PNG заболяване. Причини, симптоми и видове хемоглобинурия
Представени са материали от учебно помагалоУниверситет RUDN
анемия Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Алпидовски В.К., Огурцов П.П. – М.: Медицинска информационна агенция LLC, 2013. – 264 с.
Копирането и възпроизвеждането на материали без посочване на авторите е забранено и се наказва от закона.
Пароксизмална нощна хемоглобинурия(PNH) е придобита клонална хемолитична анемия, свързана с дефект в мембраната на кръвните клетки, поради което заболяването се счита за групата на мембранопатиите и е единствената придобита мембранопатия сред заболяванията от тази група. Мутацията, водеща до мембранен дефект в PNH, възниква на нивото на плурипотентната стволова клетка и причината за мутацията остава неясна.
PNH се среща с честота 1:500 000 от населението. Заболяват хора от всички възрастови групи, но по-често – на възраст 30 – 40 години. Мъжете и жените боледуват еднакво често.
Етиология и патогенеза
Точкова генна мутацияПИГА върху хромозома 22 или X хромозома на плурипотентни стволови клетки (PSC) води до нарушаване на образуването на фосфатидилинолинова киселина и протеини на повърхността на кръвните клетки CD 55 и CD 59, образувайки система в нормалните клетки, която блокира увреждащия ефект върху мембраната на активирания комплемент поради образуването на каскада CD 5b –9 – комплекс, който повлиява протеолитично клетъчната мембрана.
По този начин липсата на фактори на повърхността на кръвните клетки, които пречат на функцията на комплемента, води до лизиране на дефектни еритроцити, неутрофили и тромбоцити.
При PNH в кръвта на пациентите има два клонинга: нормален и патологичен, а клиничната картина и тежестта на заболяването до голяма степен зависят от съотношението на тези клонове.
Клиника
Протеолитичното действие на активирания комплемент води до интраваскуларно разрушаване на дефектни червени кръвни клетки, което се проявява хемоглобинурия. Активирането на комплемента става през нощта по време на сън, поради изместване на рН към киселата страна.
Клинично хемолизата по време на сън се проявява чрез освобождаване на черна урина по време на сутрешна диуреза, оплаквания от неразположение, замаяност и поява на жълтеникавост на склерата. В допълнение, хемолизата може да бъде провокирана от инфекциозни заболявания и някои лекарства.
В допълнение към анемичните симптоми, свързани с хемолизата, важна роляиграе в клиниката PNG тромботични усложнения, причинени от освобождаването на тромбопластин и редица активни ензими от разрушените клетки.
Често едно от първите оплаквания на пациента е коремна болка, симулираща различни остри коремни патологии. Болката в корема е свързана с тромбоза на малки мезентериални артерии.
тромбофлебитсе среща при 12% от пациентите с ПНХ и може да се появи по различни начини. В един от вариантите състоянието на пациентите извън кризи е напълно задоволително, съдържанието Hb – около 80 – 90 g/l. При други пациенти една след друга следват тежки хемолитични кризи, водещи до тежка анемия. Те често са придружени от тромботични усложнения.
Лабораторни данни
По време на хемолитична криза може да има рязък спадниво на хемоглобина до 20 g/l и по-ниско и паралелно намаляване на броя на червените кръвни клетки. По време на периода на ремисия, съдържание Hb и червените кръвни клетки се увеличава обаче в в редки случаидостига долна границаЗа разлика от повечето мембранопатии, дефект в еритроцитната мембрана при ПНХ не се придружава характерни промениформи патологични червени кръвни клетки. Анемията в повечето случаи е нормоцитна и нормохромна по природа. Въпреки това, при значителна загуба на желязо в урината (в резултат на хемоглобинурия и хемосидеринурия), се развива хипохромия на еритроцитите. Съдържанието на ретикулоцити е повишено, но в много по-малка степен, отколкото при вродени мембранопатии с подобен интензитет на хемолиза. Анормални хемоглобини и понижена ензимна активност (с изключение на ацетилхолинестераза) не са открити в еритроцитите при ПНХ. Осмотичната устойчивост на еритроцитите не се променя. Когато еритроцитите от пациенти с PNH се инкубират в стерилни условия, се наблюдава по-голяма от нормалната автохемолиза, която обаче не намалява с добавянето на глюкоза.
Броят на левкоцитите в повечето случаи е намален поради неутропения. Понякога има ляво изместване на левкограмата.
Броят на тромбоцитите също обикновено е нисък. Функциите на тромбоцитите не са нарушени.
При изследване костен мозъкеритроидна хиперплазия и признаци на недостатъчност на хематопоезата на костния мозък се откриват под формата на нарушено узряване на червените кръвни клетки и гранулоцитни елементи, както и намаляване на броя на мегакариоцитите, често с нарушено свързване кръвни плочици. При някои пациенти с PNH, заедно с признаци на дисхематопоеза, се открива хипоплазия на костния мозък, характерна за апластична анемия.
В случаите, когато се открият комплемент-чувствителни PNH еритроцити и симптоми на интраваскуларна хемолиза при пациенти с установена преди това хематопоетична аплазия, се диагностицира PNH синдром, който се е развил на фона на апластична анемия.
Трябва обаче да се помни за редки случаи на PNH, които завършват с апластична анемия поради изчерпване на хематопоезата на костния мозък от тежки хемолитични кризи и други неблагоприятни ефекти (инфекции, определени лекарствени средства и др.).
Важен лабораторен признак на PNH е хемоглобинурията. Съдържанието на свободен хемоглобин в плазмата поради вътресъдово разрушаване на еритроцитите при PNH, в зависимост от тежестта на хемолизата, варира от 11 до 280 mg% (при норма до 4 mg%).
Съдържанието на билирубин обикновено е леко повишено, главно поради неконюгираната фракция. Нивото на серумното желязо при PNH зависи от фазата на заболяването: по време на хемолитични кризи, поради освобождаването на хемоглобиново желязо в плазмата, се наблюдава феритинемия, а по време на тих период, поради загуба на желязо в урината, наблюдава се хипоферитинемия. Дефицитът на желязо при PNH, за разлика от желязодефицитната анемия, е придружен от едновременно намаляване на общия и латентен капацитет за свързване на желязо, очевидно поради нарушение на синтеза на трансферин в черния дроб.
Изследването на урината разкрива хемоглобинурия при повечето пациенти с ПНХ. При PNH хемоглобинът се появява в урината при относително ниска концентрация в плазмата, което е свързано с намаляване на съдържанието на плазмения хаптоглобин. По време на екскрецията на хемоглобина от бъбреците, част от него се реабсорбира и отлага в тубулния епител под формата на хемосидерин, който след това се екскретира в урината. Интересно е, че хемосидеринурия при ПНХ може да се открие по-често от хемоглобинурия, тъй като се развива и извън хемолитична криза.
Диагностиказаболяване е свързано с идентифициране на характеристика клинична картина, лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза (хемоглобинемия (червено оцветяване на кръвния серум след центрофугиране), намален хаптоглобин в кръвта, лека индиректна билирубинемия, повишен LDH, хемоглобинурия, хемосидеринурия). Диагнозата на PNH се основава на откриването на комплемент-чувствителни еритроцити, характерни за това заболяване. За тази цел се използват Тест за хема киселинаи по-чувствителен тест за захароза.
При извършване на Hem теста, изследваните червени кръвни клетки се инкубират в нормален серум, подкислен до рН 6,4. При тези условия се лизират само чувствителните към комплемента еритроцити. Трябва да се помни, че при ниско съдържание на PNH червени кръвни клетки в кръвта на пациента и при ниска активност на комплемента в серума, тестът на Hem може да даде отрицателни резултати.
По-чувствителен е тестът за захароза, при който изследваните червени кръвни клетки и малко количество нормален серум се поставят в изотоничен разтвор на захароза. В условия понижено напрежениев среда на захароза настъпва по-активна фиксация на комплемента върху повърхността на еритроцитите и лизис на комплемент-чувствителни PNH еритроцити.
Доказателство за наличието на PNH клон е откриването върху клетъчната мембрана на признаци, характерни за увреждане на PIG A гена. Съвременни методиПоточната цитофлуорометрия позволява да се определи наличието на еритроцити с пълен или частичен дефицит на CD59 молекули върху мембраната, но патологичните еритроцити не винаги могат да бъдат открити, като се има предвид наличието на тяхната изразена хемолиза. Най-надеждно е изследването на моноцитни гранулоцити, тъй като ядрените клетки са по-малко податливи на действието на комплемента.
Лечение
Поради липсата на ясни представи за патогенезата на PNH, лечението на това заболяване в момента е симптоматично.
За борба с анемията се използват заместващи кръвопреливания, чиято честота зависи от тежестта на хемолизата и компенсаторната активност на костния мозък. Трябва да се помни, че трансфузията на прясна цяла кръв на пациенти с PNH често е придружена от повишена хемолиза. Причината за тази реакция е неясна. Пациентите с PNH понасят по-добре трансфузии на цяла кръв или червени кръвни клетки с дълги периоди на съхранение (повече от 7-8 дни) и трансфузии на 3-5 пъти промити червени кръвни клетки, освободени от левкоцити и тромбоцити. Използването на промити червени кръвни клетки е най-добрият метод за трансфузия при лечението на PNH. Когато възникне реакция към измити червени кръвни клетки поради развитието на изосенсибилизация, е необходим индивидуален избор на донор според индиректната реакция на Coombs (фиг. 12).
Важно място в лечението на ПНХ заемат добавки с желязо и андрогенни хормони. Терапията с добавки с желязо се препоръчва при пациенти с PNH, когато се открият хипохромия на еритроцитите и намаляване на серумните нива на желязо по време на тихия ход на заболяването. Добавките с желязо трябва да се използват внимателно (в малки дози и само peros ), тъй като е известна способността им да провокират тежки хемолитични кризи при някои пациенти с ПНХ.
Използването на андрогени при PNH се основава на стимулиращия ефект на тези хормони върху еритропоезата. Предписването на Nerabol или негови аналози в доза от 30 – 40 mg/ден насърчава повече бързо възстановяваненивото на хемоглобина след хемолитичен епизод и по този начин значително намалява необходимостта от кръвопреливания. Използването на андрогени е особено ефективно при ПНХ с хемопоетична хипоплазия.
Тактиката за лечение на тромботични усложнения зависи от местоположението на тромбозата, продължителността и състоянието на коагулационната система. В случаите, когато това усложнение застрашава живота на пациента, е необходимо да се използва комплексна тромболитична и антикоагулантна терапия (фибринолизин или урокиназа, никотинова киселина, хепарин и антикоагуланти непряко действие) съгласно общите терапевтични правила и в достатъчни дози.
Тъй като има съобщения за повишена хемолиза след приложение на хепарин, този антикоагулант трябва да се използва с голямо внимание.
