Лечение на хиперлипопротеинемия

Медицинска липидопонижаваща терапия

Има четири основни групи лекарства за понижаване на липидите: инхибитори на GMC-CoA редуктазата (статини), секвестранти на жлъчни киселини, никотинова киселина и фибрати. Известен ефект има и пробукол, чието място в липидопонижаващите лекарства не е точно определено.

Секвестрантите на жлъчните киселини и статините имат главно понижаващ холестерола ефект, фибратите предимно намаляват хипертриглицеридемията, а никотиновата киселина намалява както холестерола, така и триглицеридите (Таблица 8).

Таблица 8. Ефект на липидо-понижаващите лекарства върху нивата на липидите

Основната цел на лечението е да се намали нивото на LDL-C, за да се намали рискът от коронарна артериална болест (първична профилактика) или нейните усложнения (вторична профилактика). В същото време нормализирането на нивата на TG също е желателно, тъй като хипертриглицеридемията е един от рисковите фактори за коронарна артериална болест (макар и по-малко значима от хиперхолестеролемията). В тази връзка един от важните фактори при избора на лекарства за понижаване на липидите е техният ефект върху нивата на TG. Той се смята за нормален<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Показания за назначаване на различни класове липидопонижаващи лекарства, в зависимост от вида на HLP, са представени в таблица. 9.

Секвестрантите на жлъчните киселини, които не само не намаляват нивото на TG, но дори могат значително да го повишат, не се предписват, когато се превиши горната граница на нормалния TG (200 mg / dL). Статините понижават нивата на TG в умерена степен (с 8-10%) и поради това не се предписват често на пациенти с тежка хипертриглицеридемия (> 400 mg / dl). Никотиновата киселина понижава нивата както на холестерола, така и на TG. Фибратите имат най-изразена способност да коригират хипертриглицеридемията, но холестерол-понижаващият им ефект е по-нисък от този на други класове липидо-понижаващи лекарства.

Таблица 9. Показания за липидопонижаващи лекарства

По този начин секвестрантите на жлъчните киселини се характеризират с най-тесните показания за предписване, които се препоръчват изключително за пациенти с HLP тип IIa, срещащи се при не повече от 10% от всички пациенти с HLP. Статините са показани за пациенти както с IIa, така и с IIb тип HLP, които представляват поне половината от всички пациенти с HLP. Никотиновата киселина може да се прилага на brl с всеки тип HLP. Фибратите са предназначени основно за корекция на тип IIa HLP и изключително рядко срещаната дисбеталипопротеинемия (тип III HLP). Назначаването на медицинска липотропна терапия за често възникваща изолирана хипертриглицеридемия (тип IV HLP) в съответствие със съвременните настройки е изключение, а не правило и се препоръчва само при пациенти с много високо ниво на триглицериди (>1000 mg / dl) в за да се намали рискът от развитие на остър панкреатит, а не IBS.

HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини)

Статините са нова и най-ефективна група лекарства за понижаване на холестерола, които коренно промениха подхода към превенцията на коронарната болест на сърцето и нейните усложнения, изтласквайки на заден план традиционните лекарства за понижаване на липидите - никотинова киселина, фибрати и анионобменни смоли. Първият инхибитор на HMG-CoA редуктазата, компактин, е изолиран през 1976 г. от група японски изследователи, ръководени от A. Endo от отпадъчните продукти на гъбичната плесен Penicillium citrinum. Compactin не е използван в клиниката, но клетъчните култури и in vivo проучванията демонстрират неговата висока ефективност и послужиха като стимул за търсене на други статини. През 1980 г. мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата ловастатин е изолиран от почвения гъбичен микроорганизъм Aspergillus terreus, въведен в клиниката през 1987 г. Цялостната оценка на ловастатин в множество научни изследвания и богатият клиничен опит ни позволяват да го разглеждаме като референтен лекарство от групата на статините.

Ловастатин е липофилно трициклично лактоново съединение, което придобива биологична активност в резултат на частична хидролиза в черния дроб. Липофилните свойства на ловастатин са важни и осигуряват селективен ефект върху синтеза на холестерол в този орган. Максималната концентрация в кръвта се създава 2-4 часа след приема на ловастатин, полуживотът му на елиминиране е около 3 ч. Лекарството се екскретира от тялото главно с жлъчката.

Липидопонижаващият ефект на ловастатин се дължи на инхибирането на активността на ключовия ензим в синтеза на холестерол - HMG-CoA редуктазата. От всички налични лекарства за понижаване на липидите само статините имат подобен механизъм на действие, което обяснява тяхната значително по-висока ефективност в сравнение с други лекарства. В резултат на изчерпването на холестерола в черния дроб се повишава активността на B / E рецепторите на хепатоцитите, които извършват улавянето на циркулиращия LDL от кръвта, а също (в по-малка степен) - VLDL и LDL. Това води до значително намаляване на концентрацията на LDL и холестерол в кръвта, както и умерено намаляване на съдържанието на VLDL и TG. По време на лечението с ловастатин 20 mg на ден концентрацията на общия холестерол намалява средно с 20%, LDL холестерола - с 25%, а триглицеридите - с 8-10%. Нивото на HDL холестерола се повишава със 7% (фиг. 4).

Фармакодинамичният ефект на ловастатин не се ограничава до ефекта му върху параметрите на липидния профил. Той предизвиква активиране на фибринолитичната система на кръвта, инхибирайки активността на един от инхибиторите на плазминогена. При експерименти с животни и при опити върху човешка аортна клетъчна култура е доказано, че ловастатин потиска пролиферацията на клетките на интимата в отговор на ендотелно увреждане от различни агенти.

Ориз. 4. Ефект на ловастатин 20 mg на ден върху липидния профил

Лопастатин се предписва веднъж дневно, по време на вечеря, което осигурява инхибиране на синтеза на холестерол през нощта, когато този процес е най-активен. Обикновено ловастатин се прилага първоначално в доза от 20 mg. Впоследствие дневната доза на лекарството може да бъде намалена до 10 mg или постепенно увеличена до 80 mg на ден. Зависимостта на понижаващия холестерола ефект на ловастатин (както и на други статини) от дозата се описва с логаритмична крива, поради което рязкото увеличение на дозата е придружено от относително малко увеличение на ефекта. Следователно употребата на високи дози обикновено е неоправдана. Липидопонижаващият ефект на ловастатин се развива през първата седмица от лечението, като достига максимум след 3-4 седмици. и след това остава непроменена.

Антиатерогенните свойства на ловастатин са убедително доказани както в експериментални модели на атеросклероза, така и при хора. Ефектът от дългосрочната терапия с ловастатин върху атеросклеротичните промени в коронарните артерии при пациенти с коронарна артериална болест е специално проучен в проучванията MARS, CCAIT, FATS и UCSF-SCOP. С помощта на многократни коронарни ангиографски изследвания беше показано, че ловастатин, както при монотерапия, така и в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, значително забавя прогресията на коронарната атеросклероза и води до нейната регресия при някои пациенти. Има причина да се смята, че ловастатин също има способността да укрепва тънката обвивка на "уязвимите" атеросклеротични плаки, като по този начин намалява вероятността от тяхното разкъсване и риска от развитие на инфаркт на миокарда и нестабилна стенокардия.

Поносимостта на ловастатин беше внимателно оценена в проучване, специално посветено на този проблем: Comprehensive Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL), резултатите от което бяха публикувани през 1991 г. То включва повече от 8000 пациенти с умерено тежка хиперхолестеролемия, които са получавали ловастатин при различни дози за 2 години. Проучването EXCEL установи, че ловастатин е сходен по честота и профил на странични ефекти с плацебо. Малка част от пациентите са имали стомашно-чревен дискомфорт. Увеличаване на трансаминазната активност три или повече пъти над горната граница на нормата, което показва потенциален хепатотоксичен ефект на лекарството, е регистрирано при приблизително 2% от пациентите с терапия с ловастатин в максимални дози и по-малко от 1% от пациентите при обичайни дози. Токсичният ефект на лекарството върху мускулната тъкан, проявяващ се с болка в различни мускулни групи и повишаване на нивото на креатин фосфокиназата, е открит при по-малко от 0,2% от пациентите.

Наред с ловастатин (Rovacor, Mevacor, Medostatin), групата на TMG-CoA редуктазните инхибитори е представена и от други лекарства (Таблица 10).

