва да се подчертае, че PNH може да повлияе негативно върху качеството на живот на пациента, независимо от размера на PNH клонинга. Дори при малък размер на PNH клонинга, някои пациенти изпитват коремна болка, дисфагия, умора, еректилна дисфункция и влошаване физическо състояние(Rachidi et al., 2010).

анемия

Всички пациенти с PNH имат известна степен на анемия. В някои случаи анемията може да бъде тежка и да изисква заместващо кръвопреливане, но може да се появи и в компенсирана форма (Risitano, 2013). Основните причини за анемия при пациенти с ПНХ са интраваскуларна хемолиза и недостатъчна еритропоеза. Те влияят върху клиничните прояви и прогресията на заболяването (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Други фактори, допринасящи за развитието на анемия при пациенти с ПНХ, са дефицитът на желязо и фолиева киселина(Лузато и Джанфалдони, 2006 г.).

Хемолитична анемия

Хроничната интраваскуларна хемолиза води до прекомерно разрушаване на червените кръвни клетки, тоест до развитие на хемолитична анемия. Тежестта на хемолизата зависи от процента на PNH клетките, податливи на действието на комплемента. Описани са три вида еритроцити: PNH еритроцити III типс пълна липса на GPI-свързани протеини и продължителност на живота от 17-60 дни, тип II PNH еритроцити с частичен дефицит на GPI-свързани протеини и продължителност на живота 45 дни, тип I PNH еритроцити без дефицит на GPI-свързани протеини и нормална продължителност на живота от 45 дни, което е 120 дни (Richard et. al., 2010).

апластична анемия

Апластичната анемия (АА) се основава на увреждане на костния мозък, проявяващо се в неспособността му да произвежда периферни кръвни клетки. AA и PNG са тясно свързани. Често PNH се появява на фона на АА, а в кръвта над 50% с АА, малки PNG клонинги(Pu et al., 2011). АА обикновено е резултат от автоимунна агресия на организма, насочена срещу хемопоетичните стволови клетки (HSC) и прогениторните клетки.

Неуспех на костния мозък

Неуспехът на костния мозък е следствие от нарушение на процеса на хематопоеза. При пациенти с PNH степента на дисфункция на костния мозък може да варира от умерена до тежка. Патогенетични механизмиразвитието на костно-мозъчна недостатъчност при PNH предполага имуно-медиирано увреждане на HSCs и, в крайна сметка, панцитопения (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

еректилна дисфункция

За развитие еректилна дисфункцияпри PNH те се влияят от: намаляване на концентрацията на азотен оксид, пароксизми на хемолиза и размера на PG клонинга. Може да персистира дори извън пароксизми на хемолиза и в много случаи става хронична причина (Rother et al., 2005).

Белодробна хипертония

Белодробна хипертония - често усложнениехемолитична анемия. Освобождаването на излишно количество хемоглобин от разрушените червени кръвни клетки води до повишаване на концентрацията му в плазмата и последващото изчерпване на резервите на азотен оксид (NO). Това води до ендотелна дисфункция, спазъм мускулна мускулатураи повишен тонус на периферните съдове. Всички тези фактори водят до развитие на свързана с хемолиза белодробна хипертония(Hill et al., 2012).

Нарушена бъбречна функция

Тежестта на бъбречното увреждане при PNH може да варира от остро и обратимо до хронично (Nair et al., 2008). При хронична интраваскуларна хемолиза хаптоглобинът не е в състояние да свърже целия свободен хемоглобин и да го транспортира до макрофагите за изхвърляне. Когато настъпи тежка хемолиза (често в комбинация с гастроентерит), концентрацията на хемоглобин в чернодробните тубули става достатъчно висока, за да доведе до нарушена бъбречна функция и развитие на остра бъбречна недостатъчност(Ричиди и др., 2010 г.). Други фактори, засягащи бъбречната функция при PNH, включват микроинфаркти и интерстициална фиброза (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбоза

Тромбозата е най-честата проява на PNH и водещата причина за смърт при пациентите. При пациенти с ПНХ тромбозата най-често възниква в интраабдоминалните и церебралните вени, вените на крайниците, кожата, белите дробове и артериите (Hill et.al., 2013). Много индиректни фактори допринасят за появата на тромбоза: неконтролирано активиране на комплемента, интраваскуларна хемолиза, лизиране на левкоцити и тромбоцити, активиране на тромбоцитите, нарушена фибринолиза, възпаление на съдовата стена и ендотелната функция (Risitano, 2013). Активирането на комплемента, индуцирано от антифосфолипидни антитела и последователно сигнализиране чрез неутрофилни C5a рецептори, което води до освобождаване на тъканен фактор, може да допринесе за по-нататъшна тромбоза (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Кой трябва да бъде изследван за PNH?

1. Болни с хемоглобинурия

2. Пациенти с Coombs-отрицателна хемолитична анемия (на базата на напреднало ниво LDH), особено с съпътстващ дефицитжлеза

3. Пациенти с атипична тромбоза

4. Синдром на Budd-Chiari

5. Други интраабдоминални места (например: мезентериална или портална)

6. Мозъчни вени

7. Кожни вени

8. Пациенти с апластична анемия

9. Пациенти с MDS, рефрактерна анемия

10. Пациенти с епизоди на дисфагия или коремна болка и признаци на интраваскуларна хемолиза

Лечение на PNH

Единствената окончателна възможност за лечение на PNH е трансплантацията на костен мозък, но тя по-скоро трябва да се счита за резервна терапия при пациенти с неоптимален отговор към екулизумаб (Brodsky, 2014). Поддържащата терапия за PNH е насочена към коригиране съпътстващи заболяванияи усложнения. Това включва употребата на антикоагуланти, добавки с желязо, фиолова киселина, имуносупресори и кръвопреливания (Hill et al., 2012). Кортикостероидите могат да намалят хемолизата и да доведат до повишаване на хемоглобина при някои пациенти с PNH, но дългосрочната токсичност и ограничената ефикасност не позволяват тези лекарства да се считат за основен метод на лечение (Brodsky, 2014). При поставяне на диагнозата PNH трябва да се обмисли възможното започване на терапия с екулизумаб. Използването на екулизумаб като приоритетна терапевтична стратегия драматично промени естествената история на ПНХ. Така последните данни от изследванията показват, че на фона на дългосрочна терапияекулизумаб, 3-годишната преживяемост на пациентите е 97,6%, докато по време на курса на лечение значително намалява LDH ниво и честотата на тромботични усложнения, бъбречната функция се подобрява, зависимостта от кръвопреливане намалява (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736. ^ Преминете към: a b c d Brodsky, R.A. (2009). „Как лекувам пароксизмална нощна хемоглобинурия“. Кръв 113(26): 6522-7. doi:10.1182/кръв-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Преминете към: a b „Британският пазач иска САЩ биотехнологичен Alexion, за да оправдае цената на лекарството". Ройтерс. 3 март 2014 г. Посетен на 6 юни 2014 г. ↑ Преминете към: a b c Martí-Carvajal, AJ; Ананд, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30 октомври 2014 г.). „Екулизумаб за лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия.“. Базата данни на Cochrane за систематични прегледи 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860. Направо ^ Ham T.H. (1937). „Хронична хемолитична анемия с пароксизмална нощна хемоглобинурия: изследване на механизма на хемолизата във връзка с киселинно-алкалното равновесие“. N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Направо ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (април 2005 г.). „Клиничните последствия от интраваскуларната хемолиза и екстрацелуларния плазмен хемоглобин: нов механизъм на човешкото заболяване“. JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985. Направо ^ Parker, CJ (април 2002 г.). „Исторически аспекти на пароксизмалната нощна хемоглобинурия: „дефиниране на болестта“. Британско списание по хематология 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528. Скок нагоре ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Тромбоза при пароксизмална нощна хемоглобинурия. Кръв 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/кръв-2012-09-311381. PMID 23610373. Направо ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (ноември 2003 г.). „Първичната профилактика с варфарин предотвратява тромбоза при пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH)“. Кръв 102(10): 3587-91. doi:10.1182/кръв-2003-01-0009. PMID 12893760. Скок нагоре ^ Pu, JJ; Бродски, Р.А. (юни 2011 г.). „Пароксизмална нощна хемоглобинурия от пейката до леглото“. Клинична и транслационна наука 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Направо ^ Strübing P (1882). "Пароксизмална хемоглобинурия при мъжете". Dtsch Med Wochenschr (на немски) 8: 1-3 и 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Направо ↑ Marchiafava E, Nazari A (1911). Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico (на италиански) 18: 241-254. Направо ^ Marchiafava E (1928). „Емолитична анемия с емосидеринурия перпетуа“. Policlinico (на италиански) 35: 105-117. Направо ^ Micheli F (1931). „Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua“. G Accad Med Torino (на италиански) 13: 148. Направо ^ Синдром на Strübing-Marchiafava-Micheli в Who Named It? Направо ^ Enneking J (1928). „Нова форма на интермитирана хемоглобинурия (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)“. Klin Wochenschr (на немски) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Връзки

Международна фондация за апластична анемия и MDS Международна група по интереси на PNH PNH изследователска и подкрепяща фондация PNH alliance (UK)