Спленектомия за PNH не е показана, тъй като постоперативен периодчесто се усложнява от тромбоза на мезентериалните съдове. Рискът от операция е приемлив само ако има тежки симптомихиперспленизъм: дълбока левкопения, усложнена от чести инфекции и/или тромбоцитопения, придружена от тежък хеморагичен синдром.
Разработено е модерно генетично технологично лекарство Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), което е регистрирано от FDA (Food and Drug Administration) за лечение на деца и възрастни, страдащи от PNH. Екулизумаб е гликозилирано хуманизирано моноклонално антитяло - имуноглобулин капа (IgG2/4k), което се свързва с човешки комплементен протеин C5 и инхибира активирането на комплементно-медиирания клетъчен лизис. Антитялото се състои от постоянни региони на човешки имуноглобулин и комплементарно определени региони на миши имуноглобулин, вградени в променливите региони на леките и тежките вериги човешко антитяло. Екулизумаб съдържа две тежки вериги от 448 аминокиселини всяка и две леки вериги от 214 аминокиселини всяка. Молекулното тегло е 147870 Da. Екулизумаб се произвежда в култивирана миша миеломна клетъчна линия NS0 и се пречиства с помощта на афинитетна и йонообменна хроматография. Процесът на производство на веществото включва и процеси на специфично инактивиране и отстраняване на вируси.
Екулизумаб потиска крайната активност на човешкия комплемент, като има висок афинитет към неговия C5 компонент. Като следствие, разцепването на C5 компонента в C5a и C5b и образуването на крайния комплементен комплекс C5b–9 са напълно блокирани. По този начин екулизумаб възстановява регулацията на активността на комплемента в кръвта и предотвратява интраваскуларната хемолиза при пациенти с ПНХ. От друга страна, дефицитът на терминалния комплемент е придружен от повишена честота на инфекции с капсулирани микроорганизми, главно менингококова инфекция. В същото време екулизумаб поддържа съдържанието на продукти за ранно активиране на комплемента, необходими за опсонизацията на микроорганизмите и екскрецията имунни комплекси. Предписването на Soliris на пациенти е придружено от бързо и стабилно намаляване на терминалната активност на комплемента. При повечето пациенти с ПНХ плазмената концентрация на екулизумаб от около 35 μg/ml е достатъчна за пълното инхибиране на интраваскуларната хемолиза, индуцирана от терминално активиране на комплемента.
С уникални нови клинични резултати и нововъзникващи терапевтични възможности, които лекарите да запазят пълноценен животи здравето на пациентите екулизумаб е регистриран ускорено, без провеждане на трета фаза клинични изпитвания– това ще спаси много животи, както на деца, така и на възрастни.
В тази връзка, след регистрация в САЩ, Европейският комитет за лекарстваиздаде положително становище за ускорена регистрация на Eculizumab в Европа, която също се очаква в близко бъдеще.
Имайки в предвид висока ценаекулизумаб, невъзможността с негова помощ да повлияе на причината за заболяването и факта, че трябва да се използва през целия живот, резервната стратегия е най-приложима за него, предназначена специално за пациенти с голям брой PNH клетки или за пациенти с склонност към образуване на тромби, независимо от размера на PNG клона.
Понастоящем единствения начин радикално лечение PNH е алогенна трансплантация на костен мозък.
Ход и прогноза
Прогнозата зависи от тежестта на основното заболяване, по-лоша при пациенти, зависими от кръвопреливания, с тежка тромбоза. При 10% от пациентите се наблюдават спонтанни ремисии на заболяването, при други се трансформира в апластична анемия, MDS, при 5% - в остра левкемия. Средната продължителност на живота е 10-15 години.
PNH е хроничен и в момента е все още напълно неизлечима болест. Тежестта на PNH и прогнозата до голяма степен зависят от размера на комплемент-чувствителната еритроцитна популация, компенсаторната способност на костния мозък и появата на усложнения, особено венозна тромбоза. Идеята за тежка прогноза за PNH отвъд напоследъквъв връзка с въвеждането на актив симптоматична терапиясе е променило значително.
Увеличава се броят на пациентите, които са били в състояние на клинична и хематологична компенсация от дълго време и които са подложени на лечение в този момент. нормално изображениеживот. Честотата на тежки животозастрашаващатромбоза. При някои пациенти с течение на времето се наблюдава смекчаване на заболяването с намаляване на дела на комплемент-чувствителните еритроцити. В редки случаи се описва пълното изчезване на патологичните червени кръвни клетки, което показва фундаменталната възможност за излекуване на заболяването.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (ПНХ) е придобито заболяване, проявяващо се с персистираща хемолитична анемия, пароксизмална или персистираща хемоглобинурия и интраваскуларна хемолиза. Рядкостта на този тип хемолитична анемия се характеризира с факта, че PNH засяга 1 човек на половин милион, предимно млади хора.
Причини за заболяването понастоящемвремето не е известно със сигурност. Предполага се, че възниква поради появата на анормален клонинг на червени кръвни клетки, склонни към интраваскуларна хемолиза. От своя страна непълноценността на червените кръвни клетки е следствие от структурни и биохимични дефекти в тяхната мембрана. Известно е, че липидната пероксидация се активира в дефектна мембрана, което допринася за бързото лизиране на червените кръвни клетки; в допълнение, в патологичен процесучастват анормални клонове на гранулоцити и тромбоцити. Основната роля в появата на тромботични усложнения на PNH принадлежи на вътресъдовото разрушаване на еритроцитите и инициирането на кръвосъсирването от фактори, освободени по време на този процес. PNH, като правило, започва постепенно и протича хронично с периодични кризи. Кризите провокират вирусни инфекции, хирургични интервенции, психо-емоционален стрес, менструация, употреба на редица лекарства и храни.
Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия
Симптоми на PNH по време на криза:
- пароксизмална болка в коремната кухина;
- болка в лумбална област;
- жълтеница кожатаи склера; хипертермия; пастообразност на лицето;
- черен цвят на урината, предимно през нощта;
- рязко понижаване на кръвното налягане;
- преходно увеличение на далака;
- спиране на отделянето на урина.
В някои случаи хемолитична кризазавършва фатално.
Симптоми на PNH извън кризата:
- обща слабост;
- блед цвят на кожата с жълтеникав оттенък;
- анемия;
- склонност към тромбоза; хематурия; увеличена артериално налягане; уголемяване на черния дроб; диспнея; сърдечен пулс; чести инфекциозни заболявания.
Диагностика
- Кръвен тест: анемия (нормохромна, по-късно хипохромна), умерена левкоцитопения и тромбоцитопения, нивото на серумното желязо е значително намалено.
- Изследване на урина: черно оцветяване, хемоглобинурия, хемосидеринурия, протеинурия. Тестът за бензидин в урината на Gregersen е положителен.
- Специфичният тест на Хам е положителен.
- Специфичният тест на Хартман е положителен.
- Пункция на костен мозък: хиперплазия на червената кръвотворна линия, но с тежко протичанеМоже също да се наблюдава хипоплазия на костния мозък и увеличаване на количеството на мастната тъкан в костния мозък.
Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия
Лечението на PNH е симптоматично и се състои главно от заместващи кръвопреливания, чийто обем и честота зависят от „отговора“ на тези мерки. При лечение на ПНХ метандростенолон се използва в доза от 30-50 mg/ден в продължение на поне 2-3 месеца. Борбата с хипоплазията на костния мозък се провежда чрез интравенозно приложение на антитимоцитен имуноглобулин в доза от 150 mg / ден в продължение на 4 до 10 дни. Препоръчва се перорален прием на железни добавки в малки дози. Понякога добър ефектдайте кортикостероиди високи дози. Хипоплазията на костния мозък с развитието на тромботични усложнения е индикация за неговата трансплантация. Описано изолирани случаивъзстановяване от PNH, в някои случаи продължителността благоприятен курсЗаболяването продължава няколко десетилетия.
Основни лекарства
Има противопоказания. Необходима е консултация със специалист.
Какво представлява пароксизмалната нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели) -
Пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели, болест на Щрюбинг-Маркиафава)- придобита хемолитична анемия, свързана с интраваскуларно разрушаване на дефектни червени кръвни клетки.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е рядко придобито заболяване, причинено от увреждане на мембраната на еритроцитите и характеризиращо се с хронична хемолитична анемия, периодична или постоянна хемоглобинурия и хемосидеринурия, явления на тромбоза и хипоплазия на костния мозък. Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е една от редките форми на хемолитична анемия. Има 1 случай на това заболяване на 500 000 здрави индивида. Това заболяване обикновено се диагностицира за първи път при хора на възраст 20-40 години, но може да се появи и при по-възрастни хора.
Какво провокира / Причини за пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели):
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е придобито заболяване, очевидно причинено от инактивираща соматична мутация в една от стволовите клетки. Мутантният ген (PIGA) се намира на X хромозомата; мутацията нарушава синтеза на гликозилфосфатидилинозитол. Този гликолипид е необходим за фиксиране на редица протеини върху клетъчната мембрана, включително CD55 (фактор, който ускорява инактивирането на комплемента) и протектин.
Към днешна дата е установено, че при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия липсват около 20 протеина в кръвните клетки. Наред с патологичния клон, пациентите имат и нормални стволови клетки и кръвни клетки. Пропорцията на патологичните клетки е различна при различните пациенти и дори при един и същ пациент по различно време.
Предполага се също, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия възниква поради пролиферацията на дефектен клонинг на стволови клетки от костен мозък; такъв клонинг води до най-малко три популации от еритроцити, които се различават по чувствителност към активирани компоненти на комплемента. в най-голяма степенприсъщи на младите циркулиращи червени кръвни клетки.
При пароксизмална нощна хемоглобинурия, левкоцитите и тромбоцитите, подобно на еритроцитите, също се характеризират със структурни дефекти в мембраните си. Липсата на имуноглобулини на повърхността на тези клетки предполага, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия не принадлежи към автоагресивните заболявания. Натрупаните данни показват наличието на две независими популации от еритроцити - патологични (неоцелели до зрялост) и здрави. Еднаквостта на увреждане на мембраните на еритроцитите, левкоцитите и тромбоцитите е аргумент в полза на факта, че най-вероятнопатологичната информация се получава от общата прекурсорна клетка на миелопоезата. Водещата роля в генезиса на тромботичните усложнения принадлежи на вътресъдовото разрушаване на червените кръвни клетки и стимулирането на коагулационния процес от фактори, освободени по време на тяхното разпадане.
Патогенеза (какво се случва?) по време на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели):
Поради липсата на два протеина - ускоряващ разпада фактор (CD55) и протектин (CD59, инхибитор на комплекса за атака на мембраната) - чувствителността на еритроцитите към литичното действие на комплемента се повишава. Факторът за ускоряване на разпада унищожава C3-конвертазите и C5-конвертазите на класическия и алтернативния път, а протектинът предотвратява полимеризацията на компонента C9, катализирана от комплекса C5b-8, и следователно нарушава образуването на комплекса за атака на мембраната.
