Порушення репродуктивної функції у чоловіків. До подібних проблем відносять

Перед населенням багатьох розвинених країн гостро постає проблема чоловічої та жіночої безплідності. У 15% подружніх пар нашої країни спостерігається порушення репродуктивної функції. Деякі статистичні викладки кажуть, що відсоток таких сімей ще більший. У 60% випадків причиною цього є безпліддя жіноче, а в 40% випадків – чоловіче.

Причини порушень чоловічої репродуктивної функції

Секреторне (паренхіматозне) порушення, при якому в насіннєвих канальцях яєчок порушена продукція сперматозоїдів, що проявляється в аспермії (в еякуляті немає клітин сперматогенезу, а також безпосередньо сперматозоїдів), азооспермії (сперматозоїдів немає, але є присутніми клітини сперматогенезу) .

Порушення функцій яєчка.
Гормональне порушення. Гіпогонадотропний гіпогонадизм є дефіцитом гормонів гіпофіза, а саме лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого, що беруть участь при утворенні сперматозоїдів і тестостерону.
Аутоімунне порушення. Власні імунні клітини виробляють антитіла до сперматозоїдів, тим самим знищуючи їх.

Екскреторне порушення.Порушення прохідності (обструкція, обтурація) сім'явиносного тракту, внаслідок чого порушується вихід складових елементів сперми в сечівник через статеві шляхи. Можливо незмінним чи тимчасовим, одно- і двостороннім. До складу сперми входять сперматозоїди, секрет передміхурової залози та секрет насіннєвих бульбашок.

Змішане порушення.Екскреторно-запальна або екскреторно-токсична. Відбувається внаслідок опосередкованого пошкодження токсинами сперматогенного епітелію, порушення метаболізму та синтезу статевих гормонів, а також безпосередньої вражаючої дії бактеріальних токсинів і гною на сперму, що призводить до погіршення її біохімічних характеристик.

Інші причини:

Сексуальні. Еректильна дисфункція, порушення сім'явипорскування.
Психологічні. Анеякуляція (відсутність викиду сперми).
Неврологічні (наслідок пошкодження спинного мозку).

Причини порушень жіночої репродуктивної функції

Гормональні
Пухлини яєчків (кістоми)
Наслідки запальних процесів у малому тазі. До них відносять утворення спайок, трубно-перитонеальний фактор або, інакше кажучи, непрохідність маткових труб.
Ендометріоз
Пухлини матки (міоми)

Лікування жіночої безплідності

За підсумками аналізів лікар призначає ті чи інші методи лікування безпліддя. Зазвичай, основні сили спрямовані на правильну діагностику причин безпліддя.

У разі ендокринної патології лікування полягає у нормалізації гормонального фону, а також у застосуванні стимулюючих яєчників препаратів.

При непрохідності труб включають лікування лапороскопію.

Ендометріоз також лікується методом лапороскопії.

Дефекти розвитку матки усуваються із використанням можливостей реконструктивної хірургії.

Імунологічну причину безплідності усувають штучним заплідненням спермою чоловіка.

Найбільш складно проводити лікування безпліддя, якщо його не вдається точно встановити. Як правило, у такому варіанті застосовують технології ЕКО – штучного запліднення.

Лікування чоловічої безплідності

За наявності у чоловіка безпліддя, що має секреторний характер, тобто має зв'язок із порушенням сперматогенезу, початок лікування полягає в усуненні причин. Лікуються інфекційні захворювання, усуваються запальні процеси, застосовуються гормональні засобидля приведення сперматогенезу до норми.

Якщо у чоловіка присутні такі захворювання, як пахова грижа, крипторхізм, варикоцеле та інші, призначається хірургічне лікування. Оперативне втручання показано і в тих випадках, коли безплідність у чоловіка через непрохідність сім'явиносних шляхів. Найбільшу тяжкість викликає лікування чоловічої безплідності у разі впливу аутоімунних факторів, коли порушено рухливість сперматозоїдів, впливають антиспермальні тіла. У такому варіанті призначають гормональні препарати, використовують лазеротерапію, а також плазмоферез та інше.

Більшість відомих мутацій призводять до відсутності чи затримки статевого дозрівання і, як наслідок, безпліддя. Однак до лікаря з приводу безплідності звертаються люди, які мають статевий розвиток у нормі. Обстеження більшість мутацій, які призводять до безпліддя, практичного сенсу нині немає. Однак деякі випадки заслуговують на особливу згадку, оскільки часто зустрічаються у повсякденній практиці.

Двостороння аплазія сім'явивідних проток

Двостороння аплазія сім'явивідних проток є у 1-2% безплідних чоловіків. Згідно більшості даних, у 75% випадків при цьому виявляються мутації гена CF, що призводять до муковісцидозу. Основний ризик у таких випадках – можливість народження хворої на муковісцидоз дитини. Необхідно обстежити наявність мутацій обох партнерів, після чого провести відповідне консультування. Якщо обидва партнери є носіями муковісцидозу, його ризик у дитини досягає 25% (залежно від характеру мутації). Навіть якщо у чоловіка знайдено лише одну мутацію, що призводить до муковісцидозу, а жінка носієм не є, краще перестрахуватися і направити пару на консультацію до генетика. Приблизно в 20% випадків двостороння аплазія сім'явивідних проток супроводжується вадами розвитку нирок, і в одному дослідженні у таких хворих не було виявлено мутацій, що призводять до муковісцидозу (хоча кількість аналізованих мутацій була невелика).

Слід наголосити, що метою масового обстеження є виявлення муковісцидозу, а не аплазії. Поєднання мутацій, що призводять до аплазії сім'явивідних проток, різноманітні і складні, що ускладнює консультування при цьому захворюванні. У перших дослідженнях, присвячених генетиці двосторонньої аплазії сім'явивідних проток, не виявилося жодного учасника, гомозиготного за мутацією AF508, найчастішою з мутацій в гені CF, яка при класичній формі муковісцидозу зустрічається в 60-70% випадків. Приблизно у 20% хворих знаходять відразу дві мутації в гені CF, характерні для муковісцидозу, - у багатьох випадках це міссенсмутація (поєднання двох алелів, що викликають легку форму муковісцидозу, або одного алелю, що викликає легку форму захворювання, і одного - важку). Виявлено також поліморфізм в інтроні 8, при якому число тимінів у різних алелів становить 5, 7 або 9. За наявності алелі 5Т в ході транскрипції пропускається екзон 9 і мРНК, а надалі і білок коротшають. Найпоширеніший генотип при двосторонній аплазії сім'явивідних проток (близько 30% випадків) - поєднання алелю, що несе мутацію, що викликає муковісцидоз, та алелю 5Т.

Мутація R117H включена в масове обстеження, оскільки її поєднання з іншими тяжкими мутаціями в гені CF може викликати муковісцидоз. При виявленні мутації R117H проводять похідний тест на наявність поліморфізму 5Т/7Т/9Т. При виявленні алелю 5Т потрібно встановити, чи знаходиться він на одній хромосомі з R117H (тобто в цис-положенні) або на іншій (в транс-положенні). Алель 5Т в «з-положенні щодо R117Н викликає муковісцидоз, і якщо жінка теж є носієм одного з алелів, викликають захворювання, ризик муковісцидозу у дитини становить 25% Складність генетики муковісцидозу стає очевидною, якщо подивитися на різноманітність фенотипів у гомозигот алелелю 5Т. Наявність алелі 5Т знижує стабільність мРНК, а відомо, що у хворих, у яких рівень незміненої мРНК становить 1-3% від норми, розвивається муковісцидоз у класичній формі. При рівні незміненої мРНК, що становить понад 8-12% від норми, захворювання не проявляється, а при проміжних рівнях можливі різні варіанти, від повної відсутності проявів хвороби до двосторонньої аплазії сім'явивідних проток і легкої формимуковісцидозу. Слід також відзначити, що аплазія сім'явивідних проток у легких випадках буває односторонньою. Серед населення в цілому аллель 5Т зустрічається з частотою близько 5%, при односторонній аплазії сім'явивідних проток - з частотою 25%, а при двосторонній аплазії - з частотою 40%.