Таблица 10. Имена и дозировки на статини

Лекарствена хиполипидемична терапия. Медицинска употреба на HMG-CoA редуктазни инхибитори и съпътстващ дефицит на коензим Q10 HMG-CoA редуктаза: 1) повишаване на а) инсулин 2) намаляване б) глюкагон в) глюкокортикоиди г) мевалонат д) холестерол ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Механизмът на регулиране на HMG CoA - холестерол редуктаза: а) алостерично активиране б) ковалентна модификация в) индукция на синтеза г) репресия на синтеза д) активиране на протектора Тест 18. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Коензим HMG CoA редуктаза(синтез на холестерол) е: б) NADPH + H + в) NADH + H + д) биотин Тест 19. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Механизмът на регулиране на синтеза на B 100, Е-рецептори за LDL холестерол: а) алостерично активиране на регулаторния ензим б) ковалентна модификация в) индукция на синтеза г) репресия на синтеза д) инхибиране на регулаторния ензим по алостеричния механизъм Тест 20. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Междинен продукт за синтезХолестеролът се използва от тялото за синтезиране на: а) пурини б) пиримидини в) коензим Q г) орнитин д) тиамин Тест 21. ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. Регулаторен ензим за превръщане на холестеролав жлъчните киселини е ________________. Тест 22. Синтезът на холестерол в черния дроб се увеличава с диета, богата на: а) протеини б) въглехидрати в) животински мазнини г) растителни масла г) витамини ЗАДАДЕТЕ СТРИКТНО СЪОТВЕТСТВИЕ. Ензим: Процес: 1) 7а холестерол хидроксилаза а) синтез на холестеролни естери в клетката 2) AChAT б) синтез на холестеролови естери в кръвта на повърхността на HDL 3) холестерол хидроксилаза в) синтез на жлъчни киселини в черния дроб 4) LCAT d) синтез на стероидни хормони д) образуване на активната форма витамин D3 в бъбреците ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Триглицеридите на хиломикрон и VLDL се хидролизират: а) панкреатична липаза б) триацилглицерид липаза в) липопротеинова липаза ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. Статините намаляват активността на HMG-CoA редуктазата чрез механизма на ______________ ___________ инхибиране. СЪВПАДА (за всеки въпрос - няколко верни отговора, всеки отговор може да се използва веднъж) ЗАДАДЕТЕ ПРАВИЛНАТА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТ. Потокът на холестерол от черния дроб към периферните тъкани: а) образуване на LDL б) прикрепване в кръвта на Аро С към VLDL в) образуването на VLDL г) действието на LP-липаза д) поемане на липопротеини от специфични тъканни рецептори ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ. Функции на HDL в кръвта: а) транспорт на холестерола от екстрахепаталните тъкани до черния дроб б) доставка на апопротеини към други лекарства в кръвта в) антиоксидантни функции по отношение на модифициран LDL d) отнемат свободния холестерол и прехвърлят холестеролови естери LP в кръвта д) транспорт на холестерола от черния дроб до периферните тъкани ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ. Рисковите фактори за атеросклероза са: а) хиперхолестеролемия б) пушене в) високо кръвно налягане г) загуба на тегло д) хиподинамия Отговори по темата: "МЕТАБОЛИЗЪМ НА ХОЛЕСТЕРОЛ. Липопротеини" 1. д 2 . b 3 . А 4. А 5. b 6. V 7. Ж 8 . д 9. b 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1в, 2а, 3г, 4б 15. мевалонат, HMGCoA редуктаза 16. 1a 2bcd 21. 7α-холестерол хидроксилаза 22. b,c 23. 1в, 2а, 3г, 4б 25. се увеличава 26 . състезателен обратим 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a, b, c, d 1. Тема 20. Нарушения на липидния метаболизъм Самостоятелна работа на учениците в класната стая Място на провеждане – Катедра по биохимия Продължителността на урока е 180 мин. 2. Целта на урока:да научи студентите да работят самостоятелно със специална и справочна литература по предложената тема чрез решаване на ситуационни проблеми, да говорят разумно по конкретни въпроси, да обсъждат с колегите си и да отговарят на техните въпроси; консолидирайте знанията по темата "Химия и липиден метаболизъм". 3. Специфични задачи: 3.1. Ученикът трябва да знае: 3.1.1. Структурата и свойствата на липидите. 3.1.2. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт. 3.1.3. Тъканен метаболизъм на мастни киселини (окисление и синтез). 3.1.4. Обмяна на кетонни тела. 3.1.5. Синтез на триглицериди и фосфолипиди. 3.1.6. Взаимно превръщане на азотни алкохоли. 3.1.7. Обмен на холестерол. Обмяна на холестеролови естери. 3.1.8. CTC като единствен път за метаболизма на липиди, въглехидрати и протеини. 3.2. Студентът трябва да може да: 3.2.1. Анализира, обобщава и представя литературни материали. 4. Мотивация:способността за правилно адаптиране на материалите от справочници и статии в списания е необходима за работата на бъдещ специалист; познаването на липидния метаболизъм, метаболизма на кетонните тела, холестерола в нормални и патологични състояния е задължително за практическата работа на лекаря. 5. Задача за самоподготовка:студентите трябва да изучават препоръчителната литература, като използват въпроси за самоподготовка. Основен: 5.1.1. Лекционен материал и материали за практическа работа по темата "Липиди". 5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. „Биологична химия“. - М., Медицина. - 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Биохимия: Учебник / Изд. Е. С. Северина. - М.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Допълнителен: 5.1.4. Климов А.Н., Никулчева Н.Г. Метаболизъм на липидите и липопротеините и неговите нарушения. Ръководство за лекари, Санкт Петербург. - 1999. - Петър. - 505 стр. 5.2. Подгответе се за контролен тест. 6. Въпроси за самоподготовка: 6.1. Синтезът на кетонни тела, тяхното използване от тялото е нормално. 6.2. Концепцията за кетоацидоза. Причини за образуване на кетоза, защитна механизми, предотвратяващи фатални последици за организма. 6.3. Какво е b-окисление на мастни киселини. Предпоставки за процес. 6.4. Синтез на фосфолипиди. Възможности за синтез в организма. 6.5. Взаимно превръщане на азотни алкохоли. 6.6. Сфинголипидози, ганглиозидози. Причините, водещи до тях възникване. 6.7. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт. 6.8. Жлъчни киселини. Устройство и функции в тялото. 6.9. Холестерол. Причини за високи нива на холестерол в кръвта. Синтез, разграждане и транспорт на холестерола. 6.10. Концепцията за липопротеините. 6.11. Причини за развитие на атеросклероза 6.12. Липидна пероксидация и биоантиоксиданти. 6.13. Трансформацията на арахидоновата киселина в организма. 28. Опишете механизма на действие на инхибиторите на HMGCoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин). Тези вещества в зависимост от дозата инхибират HMG-CoA редуктазата, която е необходима за превръщането на 3-HMG-CoA в прекурсора на холестерола мевалонат. Фиг. 37). Това намалява производството на LDL и образуването на атеросклеротични плаки. 29. Обсъдете ефекта на статините (напр. правастатин, ловаспмтин) върху дебелината на интимата и медията на коронарните артерии. Доказано е, че веществата от тази група при продължителна употреба значително намаляват дебелината на вътрешната и средната обвивка на артериите. Съответно намалява честотата на инсултите и инфарктите и смъртността от тях. 30. Обсъдете страничните ефекти на HMG-CoA редуктазните инхибитори. Страничните ефекти се свеждат до диспепсия, запек и метеоризъм. Описани са и по-сериозни усложнения - обструкция на бъбречните тубули, рабдомиолиза и миопия. Най-често това се наблюдава при едновременното използване на средства, спирачка * " Мегаболизъм на HMG-CoA редуктазни инхибитори (например системни анти-®0A - лекарства или макрошидни антибиотици), както и при консумация ев. Възможно е също да има повишаване на нивото на чернодробните ензими (напр. мерки, трансаминази). 31. Обсъдете взаимодействието на блокерите на калциевите канали с инхибиторите на HMG-CoA редуктазата. Верапамил и дилтиазем, действайки върху цитохром CYP3A4, инхибират метаболизма на HMG-CoA редуктазните инхибитори по време на първото им преминаване през черния дроб. 32. Защо грейпфрутът е противопоказан при използване на статини 33. Опишете ефекта на правастатин върху нивата на HDL. Доказано е, че правастатин повишава нивата на HDL при пациенти с хетерозиготна фамилна и нефамилна хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, както и при дислипопротеинемия тип 2а и 26 (класификация на Frederickson) Още по темата HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ: C10. ГИПОЛИПИДЕМИЧНИ ИЗИСКВАНИЯ S10A. ЛЕКАРСТВА, НАМАЛЯВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ХОЛЕСТЕРОЛ И ТРИГЛИЦЕРИДИ В КРЪВТА СИРОВАЦИ. C10AA. Инхибитори на HMG CoA редуктаза Нарушения на митохондриалното β-окисление на мастни киселини Дефицит на ацил-CoA дехидрогеназа със средна верига Статините са структурни инхибитори на ензима HMG-CoA редуктаза, който регулира биосинтезата на холестерола в хепатоцитите. Първият статин (компактин) е синтезиран през 1976 г., но не получава клинична употреба, въпреки че демонстрира своята висока ефективност в клетъчни култури и in vivo. През 1980 г. ловастатин, мощен инхибитор на хидроксиметилглутарил-коензим-А редуктаза (HMG-CoA редуктаза), е изолиран от гъбичния микроорганизъм Aspergillus terreus и намира клинична употреба през 1987 г. В допълнение към липидопонижаващия ефект, статините имат плейотропен ефект, подобряват ендотелната функция, намаляват нивото на С-реактивния протеин, който е маркер на възпалителния отговор в съдовата стена, инхибират тромбоцитната агрегация и отслабват пролиферацията на гладкомускулни клетки на съдовата стена. Статините значително (до 65%) намаляват нивото на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C), а всяко удвояване на дозата на лекарството допълнително намалява нивото на LDL-C с 6%. Нивото на триглицеридите (TG) статините намаляват с 10-15%, съдържанието на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL холестерол) статините се увеличават с 8-10%. ловастатинима слаб ефект върху липидите, така че практически е излязъл от употреба. Правастатинтрябва да се приема на празен стомах. Лекарството се предписва като вторична профилактика при пациенти след инфаркт на миокарда с нормално начално ниво на холестерола. Доказано е, че редовният прием на правастатин в дневна доза от 40 mg в продължение на 5 години намалява общата (20%), сърдечно-съдовата смъртност (20-30%), броя на хоспитализациите, развитието на захарен диабет (30%), забавя прогресирането на атеросклерозата в каротидните и коронарните съдове, намалява риска от нефатален и