Тромбоцитите също нямат тези протеини, но техният живот не се съкращава. От друга страна, активирането на комплемента индиректно стимулира агрегацията на тромбоцитите и повишава кръвосъсирването. Това вероятно обяснява склонността към тромбоза.
Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели):
Има идиопатична форма на пароксизмална нощна хемоглобинурия и пароксизмална нощна хемоглобинурия под формата на синдром, който придружава редица заболявания. Рядък е и уникален вариант на идиоматична пароксизмална нощна хемоглобинурия, чието развитие е предшествано от фаза на хематопоетична хипоплазия.
Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинуриямного променлива - от лека доброкачествена до силно агресивна. При класическата форма хемолизата настъпва, докато пациентът спи (нощна хемоглобинурия), което може да се дължи на лек спадрН на кръвта през нощта. Въпреки това, хемоглобинурия се наблюдава само при приблизително 25% от пациентите и при много не през нощта. В повечето случаи заболяването се проявява със симптоми на анемия. След тежка инфекция могат да възникнат хемолитични огнища физическа дейност, хирургична интервенция, менструация, кръвопреливане и прилагане на добавки с желязо за терапевтични цели. Хемолизата често е придружена от болки в костите и мускулите, неразположение и треска. Характерните признаци включват бледност, жълтеница, бронзово оцветяване на кожата и умерена спленомегалия. Много пациенти се оплакват от затруднено или болка при преглъщане и често възникват спонтанна интраваскуларна хемолиза и инфекции.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия често придружава апластична анемия, прелевкемия, миелопролиферативни заболявания и остра миелоидна левкемия. Откриването на спленомегалия при пациент с апластична анемия трябва да служи като основа за изследване за идентифициране на пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Анемията често е тежка, с нива на хемоглобина от 60 g/L или по-ниски. Левкопенията и тромбоцитопенията са чести. В намазка периферна кръвКато правило се наблюдава картина на нормоцитоза, но при продължителна хемосидеринурия възниква дефицит на желязо, проявяващ се с признаци на анизоцитоза и наличие на микроцитни хипохромни еритроцити. Броят на ретикулоцитите е повишен, освен ако няма костно-мозъчна недостатъчност. Костният мозък в началото на заболяването обикновено е хиперпластичен, но по-късно може да се развие хипоплазия и дори аплазия.
Ниво алкална фосфатазав неутрофилите той е намален, понякога до пълната му липса. Всички признаци на интраваскуларна хемолиза могат да бъдат налице, но обикновено се наблюдава тежка хемосидеринурия, водеща до дефицит на желязо. В допълнение, хроничната хемосидеринурия причинява отлагане на желязо в бъбречни тубулии дисфункция на техните проксимални части. Антиглобулинов тест, като правило, е отрицателен.
Венозната тромбоза се среща при приблизително 40% от пациентите и е основната причина за смърт. Обикновено се засягат вените на коремната кухина (чернодробни, портални, мезентериални и други), което се проявява със синдром на Budd-Chiari, застойна спленомегалия и коремна болка. Тромбозата на дуралните синуси е по-рядка.
Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели):
Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинуриятрябва да се подозира при пациенти с хемолитична анемия, придружена от черна урина, левко- и тромбоцитопения и тромботични усложнения. важноима микроскопия на уринен седимент, оцветен за желязо, за откриване на хемосидеринурия, положителен тест за урина с бензидин на Gregersen.
В кръвта се открива нормохромна анемия, която по-късно може да стане хипохромна. Броят на ретикулоцитите е леко увеличен. Броят на левкоцитите и тромбоцитите е намален. Плазменото съдържание на свободен хемоглобин се повишава. В някои случаи се наблюдава намаляване на серумното желязо и повишаване на нивата на билирубина. Нивата на протеин и хемоглобин могат да бъдат открити в урината.
Миелограмата обикновено показва признаци на повишена еритропоеза. При биопсия на костен мозък има хиперплазия на хематопоетичната тъкан поради увеличаване на броя на еритро- и нормобластите, натрупване на хемолизирани еритроцити в лумените на разширените синуси и зони на кръвоизлив. Възможно е да се увеличи броят на плазмените и мастни клетки. Броят на гранулоцитите и мегакариоцитите обикновено е намален. При някои пациенти могат да се открият полета на опустошение, представени от едематозна строма и мастни клетки. Забележимо увеличение на мастната тъкан в костния мозък се открива, когато заболяването е придружено от развитие на хематопоетична хипоплазия.
Специфични за пароксизмалната нощна хемоглобинурия са тестът на Хем (киселинен тест) и тестът на Хартман (захарозен тест), тъй като се основават на най-характерния признак за това заболяване - свръхчувствителност PNH-дефектни еритроцити за допълване.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия може да започне с предишна хипоплазия на хематопоезата, понякога се появява на по-късни етапи. В същото време има случаи с появата на признаци на интраваскуларна хемолиза в различни стадии на заболяването, с положителни киселинни и захарни тестове. В такива случаи се говори за PNH синдром или хипопластична анемия. Ние описваме пациенти, които са развили остра миелобластна левкемия и еритромиелоза на фона на пароксизмална нощна хемоглобинурия, преходен синдром на пароксизмална нощна хемоглобинурия с остра миелобластна левкемия, остеомиелосклероза и метастази на рак в костния мозък. При наследствена дизеритропоетична анемия с многоядрени нормобласти, положителен тестХема.
В някои случаи е необходимо да се извърши диференциална диагнозамежду пароксизмална нощна хемоглобинурия и автоимунна хемолитична анемия с топли хемолизини, когато тестът за захароза може да даде фалшив положителен резултат. Кръстосаният тест за захароза, използващ кръвния серум на пациента и червените кръвни клетки на донора, който открива наличието на хемолизини, помага за правилната диагноза. При теста за захароза активирането на комплемента се осигурява от ниската йонна сила на инкубационния разтвор. Този тест е по-чувствителен, но по-малко специфичен от теста на Хем.
Най-чувствителният и специфичен метод е поточната цитофлуориметрия, която позволява да се определи липсата на протектин и фактор, ускоряващ инактивирането на комплемента върху еритроцитите и неутрофилите.
Диференциална диагнозаизвършва се с някои форми на автоимунна хемолитична анемия, протичаща с интраваскуларна хемолиза, бъбречно заболяване (с тежка протеинурия), апластична анемия, интоксикация с олово. В случай на тежка анемия са показани трансфузии на червени кръвни клетки, промити с изотоничен разтвор на натриев хлорид; за профилактика и лечение на тромбоза - антикоагулантна терапия. При недостиг на желязо се предписват добавки с желязо. Полезни са токоферолови препарати, както и анаболни хормони (неробол, ретаболил).
Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели):
Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинуриясимптоматично, защото специфична терапияне съществува. Основният метод за лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия е трансфузия на промити (поне 5 пъти) или размразени червени кръвни клетки, които като правило се понасят добре от пациентите за дълго време и не предизвикват изосенсибилизация. Трансфузии на прясно приготвена цяла кръв или червени кръвни клетки със срок на годност по-малък от 7 дни са противопоказани поради възможността от повишена хемолиза и развитие на кризи с хемоглобинурия поради наличието на левкоцити в тези трансфузионни среди, което води до образуване на на анти-левкоцитни антитела и активиране на комплемента.
Обемът и честотата на трансфузиите зависят от състоянието на пациента, тежестта на анемията и отговора на кръвопреливането. При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия честите трансфузии могат да произведат антиеритроцитни и антилевкоцитни антитела.
В тези случаи масата на червените кръвни клетки се избира според косвена проба Coombs, тя се измива многократно с физиологичен разтвор.
При лечението на пароксизмална нощна хемоглобинурия Nerobol се използва при дневна доза 30-50 mg поне 2-3 месеца. Въпреки това, при редица пациенти след спиране на лекарството или по време на лечението се наблюдава бързо увеличаване на хемолизата. Понякога приемането на лекарства от тази група е съпроводено с промени в функционални тестовечерен дроб, обикновено с обратим характер.
За борба с хипоплазията на костния мозък обикновено се използва антитимоцитен имуноглобулин, както при апластична анемия. Общата доза от 150 mg / kg се предписва интравенозно за 4-10 дни.
При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, поради постоянна загуба на желязо, често се развива железен дефицит в организма. Тъй като често се наблюдава повишена хемолиза при приемане на добавки с желязо, те трябва да се използват перорално и в малки дози. Антикоагуланти са показани след хирургична интервенция, обаче, те не трябва да се прилагат дълго време. Има редица съобщения за внезапно развитие на хемолиза след приложение на хепарин.
Съобщава се, че някои пациенти са имали полза от кортикостероиди в високи дози; Използването на андрогени може да бъде полезно.
Хипоплазията и тромбозата на костния мозък, особено при млади пациенти, са индикация за трансплантация на HLA-съвместим костен мозък от брат или сестраили сестри (ако има такива) вече са в ранна фазазаболявания. За унищожаване на патологичния клонинг на клетките е достатъчна конвенционалната подготвителна химиотерапия.
Ефективността на спленектомията не е установена, а самата операция се понася лошо от пациентите.
Кои лекари трябва да се свържете, ако имате пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Маркиафава-Мицели):
Притеснява ли те нещо? Искате ли да научите по-подробна информация за пароксизмалната нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели), нейните причини, симптоми, методи на лечение и профилактика, хода на заболяването и диета след него? Или имате нужда от преглед? Можеш запишете си час при лекар– клиника евролабораториявинаги на ваше разположение! Най-добрите лекарище ви прегледа, ще проучи външни признаци и ще ви помогне да идентифицирате болестта по симптоми, ще ви посъветва и ще ви предостави необходима помощи постави диагноза. вие също можете обадете се на лекар у дома. Клиника евролабораторияотворен за вас денонощно.
Как да се свържете с клиниката:
Телефонен номер на нашата клиника в Киев: (+38 044) 206-20-00 (многоканален). Секретарят на клиниката ще избере удобен ден и час за посещение при лекаря. Нашите координати и посоки са посочени. Разгледайте по-подробно всички услуги на клиниката в него.
(+38 044) 206-20-00
Ако преди това сте правили някакви изследвания, Не забравяйте да занесете резултатите от тях на лекар за консултация.Ако изследванията не са направени, ние ще направим всичко необходимо в нашата клиника или с наши колеги в други клиники.