RCHD (Републикански център за развитие на здравеопазването на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан)
Версия: Клинични протоколиМЗ РК - 2015г

Пароксизмална нощна хемоглобинурия [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Онкохематология

Главна информация

Кратко описание

Препоръчва се
Експертен съвет
РСИ на РЕМ „Републикански център
развитие на здравето"
Министерство на здравеопазването
и социално развитие
Република Казахстан
от 9 юли 2015 г
Протокол №6

Класификация

Клинична класификация:

Има 3 основни форми на PNH.
1. Класическа формахарактеризиращ се с клинични и лабораторни признаци на вътресъдова хемолиза без признаци на други заболявания, свързани с костно-мозъчна недостатъчност (апластична анемия (AA), миелодиспластичен синдром (MDS), идиопатична миелофиброза).
2. ПНХ, диагностицирана при пациенти с АА (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)и изключително рядко с миелофиброза (идиопатична миелофиброза/PNH),когато тези заболявания имат клинични и / или лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза и в периферната кръв се открива клонинг на клетки с PNH фенотип.
3. субклинична формазаболявания ( AA/sPNH, MDS/sPNH, идиопатична миелофиброза/sPNH)диагностициран при пациенти без клинични и лабораторни признацихемолиза, но в присъствието на малък клонинг на клетки с PNH фенотип (обикновено<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Изолирането на субклиничната форма на PNH няма независимо клинично значение, но е необходимо, за да се осигури наблюдение на такива пациенти поради вероятността от увеличаване на размера на клона и прогресия на хемолизата, която може да доминира сред клиничните прояви и да изисква подходяща терапия.
Като се има предвид фактът, че субклиничната форма на ПНХ при АА и/или МДС няма самостоятелно клинично значение.

Класическата форма на PNG.
Пациентите с класическа PNH обикновено имат тежка интраваскуларна хемолиза с повишена серумна лактат дехидрогеназа (LDH), ретикулоцитоза и понижени нива на хаптоглобин. При този вариант на PNH няма окончателни морфологични признаци на друга костно-мозъчна патология (AA, MDS, миелофиброза) и кариотипните аномалии не са характерни

PNH на фона на синдроми на костномозъчна недостатъчност (AA/PNH, MDS/PNH).
При пациенти с AA / PNH и MDS / PNH се диагностицират клинични и лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза. На различни етапи от развитието на заболяването могат да преобладават симптоми на костномозъчна недостатъчност или интраваскуларна хемолиза, а в някои случаи има комбинация от тях. Въпреки че пациентите с малки PNH клонинги обикновено имат минимални симптоми и само лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза, е необходимо наблюдение (два пъти годишно). Това се дължи на факта, че с течение на времето е възможно разширяването на клонинга с развитието на тежка хемолиза и висок риск от тромботични усложнения.

Субклинична форма на PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Пациентите със субклинична ПНХ нямат клинични или лабораторни данни за хемолиза. Малки популации от клетки с дефицит на GPIAP могат да бъдат открити само с помощта на високочувствителна поточна цитометрия. Субклиничната форма на PNH може да бъде диагностицирана на фона на заболявания, характеризиращи се с нарушена функция на костния мозък, главно AA и MDS.С течение на времето се развива хемолитична форма на AA / PNH.

Диагностика

Списъкът на основните и допълнителни диагностични мерки:
Основните (задължителни) диагностични прегледи, извършвани на амбулаторно ниво:
Пълна кръвна картина (преброяване на ретикулоцити в цитонамазка);
Имунофенотипизиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH на еритроцитите I, II и III тип чрез поточна цитометрия;
биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
тест на Кумбс;
миелограма.

Допълнителни диагностични прегледи, извършвани на амбулаторно ниво:



определяне на концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
· общ анализ на урината
ELISA за маркери на вирусен хепатит;
ELISA за HIV маркери;
ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
· HLA - типизиране;
ЕКГ;
Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - малък таз);

Минималният списък от изследвания, които трябва да се извършат при планова хоспитализация:
общ кръвен тест (изчисляване на левкоформула, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
миелограма;
Кръвна група и Rh фактор
биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ASAT, GGTP, глюкоза, LDH, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
тест на Кумбс;
Ехография на коремна кухина и далак;
· Ехография на тазови органи – за жени.

Основните (задължителни) диагностични прегледи, извършвани на болнично ниво:

Общ кръвен тест (изчисляване на левкоформула, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
- имунофенотипиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH на еритроцитите тип I, II и III чрез поточна цитометрия;
- биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
- Тест на Кумбс
- миелограма.
- стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
- ELISA за маркери на вирусен хепатит;
- ELISA за HIV маркери;
- ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
Рентгенова снимка на гръдни органи.
Допълнителни диагностични изследвания, извършвани на болнично ниво:
определяне на нивото на хаптоглобина.
кръвна група и Rh фактор;
Биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ASAT, глюкоза, LDH, GGTP, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
метаболизъм на желязото (определяне на нивото на серумното желязо, общия желязосвързващ капацитет на серума и нивото на феритин);
Определяне концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
· HLA - типизиране;
· общ анализ на урината;
определяне на нивото на хемосидерин в урината;
Тест на Reberg-Tareev (определяне на скоростта на гломерулна филтрация);
ЕКГ;
Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - малък таз);
рентгенова снимка на гръдния кош;
· Ехография на артерии и вени;
ехокардиография;
FGDS (разширяване на вените на хранопровода);
ежедневно наблюдение на кръвното налягане;
24-часово ЕКГ мониториране.

Диагностични мерки, предприети на етапа на спешна медицинска помощ:
събиране на оплаквания и анамнеза за заболяването;
физическо изследване.

Диагностични критерии за поставяне на диагноза:

Оплаквания и анамнеза:
- слабост;
- бърза уморяемост;


- повишено кървене.

анамнеза: трябва да се обърне внимание на:
- дълготрайна слабост;
- бърза умора;
- чести инфекциозни заболявания;
- остри пристъпи на болка в лумбалната област;
- потъмняване на урината, предимно през нощта и сутрин;
- Синдром на Budd-Chiari (тромбоза на чернодробните вени);
- тромбоза на различни локализации;
- повишено кървене;
- появата на хеморагични обриви по кожата и лигавиците;
- диспансерна регистрация за АА или МДС.

Физическо изследване[ 8 ]:
- комбинация от бледност и жълтеникавост на кожата;
- хеморагични обриви - петехии, екхимози с различна локализация;
- задух;
- тахикардия;
- уголемяване на черния дроб;
- уголемяване на далака.

Лабораторни изследвания:
Ако се подозира PNH, поточната цитометрия може да осигури точна диагноза. Поточната цитометрия е най-чувствителният и информативен метод.
· Общ кръвен анализ:Броят на ретикулоцитите обикновено се увеличава, а еритроцитите морфологично не се различават от нормата в петна от периферна кръв. Поради хемолиза, нормобластите често присъстват в кръвта, отбелязва се полихроматофилия. В резултат на значителна загуба на желязо с урината, пациентите с ПНХ са с голяма вероятност да развият железен дефицит, след което еритроцитите придобиват характерния за IDA вид - хипохромни с тенденция към микроцитоза.Броят на левкоцитите и тромбоцитите често е намалена. Може да се наблюдава и панцитопения с различна тежест. Въпреки това, за разлика от апластична анемия, ретикулоцитоза обикновено се появява заедно с цитопения.
· Кръвна химия:В кръвния серум се повишава количеството на билирубин, свободен хемоглобин и метхемоглобин. Има признаци на интраваскуларна хемолиза, т.е. намаляване или липса на хаптоглобин, повишаване на LDH и повишено ниво на свободен хемоглобин и желязо в урината. Ниски нива на хаптоглобин се наблюдават постоянно при интраваскуларна хемолиза, но също и в случаи на екстраваскуларна хемолиза, особено хронична. Тъй като хаптоглобинът също е реагент на острата фаза, неговото рязко намаляване или отсъствие е най-информативно.
· В урината:могат да се наблюдават хематурия и протеинурия. Постоянни признаци на диагностична стойност са хемосидеринурия и откриване на кръвен детрит в урината.
· Морфологично изследване:Костният мозък показва еритроидна хиперплазия. Често се определя от хипоплазия на костния мозък, намалено съдържание на сидероцити и сидеробласти.
· Имунофенотипизиране:Ранен и надежден признак на PNH фенотипа е експресията на GPI-асоциирани протеини: експресията на CD14 и CD48 се определя върху моноцити, CD16 и CD66b върху гранулоцити, CD48 и CD52 върху лимфоцити, CD55 и CD59 върху еритроцити, CD55, CD58 .

Инструментални изследвания:
· Ехография на коремни органи:уголемяване на черния дроб, далака.
· Ултразвук на артерии и вени:тромбоза на артерии и вени
· ЕКГ:нарушение на проводимостта на импулсите в сърдечния мускул.
· ЕхоКГ:признаци на сърдечна недостатъчност (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI на цялото тяло:откриване на тромбоза (церебрална, портална и др.)
· КТ на торакален сегмент:инфилтративни промени в белодробната тъкан, признаци на белодробна хипертония.
· FGDS: разширени вени на хранопровода.
· Спирография: изследване на белодробната функция.