фатален инсулт (22%). Симвастатинв момента е най-проучваното лекарство от класа статини, намаляващо общата (30%) и сърдечно-съдовата (42%) смъртност при пациенти с високи нива на холестерол, претърпели инфаркт на миокарда и получавали сомвастатин в дневни дози от 20-40 mg в продължение на 5 години. Simvastatin се предписва в начална доза от 20 mg/ден, последвана от повишаване на дозата до 40 mg/ден. Симвастатин в доза от 80 mg/ден се предписва на пациенти с тежка HCH с предпазни мерки поради високия риск от миопатия. Флувастатин е синтетично лекарство, което има изразен ефект на понижаване на холестерола, донякъде по-нисък по ефективност от ефекта на други статини. Характеристики на флувастатин: биологичната абсорбция на лекарството не зависи от приема на храна; има най-нисък риск от мускулни нежелани реакции (5,1%) при доза от 80 mg / ден; има минимален риск от лекарствени взаимодействия с фибрати. Аторвастатинполучени от гъбични метаболити. Лекарството има по-изразен ефект върху нивото на плазмените липиди в сравнение с други статини. Медикаментозната терапия с аторвастатин в доза от 80 mg/ден за 1,5 години превъзхожда по крайните си резултати ангиопластиката на коронарните артерии. В повечето случаи аторвастатин се предписва в доза от 10 mg / ден, с висок риск от развитие на атеросклероза, дозата се увеличава до 20-80 mg / ден, докато пациентите, получаващи доза от 80 mg / ден, трябва да бъдат наблюдавани от специалисти веднъж на всеки 3 месеца, за да идентифицират възможни нежелани реакции. Най-мощният статин, който може да понижи LDL-C с 63%, е розувастатин, който е показан при пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип IIa) или смесена (тип IIb), както и при пациенти с фамилна хомозиготна хиперхолестеролемия (препоръчителна доза 5-40 mg; начална доза - 5-10 mg). Показания: хиперхолестеролемия тип IIa, IIb при липса на ефект от диетична терапия; комбинирана хиперхолестеролемия с хипертриглицеридемия (хиперлипопротеинемия тип IIb); атеросклероза. Противопоказания: свръхчувствителност; нарушена бъбречна функция; тежка чернодробна недостатъчност; постоянно повишаване на нивото на трансаминазите в кръвната плазма; бременност, кърмене; детство. Странични ефекти на статините: чернодробна дисфункция; повишени нива на трансаминазите; диспепсия, гадене, повръщане, киселини, сухота в устата, нарушения на вкуса; анорексия, запек, диария, хепатит; главоболие и мускулни болки, миопатия, рабдомиолиза; обща слабост, болка в гърдите, артралгия; безсъние, парестезия, замаяност; психични разстройства, конвулсии; атрофия на зрителния нерв, катаракта; алергични реакции. лекарствено взаимодействие: жлъчните киселини засилват ефекта на статините; циклоспорин повишава нивото на активните метаболити на ловастатин; индиректни антикоагуланти (кумарини) повишават риска от кървене; рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава от фибрати, ниоцин, итраконазол, еритромицин, циклоспорин. ВНИМАНИЕ! Информация предоставена от сайта уебсайте със справочен характер. Администрацията на сайта не носи отговорност за евентуални негативни последици при прием на каквито и да е лекарства или процедури без лекарско предписание! Статините са най-ефективната и проучена група липидо-понижаващи лекарства. Липидопонижаващият ефект на статините се основава на конкурентно инхибиране на ключовия ензим за синтеза на холестерола - 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза). С инхибиране на синтеза на холестерол и намаляване на съдържанието му в черния дроб се повишава активността на LDL рецепторите в хепатоцитите, които улавят циркулиращия LDL от кръвта и в по-малка степен L PONP и LPP. Това води до намаляване на концентрацията на LDL и холестерол в кръвта, както и до умерено намаляване на нивото на VLDL и TG. При използване на статини също се отбелязва подобряване на кръвоснабдяването на миокарда и намаляване на последващото натоварване на сърцето, което вероятно е свързано с подобряване на структурните и функционални свойства на тромбоцитните мембрани на фона на намаляване на процесите на липидна пероксидация. Те също така причиняват регресия на атеросклеротичния процес в съдовата стена. По време на лечението с ловастатин в доза от 20 mg / ден се наблюдава намаляване на общия холестерол с 8-10% и повишаване на HDL холестерола със 7%. Ловастатин също така активира фибринолитичната система на кръвта, като инхибира активността на един от инхибиторите на плазминогена. Лекарството, както като монотерапия, така и в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, значително забавя прогресията на атеросклерозата на коронарните съдове и понякога води до нейната регресия. Симвастатин е подобен по сила и поносимост на ловастатин. При приемането му се наблюдава намаляване на смъртността от коронарна недостатъчност с 42% и общата смъртност с 30%. Когато се използва в доза от 40 mg за първична профилактика на коронарна артериална болест, 479 понижаване на холестерола с 20%, LDL холестерола с 26% и намаляване на относителния риск от развитие на коронарна артериална болест с 31%. флувастатин е донякъде по-нисък от другите статини по отношение на липидопонижаващия ефект. Аторвастатин има по-изразен липидопонижаващ ефект от другите статини, освен това значително намалява нивата на TG. фармакокинетика Ловастатин, липофилно трициклиново лактоново съединение, е пролекарство, което придобива биологична активност в резултат на частична хидролиза в черния дроб. Липофилните свойства на ловастатин са важни за осигуряването на селективен ефект върху синтеза на холестерол в черния дроб. Максималната концентрация на ловастатин в кръвта се достига 2-4 часа след приложението, T1 / 2 е 3 часа, екскретира се главно с жлъчката. Симвастатин също е пролекарство. Правастатин и флувастатин са фармакологично активни в началото. Основните фармакокинетични параметри на статините са представени в табл. 22-5. Таблица 22-5. Показатели за фармакокинетиката на статините Показания и режим на дозиране Статините се предписват за първични и вторични хиперлипидемии, те са неефективни при хиперлипидемии с нормално съдържание на LDL холестерол (например тип V). 480 -v- Клинична фармакология -O- Част II -O- Глава 22 Лекарствата се предписват 1 път на ден по време на вечеря (синтезът на холестерол се инхибира през нощта, когато този процес е най-активен). Началната доза на ловастатин е 20 mg, след което, ако е необходимо, постепенно се увеличава до 80 mg или се намалява до 10 mg. Симвастатин се предписва в доза от 5-40 mg, правастатин - 10-20 mg, флувастатин - 20-40 mg, аторвастатин - 10-40 mg. Ловастатин се понася относително добре от пациентите. Понякога може да причини диспептични разстройства, когато се използва във високи дози - повишаване на активността на трансаминазите. Токсичният ефект на лекарството върху мускулната тъкан (миалгия, повишаване на съдържанието на креатининфосфокиназа) се открива при по-малко от 0,2% Страничните ефекти на липидопонижаващите лекарства са представени в таблица. 22-6. Таблица 22-6. Странични ефекти на липидо-понижаващите лекарства Диария, коремна болка Коремна болка, диария, анемия, левкопения, еозинофилия Зачервяване на лицето, замаяност, загуба на апетит, диспептични разстройства, коремна болка, повишена активност на чернодробните трансаминази, повишен билирубин, суха кожа, сърбеж Повишена активност на чернодробните трансаминази, гадене, повръщане, мускулна болка, миопатия, оток на Quincke Повишена активност на чернодробните трансаминази, коремна болка Повръщане, гадене, нарушения на съня, синузит, хиперестезия__ Никотинова киселина Никотиновата киселина е традиционно средство за понижаване на липидите; хиполипидемичният ефект се проявява в дози, надвишаващи необходимостта от него като витамин. Средства за понижаване на липидите ♦ 481 Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Никотиновата киселина инхибира синтеза на VLDL в черния дроб, което от своя страна намалява образуването на LDL. Приемът на лекарството води до намаляване на нивото на TG (с 20-50%) и в по-малка степен на холестерола (с 10-25%) апопротеин AI, който е част от тях. Лекарството се предписва за хиперлипопротеинемии от тип PA, IB и IV. pharma coca netica Никотиновата киселина се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, приемът на храна не влияе на нейната абсорбция. В черния дроб той се превръща във фармакологично активния метаболит никотинамид и след това в неактивния метилникотинамид. Повече от 88% от дозата никотинова киселина се екскретира чрез бъбреците. T е равно на 45 min. В кръвната плазма никотиновата киселина е по-малко от 20% свързана с протеините. В дози, използвани като липидопонижаващо средство, никотиновата киселина претърпява биотрансформация в малка степен и се екскретира от бъбреците основно непроменена. Клирънсът на никотиновата киселина е нарушен при бъбречна недостатъчност. При пациенти в напреднала възраст се наблюдава кумулиране на лекарството, което може да бъде придружено от развитие на артериална хипертония. Показания и режим на дозиране Обикновено никотиновата киселина се предписва в дози от 1,5-3 g / ден, по-рядко - до 6 g / ден. За да се предотвратят странични ефекти, свързани с вазодилатиращ ефект, към който се развива толерантност, се препоръчва лечението да започне с 0,25 g 3 пъти на ден, след което дозата да се увеличи до терапевтична в рамките на 3-4 седмици. С прекъсване на приема на лекарството за 1-2 дни, чувствителността към него се възстановява и процесът на постепенно увеличаване на дозите започва отново. Съдоразширяващият ефект на никотиновата киселина е по-слаб, когато се приема след хранене, както и когато се комбинира с малки дози ацетилсалицилова киселина. 6 - Заповед № 213. 