Американська колегія медичних генетиківта Американська колегія акушерів та гінекологів рекомендують виявляти лише 25 мутацій, поширеність яких серед населення США становить не менше 0,1%, а аналіз на поліморфізм 5Т/7Т/9Т проводити лише як похідний тест. Однак на практиці багато лабораторій можуть знизити витрати, включивши цей аналіз до основної програми, що, як було показано вище, може призвести до колосальних складнощів у тлумаченні результатів. Слід пам'ятати, що мета масового обстеження – виявлення муковісцидозу.

Гени, що регулюють сперматогенез

Гени, ймовірно відповідальні за сперматогенез, картовані на Y-xpoмосомі в області AZF, розташованої в локусі Yq11 (ген SR знаходиться на короткому плечі Y-хромосоми). У напрямку від центроміру до дистальної частини плеча розміщуються послідовно ділянки AZFa, AZFb та AZFc. На ділянці AZFa знаходяться гени USP9Y та DBY, на ділянці AZFb – генний комплекс RBMY, а на ділянці /4Z/c – ген DAZ.

Частина генів, що беруть участь у регуляції сперматогенезу, представлена в геномі кількома копіями. Очевидно, геном є 4-6 копій гена DAZ і 20-50 генів чи псевдогенів сімейства RBMY. DBY та USP9Y представлені в геномі однією копією. Через велику кількість послідовностей і відмінностей у дизайні досліджень, що повторюються, аналіз областей Y-хромосоми, що контролюють сперматогенез, пов'язаний з чималими труднощами. Наприклад, виявлення делецій в області AZF проводилося переважно шляхом аналізу ДНК-маркуючих сайтів, коротких послідовностей ДНК з відомою хромосомною локалізацією. Чим більше їх проаналізовано, тим вищою є можливість виявити делеції. В цілому, делеції в області AZF частіше зустрічаються у безплідних чоловіків, але відомі випадки їх виявлення і у здорових.

Доказом того, що область AZF містить гени, що регулюють сперматогенез, послужила внутрішньогенна делеція в гені USP9Y, який називається також DFFRY (оскільки гомологічним відповідним геном faf у дрозофіли). У безплідного чоловіка виявили делецію чотирьох пар підстав, якої не було у його здорового брата. Ці спостереження разом з даними аналізу in vitro дозволили припустити, що мутація в гені USP9Y порушує сперматогенез. При повторному аналізі раніше опублікованих даних дослідники виявили ще одну поодиноку делецію в гені USP9Y, що порушує сперматогенез.

Огляд даних обстеження майже 5000 безплідних чоловіків на мутації в Y-хромосомі показав, що приблизно у 8,2% випадків (порівняно з 0,4% у здорових) є делеції в одній або декількох ділянках AZF. У окремих дослідженнях показники коливалися від 1 до 35%. Згідно з згаданим оглядом, найчастіше зустрічаються делеції в ділянці AZFc (60%), потім - в AZFb (16%) та AZFa (5%). Інші випадки - поєднання делецій в декількох ділянках (найчастіше включає делеції в AZFc). Більшість мутацій було виявлено у чоловіків з азооспермією (84%) або тяжкою олігозооспермією (14%), що визначається як вміст сперматозоїдів менше 5 млн/мл. Інтерпретація даних по делеціям в області AZF дуже складна, оскільки:

їх знаходять як у безплідних, і у здорових чоловіків;
наявність кластерів DAZ та RBMY, що містять по кілька копій генів, ускладнює аналіз;
у різних дослідженнях вивчалися різні параметри сперми;
набір контигових карт Y-хромосоми через наявність послідовностей, що повторюються, не був повним;
недостатньо було даних щодо здорових чоловіків.

У подвійному сліпому дослідженні у 138 чоловіків із пар, які звернулися до лікаря для проведення ЕКЗ, 100 здорових чоловіків та 107 молодих датських військовослужбовців було визначено рівні статевих гормонів, параметри сперми та проведено аналіз області AZF. Для вивчення області AZF був використаний 21 ДНК-маркуючий сайт; при нормальних параметрах сперми та у всіх випадках, коли кількість сперматозоїдів перевищувала 1 млн/мл, делецій знайдено не було. У 17% випадків ідіопатичної азооспермії або криптозооспермії та у 7% випадків при інших видах азооспермії та криптозооспермії виявлено делеції в ділянці AZFc. Цікаво відзначити, що в жодного з учасників дослідження не було виявлено делецій у ділянках AZFa та AZFb. Це змушує припустити, що гени, розташовані на ділянці AZFc, найбільш важливі для сперматогенезу. Пізніше було проведено більше велике дослідженнящо дало подібні результати.

У разі виявлення делецій у Y-хромосомі слід обговорити це з обома майбутніми батьками. Основний ризик для нащадків полягає в тому, що сини можуть успадкувати цю делецію від батька і будуть безплідними - такі випадки описані. На ефективність ЕКЗ та частоту наступу вагітності ці делеції, мабуть, не впливають.

Синдром ламкої Х-хромосоми у жінок із передчасною недостатністю яєчників

У спорадичних випадках передчасної недостатності яєчників приблизно у 2-3% жінок виявляють наявність премутації у гені FMR1, відповідальному за виникнення синдрому ламкої Х-хромосоми; у жінок із спадковою передчасною недостатністю яєчників частота цієї премутації сягає 12-15%. Ломку ділянку в локусі Xq28 можна виявити при каріотипуванні клітин, вирощених в умовах дефіциту фолієвої кислоти, проте зазвичай проводять аналіз ДНК. Синдром ламкої Х-хромосоми відноситься до захворювань, що викликаються збільшенням числа тринуклеотидних повторів: в нормі ген FMR1 містить менше 50 повторів послідовності ЦЦГ, у носіїв премутації їх кількість становить 50-200, а у чоловіків із синдромом ламкої Х-хромосоми - більше 200 ( повна мутація). Синдром ламкої Х-хромосоми характеризується Х-зчепленим домінантним типом спадкування з неповною пенетрантністю.

Виявляти носіїв премутації важливо, оскільки ними можуть бути й інші члени сім'ї: у них можливе народження синів із синдромом ламання Х-хромосоми, який проявляється розумовою відсталістю, характерними рисамиобличчя та макроорхізмом.

Вторинний гіпогонадизм та синдром Кальмана у чоловіків

Для чоловіків із синдромом Кальмана характерні аносмія та вторинний гіпогонадизм; можливі також дефекти особи за середньою лінією, одностороння агенезіянирки та неврологічні порушення- синкінезії, окорухові та мозочкові розлади. Синдром Кальмана характеризується Х-зчепленим рецесивним типом успадкування та викликається мутаціями у гені KALI; припускають, що синдромом Кальмана обумовлені 10-15% випадків ізольованого дефіциту гонадотропних гормонів у чоловіків із аносмією. Нещодавно виявлено аутосомнодомінантну форму синдрому Кальмана, яку викликають мутації в гені FGFR1. При ізольованому дефіциті гонадотропних гормонів без аносмії найчастіше знаходять мутації у гені GnRHR (ген рецептора гонадоліберину). Однак на них припадає лише 5-10% усіх випадків.

Порушення та їх причини за алфавітом:

порушення репродуктивної функції -

Порушення репродуктивної функції(Безплідність) - нездатність подружжядо зачаття при регулярних статевих зносинах без запобігання протягом 1 року (ВООЗ).

У 75-80% випадків вагітність настає протягом перших 3 місяців регулярного статевого життя молодого, здорового подружжя, тобто коли вік чоловіка - до 30, а дружини - до 20 років. У старшій вікової групі (30-35 років) цей термін збільшується до 1 року, а після 35 років - понад 1 рік.