Показания за консултация с тесни специалисти:
Лекар за рентгенова ендоваскуларна диагностика и лечение - поставяне на централен венозен катетър от периферен достъп (PICC);
хепатолог - за диагностика и лечение на вирусни хепатити;
· гинеколог - бременност, метрорагия, менорагия, консултация при изписване на комбинирани орални контрацептиви;
Дерматовенеролог - кожен синдром No.
инфекционист - съмнение за вирусни инфекции;
кардиолог - неконтролирана хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, сърдечна аритмия и проводни нарушения;
· невропатолог остър мозъчно-съдов инцидент, менингит, енцефалит, невролевкемия;
неврохирург - остър мозъчно-съдов инцидент, дислокационен синдром;
нефролог (еферентолог) - бъбречна недостатъчност;
онколог - съмнение за солидни тумори;
оториноларинголог - за диагностика и лечение на възпалителни заболявания на параназалните синуси и средното ухо;
Офталмолог - зрителни увреждания, възпалителни заболявания на окото и придатъците;
проктолог - анална фисура, парапроктит;
психиатър - психози;
психолог - депресия, анорексия и др.;
· реаниматор - лечение на тежък сепсис, септичен шок, синдром на остро белодробно увреждане при диференциационен синдром и терминални състояния, поставяне на централни венозни катетри.
ревматолог - синдром на Sweet;
Гръден хирург - ексудативен плеврит, пневмоторакс, белодробна зигомикоза;
· трансфузиолог - за избор на трансфузионна среда при положителен индиректен мантиглобулинов тест, неуспех на трансфузията, остра масивна кръвозагуба;
Уролог - инфекциозни и възпалителни заболявания на отделителната система;
фтизиатър - съмнение за туберкулоза;
хирург - хирургични усложнения (инфекциозни, хеморагични);
· лицево-челюстен хирург - инфекциозни и възпалителни заболявания на зъбно-челюстната система.

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза.
Диференциална диагноза се извършва с други видове хемолитична анемия, а с цитопеничен вариант на PNH - с апластична анемия.

B-12 дефицитна анемия.Често има нужда от диференциална диагноза на PNH, протичаща с панцитопения и хемолиза, от В12-дефицитна анемия с хемолитичен синдром. И при двете заболявания хемолизата е доста изразена. Разликите между тези заболявания са представени в таблицата:

Таблица. Диференциално диагностични разлики между В12 дефицитна анемия и ПНХ.

Медицински туризъм

Лекувайте се в Корея, Израел, Германия, САЩ

Медицински туризъм

Получете съвет за медицински туризъм

Лечение

Цели на лечението:
Постигане и поддържане на ремисия (виж параграф 15 - Показатели за ефективността на лечението).

Тактика на лечение:
Нелекарствено лечение:
Режим II:обща защита.
Диета:Пациентите с неутропения се съветват да не следват специфична диета ( ниво на доказателства Б).

Медицинско лечение.
Общият алгоритъм за лечение на пациенти с PNH, в зависимост от формата на заболяването и тежестта на хемолизата, е показан на фигурата.

Алгоритъм за лечение на пациенти с ПНХ.


Терапия с Eclizumab.
Екулизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с C5 компонента на комплемента. Това предотвратява разделянето на C5 на C5a и C5b, като по този начин инхибира образуването на провъзпалителни цитокини (чрез C5a) и MAC (чрез C5b).
Към днешна дата едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване TRIUMPH оценява ефикасността на екулизумаб за стабилизиране на нивата на хемоглобина и намаляване на зависимостта от кръвопреливане при 87 зависими от трансфузия пациенти с ПНХ в продължение на 6 месеца терапия.
Проучването включва пациенти на възраст над 18 години, които са претърпели най-малко 4 трансфузии на среда, съдържаща еритроцити през последната година, с еритроцитен PNH тип III клон от най-малко 10%, ниво на тромбоцитите от най-малко 100 хиляди/mcL и повишаване на LDH ³1,5 нормално. Всички пациенти са получили антименингококова ваксина преди започване на терапията.
Основният резултат от проучването е стабилизирането на нивата на хемоглобина при 49% от пациентите, лекувани с екулизумаб (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Резултатите от това проучване формират основата за одобрението на FDA за употребата на екулизумаб за зависим от трансфузия PNH с хемолиза.
Изследване на R. Hillmen и др. и последващите проспективни проучвания имат определени ограничения, които затрудняват екстраполирането на неговите резултати към всички пациенти с ПНХ, които са описани подробно в доклада на FDA и прегледа на Cochrane на Arturo J Martí-Carvajal:
Ефикасността е изследвана само при пациенти на възраст над 18 години;
· Данните за пациенти в старческа възраст също са ограничени (само 15 пациенти в проучването са над 65 години);
· Проучването включва само трансфузионно зависими пациенти с хемолиза;
· Малък брой пациенти с тромботични епизоди, висока честота на предписване на антикоагулантна профилактика не ни позволяват да оценим ефекта на екулизумаб върху риска от тромботични усложнения и да препоръчаме антикоагуланти да не се използват при пациенти, получаващи екулизумаб. Относителното намаление на честотата на тромботичните епизоди на фона на антикоагулантна профилактика и терапия с екулизумаб е 81%;
· Използваният въпросник за качеството на живот не е валидиран за пациенти с ПНХ и подобряването на качеството на живот може да бъде свързано само с повишаване на нивата на хемоглобина;
· Кратък период на проследяване;
Проучването е спонсорирано от производителя на лекарството;
· Няма данни за ефекта на екулизумаб спрямо плацебо върху общата преживяемост, риска от трансформация в AML и MDS. Увеличаване на общата преживяемост е показано само в едно исторически контролирано проучване (1997 до 2004 г.). През 2013 г. бяха публикувани данни от три проспективни проучвания на 195 пациенти с PNH и хемолиза и показаха 97,6% преживяемост след 36 месеца, но нямаше сравнение с плацебо групата.
Ограничени данни за употребата на екулизумаб при бременни жени. Бременността увеличава честотата на тежки животозастрашаващи усложнения на PNH. Има голяма вероятност екулизумаб да премине през хематоплацентарната бариера и кърмата. Поради рядкостта на заболяването понастоящем няма контролирани изпитвания на екулизумаб при бременни жени. Описани са два случая на предписване на екулизумаб на бременни жени от 4 и 5 гестационна седмица с последващи неусложнени бременности и раждане на здрави деца.
· Дори при продължително лечение, продължаващо около 30 месеца, около 18% от пациентите остават зависими от трансфузии. Възможно обяснение за това явление е участието в процесите на интраваскуларна хемолиза на фрагмента на С3 комплемента, който не се инхибира от екулизумаб.

Екулизумаб може да се препоръча за включване в лечебната програма на следните категории пациенти с класическа ПНХ над 18 години:
зависимост от кръвопреливане поради хронична хемолиза ( ниво на доказателства А);
Наличието на тромботични усложнения ниво на доказателствад);
Бременност при пациенти с ПНХ ( ниво на доказателствад).

При определяне на показанията за терапия с екулизумаб не трябва да се взема предвид само нивото на LDH.

Начин на приложение и дозировка на екулизумаб
Лекарството се прилага интравенозно, капково, за 25-45 минути - за възрастни.
Курсът на лечение включва 4-седмичен начален цикъл, последван от цикъл на поддържаща терапия. Първоначалният цикъл е 600 mg от лекарството веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Поддържаща терапия - 900 mg за 5-та седмица, последвано от въвеждане на 900 mg от лекарството на всеки (14±2) дни.

"Пробивна" хемолиза.
Стандартният режим на лечение с екулизумаб е достатъчен за пълно и стабилно блокиране на комплемент-медиираната хемолиза. При някои пациенти, поради
характеристики на метаболизма на лекарството или инфекции могат да развият "пробивна" хемолиза. В тази ситуация признаците на хемолиза се появяват след 2-3 дни.
преди следващата инжекция на екулизумаб. Пациентите могат да развият хемоглобинурия, да върнат първоначалните симптоми (задух, слабост, спазъм на гладката мускулатура и др.), Необходимостта от трансфузии, повишаване на нивото на LDH, ретикулоцитите и намаляване на нивото на хаптоглобина. Лечението на "пробивна" хемолиза включва намаляване на интервала между инжекциите на екулизумаб до 12 дни или увеличаване на дозата до 1200 mg за 1-2 инжекции.

Профилактика и лечение на менингококова инфекция.
По време на лечението с екулизумаб е необходимо да се контролира появата на симптоми на инфекция и бактериални инфекции своевременно, за да се предписват антибиотици. При диагностициране на менингококова инфекция следващото приложение на лекарството се отменя.
Механизмът на действие на екулизумаб предполага повишен риск от менингококова болест ( Neisseria meningitidis) на фона на употребата му (ниво на доказателства В).
Всички пациенти трябва да бъдат ваксинирани срещу менингококи 2 седмици преди началото на лечението, както и реваксинация между 2,5-3 години терапия. Най-предпочитана е четиривалентна конюгирана ваксина срещу серотипове А, С, Y и W135. Ако е необходимо спешно лечение с екулизумаб при неваксиниран пациент, е възможно да се започне терапия на фона на подходяща антибиотична профилактика, която трябва да продължи 2 седмици след ваксинацията срещу менингококова инфекция.