482 -O* Клинична фармакология ♦ Част II -O* Глава 22 Липидопонижаващи средства ♦ 483 Препаратите с никотинова киселина с продължително действие (например ендурацин) се дозират по-лесно и имат по-слаб съдоразширяващ ефект. Безопасността на удължените форми обаче не е достатъчно проучена. Странични ефекти и противопоказания В допълнение към страничните ефекти, представени в табл. 22-6, никотиновата киселина може също да причини повишаване на пикочната киселина в кръвта (и обостряне на подагра), както и гинекомастия. Противопоказания - пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника в остър стадий, подагра (или асимптоматична хиперурикемия), чернодробно заболяване, захарен диабет, бременност и кърмене. лекарствено взаимодействие Никотиновата киселина може да потенцира действието на антихипертензивните лекарства, което може да доведе до внезапно рязко понижаване на кръвното налягане. Производни на фибринова киселина (фибрати) Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Фибратите повишават активността на липопротеин липазата, която подпомага катаболизма на VLDL, намаляват синтеза на LDL в черния дроб и увеличават отделянето на холестерол в жлъчката. В резултат на преобладаващия ефект върху метаболизма на VLDL, фибратите намаляват съдържанието на триглицериди в кръвната плазма (с 20-50%); съдържанието на холестерол и холестерол LDL намалява с 10-15%, а HDL - леко се повишава. В допълнение, при лечение с фибрати, фибринолитичната активност на кръвта се повишава, съдържанието на фибриноген и тромбоцитната агрегация намаляват. Няма данни за увеличаване на преживяемостта на пациенти с коронарна артериална болест на фона на дългосрочната употреба на фибрати, което ограничава широкото им използване при първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест. фармакокинетика Гемфиброзил се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт; бионаличността е 97% и не зависи от приема на храна. Лекарството образува четири метаболита. Tравно на 1,5 часа при редовна употреба. В плазмата гемфиброзил не се свързва с протеини, екскретира се през бъбреците (70%) под формата на конюгати и метаболити, както и непроменен (2%). Червата екскретират 6% от дозата. При бъбречна недостатъчност и при пациенти в напреднала възраст гемфиброзил може да се натрупа. При нарушена чернодробна функция биотрансформацията на гемфиброзил е ограничена. Фенофибратът е пролекарство, което се превръща в тъканите във финофибринова киселина. Ципрофибрат има най-голям T1 / 2 (според различни източници, 48-80-120 часа). Стационарна концентрация в кръвта се постига след 1 месец редовен прием. Екскретира се главно чрез бъбреците под формата на глюкуронид. Отбелязана е корелация между концентрацията на ципрофибрат в кръвта и липидопонижаващия ефект. При бъбречна недостатъчност и при възрастни хора Tсе увеличава. Показания и режим на дозиране Фибратите са лекарства на избор при тип III хиполипопротеинемия, както и тип IV с високо съдържание на триглицериди; с хиполипопротеинемия от тип PA и IV, фибратите се считат за резерв. Гемфиброзил се предписва 600 mg 2 пъти на ден, безафибрат - 200 mg 3 пъти на ден, фенофибрат - 200 mg 1 път на ден, ципрофибрат - 100 mg 1 път на ден. Странични ефекти и противопоказания Фибратите обикновено се понасят добре (вижте таблици 22-6). Противопоказания - бъбречна и чернодробна недостатъчност, кърмене. лекарствено взаимодействие Фибратите понякога потенцират действието на индиректните антикоагуланти, затова се препоръчва дозите на последните да се намалят наполовина. 484 ♦ Клинична фармакология ■♦ Част II -f- Глава 22 Лекарства за понижаване на липидите £485 Пробукол Пробуколът е подобен по химична структура на хидрокситолуен, съединение с мощни антиоксидантни свойства. Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Пробукол има липидо-понижаващ ефект чрез активиране на нерецепторни пътища за извличане на LDL от кръвта. Намалява съдържанието на общия холестерол (с 10%). За разлика от други липидопонижаващи лекарства, пробукол намалява съдържанието на HDL (с F rm a coca netica Пробукол се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт. Бионаличността е само 2-8% и зависи от приема на храна. 95% от дозата на лекарството се свързва с кръвните протеини. T варира от 12 до 500 ч. Екскретира се главно с жлъчката (червата) и частично (2%) чрез бъбреците. В случай на нарушение на чернодробната функция, лекарството се натрупва. Показания и режим на дозиране Пробукол е показан при хиперлипидемия от тип HA и PB. Лекарството се предписва перорално по 0,5 g 2 пъти на ден по време на или след хранене, съдържащо растителни масла. След 1-1,5 месеца прием дозата се намалява с 50%, а при по-продължителна употреба - с 80%. Странични ефекти и противопоказания Пробукол обикновено се понася добре. Странични ефекти вижте таблицата. 22-6. Освен това пробукол може да увеличи интервала Q-i>което води до тежки вентрикуларни аритмии, следователно, когато се използва, е необходимо внимателно проследяване на ЕКГ. Противопоказания - остър период на инфаркт на миокарда, камерни аритмии, както и повишаване на Q-TonЕКГ на 15-та горна граница на нормата. Комбинираната употреба на липидопонижаващи лекарства Комбинираната терапия на хиперлипопротеинемия се провежда за засилване на понижаващия холестерола ефект при тежка хиперхолестеролемия, както и за нормализиране на съпътстващите нарушения (увеличаване на съдържанието на TG и намаляване на HDL холестерола). Обикновено комбинацията от относително ниски дози от две лекарства с различни механизми на действие е не само по-ефективна, но и по-добре поносима от приемането на високи дози от едно лекарство. Различни комбинации от липидо-понижаващи лекарства са представени в табл. 22-7. При недостатъчна ефективност на комбинацията от две липидопонижаващи лекарства в най-тежките, рефрактерни случаи (например с хетерозиготна хиперхолестеролемия) се предписва комбинация от три лекарства. Въпреки това, когато се използват няколко лекарства за понижаване на липидите, рискът от нежелани реакции също се увеличава значително. Така например комбинацията от статини и фибрати повишава риска от развитие на миопатия, а статините и никотинова киселина – от миопатия и увреждане на черния дроб. Коензимът и процесът, в който участва Тиамин пирофосфатът е коензим, който катализира реакцията на декарбоксилиране на cc-кето киселини (активен носител на алдехидни групи) Витаминни и коензимни препарати Както знаете, витамините са органични вещества с ниско молекулно тегло, необходими за осигуряване на нормалното функциониране на тялото. Витаминните препарати се разделят на следните групи. 1. Монокомпонентни. Водоразтворим. Мастноразтворим. 2. Поликомпонентни. Комплекси от водоразтворими витамини. Комплекси от мастноразтворими витамини. Комплекси от водо- и мастноразтворими витамини. Витаминни препарати, съдържащи макро- и / или микроелементи. Комплекси от витамини с макроелементи. Комплекси от витамини с микроелементи. Комплекси от витамини с макро- и микроелементи. Витаминни препарати с растителни съставки произход. 3. Комплекс от водо- и мастноразтворими витамини с компоненти от растителен произход. 4. Комплекс от водо- и мастноразтворими витамини с микроелементи и компоненти от растителен произход. 5. Фитопрепарати с високо съдържание на витамини. Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Витамините не служат като пластичен материал или източник на енергия, тъй като те са готови коензими или се превръщат в тях и участват в различни биохимични процеси (Таблица 23-1). Рибофлавин (B 2) Никотинова киселина (B, PP) Пантотенова киселина (B 5) Пиридоксин (B 6) Фолиева киселина (V c) Цианокобаламин (B | 2), кобамамид Аскорбинова киселина (C) Калциев пангамат (B 5) Ретинол (A) Токофероли (Е) Слот Barley Qi Флавиновите коензими (FAD, FMN), участващи в клетъчното дишане, катализират трансфера на електрони от NADH + Никотинови коензими (NAD, NADP) - участват в редокс процеси (пренасяне на електрони от субстрата до 0 2) Коензимът ацетил-КоА участва в процесите на гликолиза, синтез на TG, разцепване и синтез на мастни киселини (прехвърляне на ацетилови групи) Пиридоксал фосфатът е простетична група от трансаминази и други ензими, които катализират реакции, включващи а-аминокиселини (носител на аминогрупа) Включва се в пируват карбоксилаза (участва в образуването на оксалацетат) и други карбоксилази Тетрахидрофолиевата киселина участва в синтеза на нуклеинови киселини (носител на метилови, формилни групи) Кобамидните ензими участват в синтеза на дезоксирибоза, тиминови нуклеотиди и други нуклеотиди (носители на алкилова група) Участва в реакциите на хидроксилиране, катализира окислително-възстановителните процеси, ускорява синтеза на ДНК, проколаген Участва в реакцията на трансметилиране, донор на метилови групи, повишава усвояването на кислород от тъканите Transretinal осигурява възбуждане на пръчките на ретината. Оказва благоприятен ефект върху растежа на епителните клетки Те блокират участието на 0 2 в окисляването на полиненаситени мастни киселини, допринасят за натрупването на витамин А, участват в процесите на фосфорилиране Простетичната група на дихидролипоил трансацетилазата (липоамид) участва в превръщането на пирувата в ацетил-КоА и СО, 488 ♦ Клинична фармакология ♦ Част II ♦ Глава 23 Краят на масата. 23-1 витамини. Средства, които активират и коригират ... -0> 489 Краят на масата. 23-2 карнитин Есенциални фосфолипиди Метионин, цистеин, холин Участва в преноса на остатъците от мастни киселини през вътрешните ранна митохондриална мембрана за включване в процеса sy формира енергия ________ Есенциални липиди като фосфотидилинозитол, фити нови киселини влизат в структурата на клетъчните мембрани, ми тохондрии и т канарчета на мозъка ______________________ _____ Активната форма на метионин е донор на метилови групи, необходими за синтеза на аминокиселини _____________ желязо фосфор Йод Магнезий Витамините B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 имат преобладаващ ефект върху белтъчната обмяна; за въглехидратния метаболизъм - витамини B p B, C, B 5 , A и липоева киселина; за липидния метаболизъм - витамини B 6, B PP, B 5, холин, карнитин и липоева киселина. Витамините са необходими на човешкото тяло в относително малки количества. Постъпват в организма предимно с храната; ендогенният синтез на някои витамини от чревната микрофлора не покрива нуждите на организма от тях (Таблица 23-2). Таблица 23-2.Дневна нужда от витамини, макро- и микроелементи te„™,.„„ tt „„ „ и „ Възрастни и деца По време на бременност Витамин Деца под 4 години F . vДа се Над 4 години бременност и кърмене 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Витамин А 2500 IU 5000 IU 8000ME Витамин D ______________ 400ME 400ME 400ME Витамин Е 10 IU 30 IU 30ME Витамин C 40 mg 60 mg 60 mg Витамин Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Витамин B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Витамин B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Витамин B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Фолиева киселина 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Никотинова киселина 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Пантотенова киселина 5 mg 10 mg 10 mg^___ Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^- Калций 0,8 g 1 g _JbLL--- Показания и режим на дозиране При недостатъчно снабдяване на организма с витамини се развиват специфични патологични състояния - хипо- и бери-бери (Таблица 23-3). Таблица 23-3. Причини за развитие на хипо- и авитаминоза