Приблизно у 35-40% безплідних парпричиною його є чоловік, у 50% - жінка та у 15-20% має місце змішаний фактор порушення репродуктивної функції.

При яких захворюваннях виникає порушення репродуктивної функції:

Причини порушення репродуктивної функції у чоловіків

I. Паренхіматозне (секреторне) порушення репродуктивної функції - порушення сперматогенезу (продукції сперматозоїдів у звивистих насіннєвих канальцях яєчок), яке проявляється у вигляді аспермії (відсутністю в еякуляті клітин сперматогенезу та сперматозоїдів), азооспермії матогенезу), олігозооспермії , зниження рухливості, порушення будови сперматозоїдів:

1. Порушення функції яєчка:
- крипторхізм, монорхізм та гіпоплазія яєчка
- орхіт (вірусної етіології)
- перекрут яєчок
- первинний та вторинний вроджений гіпогонадизм
- підвищена температура - порушення терморегуляції в мошонці (варикоцелі, гідроцілі, тугий одяг)
- синдром "тільки-клітини-Сертолі"
- цукровий діабет
- надмірна фізична напруга, психологічні стреси, тяжкі хронічні захворювання, вібрація, перегрівання тіла (робота в гарячих цехах, зловживання сауною, лихоманка), гіпоксія, гіподинамія
- ендогенні та екзогенні токсичні речовини(нікотин, алкоголь, наркотики, хіміотерапія, профшкідливість)
- променева терапія
- мутації: мутація гена мусковісцидозу ( вроджена відсутністьсім'явиносних проток - обструктивна азооспермія, що визначають методом полімеразної ланцюгової реакції; мікроделеція Y хромосоми (порушення сперматогенезу різних ступенівтяжкості порушення каріотипу - структурні хромосомні абберації - синдром Кляйнфельтера, синдром ХYY, хромосомні транслокації, аутосомні анеуплодії) - метод флуоресцентної гібридизації (FISH) за допомогою мічених флуорохромами зондів до різних хромосом

2. Гормональне (ендокринне) порушення репродуктивної функції – гіпогонадотропний гіпогонадизм – дефіцит лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів гіпофіза, які відіграють роль в утворенні тестостерону та сперматозоїдів:
- Патологія галузі гіпоталамуса
o Ізольований дефіцит гонадотропінів (синдром Кальмана)
o Ізольований дефіцит лютеїнізуючого гормону ("фертильний євнух")
o Ізольований дефіцит ФСГ
o Вроджений гіпогонадотропний синдром
- Патологія гіпофіза
o Гіпофізарна недостатність (пухлини, інфільтративні процеси, операції, опромінення)
o Гіперпролактинемія
o Гемохроматоз
o Вплив екзогенних гормонів (надлишок естрогенів та андрогенів, надлишок глюкокортикоїдів, гіпер- та гіпотиреоз)

3. аутоімунні процеси - знищення сперматозоїдів власними імунними клітинами, вироблення антитіл до сперматозоїдів
o епідемічний паротит- "свинка"
o травми яєчок
o крипторхізм (неопущення яєчок)
o операції на органах мошонки
o пасивні гомосексуалісти

ІІ. Обтураційне (екскреторне) порушення репродуктивної функції пов'язане, як правило, з двостороннім, тимчасовим або постійним порушеннямпрохідності (обтурація, обструкція) сім'явиносного тракту та порушенням виходу складових елементів сперми (сперматозоїдів, секрету передміхурової залози, секрету насіннєвих бульбашок) через статеві шляхи в сечівник:
- вроджене недорозвинення або відсутність сім'явивідної протоки, порушення її прохідності, відсутність зв'язку канальця придатка сім'явивідної протоки і сім'явикидної протоки
- кісти мюллерових проток передміхурової залози
- запальний процес у статевих органах, що ускладнився облітерацією сім'явиносних шляхів - хронічний епідидиміт, деферентит, сперматоцеле
ретроградна еякуляція - асперматизм (відсутності еякуляту при статевому акті) при вроджених або рубцевих змінах у сечівнику на рівні насіннєвого горбка, стриктурі його перетинчастої частини сечовипускального каналу, пошкодження нервових центрів, що регулюють еякуляцію.
- травми статевих органів, у тому числі під час оперативних втручань (наприклад, при грижі);
- Наслідки вазорезекції

ІІІ. Змішане порушення репродуктивної функції (екскреторно-токсичне або екскреторно-запальне) результат опосередкованого токсичного пошкодженнясперматогенного епітелію, порушення синтезу та метаболізму статевих гормонів та прямої ушкоджуючої дії гною та бактеріальних токсинів на сперматозоїди біохімічні характеристики сперми:
- вразливість сперматозоїдів для імунної системивнаслідок порушення дозрівання, обволікання захистом з білків у придатках яєчників (епідідіміт)
- Зміна складу секрету передміхурової залози, насіннєвих бульбашок (простатит, везикуліт), ІПСШ
- Інші запальні захворюваннячоловічої статевої системи (уретрит)

IV. Інші причини порушення репродуктивної функції
- проблеми сексуального характеру - еректильна дисфункція, порушення еякуляції
- анеякуляція, аспермія - психологічні, неврологічні (пошкодження спинного мозку)

V. Ідіопатичне порушення репродуктивної функції
Причину встановити не вдається.

Причини порушення репродуктивної функції у жінок
- запальні процеси та їх наслідки ( спайковий процесу малому тазі та непрохідність маткових труб - «трубно-перитонеальний фактор)
- ендометріоз
- гормональні порушення
- Пухлини матки (міоми)
- пухлини яєчників (кістоми)

До яких лікарів звертатися, якщо виникає порушення репродуктивної функції:

Ви помітили порушення репродуктивної функції? Ви хочете дізнатися більш детальну інформацію або Вам необхідний огляд? Ви можете записатися на прийом до лікаря– клініка Eurolabзавжди до ваших послуг! Найкращі лікаріоглянуть Вас, вивчать зовнішні ознакита допоможуть визначити хворобу за симптомами, проконсультують Вас та нададуть необхідну допомогу. ви також можете викликати лікаря додому. Клініка Eurolabвідкрита для Вас цілодобово.

Як звернутися до клініки:
Телефон нашої клініки у Києві: (+38 044) 206-20-00 (багатоканальний). Секретар клініки підбере Вам зручний день та годину візиту до лікаря. Наші координати та схема проїзду вказані. Перегляньте детальніше про всі послуги клініки на її.

(+38 044) 206-20-00

Якщо Вами раніше були виконані будь-які дослідження, обов'язково візьміть їх результати на консультацію до лікаря.Якщо дослідження не були виконані, ми зробимо все необхідне в нашій клініці або у наших колег в інших клініках.

Ви порушили репродуктивну функцію? Необхідно дуже ретельно підходити до стану Вашого здоров'я загалом. Люди приділяють недостатньо уваги симптомів захворюваньі усвідомлюють, що це хвороби може бути життєво небезпечними. Є багато хвороб, які спочатку ніяк не виявляють себе в нашому організмі, але в результаті виявляється, що, на жаль, їх вже лікувати занадто пізно. Кожне захворювання має певні ознаки, характерні зовнішні прояви – звані симптоми хвороби. Визначення симптомів – перший крок у діагностиці захворювань загалом. Для цього просто необхідно по кілька разів на рік проходити обстеження у лікарящоб не тільки запобігти страшну хворобу, але й підтримувати здоровий духу тілі та організмі в цілому.

Якщо Ви хочете поставити запитання лікарю – скористайтеся розділом онлайн консультації, можливо Ви знайдете там відповіді на свої запитання та прочитаєте поради щодо догляду за собою. Якщо Вас цікавлять відгуки про клініки та лікарів – спробуйте знайти потрібну Вам інформацію на . Також зареєструйтесь на медичному порталі Eurolabщоб бути постійно в курсі останніх новинта оновлень інформації на сайті, які будуть автоматично надсилатися Вам на пошту.