Симптоматична терапия.
При лечението на екулизумаб, симптоматичната терапия включва назначаването на фолиева киселина (5 mg / ден), витамин В12 (в случай на дефицит), препарати на желязо (в случай на дефицит), антикоагуланти (варфарин, хепарин с ниско молекулно тегло) за тромботични усложнения, трансфузии на кръвни продукти в зависимост от клиничните симптоми, хидратация по време на развитие на хемолитична криза. Препаратите с желязо трябва да се прилагат с повишено внимание поради възможността от повишена хемолиза.

Антикоагулантна терапия.
След тромботично събитие може да се препоръча дългосрочна (доживотна) антикоагулантна терапия (кумаринови производни или хепарини). Лечението на синдрома на Budd-Chiari изисква пациентът да бъде в специализирано хирургично отделение за локална и системна тромболиза. Антикоагулантна терапия за първична профилактика на тромбоза може да бъде показана в избрани случаи, ако PNH клонинг е открит в ≥ 50% от гранулоцитите и има допълнителни рискове от тромботични усложнения, освен при пациенти с аплазия на костен мозък.

трансфузионна подкрепа.
Показания за трансфузия на кръвни съставки:

Еритроцитна суспензия/маса.
По отношение на еритроцитната суспензия/маса е необходим подбор по кръвна група и Rh фактор;
· по отношение на пациенти с многократни трансфузии в историята, препоръчително е да се изберат следните антигени: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
непосредствено преди трансфузия на еритроцитна суспензия / маса е необходимо да се проведе тест за съвместимост със стандартни серуми;
Прагове, при които се разглежда необходимостта от трансфузия на еритроцитна суспензия / маса: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· изчисляването на максималния обем еритроцитна суспензия/маса се определя по следната формула: Hb (g/dl) x4 x тегло на реципиента (kg).

Тромбоцитен концентрат.
Тромбоцитният концентрат трябва да бъде избран според кръвната група и Rh фактора;
трансфузия на тромбоцитен концентрат за предотвратяване на кървене, извършена на ниво Tr<10 тыс кл/мкл;
пациенти с фебрилна температура, кървене на лигавиците, се препоръчва преливане на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<20 тыс кл/мкл;
При планиране на инвазивна интервенция на пациент се препоръчва преливане на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<50 тыс кл/мкл;
Терапевтичната доза на тромбоцитите, препоръчана за възрастни: 3 х 10 11 клетки / l в обем от 200-300 ml.

Оценка на ефективността на трансфузията:
спиране на кървенето;
определяне на нивото на тромбоцитите на следващия ден - постоянно ниво Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
При изключване на всички причини за тромбоцитопения е необходимо да се изследва за наличие на анти-левкоцитни антитела;
Ако се открият антитела, трябва да се извърши трансфузия на тромбоцити от HLA-съвместим донор.

Прясно замразена плазма.
Тъй като FFP съдържа комплемент, трансфузиите могат да провокират развитието на хемолиза при пациенти с PNH. За предпочитане е трансфузията на FFP при ПНХ да се избягва.

Амбулаторно лечение:
- списък на основните лекарства с указание за формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):

Антинеопластични и имуносупресивни лекарства
. екулизумаб * 300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.

· филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ондансетрон, инж. 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg;
амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg;
моксифлоксацин, таблетка, 400 mg;
офлоксацин, таблетка, 400 mg;
ципрофлоксацин таблетка, 500 mg;
метронидазол, таблетка, 250 mg, дентален гел 20g;
еритромицин, 250 mg таблетки.

анидулафунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;



Клотримазол, разтвор за външна употреба 1% 15 ml;

флуконазол, капсула/табл. 150 мг.

ацикловир, таблетка, 400 mg, гел в туба 100 000 единици 50g;


фамцикловир таблетки 500 mg

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения на водния, електролитния и киселинно-базовия баланс

· декстроза, инфузионен разтвор 5% 250ml;
Натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 500 мл.

Хепарин, инж. 5000 IU/ml, 5 ml; (за промиване на катетъра)

ривароксабан таблетка
· транексамова киселина, капсула/таблетка 250 mg;

Ambroxol, перорален и инхалационен разтвор, 15mg/2ml, 100ml;

атенолол, таблетка 25 mg;



Дротаверин, таблетка 40 mg;


левофлоксацин, таблетка, 500 mg;

Лизиноприл 5 mg таблетки
метилпреднизолон, таблетка, 16 mg;

омепразол 20 mg капсула;

преднизолон, таблетка, 5 mg;
Диоктаедричен смектит, прах за перорална суспензия 3,0 g;

Торасемид, 10 mg таблетка;
фентанил, трансдермална терапевтична система 75 mcg/h; (за лечение на хронична болка при пациенти с рак)

Осигурено медицинско лечение на болнично ниво:
- списък на основните лекарства с указание за формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):

Eculizumab * 300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.

- списък с допълнителни лекарства с указание за формата на освобождаване (по-малко от 100% вероятност за употреба):

Лекарства, които намаляват токсичния ефект на противораковите лекарства
. филграстим, инж. 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ондансетрон, инж. 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg, лиофилизиран прах за разтвор за интравенозна инфузия, 500 mg;
Амикацин, прах за инжекции, 500 mg/2 ml или прах за инжекционен разтвор, 0,5 g;
Амоксицилин / клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg, прах за разтвор за интравенозно и мускулно инжектиране 1000 mg + 500 mg;
Ванкомицин, прах/лиофилизат за инфузионен разтвор 1000 mg;
· гентамицин, инжекционен разтвор 80mg/2ml 2ml;
имипинем, циластатин прах за инфузионен разтвор, 500 mg/500 mg;
Натриев колистиметат*, лиофилизат за инфузионен разтвор 1 милион U/флакон;
метронидазол таблетка, 250 mg, инфузионен разтвор 0,5% 100 ml, дентален гел 20 g;
Левофлоксацин, инфузионен разтвор 500 mg/100 ml, таблетка 500 mg;
линезолид, инфузионен разтвор 2 mg/ml;
Меропенем, лиофилизат/прах за инжекционен разтвор 1,0 g;
моксифлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 400 mg/250 ml
офлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml;
пиперацилин, тазобактам прах за инжекционен разтвор 4,5 g;
· тигециклин*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 50 mg/флакон;
Тикарцилин/клавуланова киселина, лиофилизиран прах за инфузионен разтвор 3000mg/200mg;
цефепим, прах за инжекционен разтвор 500 mg, 1000 mg;
цефоперазон, сулбактам прах за инжекционен разтвор 2 g;
· ципрофлоксацин, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml, таблетка 500 mg;
еритромицин, 250 mg таблетка;
Ертапенем лиофилизат, за разтвор за интравенозни и мускулни инжекции 1 g.

Противогъбични лекарства
Амфотерицин В*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 50 mg/флакон;
анидулофунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
вориконазол прах за инфузионен разтвор 200 mg/флакон;
вориконазол таблетка, 50 mg;
· итраконазол, перорален разтвор 10 mg/ml 150,0;
Каспофунгин, лиофилизат за инфузионен разтвор 50 mg;
клотримазол, крем за външно приложение 1% 30g, разтвор за външно приложение 1% 15ml;
· микафунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 50 mg, 100 mg;
fluconazole, капсула/табл. 150 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml.

Антивирусни лекарства
ацикловир, крем за външна употреба, 5% - 5,0, таблетка - 400 mg, прах за инфузионен разтвор, 250 mg;
Валацикловир, таблетка, 500 mg;
валганцикловир, таблетка, 450 mg;
· ганцикловир*, лиофилизат за инфузионен разтвор 500 mg;
фамцикловир, таблетки, 500 mg №14.

Лекарства, използвани за пневмоцистоза
сулфаметоксазол/триметоприм, концентрат за инфузионен разтвор (80mg+16mg)/ml, 5ml;
сулфаметоксазол/триметоприм 480 mg табл.

Допълнителни имуносупресивни лекарства:
Дексаметазон, инж. 4 mg/ml 1 ml;
метилпреднизолон, 16 mg таблетка, 250 mg инжекция;
Преднизолон, инж. 30 mg/ml 1 ml, таблетка 5 mg.