Симвастатин е полусинтетичен аналог на ловастатин, който се получава чрез модифициране на една от активните химични групи на неговата молекула. Подобно на ловастатин, симвастатин е липофилно лактоново пролекарство, което се метаболизира до активното лекарство от черния дроб. Ефикасността на симвастатин във вторичната профилактика на коронарна болест на сърцето е проучена в известното скандинавско проучване (4S), което включва 4444 пациенти. Половината от тях са получавали симвастатин в продължение на 5,5 години, а другата половина са получавали плацебо. Основният резултат от проучването е 42% намаление на коронарната смъртност и 30% намаление на общата смъртност.

Правастатинът е много подобен по химична структура на ловастатин и симвастатин, но не е пролекарство, а активно фармакологично лекарство. В допълнение, правастатин е хидрофилно съединение и следователно трябва да се приема на празен стомах. Ефективността на правастатин в първичната профилактика на коронарната артериална болест е доказана от резултатите от Western Scottish Study (WOSCOPS), включващи 6595 души на възраст 45-64 години с хиперхолестеролемия. Лечението с правастатин 40 mg дневно в продължение на 5 години води до 20% намаление на нивата на холестерола, 26% намаление на LDL-C и 31% намаление на относителния риск от развитие на коронарна артериална болест в сравнение с плацебо групата.