Карта симптомів призначена винятково для освітніх цілей. Не займайтеся самолікуванням; з усіх питань, що стосуються визначення захворювання та способів його лікування, звертайтеся до лікаря. EUROLAB не несе відповідальності за наслідки, спричинені використанням розміщеної на порталі інформації.

Якщо Вас цікавлять ще якісь симптоми хвороб та види порушень або у Вас є якісь інші питання та пропозиції – напишіть нам, ми обов'язково постараємося Вам допомогти.

Порушення репродуктивної функціїце нездатність подружньої пари до зачаття при регулярних статевих зносинах без запобігання протягом 1 року. У 75-80% випадків вагітність настає протягом перших 3 місяців регулярного статевого життя молодого, здорового подружжя, тобто коли вік чоловіка до 30, а дружини до 25 років. У старшій вікової групі (30-35 років) цей термін збільшується до 1 року, а після 35 років - понад 1 рік. Приблизно у 35-40% безплідних пар причиною його є чоловік, у 15-20% має місце змішаний фактор порушення репродуктивної функції.

Причини порушення репродуктивної функції у чоловіків

Паренхіматозне (секреторне) порушення репродуктивної функції: порушення сперматогенезу (продукції сперматозоїдів у звивистих насіннєвих канальцях яєчок), яке проявляється у вигляді аспермії (відсутністю в еякуляті клітин сперматогенезу та сперматозоїдів), азооспермії еза), олігозооспермії, зниження рухливості, порушення будови сперматозоїдів.

Порушення функції яєчка:

крипторхізм, монорхізм та гіпоплазія яєчка;

орхіт (вірусної етіології);

перекрут яєчок;

первинний та вторинний вроджений гіпогонадизм;

підвищена температура - порушення терморегуляції в мошонці (варикоцелі, гідроцілі, тугий одяг);

синдром "тільки-клітини-Сертолі";

цукровий діабет;

надмірна фізична напруга, психологічні стреси, тяжкі хронічні захворювання, вібрація, перегрівання тіла (робота в гарячих цехах, зловживання сауною, лихоманка), гіпоксія, гіподинамія;

ендогенні та екзогенні токсичні речовини (нікотин, алкоголь, наркотики, хіміотерапія, профшкідливість);

променева терапія;

Мутація гена мусковісцидозу (вроджена відсутність сім'явиносних проток: обструктивна азооспермія, визначають методом полімеразної ланцюгової реакції; мікроделеція Y хромосоми (порушення сперматогенезу різних ступенів тяжкості порушення каріотипу - структурні хромосомні абберації). синдром Кляйнфельтера,синдром ХYY, хромосомні транслокації, аутосомні анеуплодії) – метод флуоресцентної гібридизації (FISH) за допомогою мічених флуорохромами зондів до різних хромосом.

Причини порушення репродуктивної функції у жінок

Запальні процеси та їх наслідки (спайковий процес у малому тазі та непрохідність маткових труб – «трубно-перитонеальний фактор);

ендометріоз;

гормональні порушення;

пухлини матки (міоми).

пухлини яєчників (кістоми).

Рідше зустрічаються гормональні та генетичні порушення. Слід зазначити, що завдяки здобуткам генетики стало можливим діагностувати низку причин порушення чоловічої репродуктивної функції, невідомих раніше. Зокрема, це визначення AZF – фактора – локусу у довгому плечі Y хромосоми, відповідальному за сперматогенез. При його випадінні в спермограмі виявляються грубі порушення аж до азооспермії.
У ряді випадків, навіть при детальному обстеженні, встановити причину безпліддя неможливо.

У такому разі можна говорити про ідіопатичне зниження фертильності. Ідіопатичне зниження фертильності в частці чоловічої безплідності в середньому займає 25-30% (за різними джерелами від 1 до 40%). Очевидно, така велика розбіжність в оцінці етіології викликана відсутністю однаковості в обстеженні та різницею в трактуванні отриманих клінічних та анамнестичних даних, що також є підтвердженням складності та недостатньої вивченості проблеми чоловічої безплідності.

Лікування безпліддя

Сьогодні репродуктивна медицинамає солідний багаж знань з лікування безпліддя всіх видів і форм. Основною процедурою понад три десятиліття є екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ). Процедура ЕКЗ добре відпрацьована медиками всього світу. Вона складається з декількох етапів: стимуляція овуляції у жінки, контроль дозрівання фолікулів, подальший забір яйцеклітин та сперми, запліднення в лабораторних умов, Спостереження за зростанням ембріонів, перенесення найбільш якісних ембріонів у матку в кількості не більше 3-х

Етапи лікування стандартні, але особливості організму та показання до ЕКЗ вимагають індивідуального підходу, як у призначенні спеціальних медикаментів, і у встановленні термінів проведення кожного етапу лікування.

Нові методи пропонують практично всі клініки репродуктивної медицини, їх ефективність у лікуванні доведена десятками і сотнями тисяч дітей, що з'явилися на світ. Але все ж таки ефективність використання тільки одного ЕКЗ становить не більше 40%. Тому основним завданням репродуктологів всього світу є збільшення кількості успішних циклів штучного запліднення. Так, у Останнім часомУ клініках репродуктивної медицини практикується підсадка п'ятиденних ембріонів (бластоцист) замість більш «молодих», триденних. Бластоциста оптимальна для перенесення, тому що на цьому терміні легше визначити перспективність такого ембріона до подальшого розвиткув організмі матері.

Поліпшити статистику успішних запліднення допомагають інші методи допоміжних репродуктивних технологій, перелік яких може бути різним у різних клініках репродуктивної медицини

Поширеним методом лікування безпліддя є ІКСІ (ICSI), що означає безпосереднє введення сперматозоїда в яйцеклітину. Зазвичай ІКСІ показано при чоловічому безплідді секреторного типу, і часто поєднується з ЕКЗ. Однак ІКСІ, що передбачає збільшення в 200-400 дозволяє оцінити стан сперматозоїдів лише поверхнево, особливо важких патологіяхсперми цього недостатньо. Тому в 1999 році вченими було запропоновано інноваційніший метод ІМСІ (IMSI). Він передбачає збільшення у 6600 разів і дозволяє оцінити найдрібніші відхилення у структурі чоловічих статевих клітин.

Для оцінки ризиків генетичних аномалійу зародка використовуються такі методи як передімплантаційна генетична діагностика(PGD) та порівняльна геномна гібридизація (CGH). Обидва методи припускають дослідження ембріона на наявність патологічних змін у геномі ембріона ще до перенесення його в матку жінки. Ці методи не тільки збільшують ефективність екстракорпорального запліднення та показані при генетичних порушеннях у генотипі пари, але також знижують ризик самоабортів та народження дітей із генетичними відхиленнями.

Загальні дані

Репродуктивний процес чи відтворення людини здійснюється багатоланковою системою репродуктивних органів, які забезпечують здатність гамет до запліднення, зачаття, преімплантацію та імплантацію зиготи, внутрішньоутробний розвиток зародка, ембріона та плода, дітородну функцію жінки, а також підготовку організму новонародженого до зустрічі з новими умовами існування у навколишньому середовищі.

Онтогенез репродуктивних органів - це складова частина генетичної програми загального розвитку організму, спрямована на забезпечення оптимальних умов для відтворення потомства, починаючи з формування гонад та вироблених ними гамет, їх запліднення та кінчаючи народженням здорової дитини.

В даний час ідентифікується загальна генна мережа, відповідальна за онтогенез та формування органів репродуктивної системи. До неї входять: 1200 генів, що беруть участь у розвитку матки, 1200 генів простати, 1200 генів яєчок, 500 генів яєчників та 39 генів, що контролюють диференціювання зародкових клітин. Серед них виділені гени, що визначають напрямок диференціювання біпотенційних клітин або за чоловічим, або за жіночим типом.

Усі ланки репродуктивного процесувкрай чутливі до негативного впливу факторів середовища, що призводить до порушень репродуктивної функції, чоловічої та жіночої безплідності, появи генетичних та негенетичних захворювань.