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения на водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс, парентерално хранене
албумин, инфузионен разтвор 10%, 100 ml;
албумин, инфузионен разтвор 20% 100 ml;
· вода за инжекции, инжекционен разтвор 5 ml;
· декстроза, инфузионен разтвор 5% - 250ml, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· калиев хлорид, разтвор за венозно приложение 40 mg/ml, 10 ml;
· калциев глюконат, инжекционен разтвор 10%, 5 ml;
· калциев хлорид, инжекционен разтвор 10% 5 ml;
Магнезиев сулфат, инж. 25% 5 ml;
Манитол, инж. 15% -200,0;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 500ml;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 250ml;
Натриев хлорид, калиев хлорид, натриев ацетат инфузионен разтвор във флакон от 200 ml, 400 ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев ацетат инфузионен разтвор 200ml, 400ml;
Натриев хлорид, калиев хлорид, натриев бикарбонат разтвор за инфузия 400ml;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-хистидин, L-изолевцин, L-левцин, L-лизин хидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан , L-тирозин, L-валин, натриев ацетат трихидрат, натриев глицерофосфат пентихидрат, калиев хлорид, магнезиев хлорид хексахидрат, глюкоза, калциев хлорид дихидрат, смес от зехтин и соево масло емулсия за инф.: трикамерни контейнери 2 l
хидроксиетил нишесте (пента нишесте), инфузионен разтвор 6% 500 ml;
Аминокиселинен комплекс, инфузионна емулсия, съдържаща смес от маслинови и соеви масла в съотношение 80:20, разтвор на аминокиселини с електролити, разтвор на декстроза, с обща калоричност 1800 kcal 1 500 ml контейнер от три части.

Лекарства, използвани за интензивна терапия (кардиотоници за лечение на септичен шок, мускулни релаксанти, вазопресори и анестетици):
Аминофилин, инжекционен разтвор 2,4%, 5 ml;
· амиодарон, инж., 150 mg/3 ml;
атенолол, таблетка 25 mg;
Атракуриум безилат, инжекционен разтвор, 25 mg/2,5 ml;
атропин, инжекционен разтвор, 1 mg/ml;
диазепам, разтвор за мускулно и венозно приложение 5 mg/ml 2 ml;
добутамин*, инж. 250 mg/50.0 ml;
· допамин, разтвор/концентрат за инжекционен разтвор 4%, 5 ml;
обикновен инсулин;
· кетамин, инжекционен разтвор 500 mg/10 ml;
· морфин, инжекционен разтвор 1% 1ml;
норепинефрин*, инж. 20 mg/ml 4.0;
· пипекурониев бромид, лиофилизиран прах за инжекции 4 mg;
пропофол, емулсия за интравенозно приложение 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
рокурониев бромид, разтвор за интравенозно приложение 10 mg/ml, 5 ml;
натриев тиопентал, прах за разтвор за интравенозно приложение 500 mg;
· фенилефрин, инжекционен разтвор 1% 1ml;
фенобарбитал, таблетка 100 mg;
човешки нормален имуноглобулин, инфузионен разтвор;
Епинефрин, инж. 0,18% 1 мл.

Лекарства, които влияят на системата за коагулация на кръвта
Аминокапронова киселина, разтвор 5% -100 ml;
Антиинхибиторен коагулантен комплекс, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 500 IU;
Хепарин, инж. 5000 IU/ml, 5 ml, гел в туба 100000 IU 50g;
гъба хемостатична с размери 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, инжекция в предварително напълнени спринцовки, 2850 IU анти-Ха/0,3 ml, 5700 IU анти-Ха/0,6 ml;
Enoxaparin, инжекционен разтвор в спринцовки 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Други лекарства
бупивакаин, инж. 5 mg/ml, 4 ml;
Лидокаин, инжекционен разтвор, 2%, 2 ml;
Прокаин, инжекционен разтвор 0,5%, 10 ml;
човешки имуноглобулин нормален разтвор за венозно приложение 50 mg/ml - 50 ml;
· омепразол, капсула 20 mg, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 40 mg;
фамотидин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 20 mg;
Амброксол, инжекционен разтвор, 15 mg/2 ml, перорален и инхалаторен разтвор, 15 mg/2 ml, 100 ml;
амлодипин 5 mg таблетка/капсула;
ацетилцистеин, прах за перорален разтвор, 3 g;
Дексаметазон, капки за очи 0,1% 8 ml;
Дифенхидрамин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
Дротаверин, инжекция 2%, 2 ml;
каптоприл, таблетка 50 mg;
· кетопрофен, инжекционен разтвор 100 mg/2 ml;
· лактулоза, сироп 667g/l, 500 ml;
Левомицетин, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маз за външна употреба 40g;
Лизиноприл 5 mg таблетки
· метилурацил, мехлем за локално приложение в туба 10% 25g;
нафазолин, капки за нос 0,1% 10 мл;
ницерголин, лиофилизат за приготвяне на инжекционен разтвор 4 mg;
повидон-йод, разтвор за външно приложение 1 л;
салбутамол, разтвор за пулверизатор 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, прах за суспензия за перорално приложение 3,0 g;
спиронолактон, 100 mg капсула;
Тобрамицин, капки за очи 0,3% 5 ml;
Торасемид, 10 mg таблетка;
· трамадол, инжекционен разтвор 100 mg/2 ml;
Трамадол, перорален разтвор (капки) 100 mg/1 ml 10 ml;
фентанил, трансдермална терапевтична система 75 mcg/h (за лечение на хронична болка при пациенти с рак);
фолиева киселина, таблетка, 5 mg;
фуроземид, инжекционен разтвор 1% 2 ml;
хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мехлем за външно приложение 40g;
Хлорхексидин, разтвор 0,05% 100 ml;
Хлоропирамин, инж. 20 мг/мл 1 мл.

Медикаментозно лечение, предоставено на етапа на спешна спешна помощ:не е извършено.

Други видове лечение:
Други видове лечение, предоставяни на амбулаторно ниво:не се прилагат.

Други видове, предоставени на стационарно ниво:

Трансплантация на костен мозък (ниво на доказателства В)
Индикациите за TCM при PNH са подобни на тежка апластична анемия.
Докато екулизумаб може да контролира интраваскуларната хемолиза и свързаните с нея усложнения на PNH, предимно зависимостта от трансфузия, алогенната трансплантация на костен мозък (BMT) остава единственото окончателно лечение за това заболяване. TCM обаче е свързана с висока смъртност. По този начин, в ретроспективно проучване на 26 пациенти с PNH от Италия, които са получили BMT, 10-годишната преживяемост е 42%, а вероятността за 2-годишна преживяемост при 48 пациенти, които са получили BMT от HLA-идентичен брат, според Международния регистър за трансплантация на костен мозък, е 56%. Независимо от индикацията за BMT, честотата на усложненията остава много висока. Честотата на реакцията присадка срещу гостоприемник при пациенти с PNH е 42-54%, половината от пациентите развиват венооклузивно чернодробно заболяване, неприсаждане или отхвърляне, и в допълнение рискът от разширяване на PNH клонинга остава . TCM и свързаните с него усложнения влияят неблагоприятно върху качеството на живот на пациентите.

Други видове лечение, предоставени на етапа на спешна медицинска помощ:не се прилагат.

Характеристики на лечението на бременни пациенти.
Бременността с PNH е свързана с високо ниво на майчина и детска смъртност (съответно 11,6% и 7,2%).
Понастоящем са описани само изолирани случаи на терапия с екулизумаб по време на бременност с благоприятен изход за майката и плода. Няма тератогенни ефекти на лекарството. По време на бременност терапията с екулизумаб не трябва да се прекъсва. Ако пациентът не е приемал преди това екулизумаб, лекарството може да бъде предписано по време на бременност. Терапията с екулизумаб в този случай трябва да продължи 3 месеца след раждането. В случаите на "пробивна" хемолиза по време на бременност може да се наложи корекция на дозата на лекарството (например поддържаща терапия от 900 mg на седмица).

Хирургична интервенция:
Хирургическа интервенция, извършвана на амбулаторна база:не е извършено.

Хирургическа интервенция, извършена в болница:
С развитието на инфекциозни усложнения и животозастрашаващо кървене пациентите се подлагат на хирургични интервенции по спешни показания.

Допълнително управление:
По време на лечението с екулизумаб се препоръчват следните лабораторни тестове: клиничен кръвен тест с определяне на ретикулоцити, LDH, креатинин в кръвта, мозъчен натриуретичен пептид B (ако е възможно), D-димер, серумно желязо, феритин, директен антиглобулинов тест. Контролът на размера на PNH клона се извършва въз основа на резултатите от високочувствителна поточна цитометрия.
При пациенти, които получават екулизумаб, има статистически значимо увеличение на размера на PNH клонинга. В проучването TRIUMPH, в продължение на 26 седмици, тип III еритроцитен PNH клонинг се увеличава от 28,1% на 56,9%, докато няма промяна в групата на плацебо. В случай на преустановяване на лечението с екулизумаб е необходимо да се следи размерът на PNH клона, нивото на ретикулоцитите, хаптоглобина, LDH, билирубина, D-димерите за навременно откриване на хемолиза и предотвратяване на потенциални усложнения.

Показатели за ефективност на лечението:
Все още не е разработена специфична система за оценка на отговора на терапията при ПНХ. Когато оценявате ефекта от лечението, вземете предвид:
· клинични прояви - слабост;
нивото на хемоглобина;
необходимостта от трансфузии на кръвни съставки;
тромботични епизоди;
Хемолиза активност (ниво на ретикулоцити, LDH, хаптоглобин).

внимание!