Флувастатин, за разлика от горните лекарства, не е производно на гъбични метаболити. Получава се синтетично. Основата на молекулата на флувастатин е индоловият пръстен. Бионаличността на флувастатин не зависи от приема на храна. Флувастатин има изразен ефект на понижаване на холестерола, който обаче е малко по-нисък от ефекта на други статини.

Синтетичното лекарство церивастатин е малко проучено и не се използва широко клинично.

Новият HMG-CoA редуктазен инхибитор аторвастатин се получава, подобно на по-известните лекарства от тази серия ловастатин, симвастатин и правастатин, от гъбични метаболити. Той има малко по-изразен ефект върху нивата на плазмените липиди в сравнение с другите статини.

По този начин групата на статините е представена от редица лекарства, които се получават както от отпадъчните продукти на гъбичната флора, така и синтетично. Някои лекарства от тази група са пролекарства, докато други са активни фармакологични съединения. Въпреки някои разлики, липидопонижаващият ефект на всички статини в препоръчваните дози е приблизително еднакъв. Антиатерогенният ефект на статините е доказан в коронарно-ангиографски контролирани проучвания. Способността на статините да предотвратят развитието на коронарна артериална болест, да намалят риска от нейните усложнения и да увеличат преживяемостта на пациентите е убедително доказана в проучвания, проведени на високо научно ниво. Най-ценните са лекарствата, чиято ефективност и безопасност са потвърдени от многогодишната клинична практика.

Секвестранти на жлъчни киселини

Секвестрантите на жлъчните киселини (или сорбенти) холестирамин и колестипол се използват за лечение на HLP повече от 30 години и са анионобменни смоли (полимери), които са неразтворими във вода и не се абсорбират в червата. Основният механизъм на действие на FFAs е свързването на холестерола и жлъчните киселини, които се синтезират от холестерола в черния дроб. Около 97% от жлъчните киселини се реабсорбират от чревния лумен и навлизат в черния дроб през системата на порталната вена, след което отново се екскретират в жлъчката. Този процес се нарича ентерохепатална циркулация. FFA "разрушават" ентерохепаталната циркулация, което води до допълнително образуване на жлъчни киселини и до изчерпване на черния дроб от холестерол. Последицата от това е компенсаторно повишаване на активността на V / E рецепторите, които улавят LDL, и намаляване на нивото на холестерола в кръвта. С FFA терапията нивото на общия холестерол намалява с 10-15%, а на LDL холестерола - с 15-20%. В същото време се наблюдава леко (3-5%) повишаване на нивото на HDL холестерола. Съдържанието на TG или не се променя, или се увеличава, което се обяснява с компенсаторно увеличаване на синтеза на VLDL. Това налага повишено внимание при предписване на холестирамин и колестипол на пациенти със съпътстваща хипертриглицеридемия. Идеалните кандидати за лечение на FFA са пациенти с "чиста" хиперхолестеролемия, т.е. тип IIa HLP, който се среща рядко (при около 10% от пациентите с HLP). Умерената хипертриглицеридемия (TG>200 mg/dL) е относителна, а тежката (TG>400 mg/dL) е абсолютно противопоказание за тяхното приложение.

FFA не се абсорбират в червата и следователно не причиняват системни токсични ефекти. Това позволява да се предписват на малки пациенти, деца и бременни жени. Поради усвояването на жлъчни киселини и храносмилателни ензими, FFAs могат да причинят странични ефекти като запек, метеоризъм, тежест в епигастралната област. Стомашно-чревният дискомфорт е основният фактор, ограничаващ приема на FFA във високи дози.

Холестирамин и колестипол се предлагат под формата на гранули, опаковани в сашета съответно от 4 и 5 g. Ефикасността и поносимостта на лекарствата в тези (и многократни от тях) дози е една и съща. Съдържанието на сашето се разтваря в чаша вода или плодов сок и се приема по време на хранене. Началната доза холестирамин е 4 g, а колестипол е 5 g, приемани два пъти дневно. При недостатъчна ефективност дозата на лекарствата се увеличава, увеличавайки честотата на приложение до три пъти на ден. По правило дозата на холестирамин не надвишава 24 g (колестипол - 30 g) на ден поради появата на стомашно-чревни странични ефекти.

FFA намаляват абсорбцията на дигоксин, индиректни антикоагуланти, тиазидни диуретици, бета-блокери и много други лекарства, по-специално инхибитори на HMC-CoA редуктазата (ловастатин, симвастатин и други). Следователно тези лекарства се предписват 1 час преди приема или 4 часа след приема на FFA. При лечение на FFA се намалява абсорбцията на мастноразтворимите витамини: A, D, E, K, но обикновено не възниква необходимост от допълнителен прием.

Проблемите, свързани с лошата поносимост на FFA, са доказани не само в клиничната практика, но и в резултатите от широкомащабни, многоцентрови, дългосрочни, плацебо-контролирани проучвания. Най-значимото от тях е проучването за първична профилактика на ИБС (LRC) на Липидните клиники, което започна в средата на 70-те години и завърши в средата на 80-те години. Включва 3806 мъже на възраст 35-59 години с хиперхолестеролемия (CS>265 mg/dl). На фона на сравнително лека диета за понижаване на липидите (прием на холестерол не повече от 400 mg на ден, съотношението на полиненаситени мазнини към наситени мазнини 0,8), пациентите получават холестирамин (основна група) или плацебо (контролна група) за 7,5 години. Беше планирано да се предпише холестирамин при 24 g на ден, което трябваше да намали нивото на общия холестерол с около 28%. Въпреки това, поради високата честота на страничните ефекти, действителната доза холестирамин е средно само 14 g на ден.

В контролната група нивото на общия холестерол намалява средно с 5%, на LDL холестерола - с 8%, а в основната група - съответно с 13% и 20%. По този начин терапията с холестирамин при спазване на диета за понижаване на липидите води до допълнително понижение на общия холестерол само с 8% и на LDL холестерола с 12%. Въпреки това, в основната група пациенти е установено статистически значимо намаляване на честотата на миокардния инфаркт и смъртността от коронарна артериална болест с 19%. Въпреки това, в подгрупата пациенти (32%), при които липидопонижаващият ефект на холестирамин е максимален и се изразява в понижение на LDL-C с повече от 25%, смъртността от коронарна артериална болест и честотата на не- фаталните инфаркти на миокарда са намалели много значително - с 64%.

LRC - CPPT е класическото изследване, което първо подкрепя липидната хипотеза за атерогенезата. Това ни позволи да стигнем до редица важни заключения, по-специално, че намаляването на нивата на холестерола с 1% означава намаляване на риска от коронарни катастрофи с 2-3%. Той също така показа, че истинско намаляване на коронарния риск може да бъде постигнато само с много значително намаляване на нивото на общия холестерол и LDL холестерола. Един от резултатите от проучването е заключението, че FFA може да реши проблема с превенцията на коронарната артериална болест само при малка част от пациентите. Поради лоша поносимост, лекарствата от тази серия в момента се предписват рядко и обикновено не като монотерапия, а в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, по-специално със статини и никотинова киселина.

Никотинова киселина (NA)

Подобно на секвестрантите на жлъчните киселини, NK е традиционно лекарство за понижаване на липидите и се използва от около 35 години. Те също така са обединени от висока честота на страничните ефекти. НК принадлежи към витамините от група В. Липидопонижаващият ефект на НК се проявява в дози, които значително надвишават необходимостта от него като витамин. Близък до NC, никотинамидът няма хиполипидемичен ефект. Механизмът на действие на НК е да инхибира синтеза на VLDL в черния дроб, както и да намали освобождаването на свободни мастни киселини от адипоцитите, от които се синтезират VLDL. В резултат на това има вторично намаляване на образуването на LDL. Най-изразено влияние НК има върху съдържанието на ТГ, което намалява с 20-50%. Намаляването на нивата на холестерола не е толкова значително (10-25%).

Съществена характеристика на NC е способността му да повишава нивото на HDL холестерола с 15-30%, което е свързано с намаляване на HDL катаболизма и основния апопротеин, който е част от тях - apo A-I. Благоприятният ефект на НК върху основните показатели на липидния спектър позволява използването му при HLP IIa, IIc и IV типове.