ОНТОГЕНЕЗ ОРГАНІВ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ

Ранній онтогенез

Онтогенез репродуктивних органів починається з появи первинних статевих клітин або гоноцитів, які виявляються вже на

стадії двотижневого ембріона Гоноцити мігрують з кишкової ектодерми через ентодерму жовткового мішкав область зачатків гонад або статевих валиків, де діляться шляхом мітозу, формуючи пул майбутніх зародкових клітин (до 32 дня ембріогенезу). Хронологія і динаміка подальшої диференціювання гоноцитів залежать від статі організму, що розвивається, при цьому онтогенез гонад пов'язаний з онтогенезом органів сечовивідної системи і надниркових залоз, спільно формують підлогу.

На самому початку онтогенезу у тритижневого ембріона в області нефрогенного тяжу (похідне проміжної мезодерми) формується зачаток канальців первинної нирки (переднирки) або пронефрос.На 3-4 тижні розвитку каудальні канальців пронефросу (область нефротома) формується зачаток первинної нирки або мезонефрос.До кінця 4 тижнів на вентральній стороні мезонефроса починають формуватися зачатки гонад, що розвиваються з мезотелію і є індиферентними (біпотенційними) клітинними утвореннями, а пронефротичні канальці (протоки) з'єднуються з канальцями мезонефросу, які називаються вольфовими протоками.У свою чергу парамезонефральні, або мюллерові протокиформуються з ділянок проміжної мезодерми, які відокремлюються під впливом вольфової протоки.

На дистальному кінці кожного з двох вольфових проток у зоні їх входження в клоаку формуються вирости у вигляді зачатків сечоводів. На 6-8 тижнів розвитку вони проростають у проміжну мезодерму та формують канальці метанефросу- це вторинна або остаточна (дефінітивна) нирка, що утворюється клітинами, похідними задніх частин вольфових каналів та нефрогенної тканини задньої частини мезонефросу.

Тепер розглянемо онтогенез біологічної статі людини.

Формування чоловічої статі

Формування чоловічої статі починається на 5-6 тижнів розвитку ембріона з перетворень вольфових проток і завершується до 5-го місяця розвитку плода.

На 6-8 тижнів розвитку ембріона з похідних задніх частин вольфових каналів і нефрогенної тканини задньої частини мезонефросу по верхньому краю первинної нирки проростає мезенхіма, що формує статевий тяж (шнур), який розділяється, з'єднуючись з канальцями первинної нирки, впадає

початок насіннєвим трубочкам насінників. З вольфових проток формуються виводять шляхи. Середня частина вольфових проток подовжується і перетворюється на протоки, що виносять, а з нижньої частини утворюються насіннєві бульбашки. Верхня частина протоки первинної нирки стає придатком сім'яника (епідідіміс), а нижня частина протоки перетворюється на канал, що виносить. Після цього редукуються (атрофуються) мюллерові протоки, і від них залишаються тільки верхні кінці (моргання гідатіда) та нижні кінці (чоловіча матка). Остання знаходиться в товщі передміхурової залози (простати) біля місця впадання сім'явивідної протоки в сечівник. Простата, насінники та куперові (бульбоуретральні) залози розвиваються з епітелію стінки сечостатевого синуса(сечовипускального каналу) під впливом тестостерону, рівень якого в крові 3-5-міс плода досягає такого в крові статевозрілого чоловіка, що забезпечує маскулінізацію статевих органів.

Під контролем тестостерону з вольфових проток і канальців верхнього мезонефроса розвиваються структури внутрішніх чоловічих статевих органів, а при дії дигідротестостерону (похідне тестостерону) формуються зовнішні чоловічі статеві органи. М'язові та сполучнотканинні елементи простати розвиваються з мезенхіми, а просвіти простати формуються вже після народження в пубертатному періоді. Статевий член формується із зачатка головки члена в статевому горбку. При цьому статеві складки зростаються і утворюють шкірну частину мошонки, в яку через пахвинний канал вростають випинання очеревини, які потім зміщуються яєчка. Зміщення яєчок в область тазу до місця майбутніх пахвинних каналів починається у 12-тижневого ембріона. Воно залежить від дії андрогенів та хоріонічного гормону і відбувається за рахунок усунення анатомічних структур. Яєчка проходять через пахвинні канали і досягають мошонки лише на 7-8 місяців розвитку. У разі затримки опускання яєчок у мошонку (через різні причини, включаючи генетичні) розвивається одноабо двосторонній крипторхізм.

Формування жіночої статі

Формування жіночої статі відбувається за участю мюллерових проток, з яких на 4-5 тижнів розвитку утворюються зачатки внутрішніх жіночих статевих органів: матка, фалопієві труби,

верхні дві третини піхви. Каналізація піхви, утворення порожнини, тіла та шийки матки відбуваються лише у 4-5-місячного плода шляхом розвитку мезенхіми з основи тіла первинної нирки, що сприяє знищенню вільних кінців статевих шнурів.

Мозкова частина яєчників утворюється із залишків тіла первинної нирки, та якщо з статевого валика (зачаток епітелію) триває вростання статевих шнурів у кіркову частину майбутніх яєчників. Через війну подальшого проростання ці тяжи діляться на примордіальні фолікули, кожен із яких складається з гоноциту, оточеного шаром фолікулярного епітелію, - це резерв освіти під час овуляції майбутніх зрілих ооцитів (близько 2 тис.). Вростання статевих тяжів триває після народження дівчинки (до кінця першого року життя), але нові примордіальні фолікули не утворюються.

Наприкінці першого року життя мезенхіма відокремлює початок статевих шнурів від статевих валиків, і цей шар формує сполучнотканинну (білкову) оболонку яєчника, поверх якої зберігаються залишки статевих валиків у вигляді неактивного зачаткового епітелію.

Рівні диференціювання статі та їх порушення

Стать людини тісно пов'язана з особливостями онтогенезу та репродукції. Виділяють 8 рівнів диференціювання підлоги:

Генетична підлога (молекулярна і хромосомна), або підлога на рівні генів та хромосом;

Гаметна стать, або морфогенетична структура чоловічих та жіночих гамет;

Гонадна стать, або морфогенетична структура сім'яників та яєчників;

Гормональна стать, або баланс чоловічих або жіночих статевих гормонів в організмі;

Соматична (морфологічна) стать, або антропометричні та морфологічні дані про статеві органи та вторинні статеві ознаки;

Психічна стать, або психічне та сексуальне самовизначення індивіда;

Соціальна стать, чи визначення ролі індивіда в сім'ї та суспільстві;

Цивільна підлога, або підлога, яка реєструється при видачі паспорта. Його також називають статтю виховання.

При збігу всіх рівнів диференціювання статі та нормалізації всіх ланок репродуктивного процесу розвивається людина з нормальною біологічною чоловічою або жіночою статтю, нормальними статевими та генеративними потенціями, статевою самосвідомістю, психосексуальною орієнтацією та поведінкою.

Схема взаємозв'язків між різними рівнями диференціювання статі в людини наведено на рис. 56.

Початком диференціювання статі слід вважати 5 тижнів ембріогенезу, коли шляхом розростання мезенхіми формується статевий горбок, що потенційно є або зачатком головки статевого члена, або зачатком клітора - це залежить від формування майбутньої біологічної статі. Приблизно з цього часу статеві складки перетворюються або на мошонку, або на статеві губи. У другому випадку між статевим горбком і статевими складками відкривається первинний статевий отвір. Будь-який рівень диференціювання статі тісно пов'язаний з формуванням як нормальної репродуктивної функції, так і її порушень, що супроводжуються повною або неповною безплідністю.

Генетична стать

Генний рівень

Генний рівень диференціювання статі характеризується експресією генів, що визначають напрямок статевої диференціювання біпотенційних клітинних утворень (див. вище) або за чоловічим або жіночим типом. Мова йдепро цілу генну мережу, що включає гени, розташовані як на гоносомах, так і на аутосомах.