Вие? Необходимо е да се подходи много внимателно към цялостното ви здраве. Хората не обръщат достатъчно внимание симптоми на заболяванияи не осъзнават, че тези заболявания могат да бъдат животозастрашаващи. Има много заболявания, които в началото не се проявяват в тялото ни, но накрая се оказва, че за съжаление вече е късно да се лекуват. Всяко заболяване има свои специфични симптоми, характерни външни прояви- т.нар симптоми на заболяването. Идентифицирането на симптомите е първата стъпка в диагностицирането на заболявания като цяло. За да направите това, просто трябва да го правите няколко пъти в годината. бъдете прегледани от лекарне само да се предотврати ужасна болест, но и подкрепа здрав умв тялото и организма като цяло.
Ако искате да зададете въпрос на лекар, използвайте секцията за онлайн консултация, може би там ще намерите отговори на вашите въпроси и ще прочетете съвети за грижа за себе си. Ако се интересувате от отзиви за клиники и лекари, опитайте се да намерите необходимата информация в раздела. Също така се регистрирайте на медицински портал евролабораторияза да сте в крак с времето последни новинии актуализации на информация на уебсайта, които автоматично ще ви бъдат изпращани по имейл.
Други заболявания от групата Болести на кръвта, кръвотворните органи и някои нарушения на имунния механизъм:
| В12 дефицитна анемия |
| Анемия, причинена от нарушен синтез и използване на порфирини |
| Анемия, причинена от нарушение на структурата на глобиновите вериги |
| Анемия, характеризираща се с носителство на патологично нестабилни хемоглобини |
| Анемия на Фанкони |
| Анемия, свързана с отравяне с олово |
| Апластична анемия |
| Автоимунна хемолитична анемия |
| Автоимунна хемолитична анемия |
| Автоимунна хемолитична анемия с непълни топлинни аглутинини |
| Автоимунна хемолитична анемия с пълни студови аглутинини |
| Автоимунна хемолитична анемия с топли хемолизини |
| Болести на тежките вериги |
| Болест на Werlhof |
| болест на фон Вилебранд |
| Болест на Ди Гулиелмо |
| Коледна болест |
| Болест на Марчиафава-Микели |
| Болест на Ранду-Ослер |
| Болест на алфа тежката верига |
| Болест на гама тежката верига |
| Болест на Henoch-Schönlein |
| Екстрамедуларни лезии |
| Косматоклетъчна левкемия |
| Хемобластози |
| Хемолитично-уремичен синдром |
| Хемолитично-уремичен синдром |
| Хемолитична анемия, свързана с дефицит на витамин Е |
| Хемолитична анемия, свързана с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G-6-PDH) |
| Хемолитична болест на плода и новороденото |
| Хемолитична анемия, свързана с механично увреждане на червените кръвни клетки |
| Хеморагична болест на новороденото |
| Злокачествена хистиоцитоза |
| Хистологична класификация на лимфогрануломатозата |
| DIC синдром |
| Дефицит на K-витаминозависими фактори |
| Дефицит на фактор I |
| Дефицит на фактор II |
| Дефицит на фактор V |
| Дефицит на фактор VII |
| Дефицит на фактор XI |
| Дефицит на фактор XII |
| Дефицит на фактор XIII |
| Желязодефицитна анемия |
| Модели на туморна прогресия |
| Имунни хемолитични анемии |
| Произход на хемобластозите от дървеници |
| Левкопения и агранулоцитоза |
| Лимфосарком |
| Лимфоцитом на кожата (цезариева болест) |
| Лимфоцитом на лимфните възли |
| Лимфоцитом на далака |
| Лъчева болест |
| Мартенска хемоглобинурия |
| Мастоцитоза (мастоцитна левкемия) |
| Мегакариобластна левкемия |
| Механизмът на инхибиране на нормалната хематопоеза при хемобластози |
| Обструктивна жълтеница |
| Миелоиден сарком (хлорома, гранулоцитен сарком) |
| миелом |
| Миелофиброза |
| Нарушения на коагулационната хемостаза |
| Наследствена а-фи-липопротеинемия |
| Наследствена копропорфирия |
| Наследствена мегалобластна анемия при синдром на Lesch-Nyan |
| Наследствена хемолитична анемия, причинена от нарушена активност на еритроцитните ензими |
| Наследствен дефицит на активност на лецитин-холестерол ацилтрансфераза |
| Наследствен дефицит на фактор X |
| Наследствена микросфероцитоза |
| Наследствена пиропойкилоцитоза |
| Наследствена стоматоцитоза |
| Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард) |
| Наследствена елиптоцитоза |
| Наследствена елиптоцитоза |
RCHR (Републикански център за развитие на здравеопазването към Министерството на здравеопазването на Република Казахстан)
Версия: Клинични протоколиМинистерство на здравеопазването на Република Казахстан - 2015 г
Пароксизмална нощна хемоглобинурия [marchiafava-micheli] (D59.5)
Онкохематология
Главна информация
Кратко описание
Препоръчва се
Експертен съвет
RSE към RVC "Републикански център"
развитие на здравеопазването"
Министерство на здравеопазването
И социално развитие
Република Казахстан
от 9 юли 2015 г
Протокол № 6
определение:
Пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH)- рядко е, придобито е, животозастрашаващо, прогресиращо системно заболяванекръв, характеризираща се с хронична интраваскуларна хемолиза, костномозъчна недостатъчност, повишен рискразвитие на тромботични усложнения, бъбречна недостатъчностИ белодробна хипертония. .
Име на протокола:Пароксизмална нощна хемоглобинурия при възрастни
Код на протокола:
Код по МКБ-10:
D59.5 - Пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Дата на разработване на протокола: 2015 г
Използвани съкращения в протокола:
* - лекарства, закупени при еднократен внос;
АА - апластична анемия;
АХ - артериална хипертония;
BP - кръвно налягане;
ALaT - аланин аминотрансфераза;
ACaT - аспартат аминотрансфераза;
HIV - човешки имунодефицитен вирус;
GGTP - гамаглутамил транспептидаза;
ELISA - ензимен имуноанализ;
КТ - компютърна томография;
LDH-лактат дехидрогеназа;
MDS - миелодиспластичен синдром;
MPO - миелопероксидаза;
NE - нафтил естераза;
UAC - общ анализкръв;
PNH - пароксизмална нощна хемоглобинурия;
sPNH - субклинична пароксизмална хемоглобинурия;
BMT - трансплантация на костен мозък;
Ултразвуков доплер ултразвук;
USDG - Доплер ехография;
Ехография - ултразвуково изследване;
EF - фракция на изтласкване;
FGDS - фиброгастродуоденоскопия;
RR - дихателна честота;
HR - сърдечна честота;
ЕКГ - електрокардиография;
EchoCG - ехокардиография;
NMRT - ядрено-магнитен резонанс томография;
CD - клъстер на диференциация;
HLA - човешка левкоцитна антигенна система;
Hb - хемоглобин;
Ht - хематокрит;
Tr - тромбоцити.
Потребители на протокола:терапевти, лекари Генерална репетиция, онколози, хематолози.
Скала за ниво на доказателства.
|
Класификация
Клинична класификация:
Има 3 основни форми на PNH.
1. Класическа формахарактеризиращ се с клинични и лабораторни признаци на вътресъдова хемолиза без признаци на други заболявания, свързани с костно-мозъчна недостатъчност (апластична анемия (AA), миелодиспластичен синдром (MDS), идиопатична миелофиброза).
2. ПНХ, диагностицирана при пациенти с АА (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)и изключително рядко с миелофиброза (идиопатична миелофиброза/PNH),когато при тези заболявания има клинични и / или лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза и в периферната кръв се определя клонинг на клетки с PNH фенотип.
3. Субклинична формазаболявания ( AA/sPNH, MDS/sPNH, идиопатична миелофиброза/sPNH), диагностициран при пациенти без клинични и лабораторни признацихемолиза, но в присъствието на малък клонинг на клетки с PNH фенотип (обикновено<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Изолирането на субклиничната форма на PNH няма самостоятелно клинично значение, но е необходимо, за да се осигури наблюдение на такива пациенти поради вероятността от увеличаване на размера на клона и прогресия на хемолизата, която може да доминира сред клиничните прояви и изисква подходящо терапия.
Като се има предвид фактът, че субклиничната форма на ПНХ при АА и/или МДС няма самостоятелно клинично значение.
Класическа PNG форма.
Пациентите с класически PNH обикновено имат тежка интраваскуларна хемолиза с повишени нива на серумна лактат дехидрогеназа (LDH), ретикулоцитоза и понижени нива на хаптоглобин. При този вариант на PNH няма окончателни морфологични признаци на други патологии на костния мозък (AA, MDS, миелофиброза) и кариотипните аномалии не са характерни
PNH на фона на синдроми на костномозъчна недостатъчност (AA/PNH, MDS/PNH).
При пациенти с AA/PNH и MDS/PNH се диагностицират клинични и лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза. В различни етапи от развитието на заболяването могат да преобладават симптоми на костномозъчна недостатъчност или интраваскуларна хемолиза, а в някои случаи има комбинация от двете. Въпреки факта, че при пациенти с малък PNH клонинг заболяването обикновено протича с минимални симптоми и се отбелязват само лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза, е необходимо наблюдение (два пъти годишно). Това се дължи на факта, че с течение на времето е възможно разширяване на клона с развитие на тежка хемолиза и висок риск от тромботични усложнения.
Субклинична форма на PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Пациентите със субклинична ПНХ нямат клинични или лабораторни признаци на хемолиза. Малки популации от клетки с дефицит на GPIAP могат да бъдат открити само с помощта на високочувствителна поточна цитометрия. Субклиничната форма на PNH може да бъде диагностицирана на фона на заболявания, характеризиращи се с нарушена функция на костния мозък, главно AA и MDS.Много е важно тези пациенти да се наблюдават внимателно, за да се идентифицират признаци на хемолиза и клонална експанзия, тъй като 15-17% от пациентите с АА / субклинична ПНХ има С течение на времето се развива хемолитичната форма на АА/ПНХ.
Диагностика
Списък на основните и допълнителни диагностични мерки:
Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани амбулаторно:
· общ кръвен тест (броене на ретикулоцити в цитонамазка);
· имунофенотипиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH еритроцити от типове I, II и III с помощта на поточна цитометрия;
· биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
· Тест на Кумбс;
· миелограма.
Допълнителни диагностични прегледи, извършвани амбулаторно:
· определяне концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
· общ анализ на урината
· ELISA за маркери на вирусен хепатит;
· ELISA за HIV маркери;
· ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
· HLA - типизиране;
ЕКГ;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - таз);
Минималният списък от изследвания, които трябва да се извършат при насочване за планирана хоспитализация:
· общ кръвен тест (отчитане на левкемия, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
· миелограма;
· кръвна група и Rh фактор
· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ASaT, GGTP, глюкоза, LDH, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· Тест на Кумбс;
· Ехография на коремни органи и далак;
· Ехография на тазови органи – за жени.
Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани на болнично ниво:
Общ кръвен тест (броене на левкемия, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
- имунофенотипиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH еритроцити от типове I, II и III с помощта на поточна цитометрия;
- биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
- Тест на Кумбс
- миелограма.
- стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
- ELISA за маркери на вирусен хепатит;
- ELISA за HIV маркери;
- ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
· Рентгенография на гръдни органи.
Допълнителни диагностични изследвания, извършвани на болнично ниво:
· определяне на нивото на хаптоглобина.
· кръвна група и Rh фактор;
· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ACaT, глюкоза, LDH, GGTP, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· метаболизъм на желязото (определяне нивото на серумното желязо, общия желязосвързващ капацитет на серума и нивото на феритин);
· Определяне концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
· HLA - типизиране;
· общ анализ на урината;
· определяне на нивото на хемосидерин в урината;
· Тест на Reberg-Tareev (определяне на скоростта на гломерулна филтрация);
ЕКГ;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - таз);
рентгенова снимка на гръдни органи;
· Доплер ехография на артерии и вени;
· ехокардиография;
· FGDS (разширяване на вените на хранопровода);
ежедневно проследяване на кръвното налягане;
· 24-часово ЕКГ мониториране.
Диагностични мерки, извършвани на етапа на спешна медицинска помощ:
· събиране на оплаквания и анамнеза;
· физическо изследване.
Диагностични критерии за поставяне на диагноза:
Оплаквания и анамнеза:
- слабост;
- бърза уморяемост;
- повишено кървене.
анамнеза:
трябва да обърнете внимание на:
- дълготрайна слабост;
- бърза умора;
- чести инфекциозни заболявания;
- остри пристъпи на болка в лумбалната област;
- потъмняване на урината, предимно през нощта и сутрин;
- Синдром на Budd-Chiari (тромбоза на чернодробната вена);
- тромбоза на различни локализации;
- повишено кървене;
- появата на хеморагични обриви по кожата и лигавиците;
- диспансерна регистрация за АА или МДС.
Физическо изследване[
8
]:
- комбинация от бледност и жълтеникавост на кожата;
- хеморагични обриви - петехии, екхимози с различна локализация;
- задух;
- тахикардия;
- увеличен черен дроб;
- увеличен далак.
Лабораторни изследвания:
Ако се подозира PNH, поточната цитометрия позволява да се постави точна диагноза. Поточната цитометрия е най-чувствителният и информативен метод.
· Общ кръвен анализ:Броят на ретикулоцитите обикновено е повишен, а натривките от периферна кръв показват червени кръвни клетки, които морфологично не се различават от нормалните. Поради хемолизата, нормобластите често присъстват в кръвта и се отбелязва полихроматофилия. В резултат на значителни загуби на желязо в урината, пациентите с ПНХ са с голяма вероятност да развият железен дефицит, след което червените кръвни клетки придобиват характерния за IDA външен вид - хипохромен с тенденция към микроцитоза.Броят на левкоцитите и тромбоцитите често се намалява. Може да се наблюдава и панцитопения с различна тежест. Въпреки това, за разлика от апластична анемия, ретикулоцитоза обикновено се появява заедно с цитопения.
· Кръвна химия:Количеството на билирубин, свободен хемоглобин и метхемоглобин в кръвния серум се повишава. Има признаци на интраваскуларна хемолиза, т.е. намаляване или липса на хаптоглобин, повишаване на LDH, повишено ниво на свободен хемоглобин и желязо в урината. Ниски нива на хаптоглобин се наблюдават постоянно при интраваскуларна хемолиза, но се срещат и в случаи на екстраваскуларна хемолиза, особено хронична хемолиза. Тъй като хаптоглобинът също е реактив с остра фаза, неговото рязко намаляване или отсъствие е най-информативно.
· В урината:Може да се открие хематурия и протеинурия. Постоянни признаци с диагностично значение са хемосидеринурия и откриване на кръвен детрит в урината.
· Морфологично изследване:Еритроидната хиперплазия се открива в костния мозък. Често се открива хипоплазия на костния мозък и намалено съдържание на сидероцити и сидеробласти.
· Имунофенотипизиране:Ранен и надежден признак на PNH фенотипа е експресията на GPI-свързани протеини: експресията на CD14 и CD48 се определя върху моноцити, CD16 и CD66b - върху гранулоцити, CD48 и CD52 - върху лимфоцити, CD55 и CD59 - върху еритроцити, CD55, CD58.
Инструментални изследвания:
· Ехография на коремни органи:увеличаване на размера на черния дроб и далака.
· Доплер ултразвук на артерии и вени:наличието на тромбоза на артериите и вените
· ЕКГ:Нарушена проводимост на импулсите в сърдечния мускул.
· ЕхоКГ:признаци на сърдечна недостатъчност (СН)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI на цялото тяло:откриване на тромбоза (церебрална, портална и др.)
· КТ на торакален сегмент:инфилтративни промени в белодробната тъкан, признаци на белодробна хипертония.
· FGDS: разширени вени на хранопровода.
· Спирография: Изследване на белодробната функция.
Показания за консултация със специалисти:
· лекар за рентгенова ендоваскуларна диагностика и лечение - поставяне на централен венозен катетър от периферен достъп (PICC);
· хепатолог – за диагностика и лечение на вирусни хепатити;
· гинеколог - бременност, метрорагия, менорагия, консултация при изписване на комбинирани орални контрацептиви;
· дерматовенеролог - кожен синдром No.
· инфекционист - съмнение за вирусни инфекции;
· кардиолог - неконтролирана хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения;
· невролог остър мозъчно-съдов инцидент, менингит, енцефалит, невролевкемия;
· неврохирург - остър мозъчно-съдов инцидент, дислокационен синдром;
· нефролог (еферентолог) - бъбречна недостатъчност;
· онколог - съмнение за солидни тумори;
оториноларинголог - за диагностика и лечение на възпалителни заболявания на параназалните синуси и средното ухо;
· офталмолог - зрителни увреждания, възпалителни заболявания на окото и придатъците;
· проктолог - анална фисура, парапроктит;
· психиатър - психоза;
· психолог – депресия, анорексия и др.;
· реаниматор - лечение на тежък сепсис, септичен шок, синдром на остро белодробно увреждане с диференциационен синдром и терминални състояния, поставяне на централни венозни катетри.
· ревматолог - Синдром на Sweet;
· гръден хирург - ексудативен плеврит, пневмоторакс, белодробна зигомикоза;
· трансфузиолог - за избор на трансфузионна среда при положителен индиректен антиглобулинов тест, неефективни трансфузии, остра масивна кръвозагуба;
· уролог - инфекциозни и възпалителни заболявания на отделителната система;
· фтизиатър - съмнение за туберкулоза;
· хирург - хирургични усложнения (инфекциозни, хеморагични);
· лицево-челюстен хирург - инфекциозно-възпалителни заболявания на лицево-зъбната система.
Диференциална диагноза
Диференциална диагноза.
Диференциална диагноза се прави с други видове хемолитична анемия, а с цитопеничния вариант на ПНХ - с апластична анемия.
B-12 дефицитна анемия.Често има нужда от диференциална диагноза на PNH, която протича с панцитопения и хемолиза, и B12-дефицитна анемия с хемолитичен синдром. И при двете заболявания хемолизата е доста изразена. Разликите между тези заболявания са представени в таблицата:
Таблица. Диференциално диагностични разлики между B12-дефицитна анемия и PNH.
| Знаци | В12 дефицитна анемия с хемолитичен синдром | PNH с панцитопения |
| Нозологична същност | Анемия, причинена от нарушено образуване на червени кръвни клетки и хемоглобин поради дефицит на витамин B-12 | Вариант на придобита хемолитична анемия - интраваскуларна хемолиза, PNH |
| Черна урина | - | + |
| Появата на хемосидерин и хемоглобин в урината | - | + |
| Повишено съдържание на свободен хемобин в кръвта | - | + |
| Цветен индекс на кръвта | Повишена (хиперхромна анемия) | Намалена (хипохромна анемия) |
| Съдържание на желязо в кръвта | Нормално или леко повишено | Намалена |
| Мегалобластичен тип хемопоеза (според миелограмата) | Характеристика | Не е типично |
| Хиперсегментирани неутрофили в периферната кръв | Характеристика | Не е типично |
Апластична анемия.Необходимо е да се разграничи AA от PNH, когато апластична анемия е придружена от развитие на хемолитичен синдром. Известно е, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия се проявява с анемия, склонност към левкопения и тромбоцитопения. По този начин диагностичната ситуация може да бъде доста сложна, когато симптомите на двете заболявания са много сходни. Тук трябва да се подчертае, че водещите симптоми на пароксизмалната нощна хемоглобинурия са хемосидеринурия и хемоглобинурия, както и високо ниво на свободен хемоглобин в плазмата. Тези симптоми не са налице при апластична анемия. Диференциалната диагноза на тези две заболявания е представена в таблицата.
Таблица. Диференциално диагностични разлики между АА с хемолиза и ПНХ.
| Знаци | АА с хемолиза | PNG |
| Отделяне на интензивно тъмна (черна) урина, предимно през нощта | - | + |
| Болка в корема и лумбалната област | - | + |
| Тромбоза на периферните съдове на крайниците, бъбреците и други локализации | - | + |
| Увеличен далак | - | + |
| Ретикулоцитоза | - | + |
| Високо ниво на свободен хемоглобин в кръвта | - | + |
| Аплазия на костен мозък | Характеристика | Среща се рядко, по-често има хиперплазия на червената хемопоетична линия |
| Хиперплазия на хемопоетична тъкан в проба от биопсия с трепан | - | + |
| Хемосидеринурия и хемоглобинурия | - | + |
Автоимунна хемолитична анемия. Поради наличието на хемоглобинурия и хемосидеринурия при пациентите е необходимо да се разграничат ПНХ с автоимунна хемолитична анемия. Основни диференциално диагностични разлики:
· при автоимунна хемолитична анемия захарозният и хема тестът са отрицателни, при болестта на Марчиафава-Микели - положителни;
· при автоимунна хемолитична анемия с топли хемолизини, серумът на пациента предизвиква хемолиза на червените кръвни клетки на донора.
Медицински туризъм
Лекувайте се в Корея, Израел, Германия, САЩ
Медицински туризъм
Получете съвет за медицински туризъм
Лечение
Цели на лечението:
Постигане и поддържане на ремисия (виж параграф 15 – Индикатори за ефективност на лечението).
Тактика на лечение:
Нелекарствено лечение:
Режим II:обща сигурност.
Диета:На пациентите с неутропения не се препоръчва да спазват специфична диета ( ниво на доказателства Б).
Медикаментозно лечение.