Обичайният диапазон на терапевтична доза за NC е 1,5 до 3 g. Понякога се използват по-високи дози (до 6 g на ден). Въпреки това, назначаването на NC в терапевтични дози е възпрепятствано от неговия вазодилатиращ ефект, проявяващ се със зачервяване на лицето, главоболие, пруритус и тахикардия. С течение на времето, при системна употреба, вазодилататорният ефект на НК намалява (макар и не напълно) - развива се толерантност към него. Следователно терапията с НК трябва да започне с малки, очевидно неефективни дози, като се изчака развитието на толерантност и след това постепенно се увеличава дозата. Препоръчителната начална доза НК е 0,25 g 3 пъти дневно. Обикновено отнема 3-4 седмици. за достигане на терапевтично ниво. В случай, че пациентът прекъсне приема на НК за 1-2 дни, чувствителността на артериоларните рецептори към лекарството се възстановява и процесът на постепенно увеличаване на дозите трябва да започне отново. Съдоразширяващият ефект на НК намалява при прием с храна, а също и в комбинация с малки дози аспирин, което се препоръчва в практиката.

Трябва да се има предвид, че приемането на НК може да потенцира ефекта на антихипертензивните лекарства и да доведе до внезапно рязко понижаване на кръвното налягане при пациенти с артериална хипертония. NC често причинява стомашно-чревни смущения като гадене, метеоризъм и диария. За съжаление, NK не е лишен от редица сериозни токсични ефекти. Употребата му може да доведе до обостряне на пептична язва, повишени нива на пикочна киселина и обостряне на подагра, хипергликемия и токсично увреждане на черния дроб. Поради това НК е противопоказан при пациенти с язва на стомаха и дванадесетопръстника, при пациенти с подагра или асимптоматична тежка хиперурикемия и чернодробни заболявания.

Важно противопоказание за назначаването на NC е захарният диабет, тъй като NC има хипергликемичен ефект. Хепатитът при терапия с NK е рядък, обикновено се характеризира с доброкачествен курс и като правило напълно обратим след спиране на лекарството. Възможността за тяхното развитие обаче налага внимателно проследяване на нивото на трансаминазите. Този контрол е необходим преди започване на терапията, на всеки 12 седмици. през първата година от лечението и малко по-рядко след това.

В допълнение към обичайния кристален NK са известни и неговите дългодействащи препарати, например ендурацин. Техните предимства са лесното дозиране и по-малката тежест на страничните ефекти, свързани с вазодилатиращите свойства на NK. Въпреки това, безопасността на продължителните форми на NC при продължителна употреба не е достатъчно проучена. Смята се, че те са по-склонни да причинят увреждане на черния дроб, отколкото кристалните NK. Следователно забавените форми на NDT не са одобрени за употреба в САЩ.

Ефективността на НК във вторичната превенция на ИБС е проучена в едно от най-известните ранни дългосрочни рандомизирани контролирани проучвания - Coronary Drug Project, приключило през 1975 г. Повече от 1000 пациенти са получавали НК по 3 g на ден в продължение на 5 години . NC терапията е придружена от намаляване на нивата на холестерола с 10%, TG с 26% и води до статистически значимо намаляване на честотата на нефатален миокарден инфаркт с 27% в сравнение с плацебо групата. Въпреки това, няма значително намаление на общата и коронарната смъртност. Едва при повторно изследване на пациенти, проведено 15 години след края на това проучване, се установява, че в групата на лицата, приемащи НК, е регистрирана по-ниска смъртност.

По този начин NK е ефективно лекарство за понижаване на липидите, широкото използване на което е възпрепятствано от висока честота на симптоматични странични ефекти, риск от органотоксични ефекти (особено хепатотоксичност) и необходимостта от внимателно лабораторно проследяване на нивата на трансаминазите.

Производни на фибринова киселина

Предшественикът на тази група лекарства е клофибратът, който се използва широко за профилактика и лечение на атеросклероза през 60-70-те години. Впоследствие, след като се проявяваха недостатъците му, той практически беше заменен от други фибрати – гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат (табл. 11). Механизмът на действие на фибратите е доста сложен и не е напълно изяснен. Те повишават катаболизма на VLDL чрез повишаване на активността на липопротеин липаза. Има също инхибиране на синтеза на LDL и повишена екскреция на холестерол в жлъчката. В допълнение, фибратите понижават нивото на свободните мастни киселини в кръвната плазма. Поради преобладаващия ефект на фибратите върху метаболизма на VLDL, основният им ефект е да понижат нивото на триглицеридите (с 20-50%). Нивото на холестерола и LDL холестерола се понижава с 10-15%, а съдържанието на HDL холестерола леко се повишава.

Таблица 11. Имена и дозировки на фибрати

Освен че влияят на нивото на LP, фибратите променят своя качествен състав. Доказано е, че гемфиброзил и безафибрат намаляват концентрацията на "малък плътен" LDL, като по този начин намаляват атерогенността на този клас лекарства. Клиничното значение на този ефект обаче не е изяснено. В допълнение, по време на терапията с фибрат се наблюдава повишаване на антикоагулантната и фибринолитичната активност, по-специално намаляване на нивото на циркулиращия фибриноген, както и агрегацията на тромбоцитите. Значението на тези потенциално благоприятни ефекти също не е установено.

Фибратите са лекарствата на избор при пациенти с рядък тип III HLP, както и тип IV HLP с високо ниво на TT. При типове HLP IIa и IIc те се разглеждат като резервна група лекарства. Фибратите обикновено се понасят добре. Най-значимият страничен ефект на клофибрат е увеличаването на литогенността на жлъчката и увеличаването на честотата на жлъчнокаменната болест, във връзка с което той практически е престанал да се използва. Не е доказан повишен риск от жлъчнокаменна болест по време на терапия с гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат, но тази възможност не може да бъде изключена. В редки случаи фибратите причиняват миопатия, особено когато се комбинират със статини. Възможно е също да има потенциране на ефекта на индиректните антикоагуланти, поради което се препоръчва дозировката им да се намали наполовина. От симптоматичните странични ефекти, гадене, анорексия, чувство на тежест в епигастричния регион, които се срещат при 5-10% от пациентите, заслужават да се споменат.

Един от факторите, възпрепятстващи широкото използване на фибрати за първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест, е несъответствието на данните за техния ефект върху дългосрочната прогноза. Първата информация за употребата на фибрати за първична профилактика на коронарна артериална болест е получена през 1978 г. след приключване на съвместното проучване на СЗО. Включва 10 000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст от 30 до 59 години. Половината от тях са получавали клофибрат 1600 mg на ден за 5,3 g, а половината са получавали плацебо. Терапията с клофибрат е придружена от намаляване на нивото на общия холестерол с 9% и честотата на коронарната артериална болест - с 20%. Въпреки това, в резултат на значително увеличение на некоронарните смъртни случаи, общата смъртност в основната група се увеличи с 47%, което стана широко известно и доведе до забраната на лекарството в много страни. Сега обаче се смята, че този резултат е резултат от методологични грешки в планирането на изследването и анализа на получените данни.

Влиянието на дългосрочната терапия с клофибрат в рамките на програмата за вторична профилактика на коронарната артериална болест е оценено в известно проучване - Coronary Drug Project, резултатите от което са публикувани през 1975 г. Клофибрат при 1800 mg на ден в продължение на 5 години са получавали 1103 пациенти с миокарден инфаркт. Нивото на общия холестерол намалява с 6%, а TG - с 22%. Беше отбелязано 9% намаление на честотата на повторен миокарден инфаркт и смъртността от ИБС, но тези промени не бяха статистически значими. Общата смъртност не се променя значително.

Следващият опит за изследване на ефективността на фибратите при дългосрочна терапия е направен в проучването в Хелзинки, резултатите от което са публикувани през 1987 г. В него са включени около 4000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст от 40 до 55 години. Терапията в продължение на 5 години с гемфиброзил от 1200 mg на ден води до намаляване на общия холестерол с 10%, на LDL холестерола с 11%, повишаване на HDL холестерола с 11% и намаляване на TG с 35%. Основният резултат от проучването е 26% намаление на смъртността от ИБС, но общата смъртност не е намаляла в резултат на увеличаване на несърдечната смъртност. Последващият анализ разкрива подгрупа от пациенти с най-висок риск от коронарна артериална болест, при които терапията с гемфиброзил е най-ефективна. Това са лица с ниво на TG над 200 mg / dl и съотношение на LDL-C към HDL-C повече от 5. При такива пациенти честотата на усложненията на ИБС по време на лечението намалява със 71%.