Станом на кінець 2001 р. до генів, що контролюють онтогенез репродуктивних органів та диференціювання зародкових клітин, було віднесено 39 генів (Чорних В.Б., Курило Л.Ф., 2001). Очевидно, тепер їх побільшало. Розглянемо найважливіші їх.

Безперечно, що центральне місце в мережі генетичного контролю диференціювання статі за чоловічим типом належить гену SRY. Цей однокопійний ген, що не має інтронів, локалізований у дистальній частині короткого плеча Y-хромосоми (Yp11.31-32). Він продукує фактор детермінації яєчок (TDF), виявлений також у ХХ-чоловіків та XY-жінок.

Мал. 56.Схема взаємозв'язків між різними рівнями диференціювання статі у людини (за Чорними В.Б. та Курило Л.Ф., 2001). Гени, що беруть участь у диференційуванні гонад та онтогенезі статевих органів: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Гормони та рецептори до гормонів: FSH (фолікулостимулюючий гормон), LH (лютеїнізуючий гормон), АМН (антимюлерів гормон), AMHR (ген рецептора AMHR), T, AR (ген андрогенного рецептора), GnRH (ген гонадотропін-рилізинг-гормону) GnRH-R (ген рецептора GnRH), LH-R (ген рецептора LH), FSH-R (ген рецептора FSH). Знаки: «-» та «+» позначають відсутність та наявність ефекту

Спочатку активація гена SRY відбувається в клітинах Сертолі, що продукують антимюллерів гормон, що впливає на чутливі до нього клітини Лейдіга, що індукує розвиток насіннєвих канальців і регресію мюллерових проток у чоловічому організмі, що формується. У цьому гені виявлено велику кількість точкових мутацій, пов'язаних із дизгенезією гонад та/або інверсією статі.

Зокрема, ген SRY може бути делетований на Y-хромосомі, а при кон'югації хромосом у профазі першого мейотичного поділу може транслокуватися на Х-хромосому або будь-яку аутосому, що також веде до дисгенезії гонад та/або інверсії статі.

У другому випадку розвивається організм XY-жінки, що має тяжкоподібні стрек-гонади при зовнішніх жіночих геніталіях і фемінізації статури (див. нижче).

Разом з тим, ймовірно формування організму ХХ-чоловіка, що характеризується чоловічим фенотипом при жіночому каріотипі – це синдром де ля Шапелля (див. нижче). Транслокація гена SRY на Х-хромосому під час мейозу у чоловіків зустрічається із частотою 2% та супроводжується тяжкими порушеннями сперматогенезу.

В останні роки зазначено, що в процесі статевого диференціювання щодо чоловічого типузалучено цілу низку генів, розташованих поза зоною локусу SRY (їх кілька десятків). Наприклад, для нормального сперматогенезу потрібна не тільки наявність гонад, диференційованих за чоловічим типом, а й експресія генів, які контролюють розвиток зародкових клітин.До таких генів відноситься ген фактора азооспермії AZF (Yq11), мікроделеції якого спричиняють порушення сперматогенезу; при них відзначаються і майже нормальна кількість сперматозоїдів та олігозооспермія. Важлива роль належить генам, розташованим на Х-хромосомі та аутосомах.

У разі локалізації на Х-хромосомі це ген DAX1. Він локалізований в Хр21.2-21.3, так званому доза-чувствительном локусі інверсії статі (DDS). Вважається, що цей ген в нормі експресується у чоловіків і бере участь у контролі розвитку їх сім'яників та надниркових залоз, що може призвести до адреногенітального синдрому (АГС). Наприклад, виявлено, що дуплікація DDS-ділянки асоціюється з інверсією статі у XY-індивідів, а його втрата супроводжується чоловічим фенотипом та Х-зчепленою вродженою недостатністю кори надниркових залоз. Всього в гені DAX1 виділено три типи мутацій: великі делеції, однонуклеотидні делеції та заміни основ. Всі вони ведуть до гіпоплазії кори надниркових залоз та гіпоплазії яєчок внаслідок порушення диффе-

ренцирування стероїдогенних клітин у ході онтогенезу надниркових залоз та гонад, що проявляється АГС та гіпогонадотропним гіпогонадизмомчерез дефіцит глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та тестостерону. У таких хворих спостерігаються тяжкі порушення сперматогенезу (аж до повного його блоку) та дисплазія клітинної структури яєчок. І хоча у хворих розвиваються вторинні статеві ознаки, проте часто спостерігається крипторхізм унаслідок дефіциту тестостерону під час міграції яєчок у мошонку.

Іншим прикладом локалізації гена на Х-хромосомі служить ген SOX3, що належить до сімейства SOX і відноситься до генів раннього розвитку (див. Розділ 12).

У разі локалізації генів на аутосомах це, по-перше, ген SOX9, споріднений з геном SRY і містить HMG-бокс. Ген локалізовано на довгому плечі хромосоми 17 (17q24-q25). Його мутації викликають кампомелічну дисплазію, що виявляється множинними аномаліями скелета та внутрішніх органів. Крім того, мутації гена SOX9 призводять до XY-інверсії статі (хворі на жіночий фенотип і чоловічий каріотип). У таких хворих зовнішні статеві органи розвинені за жіночим типом або мають подвійну будову, а їх дисгенетичні гонади можуть містити поодинокі статеві клітини, але найчастіше представлені стрик-структурами (тяжами).

Наступні гени - це група генів, що регулюють транскрипцію під час диференціювання клітин, що у онтогенезі гонад. Серед них гени WT1, LIM1, SF1 та GATA4. Причому перші 2 гени беруть участь у первинній, а другі два гени - у вторинній детермінації статі.

Первинна детермінація гонад по підлозіпочинається з 6-тижневого віку ембріона, а вторинна диференціювання обумовлена гормонами, які виробляються сім'яниками та яєчниками.

Розглянемо деякі з цих генів. Зокрема, ген WT1, локалізований на короткому плечі хромосоми 11 (11р13) та асоційований з пухлиною Вілмса. Його експресія виявлена в проміжній мезодермі, мезенхімі, що диференціюється, метанефросу і гонадах. Показано роль цього гена як активатора, коактиватора або навіть репресора транскрипції, необхідного на стадії біпотенційних клітин (до стадії активації гена SRY).

Передбачається, що ген WT1 відповідальний за розвиток статевого горбка і регулює вихід клітин із целомического епітелію, що дає початок клітин Сертолі.

Також вважається, що мутації гена WT1 можуть спричинити інверсію статі при дефіциті регуляторних факторів, що беруть участь у статевому диференціювання. Нерідко такі мутації пов'язані з синдромами, що характеризуються аутосомно-домінантним типом спадкування, включаючи WAGR-синдром, синдром Денис-Дреша та синдром Фрезье.

Наприклад, WAGR-синдром обумовлений делецією гена WT1 і супроводжується пухлиною Вілмса, аніридією, вродженими вадамирозвитку сечостатевої системи, розумовою відсталістю, дисгенезією гонад та схильністю до гонадобластом.

Синдром Денис-Дреша зумовлений міссенс-мутацією в гені WT1 і лише іноді поєднується з пухлиною Вілмса, але для нього майже завжди характерні рання маніфестація тяжкої нефропатії зі втратою білка та порушеннями статевого розвитку.

Синдром Фрезье обумовлений мутацією в донорному сайті сплайсингу екзону 9 гена WT1 і проявляється дисгенезією гонад (жіночий фенотип при чоловічому каріотипі), пізнім початкомнефропатії та осередковим склерозом клубочків нирок.