Общият алгоритъм за лечение на пациенти с PNH, в зависимост от формата на заболяването и тежестта на хемолизата, е представен на фигурата.
Алгоритъм за лечение на пациенти с PNH.
Терапия с еклизумаб.
Екулизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с C5 компонента на комплемента. Това предотвратява разцепването на C5 на C5a и C5b, като по този начин инхибира образуването на провъзпалителни цитокини (чрез C5a) и MAC (чрез C5b).
В момента едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, TRIUMPH, оценява ефективността на екулизумаб за стабилизиране на нивата на хемоглобина и намаляване на зависимостта от кръвопреливане при 87 зависими от трансфузия пациенти с ПНХ в продължение на 6 месеца терапия.
Проучването включва пациенти на възраст над 18 години, които са претърпели най-малко 4 трансфузии на среда, съдържаща еритроцити през последната година, с еритроцитен PNH клон тип III от най-малко 10%, ниво на тромбоцитите от най-малко 100 хиляди/μl, и повишаване на LDH с ³1,5 нормално. Всички пациенти са получили антименингококова ваксина преди започване на терапията.
Основният резултат от проучването е стабилизиране на нивата на хемоглобина при 49% от пациентите, получаващи екулизумаб (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Резултатите от това проучване предоставиха основата за одобрение от FDA на екулизумаб за зависим от трансфузия PNH с хемолиза.
Проучване на R. Hillman и сътр. и последващите проспективни проучвания имат определени ограничения, които затрудняват екстраполирането на техните резултати към всички пациенти с ПНХ, които са описани подробно в доклада на FDA и прегледа на Cochrane от Arturo J Martí-Carvajal:
· Ефикасността е изследвана само при пациенти над 18 години;
· Данните за пациенти в старческа възраст също са ограничени (само 15 пациенти в проучването са над 65 години);
· Проучването включва само трансфузионно зависими пациенти с хемолиза;
· Малкият брой пациенти с тромботични епизоди и високата честота на предписване на антикоагулантна профилактика не ни позволяват да оценим ефекта на екулизумаб върху риска от тромботични усложнения и не препоръчваме употребата на антикоагуланти при пациенти, приемащи екулизумаб. Относителното намаление на честотата на тромботични епизоди по време на антикоагулантна профилактика и терапия с екулизумаб е 81%;
· Използваният въпросник за качеството на живот не е валидиран за пациенти с ПНХ и подобряването на качеството на живот може да бъде свързано само с повишаване на нивата на хемоглобина;
· Кратък период на наблюдение;
· Изследването е спонсорирано от производителя на лекарството;
· Няма данни за ефекта на екулизумаб в сравнение с плацебо върху общата преживяемост, риска от трансформация в AML и MDS. Повишаване на общата преживяемост е показано само в едно проучване с исторически контрол (период от 1997 до 2004 г.). През 2013 г. бяха публикувани данни от три проспективни проучвания на 195 пациенти с PNH и хемолиза и показаха 97,6% преживяемост след 36 месеца, но не беше направено сравнение с плацебо групата.
· Данните за употребата на екулизумаб при бременни жени са ограничени. Бременността увеличава честотата на тежки животозастрашаващи усложнения на PNH. Има голяма вероятност екулизумаб да премине кръвно-плацентарната бариера и кърмата. Поради рядкостта на заболяването понастоящем няма контролирани проучвания за ефективността на екулизумаб при бременни жени. Описани са два случая на предписване на екулизумаб на бременни жени от 4 и 5 гестационна седмица с последващи неусложнени бременности и раждане на здрави деца.
· Дори при продължително лечение, продължаващо около 30 месеца, около 18% от пациентите остават трансфузионно зависими. Възможно обяснение за това явление е участието на C3 фрагмента на комплемента в процесите на интраваскуларна хемолиза, която не се инхибира от екулизумаб.
Eculizumab може да бъде препоръчан за включване в програмата за лечение на следните категории пациенти с класическа PNH над 18 години:
Зависимост от кръвопреливане поради хронична хемолиза ( ниво на доказателства А);
наличие на тромботични усложнения ( ниво на доказателствад);
бременност при пациенти с ПНХ ( ниво на доказателствад).
При определяне на показанията за терапия с екулизумаб не трябва да се вземат предвид само нивата на LDH.
Начин на приложение и дозировка на екулизумаб
Лекарството се прилага интравенозно, капково, за 25-45 минути - за възрастни.
Курсът на лечение включва 4-седмичен начален цикъл, последван от поддържащ цикъл. Първоначалният цикъл е 600 mg от лекарството веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Поддържаща терапия - 900 mg през 5-та седмица, последвано от 900 mg от лекарството на всеки (14±2) дни.
"Пробивна" хемолиза.
Стандартният режим на лечение с екулизумаб е достатъчен за пълно и стабилно блокиране на хемолизата, медиирана от комплемента. При някои пациенти, поради
особености на метаболизма на лекарството или по време на инфекции, може да се развие "пробивна" хемолиза. В тази ситуация признаците на хемолиза се появяват в рамките на 2-3 дни
преди следващото приложение на екулизумаб. Пациентите могат да развият хемоглобинурия, връщане на първоначалните симптоми (задух, слабост, спазъм на гладката мускулатура и др.), Необходимост от кръвопреливане, повишаване на нивото на LDH, ретикулоцитите и намаляване на нивото на хаптоглобина. Лечението на пробивна хемолиза включва намаляване на интервала между приложенията на екулизумаб до 12 дни или увеличаване на дозата до 1200 mg за 1-2 приема.
Профилактика и лечение на менококова инфекция.
По време на лечението с екулизумаб е необходимо да се следи появата на симптоми на инфекция и незабавно да се предписват антибиотици за бактериални инфекции. Ако се диагностицира менингококова инфекция, следващото приложение на лекарството се отменя.
Механизмът на действие на лекарството екулизумаб предполага повишен риск от развитие на менингококова инфекция ( Neisseria meningitidis) на фона на употребата му (ниво на доказателства В).
Всички пациенти трябва да бъдат ваксинирани срещу менингококи 2 седмици преди започване на лечението, както и реваксинация между 2,5-3 години терапия. Най-предпочитаната тетравалентна конюгирана ваксина е срещу серотипове A, C, Y и W135. Ако е необходимо спешно лечение с екулизумаб при неваксиниран пациент, терапията може да започне на фона на подходяща антибиотична профилактика, която трябва да продължи 2 седмици след ваксинацията срещу менингококова инфекция.
Симптоматична терапия.
При лечение с екулизумаб симптоматичната терапия включва прилагане на фолиева киселина (5 mg/ден), витамин B12 (при дефицит), добавки с желязо (при дефицит), антикоагуланти (варфарин, хепарин с ниско молекулно тегло) при тромботични усложнения, кръвопреливания продукти в зависимост от клиничните симптоми, хидратация по време на развитие на хемолитична криза. Добавките с желязо трябва да се предписват с повишено внимание поради възможността от повишена хемолиза.
Антикоагулантна терапия.
След тромботично събитие може да се препоръча дългосрочна (доживотна) терапия с антикоагуланти (кумаринови производни или хепарини). Терапията на синдрома на Budd-Chiari изисква пациентът да бъде в специализирано хирургично отделение за локална и системна тромболиза. Антикоагулантна терапия за първична профилактика на тромбоза може да бъде показана в избрани случаи, когато PNH клонинг се открие в ≥ 50% от гранулоцитите и при наличие на допълнителни рискове от тромботични усложнения, с изключение на пациенти с аплазия на костен мозък.
Трансфузионна подкрепа.
Показания за трансфузия на кръвни съставки:
Еритроцитна суспензия/маса.
· по отношение на еритроцитната суспензия/маса е необходим подбор по кръвна група и Rh фактор;
· за пациенти с анамнеза за многократни трансфузии е препоръчително да се изберат следните антигени: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· непосредствено преди трансфузия на еритроцитна суспензия/маса е необходимо да се проведе тест за съвместимост със стандартни серуми;
· прагови стойности, при които се разглежда необходимостта от трансфузия на суспензия/маса на червени кръвни клетки: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· изчисляването на максималния обем еритроцитна суспензия/маса се определя по следната формула: Hb (g/dL) x4 x тегло на реципиента (kg).
Тромбоцитен концентрат.
· Концентратът на тромбоцитите трябва да бъде избран според кръвната група и Rh фактора;
· трансфузия на тромбоцитен концентрат за предотвратяване на кървене, извършена на ниво Tr<10 тыс кл/мкл;
· на пациенти с фебрилна температура, кървене от лигавиците се препоръчва преливане на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<20 тыс кл/мкл;
· при планиране на инвазивна интервенция за пациент се препоръчва да се извърши трансфузия на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<50 тыс кл/мкл;
· терапевтична доза тромбоцити, препоръчана за възрастни: 3 х 10 11 клетки/l в обем 200-300 ml.
Оценка на ефективността на трансфузията:
спиране на кървенето;
Определяне на нивото на тромбоцитите на следващия ден - постоянно ниво на Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· при изключване на всички причини за тромбоцитопения е необходимо изследване за наличие на анти-левкоцитни антитела;
· Ако се открият антитела, трябва да се извърши трансфузия на тромбоцити от HLA-съвместим донор.
Прясно замразена плазма.
Тъй като FFP съдържа комплемент, неговите трансфузии могат да провокират развитието на хемолиза при пациенти с PNH. Препоръчително е да се избягват трансфузии на FFP при PNH.
Медикаментозно лечение, предоставено на амбулаторна база:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):
Антинеопластични и имуносупресивни лекарства
. екулизумаб*300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.
· филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.
Антибактериални средства
Азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg;
· амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 mg;
Офлоксацин, таблетка, 400 mg;
· ципрофлоксацин табл., 500 mg;
· метронидазол, таблетка, 250 mg, дентален гел 20g;
· еритромицин, таблетка 250 mg.
· анидулафунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
· клотримазол, разтвор за външно приложение 1% 15 ml;
Флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.
· ацикловир, таблетка, 400 mg, гел в туба 100 000 единици 50 g;
Фамцикловир, таблетки, 500 мг.
Разтвори, използвани за коригиране на нарушения във водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс
· декстроза, инфузионен разтвор 5% 250ml;
· натриев хлорид инфузионен разтвор 0,9% 500мл.
· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml; (за промиване на катетъра)
· ривароксабан, табл.;
транексамова киселина, капсула/таблетка 250 mg;
· амброксол, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· атенолол, таблетка 25 mg;
· дротаверин, таблетка 40 mg;
Левофлоксацин, таблетка, 500 mg;
Лизиноприл, таблетка от 5 mg;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 mg;
· омепразол, капсула 20 mg;
Преднизолон, таблетка, 5 mg;
· диоктаедричен смектит, прах за приготвяне на суспензия за перорално приложение 3,0 g;
· торасемид, таблетка 10 mg;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h; (за лечение на хронична болка при пациенти с рак)
Медикаментозно лечение, предоставено на стационарно ниво:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):
· екулизумаб*300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.