• Като се самолекувате, можете да причините непоправима вреда на здравето си.
• Информацията, публикувана на уебсайта на MedElement, не може и не трябва да замества личната медицинска консултация. Не забравяйте да се свържете с медицинските заведения, ако имате някакви заболявания или симптоми, които ви притесняват.
• Изборът на лекарства и тяхната дозировка трябва да се обсъди със специалист. Само лекар може да предпише правилното лекарство и неговата дозировка, като вземе предвид заболяването и състоянието на тялото на пациента.
• Уебсайтът на MedElement е само информационен и справочен ресурс. Информацията, публикувана на този сайт, не трябва да се използва за произволна промяна на лекарските предписания.
• Редакторите на MedElement не носят отговорност за каквито и да било вреди за здравето или материални щети в резултат на използването на този сайт.

Пароксизмална нощна хемоглобинурия - много рядко заболяване от групата, не се счита за наследствено. Придобива се приживе, въпреки че има генетична основа. Същността на патологията е промяна в структурата на кръвните клетки (предимно еритроцитите), което води до ранно разрушаване на тяхната мембрана и интраваскуларен разпад (хемолиза).

Разпространението е около 16 случая на милион от населението, а годишната заболеваемост е 1,3 на милион.По-често се разболяват хора на възраст от 20 до 40 години, не е установена зависимост от пола.

Името включва имената на италиански изследователи и лекари, които са прекарали години в изучаване: болест на Marchiafava-Micheli, Strübing-Marchiafava.

Какво е "хемоглобинурия", какво я причинява?

Хемоглобинурията е симптом на различни заболявания, които причиняват разпадането на червените кръвни клетки чрез действието им върху мембраната, докато хемоглобинът напуска клетките и навлиза в плазмата.

При здрав човек може да бъде не повече от 5% от общия обем на кръвната плазма. Повишено ниво на хемоглобина от 20-25% се наблюдава при вродени нарушения или хемоглобинопатии (β-таласемия, разрушаване на червените кръвни клетки при сърповидно-клетъчна анемия).

Тежката хемоглобинурия се причинява от състояния, при които допустимите норми на хемоглобина са значително превишени поради. Макрофагалната система не е в състояние да преработи такова голямо количество пигмент и хемоглобинът навлиза в урината.

Причините за хемоглобинурия могат да бъдат:

• остро инфекциозно заболяване (грип);
• пневмония;
• травма;
• интоксикация при отравяне с анилинови багрила, карболова киселина, бертолетова сол;
• остра хипотермия;
• силен и продължителен физически стрес;
• трансфузия на различни кръвни групи;
• обширни изгаряния;
• е установена ролята на придобитата мутация на PIG-A гена.

Анилиновите багрила се използват широко в текстилната промишленост, батиковата декорация, химическото чистене и боядисването, боравенето с тях изисква внимание.

Хемоглобинурия не възниква без високо ниво на хемоглобин в кръвта (хемоглобинемия). Сутрешните пароксизми са свързани с физиологично изместване на киселинно-алкалния баланс към ацидоза точно през нощта. Повишеното съдържание на разпадни продукти допълнително допринася за подкисляването на организма, увеличавайки разграждането на кръвните клетки.

Патогенезата на разстройствата

Основните промени при пароксизмална нощна хемоглобинурия настъпват на ниво комплемент. Това е верига от биохимични реакции, които осигуряват вроден имунитет.

Активното вещество е образуваният мембранно атакуващ комплекс. Съдържа около 30 регулаторни компонента. Синтезът на компонентите на комплемента зависи от сигналите, получени от нервната и ендокринната система. Обикновено се контролира от специални протеини, които не позволяват унищожаването на гостоприемни (човешки) клетки.

При нощна хемоглобинурия този процес се губи. Липидният слой на клетъчната мембрана на еритроцитите се разрушава, което причинява тяхната смърт. Доказана е повишената чувствителност на еритроцитната мембрана към компонентите на комплемента.

Комплементът е необходим за защита на клетките от инфекциозни агенти и за използване на разпадните продукти на микроорганизмите и техните собствени увредени клетки.

Други кръвни клетки (левкоцити и тромбоцити) също реагират с появата на дефекти в мембраната. При тях не се установява натрупване на имуноглобулини, което доказва липсата на механизма на автоалергия и говори в полза на увреждане на общата прогениторна клетка. Именно тя получава генетичната информация (заповед) за разрушителното действие.

Липсващият генетичен регион на стволова клетка се нарича GPI-AP. Неговият дефицит в еритроцитния клон допринася за податливостта към хемолиза под влияние на комплемента. В същото време в тялото може да съществува нормален клонинг на червени кръвни клетки.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия се проявява само ако патологичният клон преобладава над нормалния. Еритроцити от клонинг с частично или пълно отсъствие на GPI-AP се откриват при пациенти чрез поточна цитометрия. Важно е броят на патологичните клетки при пациентите да не е еднакъв.

Повишеното образуване на тромби при болестта на Marchiafava-Micheli е свързано със стимулиране на коагулацията на кръвта от фактори, освободени по време на разрушаването на еритроцитите.

Форми на заболяването

Класификацията на клиничните форми взема предвид лабораторните данни и причинно-следствената връзка на кръвните промени. Обичайно е да се разграничават следните разновидности:

1. Субклиничен - няма лабораторни признаци на хемолиза, само високочувствителни методи могат да открият малък брой клетки без GPI-AP. Няма клиника на заболяването. Често се комбинира с.
2. Класически - има всички клинични симптоми, протича с периодични обостряния, с изключение на засегнатите еритроцити, левкоцити и тромбоцити, признаци на хемолиза се определят в лабораторията (растеж на ретикулоцити, серумен ензим лактат дехидрогеназа, билирубин, с намалено ниво на хаптоглобин) . Аномалии на хемопоезата в костния мозък не се наблюдават.
3. Причинява се от недостатъчност на хематопоезата на костния мозък при различни заболявания- предполага се съпътстваща или прехвърлена патология на костния мозък с нарушена хемопоеза (с апластична анемия, миелодиспластичен синдром). Според анализите и клиниката, всички прояви на хемолиза се разкриват на фона на аномалии на хематопоезата на костния мозък.

Според друга класификация се предлага да се разпределят:

• идиопатична форма или всъщност пароксизмална нощна хемоглобинурия;
• патология под формата на синдром при различни заболявания;
• рядък вид, който се появява след хипоплазия на костния мозък.

Нито една класификация не се основава на количествен показател за разпространението на анормален клонинг в кръвта. Доказано е, че е възможно субклинично протичане при 90% заместване на нормалните клетки. А при други пациенти тежка тромбоза възниква при наличие на само 10% променени червени кръвни клетки.

Симптоми и клинично протичане

Заболяването може да започне както внезапно (остро), така и да има постепенно хронично протичане. Периодите на обостряне се наричат ​​хемолитични кризи. Често те се предхождат от настинка, връзка с инфекция, контакт с токсични вещества.

Основните симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия включват:

• стомашни болки;
• болка в гърдите с различна интензивност и локализация - болка с различна локализация е свързана с тромбоза на малки клони на артериалното легло и образуване на исхемични огнища във вътрешните органи;
• признаци на анемия (слабост, замаяност, главоболие) - причинени от повишено разрушаване и недостатъчно производство на червени кръвни клетки, в допълнение, изследванията показват дефицит на желязо и фолиева киселина в кръвта на пациентите;
• жълтеникавост на кожата и склерата - индикатор за освобождаването на директен билирубин в кръвта, обработен от черния дроб от излишния хемоглобин;
• нарушение на гълтането;
• еректилна дисфункция при мъжете - се проявява не само на фона на кризи, но става хронична, причинена от намалена концентрация на азотен оксид в плазмата, нарушен мускулен и съдов тонус.
• повишена умора;
• задух, сърцебиене;
• локални признаци на тромбофлебит (зачервяване на кожата над вената, подуване, болка при палпация, треска);
• при преглед на пациент лекарят може да забележи увеличен черен дроб и далак, този признак е особено важен за диагностициране на развитието на тромбоза и инфаркт в тях.

Хроничният ход на заболяването допринася за развитието на:

• белодробна хипертония с тромбоза в клоните на белодробните съдове;
• хронична бъбречна недостатъчност, причинена от отлагането на продукт от разпада на хемоглобина (хемосидерин) в бъбречните тубули, съдова тромбоза с образуване на микроинфаркти;
• висока чувствителност към присъединяващата се инфекция.

Тези синдроми са най-вероятните причини за смърт.

Лабораторна диагностика

Диагнозата болест на Marchiafava-Micheli се поставя след обстоен преглед в хематологични центрове, които имат възможност да проведат специфични изследвания и анализи.

В периферната кръв се откриват:

• еритропения, левкопения, тромбоцитопения (състоянието на инхибиране на общия зародиш на кръвните клетки се нарича панцитопения);
• ретикулоцитоза;
• повишаване на нивата на плазмения хемоглобин;
• понижени нива на желязо и фолат.

Изследването на костен мозък разкрива:

• признаци на активиране на еритропоезата (производство на еритроцити) поради натрупването на прогениторни клетки (нормобласти, плазма и мастоцити);
• броят на гранулоцитите и мегакариоцитите е намален;
• области на кръвоизлив, натрупване на хемолизирани еритроцити в синусите;
• на етапа на потискане на хематопоезата се виждат зони на мастна дегенерация и опустошение.