По този начин понастоящем няма данни, които да ни позволят да твърдим, че дългосрочната терапия с фибрат води до увеличаване на процента на преживяемост на пациенти с коронарна артериална болест (с изключение на селективна група пациенти) или пациенти с повишена риск от неговото развитие.

Пробукол

Пробукол е лекарство, подобно по структура на хидрокситолуен, съединение с мощни антиоксидантни свойства. Всъщност хиполипидемичният ефект на пробукол е много умерен и се характеризира с намаляване на нивото на общия холестерол с 10% и намаляване на HDL холестерола с 5-15%. Интересно е да се отбележи, че за разлика от други липидопонижаващи лекарства, пробукол не повишава, а намалява нивото на HDL-C. Липидопонижаващият ефект на пробукол се дължи на активирането на нерецепторни пътища за извличане на LDL от кръвта. Смята се, че пробуколът има силни антиоксидантни свойства и предотвратява окисляването на LDL.

Ефективността на пробукол е изследвана главно в експериментални модели на атеросклероза. По-специално, доказано е, че при зайци Watanabe, които са модел на фамилна хиперхолестеролемия поради липсата на B/E рецептори, пробуколът причинява регресия на атеросклеротичните плаки. Ефективността на пробукол при хора не е доказана, по-специално не са доказани неговите антиоксидантни свойства. Ефектът от дългосрочната терапия с това лекарство върху честотата на коронарната артериална болест и честотата на нейните усложнения не е проучен.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога има странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Пробукол предизвиква увеличаване на продължителността на QT интервала, което може да доведе до тежки камерни аритмии.

Поради това пациентите, приемащи това лекарство, изискват внимателно ЕКГ наблюдение. Лекарството трябва да се приема на празен стомах, тъй като е липофилно и мазните храни повишават усвояването му. Пробукол се предписва 500 mg 2 пъти на ден.

Комбинирана лекарствена терапия за HLP

Използва се комбинация от липидопонижаващи лекарства за засилване на холестерол-понижаващия ефект при пациенти с тежка хиперхолестеролемия, както и за нормализиране на съпътстващите липидни нарушения - повишени нива на TG и ниски нива на HDL холестерол. Обикновено комбинацията от относително ниски дози от две лекарства с различни механизми на действие е не само по-ефективна, но и по-добре поносима от приемането на високи дози от едно лекарство. Комбинираната терапия може да неутрализира потенциално неблагоприятните ефекти на монотерапията с определени лекарства върху параметрите на липидния профил. Например, при пациенти с тип II HLP, фибратите, като нормализират нивото на TG и HDL холестерола, могат да повишат съдържанието на LDL. Когато в тази ситуация се комбинират фибрати с никотинова киселина или със статини, този нежелан ефект не се появява. Класическата комбинация от никотинова киселина с анионобменни смоли е много ефективна, но, подобно на монотерапията с тези лекарства, се характеризира с доста висока честота на страничните ефекти. Понастоящем при пациенти с HLP тип IIa най-често се използва комбинацията от статини с анионобменни смоли или с никотинова киселина, а при пациенти с HLP тип IIb се използват статини с никотинова киселина или фибрати (Таблица 12).

Таблица 12. Комбинации от липидопонижаващи лекарства

Способността на комбинираната липидо-понижаваща терапия да предотвратява прогресирането на атеросклерозата на коронарните артерии е специално проучена в редица проучвания със сериен коронарен ангиографски контрол. Проучването за лечение на фамилна атеросклероза (FATS) включва 120 мъже с хиперхолестеролемия, повишен апопротеин B, положителна фамилна анамнеза и стеноза на 1-3 коронарни артерии, документирана чрез коронарна ангиография. В продължение на 2,5 години пациентите са получавали секвестранта на жлъчните киселини колестипол 30 g на ден в комбинация с ловастатин (40-80 mg на ден) или никотинова киселина (4-6 g на ден). Терапията с ловастатин и холестипол води до намаляване на общия холестерол с 34% и на LDL холестерола с 46% и до предотвратяване на прогресията и регресията на стенотични промени в коронарните артерии при повечето пациенти. Малко по-слабо изразен хиполипидемичен и ангиопротективен ефект се наблюдава при приемане на холестипол в комбинация с никотинова киселина. В групата на пациентите, приемащи плацебо, прогресията на атеросклеротичните промени се наблюдава при 90% от пациентите.

При недостатъчна ефективност на комбинацията от две лекарства за понижаване на липидите в най-тежките, рефрактерни случаи трябва да се прибегне до комбинация от три лекарства, например статини със секвестранти на жлъчните киселини и никотинова киселина. Такава тактика може да осигури успех, например, при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия.

Трябва да се има предвид, че когато се използват комбинации от липидопонижаващи лекарства, рискът от токсични нежелани реакции се увеличава значително, което изисква подходящи предпазни мерки. Терапията със статини в комбинация с фибрати е свързана с риск от развитие на миопатия, а комбинираната употреба на статини и никотинова киселина е свързана с повишен риск от миопатия и увреждане на черния дроб. Следователно, такива комбинации от лекарства за понижаване на липидите изискват доста често проследяване както на нивото на трансаминазите, така и на креатинфосфокиназата.

Нелекарствена терапия на HLP

В специални случаи при лечението на HLP могат да се използват хирургични методи, плазмафереза, а в бъдеще се разработват методи за генно инженерство.

През 1965 г. е предложена хирургия с частичен илеобайпас за лечение на хиперхолестеролемия. Състои се в изключване на по-голямата част от илеума с налагане на анастомоза между неговия проксимален край и началния участък на дебелото черво. В същото време съдържанието на тънките черва заобикаля областите, където се извършва реабсорбция на жлъчни соли, и тяхната екскреция се увеличава няколко пъти. В резултат на това се наблюдава значително понижение на нивото на холестерола и LDL холестерола (до 40%), което е сравнимо по тежест с това, което се получава при прием на холестирамин 32 g на ден. След операцията понякога се появява тежка диария, която се лекува успешно с холестирамин. Пациентите се нуждаят от доживотни инжекции с витамин В12 от 1000 микрограма веднъж на всеки три месеца.

В миналото парциалната илео-байпас хирургия се считаше за сериозна алтернатива на фармакологичната терапия при пациенти с тежки, рефрактерни варианти на HLP. През 1980 г. стартира и през 1990 г. - завърши специално проучване - Програмата за хирургичен контрол на HLP (POSCH), която включва 838 пациенти с хиперхолестеролемия, претърпели инфаркт на миокарда. Според 10-годишно проследяване и периодично повтарящи се коронарни ангиографски изследвания, в групата на пациентите, които са претърпели операция, намаление на нивата на холестерола с 23%, намаляване на честотата на повторен миокарден инфаркт и честотата на коронарна смърт с 35% и забавяне на прогресията на коронарната атеросклероза в сравнение с пациентите от контролната група, получаващи конвенционална терапия. Понастоящем, с попълването на терапевтичния арсенал от лекарства за понижаване на липидите с група статини, частичното илео-шунтиране практически е загубило значението си.

Радикално лечение при пациенти с изключително рядка хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е чернодробната трансплантация. Поради факта, че черният дроб на донора съдържа нормално количество V / E рецептори, които улавят холестерола от кръвта, нивото му спада до нормално няколко дни след операцията. Първата успешна чернодробна трансплантация за фамилна хиперхолестеролемия е извършена през 1984 г. на 7-годишно момиче. След това са описани още няколко успешни случая на тази интервенция.

За лечение на пациенти с хомозиготна и хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, резистентни към диетична терапия и липидопонижаващи лекарства, се използва LDL афереза. Същността на метода се състои в извличането на апо-В-съдържащи лекарства от кръвта чрез екстракорпорално свързване с имуносорбенти или декстранцелулоза. Веднага след тази процедура нивото на LDL холестерола се понижава със 70-80%. Ефектът от интервенцията е временен, поради което са необходими редовни доживотни повторни сесии на интервали от 2 седмици – 1 месец. Поради сложността и високата цена на този метод на лечение, той може да се използва при много ограничен кръг пациенти.