Розглянемо також ген SF1, локалізований на хромосомі 9 і який діє як активатор (рецептор) транскрипції генів, що беруть участь у біосинтезі стероїдних гормонів. Продукт цього гена активує синтез тестостерону в клітинах Лейдіга та регулює експресію ферментів, що контролюють біосинтез стероїдних гормонів у надниркових залозах. Крім того, ген SF1 регулює експресію гена DAX1, у якого в промотор виявлено SF1-сайт. Передбачається, що в ході морфогенезу яєчників ген DAX1 запобігає транскрипції гена SOX9 через репресію транскрипції гена SF1. І нарешті, ген CFTR, відомий як ген муковісцидозу, успадкований за аутосомно-рецесивним типом. Цей ген локалізований на довгому плечі хромосоми 7 (7q31) і кодує білок, який відповідає за трансмембранне перенесення іонів хлору. Розгляд цього гена доречно, так як у чоловіків - носіїв мутантного алелю гена CFTR часто спостерігаються двостороння відсутність сім'явивідних проток та аномалії придатків яєчок, що призводять до обструктивної азооспермії.

Хромосомний рівень

Як відомо, яйцеклітина завжди несе одну Х-хромосому, тоді як сперматозоїд несе або одну Х-хромосому або одну Y-хромосому (їх співвідношення приблизно однакове). Якщо яйцеклітина оплід-

утворюється сперматозоїдом з Х-хромосомою, то у майбутнього організму формується жіноча стать (каріотип: 46, ХХ; містить дві однакові гоносоми). Якщо яйцеклітина запліднюється сперматозоїдом з Y-хромосомою, то формується чоловіча стать (каріотип: 46, XY; містить дві різні гоносоми).

Таким чином, формування чоловічої статі в нормі залежить від наявності в хромосомному наборі однієї Х та однієї Y-хромосоми. У диференціювання підлоги вирішальна роль належить Y-хромосомі. Якщо її немає, то диференціювання підлоги йде за жіночим типом незалежно від числа Х-хромосом. В даний час на Y-хромосомі ідентифіковано 92 гени. Крім генів, що формують чоловічу стать, на довгому плечі цієї хромосоми локалізовані:

GBY (ген гонадобластоми) або онкоген, що ініціює пухлину в дисгенетичних гонадах, що розвиваються при мозаїчних формах з каріотипом 45,X/46,XY у осіб з чоловічим та жіночим фенотипом;

GCY (локус контролю зростання), що знаходиться проксимальніше частини Yq11; його втрата чи порушення послідовностей зумовлює низькорослість;

SHOX (локус псевдоаутосомного регіону I), що бере участь у контролі зростання;

Ген білка клітинних мембранабо H-Y-антиген гістосумісності, що раніше помилково вважався головним фактором детермінації статі.

Тепер розглянемо порушення генетичної статі на хромосомному рівні. Такі порушення, як правило, пов'язані з неправильним розбіжністю хромосом в анафазі мітозу і профазі мейозу, а також з хромосомними і геномними мутаціями, в результаті яких замість наявності двох однакових або двох різних гоносом і аутосом можуть бути:

Числові аномалії хромосом, при яких у каріотипі виявляються одна і більше додаткових гоносом або аутосом, відсутність однієї з двох гонос або їх мозаїчні варіанти. Серед прикладів таких порушень: синдроми Клайнфельтера - полісомія з Х-хромосоми у чоловіків (47, XXY), полісомія з Y-хромосоми у чоловіків (47, XYY), синдром трипло-Х (полісомія з Х-хромосоми у жінок (47, ХХХ) ), синдром Шерешевського-Тернера (моносомія по Х-хромосомі у жінок, 45, Х0), мозаїчні випадки анеуплоїдії за гоносомами;

Або міні-хромосоми, що походять від однієї з гоносом (її деривати), а також синдроми трисомії за аутосомами, у тому числі синдром Дауна (47, ХХ, +21), синдром Патау (47, XY, +13) та синдром Едвардса ( 47, ХХ +18)). Структурні аномалії хромосом, при яких у каріотипі виявляється частина однієї гоносоми або аутосоми, що визначається як мікро- та макроделеції хромосом (втрата окремих генів та цілих ділянок відповідно). До мікроделецій належать: делеція ділянки довгого плеча Y-хромосоми (локус Yq11) та пов'язана з нею втрата локусу AZF або фактора азооспермії, а також делеція гена SRY, що призводить до порушень сперматогенезу, диференціювання гонад та інверсії статі XY. Зокрема, у локусі AZF є ряд генів та генних сімейств, відповідальних за певні стадії сперматогенезу та фертильність у чоловіків. У локусі три активні субрегіони: а, b і с. Локус є у всіх клітинах, крім еритроцитів. Проте локус активний лише у клітинах Сертолі.

Вважається, що частота мутацій локусу AZF у 10 разів вище, ніж частота мутацій в аутосомах. Причиною чоловічої безплідності служить високий ризикпередачі синам Y-делеций, які зачіпають цей локус. В останні роки дослідження локусу стало обов'язковим правиломпри екстракорпоральному заплідненні (ЕКО), а також у чоловіків із показником сперматозоїдів менше 5 млн/мл (азооспермія та олігоспермія тяжкого ступеня).

До макроделецій належать: синдром де ля Шапелля (46,ХХ-чоловік), синдром Вольфа-Хіршхорна (46, ХХ,4р-), синдром «котячого крику» (46, XY,5p-), синдром часткової моносомії хромосоми 9 ( 46, XX, 9р-). Наприклад, синдром де ля Шапеля – це гіпогонадизм при чоловічому фенотипі, чоловічій психосоціальній орієнтації та жіночому генотипі. По клініці має схожість із синдромом Клайнфельтера, поєднується з гіпоплазією яєчок, азооспермією, гіпоспадією (дефіцит тестостерону внаслідок внутрішньоутробної недостатності його синтезу клітинами Лейдіга), помірно вираженою гінекомастією, очною симптоматикою, порушенням серцевої провідності та затримкою росту. Патогенетичні механізмитісно пов'язані з механізмами справжнього гермафродитизму (див. нижче). І та, й інша патології розвиваються спорадично, часто у тих самих сім'ях; більшість випадків SRY – негативні.

Крім мікро- та макроделецій, виділяють пери-і парацентричні інверсії (ділянка хромосоми перевертається на 180° усередині хромосоми із залученням центроміри або всередині плеча без залучення центроміри). За останньою номенклатурою хромосом, інверсія позначається символом Ph. У хворих з безпліддям та невиношуванням вагітності часто виявляються мозаїчний сперматогенез та олігоспермія, пов'язані з інверсіями наступних хромосом:

Хромосома 1; часто спостерігається Ph 1p34q23, що викликає повний блок сперматогенезу; рідше виявляється Ph 1p32q42, що призводить до блоку сперматогенезу на стадії пахітени;

Хромосоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 та 21.

Реципрокні та нереципрокні транслокації (взаємний рівний та нерівний обмін між негомологічними хромосомами) зустрічаються між хромосомами всіх класифікованих груп. Приклад реципрокної транслокації є Y-аутосомна транслокація, що супроводжується порушенням диференціювання статі, репродукції та безпліддям у чоловіків внаслідок аплазії сперматогенного епітелію, гальмування або блоку сперматогенезу. Інший приклад – рідкісні транслокації між гоносомами X-Y, Y-Y. Фенотип у таких хворих може бути жіночим, чоловічим чи двоїстим. У чоловіків з транслокацією Y-Y спостерігається олігоїл азооспермія в результаті часткового або повного блоку сперматогенезу на стадії утворення сперматоциту I.