Специфични тестове, основани на повишената чувствителност на дефектните еритроцити към комплемента при най-благоприятни по отношение на състава на средата условия са тестовете на Хем (киселинен) и Хартман (захароза).

И двата теста тестват "оцеляването" на червените кръвни клетки в кръвна проба, поставена в слаб разтвор. Тестът на Хем е положителен с деструкция от 5% и повече, а на Хартман - 4% и повече.

Тестът на Кумбс се прави, за да се изключи връзка с автоимунния механизъм на клетъчна деструкция, той е отрицателен за нощна хемоглобинурия.

Оцветяването на урината показва значително съдържание на оксихемоглобин в нея.

Изследването на урината показва, че един от първите признаци на нощна хемоглобинурия е сутрешната и нощната част на урината, боядисана в тъмно червено. С течение на времето събраната урина се разделя на слоеве:

• отгоре течността е прозрачна, но запазва цвета си;
• отдолу се определят частици от мъртви клетки от органичен произход.

Какви заболявания трябва да се разграничават от нощната хемоглобинурия?

Диференциалната диагноза на пароксизмалната нощна хемоглобинурия се извършва с други анемии, подобни на клиничния курс, предимно с хемолитична анемия от автоимунен тип и апластична.

Често срещани признаци са:

• рязко намаляване на броя на червените кръвни клетки;
• ретикулоцитоза;
• наличието на жълтеница;
• висока температура;
• повишаване на концентрацията на свободен билирубин;
• склонност към тромбоза;
• умерено увеличение на черния дроб и далака.

При анемия няма високи нива на хемоглобин в кръвната плазма, уробилин в урината. Лабораторните изследвания на Хем, Хартман са отрицателни, но тестът на Кумбс е положителен.

Диагнозата е значително трудна, ако заболяването протича под формата на временни кризи на фона на остра форма на миелоидна левкемия, еритромиелоза, остеомиелосклероза, метастази в костния мозък при злокачествени тумори.

Еритроцитната маса се съхранява на студено в специални опаковки.

Лечение

Към днешна дата няма ефективен начин за спиране на разграждането на червените кръвни клетки. Остава само да се използва възможността за заместване и да се прелее измитата еритроцитна маса на донорите на пациента.

Важна характеристика е доброто "отношение" на тялото на пациента към въведените чужди клетки, практически няма реакция на отхвърляне. Като се има предвид наличието на здрави GPI-AP клетки в мембраните и липсата на генетични мутации в тях, е възможно да се подпомогне хемопоезата на пациента.

Кръвта, използвана за преливане, трябва да се съхранява замразена поне една седмица, за да се унищожат напълно левкоцитите в нея. Веднъж попаднали в пациента, те могат да предизвикат обостряне на хемолизата поради повишена сенсибилизация и активиране на комплемента.

При чести трансфузии все още е възможно образуването на антиеритроцитни антитела. При такива пациенти последващото кръвопреливане се извършва след няколко процедури за промиване на еритроцитите с физиологичен разтвор и проверка на донорската кръв с помощта на реакцията на Кумбс.

Броят на трансфузиите обикновено се извършва най-малко пет, но зависи от тежестта на състоянието на пациента и отговора на лечението.

За стимулиране на правилната хематопоеза Nerobol (анаболно хормонално лекарство) се използва в курсове до три месеца. В този случай е възможна промяна във функционалното състояние на черния дроб.

За лечение и профилактика на тромбоза се използва хепарин, последван от преход към поддържащи дози индиректни антикоагуланти.

За да се компенсира загубата на желязо, лекарствата се предписват в таблетки.

Индикация за отстраняване на далака може да бъде рязко увеличение, признаци на инфаркт. Рядко се извършва спленектомия.

За защита на черния дроб се предписват хепатопротективни лекарства. Понякога стероидната терапия помага.

Лекарството се прилага само интравенозно

През последните години се появи информация за употребата на лекарството Eculizumab (Soliris), произведено от моноклонални антитела. Съдейки по наличните доклади, той блокира хемолизата, способен е да устои на кръвния комплемент. Лекарството се счита за най-скъпото лекарство в света. Неговото действие и отрицателни ефекти не са добре разбрани.

Нощната хемоглобинурия все още няма специфично лечение. Дори при достатъчна поддържаща терапия пациентите живеят около пет години след началото на заболяването. Превенция няма. Всеки трябва да се придържа към правилното поведение при работа и принудителен контакт с токсични съединения.

Какво представлява пароксизмалната нощна хемоглобинурия (болест на Маркиафава-Микели)

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е рядко придобито заболяване, причинено от разрушаване на еритроцитната мембрана и характеризиращо се с хронична хемолитична анемия, интермитентна или персистираща хемоглобинурия и хемосидеринурия, събития, тромбоза и хипоплазия на костния мозък. Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е една от редките форми на хемолитична анемия. Има 1 случай на това заболяване на 500 000 здрави индивида. Това заболяване обикновено се диагностицира за първи път при хора във възрастовата група 20-40 години, но може да се появи и при възрастни хора.

Какво провокира пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Маркиафава-Микели)

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е придобито заболяване, очевидно поради инактивираща соматична мутация в една от стволовите клетки. Мутантният ген (PIGA) се намира на X хромозомата; мутацията нарушава синтеза на гликозилфосфатидилинозитол. Този гликолипид е необходим за фиксирането на редица протеини върху клетъчната мембрана, включително CD55 (фактор, ускоряващ инактивирането на комплемента) и протектин.

Към днешна дата при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия е установено отсъствието на около 20 протеина върху кръвните клетки. Наред с патологичния клон, пациентите имат и нормални стволови клетки и кръвни клетки. Делът на патологичните клетки е различен при различните пациенти и дори при един и същи пациент по различно време.

Предполага се също, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия е резултат от пролиферацията на дефектен клон на стволови клетки от костен мозък; такъв клонинг дава началото на най-малко три популации от еритроцити, които се различават по чувствителност към активираните компоненти на комплемента.Повишената чувствителност на комплемента е най-характерна за младите циркулиращи еритроцити.

При пароксизмална нощна хемоглобинурия, левкоцитите и тромбоцитите, както и еритроцитите, също се характеризират със структурни дефекти в мембраните си. Липсата на имуноглобулини на повърхността на тези клетки говори в полза на факта, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия не принадлежи към автоагресивните заболявания. Натрупаните данни показват наличието на две независими популации от еритроцити - патологични (неоцелели до зрялост) и здрави. Еднаквостта на увреждане на мембраната на еритроцитите, левкоцитите и тромбоцитите е аргумент в полза на факта, че общата прекурсорна клетка на миелопоезата е най-вероятно да получи патологична информация. Водещата роля в генезата на тромботичните усложнения принадлежи на вътресъдовото разрушаване на еритроцитите и стимулирането на коагулационния процес от фактори, отделящи се по време на тяхното разпадане.

Патогенеза (какво се случва?) по време на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели)

Поради отсъствието на два протеина - ускоряващ разпада фактор (CD55) и протектин (CD59, инхибитор на комплекса за атака на мембраната), чувствителността на еритроцитите към литичното действие на комплемента се повишава. Факторът за ускоряване на разпада унищожава С3-конвертазите и С5-конвертазите на класическия и алтернативния път, а протектинът предотвратява полимеризацията на компонента С9, катализирана от комплекса С5b-8 и следователно нарушава образуването на комплекса за атака на мембраната.
Тромбоцитите също нямат тези протеини, но техният живот не се съкращава. От друга страна, активирането на комплемента индиректно стимулира агрегацията на тромбоцитите и повишава кръвосъсирването. Това вероятно обяснява склонността към тромбоза.

Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели)

Разпределете идиопатична форма на пароксизмална нощна хемоглобинурия и пароксизмална нощна хемоглобинурия като синдром, който придружава редица заболявания. Рядко се среща и особен вариант на идиоматична пароксизмална нощна хемоглобинурия, чието развитие се предшества от фаза на хемопоетична хипоплазия.

Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинуриямного променлива - от лека доброкачествена до силно агресивна. При класическата форма хемолизата настъпва, докато пациентът спи (нощна хемоглобинурия), което може да се дължи на леко понижение на pH на кръвта през нощта. Въпреки това, хемоглобинурия се наблюдава само при около 25% от пациентите и при много не през нощта. В повечето случаи заболяването се проявява със симптоми на анемия. Хемолитични пристъпи могат да възникнат след инфекция, усилени упражнения, операция, менструация, кръвопреливане и терапевтични добавки с желязо. Хемолизата често е придружена от болки в костите и мускулите, неразположение и треска. Характеризира се с признаци като бледност, иктер, бронзово оцветяване на кожата и умерена спленомегалия. Много пациенти се оплакват от затруднено или болка при преглъщане и често възникват спонтанна интраваскуларна хемолиза и инфекции.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия често придружава апластична анемия, прелевкемия, миелопролиферативни разстройства и остра миелоидна левкемия. Откриването на спленомегалия при пациент с апластична анемия трябва да послужи като основа за изследване за откриване на пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Анемията често е тежка, с нива на хемоглобина от 60 g/L или по-ниски. Левкопенията и тромбоцитопенията са чести. В намазка от периферна кръв, като правило, се наблюдава картина на нормоцитоза, но при продължителна хемосидеринурия възниква дефицит на желязо, проявяващ се с признаци на анизоцитоза и наличие на микроцитни хипохромни еритроцити. Броят на ретикулоцитите е увеличен, освен в случаите, когато има костно-мозъчна недостатъчност. Костният мозък обикновено е хиперпластичен в началото на заболяването, но по-късно може да се развие хипоплазия и дори аплазия.