− списък с допълнителни лекарства, посочващ формата на освобождаване (по-малко от 100% вероятност за употреба):
Лекарства, които отслабват токсичния ефект на противораковите лекарства
. филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.
Антибактериални средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозна инфузия, 500 mg;
· амикацин, прах за инжекции, 500 mg/2 ml или прах за инжекционен разтвор, 0,5 g;
· амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg, прах за разтвор за интравенозно и мускулно приложение 1000 mg+500 mg;
· ванкомицин, прах/лиофилизат за инфузионен разтвор 1000 mg;
· гентамицин, инжекционен разтвор 80 mg/2 ml 2 ml;
· имипинем, циластатин прах за инфузионен разтвор, 500 mg/500 mg;
· натриев колистиметат*, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор, 1 милион единици/бутилка;
· метронидазол таблетка, 250 mg, инфузионен разтвор 0,5% 100 ml, дентален гел 20 g;
Левофлоксацин, инфузионен разтвор 500 mg/100 ml, таблетка 500 mg;
линезолид, инфузионен разтвор 2 mg/ml;
· меропенем, лиофилизат/прах за инжекционен разтвор 1,0 g;
· моксифлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 400 mg/250 ml
· офлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml;
· пиперацилин, тазобактам прах за инжекционен разтвор 4,5 g;
tigecycline*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 50 mg/бутилка;
Тикарцилин/клавуланова киселина, лиофилизиран прах за приготвяне на инфузионен разтвор 3000 mg/200 mg;
цефепим, прах за инжекционен разтвор 500 mg, 1000 mg;
· цефоперазон, сулбактам прах за инжекционен разтвор 2 g;
· ципрофлоксацин, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg табл.;
· еритромицин, таблетка 250 mg;
Ертапенем лиофилизат, за приготвяне на разтвор за интравенозни и интрамускулни инжекции 1 g.
Противогъбични лекарства
· амфотерицин В*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 50 mg/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
вориконазол, прах за инфузионен разтвор 200 mg/бутилка;
вориконазол, таблетка, 50 mg;
· итраконазол, перорален разтвор 10 mg/ml 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор 50 mg;
· клотримазол, крем за външно приложение 1% 30g, разтвор за външно приложение 1% 15ml;
· микафунгин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 50 mg, 100 mg;
· fluconazole, капсула/табл. 150 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml.
Антивирусни лекарства
· ацикловир, крем за външно приложение, 5% - 5,0, таблетка - 400 mg, прах за инфузионен разтвор, 250 mg;
· валацикловир, таблетка, 500 mg;
· валганцикловир, таблетка, 450 mg;
· ганцикловир*, лиофилизат за инфузионен разтвор 500 mg;
Фамцикловир, таблетки, 500 mg №14.
Лекарства, използвани при пневмоцистоза
· сулфаметоксазол/триметоприм, концентрат за инфузионен разтвор (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· сулфаметоксазол/триметоприм, табл.480 мг.
Допълнителни имуносупресивни лекарства:
· дексаметазон, инжекционен разтвор 4 mg/ml 1 ml;
· метилпреднизолон, таблетка 16 mg, инжекционен разтвор 250 mg;
· преднизолон, инжекционен разтвор 30 mg/ml 1 ml, таблетка 5 mg.
Разтвори, използвани за коригиране на нарушения на водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс, парентерално хранене
· албумин, инфузионен разтвор 10%, 100 ml;
· албумин, инфузионен разтвор 20% 100 ml;
· вода за инжекции, инжекционен разтвор 5 ml;
· декстроза, инфузионен разтвор 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· калиев хлорид, разтвор за венозно приложение 40 mg/ml, 10 ml;
· калциев глюконат, инжекционен разтвор 10%, 5 ml;
· калциев хлорид, инжекционен разтвор 10% 5ml;
· магнезиев сулфат, инжекционен разтвор 25% 5 ml;
· манитол, инжекционен разтвор 15% -200,0;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 500ml;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 250ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, инфузионен разтвор на натриев ацетат в бутилка от 200 ml, 400 ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев ацетат инфузионен разтвор 200ml, 400ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев бикарбонат инфузионен разтвор 400ml;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-хистидин, L-изолевцин, L-левцин, L-лизин хидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан , L-тирозин, L-валин, натриев ацетат трихидрат, натриев глицерофосфат пентихидрат, калиев хлорид, магнезиев хлорид хексахидрат, глюкоза, калциев хлорид дихидрат, маслинови и соеви масла емулсионна смес за инф.: трикамерни контейнери 2 l
· хидроксиетил нишесте (пентанишесте), инфузионен разтвор 6% 500 ml;
· аминокиселинен комплекс, емулсия за инфузия, съдържаща смес от маслинови и соеви масла в съотношение 80:20, разтвор на аминокиселини с електролити, разтвор на декстроза, с обща калоричност 1800 kcal 1500 ml трисекционен контейнер .
Лекарства, използвани за интензивна терапия (кардиотоници за лечение на септичен шок, мускулни релаксанти, вазопресори и анестетици):
· аминофилин, инжекционен разтвор 2,4%, 5 ml;
· амиодарон, инжекционен разтвор, 150 mg/3 ml;
· атенолол, таблетка 25 mg;
· атракуриум безилат, инжекционен разтвор, 25 mg/2,5 ml;
· атропин, инжекционен разтвор, 1 mg/ml;
· диазепам, разтвор за мускулно и венозно приложение 5 mg/ml 2 ml;
· добутамин*, инжекционен разтвор 250 mg/50,0 ml;
· допамин, разтвор/концентрат за приготвяне на инжекционен разтвор 4%, 5 ml;
· прост инсулин;
· кетамин, инжекционен разтвор 500 mg/10 ml;
· морфин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· норепинефрин*, инжекционен разтвор 20 mg/ml 4.0;
· пипекурониев бромид, лиофилизиран прах за инжекции 4 mg;
· propofol, емулсия за венозно приложение 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· рокурониев бромид, разтвор за интравенозно приложение 10 mg/ml, 5 ml;
· натриев тиопентал, прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение 500 mg;
· фенилефрин, инжекционен разтвор 1% 1ml;
· фенобарбитал, таблетка 100 mg;
човешки нормален имуноглобулин, инфузионен разтвор;
· адреналин инжекционен разтвор 0,18% 1 мл.
Лекарства, повлияващи системата за кръвосъсирване
· аминокапронова киселина, разтвор 5% -100 ml;
· антиинхибиторен коагулантен комплекс, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор, 500 IU;
· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml, гел в туба 100000 IU 50g;
· гъба хемостатична с размери 7*5*1, 8*3;
· надропарин, инжекционен разтвор в предварително напълнени спринцовки, 2850 IU анти-Ха/0,3 ml, 5700 IU анти-Ха/0,6 ml;
· еноксапарин, инжекционен разтвор в спринцовки 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.
Други лекарства
· бупивакаин, инжекционен разтвор 5 mg/ml, 4 ml;
· лидокаин, инжекционен разтвор, 2%, 2 ml;
· прокаин, инжекционен разтвор 0,5%, 10 ml;
· човешки имуноглобулин нормален разтвор за венозно приложение 50 mg/ml - 50 ml;
· омепразол, капсула 20 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 40 mg;
· фамотидин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 20 mg;
Амброксол, инжекционен разтвор, 15 mg/2 ml, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· амлодипин, табл./капсула 5 mg;
· ацетилцистеин, прах за разтвор за перорално приложение, 3 g;
· дексаметазон, капки за очи 0,1% 8 ml;
Дифенхидрамин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· дротаверин, инжекционен разтвор 2%, 2 ml;
· каптоприл, таблетка 50 mg;
· кетопрофен, инжекционен разтвор 100 mg/2ml;
лактулоза, сироп 667 g/l, 500 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маз за външно приложение 40g;
Лизиноприл, таблетка от 5 mg;
· метилурацил, мехлем за локално приложение в туба 10% 25g;
· нафазолин, капки за нос 0,1% 10ml;
· ницерголин, лиофилизат за приготвяне на инжекционен разтвор 4 mg;
· повидон-йод, разтвор за външно приложение 1 л;
· салбутамол, разтвор за пулверизатор 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctahedral, прах за приготвяне на суспензия за перорално приложение 3,0 g;
· спиронолактон, капсула 100 mg;
· тобрамицин, капки за очи 0,3% 5ml;
· торасемид, таблетка 10 mg;
· трамадол, инжекционен разтвор 100 mg/2ml;
трамадол, перорален разтвор (капки) 100 mg/1 ml 10 ml;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h (за лечение на хронична болка при пациенти с рак);
· фолиева киселина, таблетка, 5 mg;
· фуроземид, инжекционен разтвор 1% 2 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мехлем за външно приложение 40g;
· хлорхексидин, разтвор 0,05% 100ml;
· хлоропирамин инжекционен разтвор 20 mg/ml 1 ml.
Медикаментозно лечение, осигурено на спешен етап:не се извършва.
Други видове лечение:
Други видове лечение, предоставяни на амбулаторна база:не се прилагат.
Други видове услуги, предоставяни на стационарно ниво:
Трансплантация на костен мозък (ниво на доказателства В)
Индикациите за BMT при PNH са подобни на тежка апластична анемия.
Докато екулизумаб помага за контролиране на интраваскуларната хемолиза и свързаните с нея усложнения на ПНХ, предимно трансфузионна зависимост, алогенната трансплантация на костен мозък (BMT) остава единственият радикален метод за постигане на излекуване на това заболяване. BMT обаче се свързва с висока смъртност. По този начин, в ретроспективно проучване на 26 пациенти с PNH от Италия, които са получили BMT, 10-годишната преживяемост е 42%, а вероятността за 2-годишна преживяемост при 48 пациенти, които са получили BMT от HLA-идентичен брат, според Международния регистър за трансплантация на костен мозък възлиза на 56%. Независимо от показанията, за които се извършва BMT, честотата на усложненията остава много висока. Честотата на реакцията присадка срещу гостоприемник при пациенти с PNH е 42-54%, половината от пациентите развиват венооклузивно чернодробно заболяване, неприсаждане или отхвърляне и в допълнение рискът от разширяване на PNH клонинга остава. BMT и свързаните с него усложнения влияят негативно върху качеството на живот на пациентите.
Други видове лечение, предоставени на етапа на спешна медицинска помощ:не се прилагат.
Характеристики на лечението на бременни пациенти.
Бременността при PNH е свързана с високи нива на майчина и детска смъртност (съответно 11,6% и 7,2%).