Нивото на алкалната фосфатаза в неутрофилите е намалено, понякога до пълното му отсъствие. Всички признаци на интраваскуларна хемолиза могат да бъдат налице, но обикновено се наблюдава тежка хемосидеринурия, водеща до дефицит на желязо. В допълнение, хроничната хемосидеринурия причинява отлагане на желязо в бъбречните тубули и дисфункция на техните проксимални части. Антиглобулиновата проба обикновено е отрицателна.

Венозната тромбоза се среща при около 40% от пациентите и е основната причина за смърт. Обикновено се засягат вените на коремната кухина (чернодробни, портални, мезентериални и други), което се проявява със синдром на Budd-Chiari, застойна спленомегалия и коремна болка. Тромбозата на синусите на твърдата мозъчна обвивка е по-рядка.

Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Маркиафава-Микели)

Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинуриятрябва да се подозира при пациенти с хемолитична анемия, придружена от черна урина, левко- и тромбоцитопения, тромботични усложнения. Микроскопията на уринния седимент, оцветен за желязо, е важна за откриване на хемосидеринурия, положителен бензидинов тест за урина на Gregersen.

В кръвта се открива нормохромна анемия, която по-късно може да стане хипохромна. Броят на ретикулоцитите се увеличава леко. Броят на левкоцитите и тромбоцитите е намален. В плазмата се повишава съдържанието на свободен хемоглобин. В някои случаи се наблюдава намаляване на съдържанието на серумно желязо и повишаване на нивото на билирубина. Протеинурия и хемоглобин могат да бъдат открити в урината.

Миелограмата обикновено показва признаци на повишена еритропоеза. В биопсия на костен мозък, хиперплазия на хематопоетичната тъкан поради увеличаване на броя на еритро- и нормобласти, натрупване на хемолизирани еритроцити в лумена на разширените синуси, зони на кръвоизлив. Възможно е увеличаване на броя на плазмените и мастоцитите. Броят на гранулоцитите и мегакариоцитите обикновено е намален. При някои пациенти могат да се открият полета на опустошение, представени от едематозна строма, мастни клетки. Значително увеличение на мастната тъкан в костния мозък се установява, когато заболяването е придружено от развитие на хемопоетична хипоплазия.

Тестът на Ham (киселинен тест) и тестът на Hartman (тест за захароза) са специфични за пароксизмалната нощна хемоглобинурия, тъй като се основават на най-характерния признак за това заболяване - повишената чувствителност на PNH-дефектните еритроцити към комплемента.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия може да започне с предишна хематопоетична хипоплазия, понякога се появява в по-късни етапи. В същото време има случаи с появата на различни етапи на заболяването на признаци на вътресъдова хемолиза, с положителни киселинни и захарни тестове. В такива случаи се говори за PNH синдром или хипопластична анемия. Описани са пациенти, които са развили остра миелоидна левкемия и еритромиелоза на фона на пароксизмална нощна хемоглобинурия, преходен синдром на пароксизмална нощна хемоглобинурия при остра миелобластна левкемия, остеомиелосклероза и метастази на рак в костния мозък. При наследствена дизеритропоетична анемия с многоядрени нормобласти може да се открие положителен Hem тест.

В някои случаи е необходимо да се извърши диференциална диагноза между пароксизмална нощна хемоглобинурия и автоимунна хемолитична анемия с термични хемолизини, когато тестът за захароза може да даде фалшиво положителен резултат. Правилната диагноза се подпомага от тест за кръстосана захароза, използващ кръвен серум на пациента и донорни еритроцити, който разкрива наличието на хемолизини. В пробата от захароза, активирането на комплемента се осигурява от ниската йонна сила на инкубационния разтвор. Този тест е по-чувствителен, но по-малко специфичен от теста на Хем.

Най-чувствителният и специфичен метод е поточната цитометрия, която ви позволява да установите липсата на протектин и фактор, който ускорява инактивирането на комплемента върху еритроцитите и неутрофилите.

Диференциална диагнозаизвършва се с някои форми на автоимунна хемолитична анемия, протичаща с интраваскуларна хемолиза, бъбречно заболяване (с тежка протеинурия), апластична анемия, интоксикация с олово. При тежка анемия са показани трансфузии на еритроцити, промити с изотоничен разтвор на натриев хлорид; за профилактика и лечение на тромбоза - антикоагулантна терапия. Дефицитът на желязо се лекува с добавки с желязо. Полезни са токоферолови препарати, както и анаболни хормони (неробол, ретаболил).

Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели)

Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинуриясимптоматично, тъй като няма специфична терапия. Основният метод за лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия са трансфузии на измити (поне 5 пъти) или размразени еритроцити, които като правило се понасят добре от пациентите за дълго време и не предизвикват изосенсибилизация. Трансфузии на прясно приготвена цяла кръв или червени кръвни клетки със срок на годност по-малък от 7 дни са противопоказани поради възможността от повишена хемолиза, развитие на кризи с хемоглобинурия поради наличието на левкоцити в тези трансфузионни среди, което води до образуване на на антилевкоцитни антитела и активиране на комплемента.

Обемът и честотата на трансфузиите зависят от състоянието на пациента, тежестта на анемията и отговора на провежданата кръвопреливаща терапия. При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, при чести трансфузии, могат да се образуват антиеритроцитни и антилевкоцитни антитела.
В тези случаи еритроцитната маса се избира според индиректния тест на Кумбс, промива се многократно с физиологичен разтвор.

При лечението на пароксизмална нощна хемоглобинурия неробол се използва в дневна доза от 30-50 mg в продължение на най-малко 2-3 месеца. Въпреки това, при редица пациенти след спиране на лекарството или по време на лечението се наблюдава бързо увеличаване на хемолизата. Понякога приемането на тази група лекарства е придружено от промени в чернодробните функционални тестове, обикновено обратими.

За борба с хипоплазията на костния мозък обикновено се използва антитимоцитен имуноглобулин, както при апластична анемия. Обща доза от 150 mg/kg се прилага интравенозно за 4-10 дни.

При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, поради постоянната загуба на желязо, често се развива неговият дефицит в организма. Тъй като често се наблюдава повишаване на хемолизата на фона на приема на железни препарати, те трябва да се използват per os и в малки дози. След операцията са показани антикоагуланти, но те не трябва да се прилагат дълго време. Има редица съобщения за внезапно развитие на хемолиза след въвеждане на хепарин.

Съобщава се, че високите дози кортикостероиди действат добре при някои пациенти; андрогените могат да бъдат полезни.

Хипоплазията и тромбозата на костния мозък, особено при млади пациенти, са индикация за трансплантация на HLA-съвместим костен мозък от брат или сестра (ако има такъв) в ранен стадий на заболяването. За унищожаване на патологичния клонинг на клетките е достатъчна конвенционалната подготвителна химиотерапия.

Ефективността на спленектомията не е установена, а самата операция се понася лошо от пациентите.

Към кои лекари трябва да се свържете, ако имате пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Маркиафава-Микели)

Хематолог

Промоции и специални предложения

Народните, "бабини методи", когато болният човек е объркан да увие одеяла и да затвори всички прозорци, не само може да бъде неефективен, но може да влоши ситуацията

19.09.2018

Голям проблем за човек, който приема кокаин, е пристрастяването и предозирането, което води до смърт. Кръвната плазма произвежда ензим, наречен...

31.07.2018

В Санкт Петербург Центърът за СПИН, в партньорство с Градския център за лечение на хемофилия и с подкрепата на Обществото на пациентите с хемофилия на Санкт Петербург, стартира пилотен информационен и диагностичен проект за пациенти с хемофилия, заразени с хепатит С .

Медицински статии

Почти 5% от всички злокачествени тумори са саркоми. Те се характеризират с висока агресивност, бързо хематогенно разпространение и склонност към рецидив след лечение. Някои саркоми се развиват с години, без да показват нищо...

Вирусите не само витаят във въздуха, но и могат да попаднат на перила, седалки и други повърхности, като същевременно запазват своята активност. Ето защо, когато пътувате или на обществени места, е препоръчително не само да изключите комуникацията с други хора, но и да избягвате ...

Връщането на доброто зрение и сбогуването завинаги с очилата и контактните лещи е мечтата на много хора. Сега това може да се превърне в реалност бързо и безопасно. Нови възможности за лазерна корекция на зрението открива напълно безконтактната техника Femto-LASIK.

Козметичните препарати, предназначени да се грижат за нашата кожа и коса, всъщност може да не са толкова безопасни, колкото си мислим.