Понастоящем са описани само изолирани случаи на терапия с екулизумаб по време на бременност с благоприятен изход за майката и плода. Няма тератогенни ефекти на лекарството. По време на бременност терапията с екулизумаб не трябва да се прекъсва. Ако пациентът не е приемал преди това екулизумаб, лекарството може да бъде предписано по време на бременност. В този случай терапията с екулизумаб трябва да продължи 3 месеца след раждането. В случаи на пробивна хемолиза по време на бременност може да се наложи корекция на дозата на лекарството (например поддържаща терапия 900 mg на седмица).
Хирургична интервенция:
Хирургическа интервенция, извършвана на амбулаторна база:не се извършва.
Хирургическа интервенция, извършвана в стационарни условия:
С развитието на инфекциозни усложнения и животозастрашаващо кървене пациентите се подлагат на хирургични интервенции по спешни показания.
Допълнително управление:
По време на лечението с екулизумаб се препоръчват следните лабораторни изследвания: пълна кръвна картина с определяне на ретикулоцити, LDH, креатинин в кръвта, мозъчен натриуретичен пептид B (ако е възможно), D-димер, серумно желязо, феритин, директен антиглобулинов тест. Размерът на PNH клонинга се наблюдава въз основа на резултатите от високочувствителна поточна цитометрия.
При пациенти, получаващи екулизумаб, се наблюдава статистически значимо увеличение на размера на PNH клонинга. В проучването TRIUMPH, тип III PNH клонинг на еритроцитите се е увеличил от 28,1% на 56,9% за 26 седмици, докато не се е променил в групата на плацебо. Ако екулизумаб се преустанови, е необходимо проследяване на размера на PNH клонинга, нивото на ретикулоцитите, хаптоглобина, LDH, билирубина и D-димерите за навременно откриване на хемолиза и предотвратяване на потенциални усложнения.
Показатели за ефективност на лечението:
Все още не е разработена специфична система за оценка на отговора на терапията при ПНХ. При оценката на ефекта от лечението се вземат предвид:
· клинични прояви - слабост;
· ниво на хемоглобина;
· необходимост от трансфузии на кръвни съставки;
тромботични епизоди;
· активност на хемолиза (ниво на ретикулоцити, LDH, хаптоглобин).
внимание!
- Като се самолекувате, можете да причините непоправима вреда на здравето си.
- Информацията, публикувана на уебсайта на MedElement, не може и не трябва да замества консултацията лице в лице с лекар. Не забравяйте да се свържете с медицинско заведение, ако имате някакви заболявания или симптоми, които ви притесняват.
- Изборът на лекарства и тяхната дозировка трябва да се обсъди със специалист. Само лекар може да предпише правилното лекарство и неговата дозировка, като вземе предвид заболяването и състоянието на тялото на пациента.
- Уебсайтът на MedElement е единствено информационен и справочен ресурс. Информацията, публикувана на този сайт, не трябва да се използва за неоторизирана промяна на лекарски предписания.
- Редакторите на MedElement не носят отговорност за каквито и да е лични наранявания или имуществени щети в резултат на използването на този сайт.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е рядко придобито животозастрашаващо заболяване на кръвта. Патологията причинява разрушаване на червените кръвни клетки - еритроцити. Лекарите наричат този процес хемолиза, а терминът "хемолитична анемия" напълно характеризира заболяването. Друго име за такава анемия е болестта на Marchiafava-Micheli, по имената на учените, описали подробно патологията.
Причини и същност на заболяването
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е рядка - обикновено се регистрират 1-2 случая на 1 милион души от населението. Това е заболяване на сравнително млади възрастни, средната възраст на диагностициране е 35-40 години. Проявата на болестта на Marchiafava-Miceli в детска и юношеска възраст е много рядка.
Основната причина за заболяването е мутация в един ген на стволова клетка, наречен PIG-A.Този ген се намира на X хромозомата на клетките на костния мозък. Точните причини и мутагенните фактори на тази патология все още не са известни. Появата на пароксизмална нощна хемоглобинурия е тясно свързана с апластична анемия. Статистически е доказано, че 30% от случаите на идентифицирана болест на Marchiafava-Miceli са следствие от апластична анемия.
Процесът на образуване на кръвни клетки се нарича хематопоеза. Червените кръвни клетки, белите кръвни клетки и тромбоцитите се образуват в костния мозък, специално гъбесто вещество, разположено в центъра на някои костни структури в тялото. Предшествениците на всички клетъчни елементи на кръвта са стволови клетки, при постепенното делене на които се образуват нови кръвни елементи. След като са преминали през всички процеси на съзряване и формиране, образуваните елементи навлизат в кръвообращението и започват да изпълняват своите функции.
За развитието на болестта на Marchiafava-Micheli е достатъчно наличието на мутация в горепосочения PIG-A ген в една стволова клетка. Анормалната прогениторна клетка непрекъснато се дели и се „клонира“. Така цялата популация става патологично променена. Долните червени кръвни клетки узряват, образуват се и се освобождават в кръвния поток.
Същността на промените се крие в липсата върху мембраната на червените кръвни клетки на специални протеини, отговорни за защитата на клетката от нейната собствена имунна система - системата на комплемента. Системата на комплемента е набор от протеини на кръвната плазма, които предпазват тялото от различни инфекциозни агенти. Обикновено всички клетки на тялото са защитени от техните имунни протеини. При пароксизмална нощна хемоглобинурия такава защита отсъства. Това води до разрушаване или хемолиза на червените кръвни клетки и освобождаване на свободен хемоглобин в кръвта.
Клинични прояви и симптоми
Поради разнообразието от клинични прояви, диагнозата пароксизмална нощна хемоглобинурия понякога може да бъде надеждно поставена само след няколко месеца диагностично търсене. Факт е, че класическият симптом - тъмнокафява урина (хемоглобинурия) се среща само при 50% от пациентите. Класическото присъствие на хемоглобин в сутрешните части на урината, през деня обикновено става по-светло.
Освобождаването на хемоглобин в урината е свързано с масивно разделяне на червените кръвни клетки. Лекарите наричат това състояние хемолитична криза. Може да бъде провокирано от инфекциозно заболяване, прекомерен прием на алкохол, физическа активност или стресови ситуации.
Терминът пароксизмална нощна хемоглобинурия възниква от убеждението, че хемолизата и активирането на системата на комплемента се предизвикват от респираторна ацидоза по време на сън. По-късно тази теория беше опровергана. Хемолитичните кризи възникват по всяко време на денонощието, но натрупването и концентрацията на урината в пикочния мехур през нощта води до специфични промени в цвета.
Основните клинични аспекти на пароксизмалната нощна хемоглобинурия:
- Хемолитичната анемия е намаляване на броя на червените кръвни клетки и хемоглобина поради хемолиза. Хемолитичните кризи са придружени от слабост, замаяност и мигащи "петна" пред очите. Общото състояние в началните етапи не корелира с нивото на хемоглобина.
- Тромбозата е основната причина за смърт при пациенти с болест на Marchiafava-Micheli. Артериалната тромбоза е много по-рядко срещана. Засегнати са чернодробните, мезентериалните и церебралните вени. Специфичните клинични симптоми зависят от вената, участваща в процеса. Синдромът на Budd-Chiari се проявява с тромбоза на чернодробните вени; блокадата на мозъчните съдове има неврологични симптоми. Научен преглед на пароксизмалната нощна хемоглобинурия, публикуван през 2015 г., предполага, че запушването на чернодробните съдове е по-често при жените. Дермалната венозна тромбоза се проявява с червени, болезнени възли, които се издигат над повърхността на кожата. Такива лезии покриват големи площи, например цялата кожа на гърба.
- Недостатъчна хематопоеза - намаляване на броя на червените кръвни клетки, левкоцитите и тромбоцитите в периферната кръв. Тази панцитопения прави човек податлив на инфекции поради ниския брой бели кръвни клетки. Тромбоцитопенията води до повишено кървене.
Хемоглобинът, освободен след разрушаването на червените кръвни клетки, се разделя. В резултат на това продуктът на разграждането, хаптоглобинът, навлиза в кръвния поток и молекулите на хемоглобина се освобождават. Такива свободни молекули се свързват необратимо с молекулите на азотен оксид (NO), като по този начин намаляват тяхното количество. NO е отговорен за тонуса на гладката мускулатура. Недостигът му причинява следните симптоми:
- стомашни болки;
- главоболие;
- спазми на хранопровода и нарушения на преглъщането;
- еректилна дисфункция.
Отделянето на хемоглобин с урината води до нарушена бъбречна функция. Постепенно се развива бъбречна недостатъчност, която изисква заместителна терапия.
Диагностични и терапевтични мерки
В началните етапи диагностицирането на болестта на Marchiafava-Miceli е доста трудно поради разнообразните клинични симптоми и разпръснатите оплаквания на пациентите. Появата на характерни промени в цвета на урината, като правило, насочва диагностичното търсене в правилната посока.
Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия Основните диагностични тестове, използвани за пароксизмална нощна хемоглобинурия:
- Пълна кръвна картина - за определяне на броя на червените кръвни клетки, белите кръвни клетки и тромбоцитите.
- Тестът на Coombs е анализ, който ви позволява да определите наличието на антитела на повърхността на червените кръвни клетки, както и антитела, циркулиращи в кръвта.
- Поточната цитометрия позволява имунофенотипизиране, т.е. определяне на наличието на определен протеин върху повърхността на мембраните на червените кръвни клетки.
- Измерване на нивата на серумен хемоглобин и хаптоглобин.
- Общ анализ на урината.
Интегрираният диагностичен подход позволява своевременното идентифициране на болестта на Strübing-Marchiafava и започване на нейното лечение преди проявата на тромботични усложнения. Лечението на пароксизмална нощна хемоглобинурия е възможно със следните групи лекарства:
- Стероидните хормони (преднизолон, дексаметазон) инхибират функционирането на имунната система, като по този начин спират разрушаването на червените кръвни клетки от протеините на системата на комплемента.
- Подобен ефект имат цитостатиците (Eculizumab). Те потискат имунния отговор и премахват признаците на пароксизмална нощна хемоглобинурия.
- Понякога пациентите се нуждаят от преливане на промити червени кръвни клетки, специално подбрани от хематолози, за коригиране на нивата на хемоглобина.
- Поддържаща терапия под формата на добавки с желязо и фолиева киселина.
Описаното лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия не може да освободи пациента от заболяването, а само заглушава симптомите. Реална терапевтична възможност е трансплантацията на костен мозък. Тази процедура напълно замества пула от анормални стволови клетки, лекувайки заболяването.
Заболяването, описано в статията, е потенциално животозастрашаващо без подходящо лечение. Усложненията под формата на тромбоза и бъбречна недостатъчност могат да имат сериозни последици за живота и здравето. Навременното лечение може да спре прогресирането на заболяването и да удължи пълноценния живот на пациента.