Особливий клас – це транслокації робертсонівського типу між акроцентричними хромосомами. Вони зустрічаються у чоловіків з порушенням сперматогенезу та/або безпліддям частіше, ніж реципрокні транслокації. Наприклад, робертсонівська транслокація між хромосомами 13 і 14 призводить або до повної відсутності сперматогоніїв у насіннєвих канальцях, або до незначних змін їх епітелію. У другому випадку чоловіки можуть зберігати фертильність, хоча найчастіше вони виявляють блок сперматогенезу на стадії сперматоцитів. До класу транслокацій належать також поліцентричні або дицентричні хромосоми (з двома центромірами) та кільцеві хромосоми (центричні кільця). Перші виникають у результаті обміну двох центричних фрагментів гомологічних хромосом, вони виявляються у пацієнтів із порушенням репродукції. Другі являють собою замкнуті в кільце структури із залученням центроміру. Їхнє утворення пов'язане з пошкодженням обох плечей хромосоми, внаслідок чого вільні кінці її фрагмента,

Гаметна підлога

Для ілюстрації можливих причинта механізмів порушень гаметного рівня диференціювання підлоги розглянемо на основі даних електронної мікроскопії процес утворення гамет у ході нормального мейозу. На рис. 57 наведена модель синаптонемного комплексу (СК), що відображає послідовність подій при синапсисі та десинапсисі хромосом, що беруть участь у кросинговері.

На початковій стадії першого поділу мейозу, що відповідає закінченню інтерфази (стадія пролептотени), гомологічні батьківські хромосоми деконденсовані, і в них видно початківці формуватися осьові елементи. Кожен із двох елементів включає дві сестринські хроматиди (відповідно 1 та 2, а також 3 та 4). На цій та наступній (другій) стадії – лептотені – відбувається безпосереднє формування осьових елементів гомологічних хромосом (видні петлі хроматину). Початок третьої стадії - зиготени - характеризується підготовкою до збирання центрального елемента СК, а в кінці зиготени починається синапсис або кон'югація(злипання по

Мал. 57.Модель синаптонемного комплексу (Preston D., 2000). Цифри 1, 2 та 3, 4 позначають сестринські хроматиди гомологічних хромосом. Інші роз'яснення наведено в тексті

довжині) двох бічних елементів СК, що спільно формують центральний елемент, або бівалент, що включає чотири хроматиди.

При проходженні зиготени гомологічні хромосоми орієнтуються тіломірними кінцями одного з полюсів ядра. Формування центрального елемента СК повністю завершується на наступній (четвертій) стадії - пахітен, коли в результаті процесу кон'югації утворюється гаплоїдна кількість статевих бівалентів. У кожному біваленті чотири хроматиди – це так звана хромомірна будова. Починаючи зі стадії пахітени, статевий бівалент поступово зміщується до периферії ядра клітини, де перетворюється на щільне статеве тільце. У разі чоловічого мейозу це буде сперматозоїд І порядку. На наступній (п'ятій) стадії – диплотені – завершується синапсис гомологічних хромосом і відбувається їх десинапсис або взаємне відштовхування. При цьому СК поступово редукується і зберігається лише в ділянках хіазм або зонах, в яких відбувається кросинговер або рекомбінаційний обмін спадковим матеріалом між хроматидами (див. розділ 5). Такі зони називаються рекомбінаційними вузликами.

Таким чином, хіазму - це ділянка хромосоми, в якій дві з чотирьох хроматид статевого бівалента вступають між собою в кросинговер. Саме хіазми утримують гомологічні хромосоми в одній парі і забезпечують розбіжність гомологів до різних полюсів в анафазі I. Відштовхування, що настало в диплотені, триває на наступній (шостій) стадії - діакінезе, коли відбувається модифікація осьових елементів з поділом осей хроматид. Діакінез завершується конденсацією хромосом і руйнуванням ядерної мембрани, що відповідає переходу клітин метафазу I.

На рис. 58 наведено схематичне зображення осьових елементів або двох бічних (овальних) тяжів - стрижнів центрального простору СК з формуванням поперечних тонких ліній між ними. У центральному просторі СК між бічними стрижнями видно щільну зону накладання поперечних ліній, і видно петлі хроматину, що відходять від бічних стрижнів. Світліший еліпс у центральному просторі СК - це рекомбінаційний вузлик. У ході подальшого мейозу (наприклад, чоловічого) в анафазі II розходяться чотири хроматиди, що формують уніваленти по окремих гоносомах Х і Y, і таким чином з кожної клітини, що ділиться, утворюються чотири сестринські клітини, або сперматиди. Кожна сперматида має гаплоїдний набір

хромосом (редукована вдвічі) та містить перекомбінований генетичний матеріал.

У періоді статевої зрілості чоловічого організмусперматиди вступають у сперматогенез і завдяки серії морфофізіологічних трансформацій перетворюються на функціонально активні сперматозоїди.

Порушення гаметної статі - це або результат порушеного генетичного контролю міграції первинних статевих клітин (ППК) у закладки гонад, що призводить до зниження кількості або навіть повної відсутності клітин Сертолі (синдром клітин Сертолі), або результат виникнення мейотичних мутацій, що обумовлюють порушення гомологічних кон'югації хром. зиготені.

Як правило, порушення гаметної статі викликані аномаліями хромосом у самих гаметах, що, наприклад, у разі чоловічого мейозу проявляється оліго-, азоо-і тератозооспермією, що негативно позначається на репродуктивній здатності чоловіка.

Показано, що аномалії хромосом у гаметах ведуть до їх елімінації, загибелі зиготи, ембріона, плода та новонародженого, що зумовлюють абсолютну та відносну чоловічу та жіночу безплідність, є причинами спонтанних абортів, завмерлих вагітностей, мертвонароджень, народжень дітей.

Гонадна підлога

Диференціювання гонадної статі передбачає створення в організмі морфогенетичної структури гонад: або сім'яників, або яєчників (див. рис. 54).

При змінах гонадної статі, викликаних дією генетичних та середовищних факторів, основними порушеннями є: аге-

Мал. 58.Схематичне зображення центрального простору синаптонемного комплексу (за Сорокіною Т.М., 2006)

незія або дисгенезія гонад (включаючи змішаний тип) та істинний гермафродитизм. Статева системаобох статей розвивається на початку внутрішньоутробного онтогенезу за єдиним планом паралельно з розвитком видільної системи та надниркових залоз - так звана індиферентна стадія.Перша закладка статевої системи у вигляді целомического епітелію відбувається у зародка на поверхні первинної нирки – вольфове тіло. Потім настає стадія гонобластів (епітелій статевих валиків), у тому числі розвиваються гоноцити. Їх оточують клітини фолікулярного епітелію, які забезпечують трофіку.

У строму первинної нирки зі статевих валиків йдуть тяжі, що складаються з гоноцитів і фолікулярних клітин, і одночасно від тіла первинної нирки до клоаки йде мюллер (парамезонефральна) протока. Далі йде роздільний розвиток чоловічих та жіночих гонад. Відбувається таке.

А.Чоловіча стать. По верхньому краю первинної нирки проростає мезенхіма, що формує статевий тяж (шнур), який розділяється, з'єднуючись з канальцями первинної нирки, що впадають у її протоку, і дає початок насіннєвим трубочкам насінників. При цьому з ниркових канальців формуються канальці, що виносять. Надалі верхня частинапротока первинної нирки стає придатком сім'яника, а нижня перетворюється на сім'явиносний канал. Насінники та простата розвиваються зі стінки сечостатевого синуса.

Дія гормонів чоловічих гонад (андрогенів) залежить від дії гормонів передньої частки гіпофізу. Вироблення андрогенів забезпечується спільною секрецією інтерстиціальних клітин сім'яників, сперматогенного епітелію та підтримуючих клітин.

Простата - це залізисто-м'язовий орган, що складається з двох бічних часточок і перешийка (середня часточка). У простаті близько 30-50 залоз, їх секрет викидається в сім'явивідну протоку в момент еякуляції. До продуктів, що секретуються насіннєвими бульбашками і простатою (первинна сперма), у міру їх просування по сім'явиносному і сечівнику додається (у верхній частині сечівника) мукоид і схожі з ним за складом продукти бульбоуретральних залоз або куперових клітин. Всі ці продукти перемішуються і виходять у вигляді дефінітивної сперми - рідини зі слаболужною реакцією, в якій знаходяться сперматозоїди і містяться необхідні для їх функціонування речовини: фруктоза, лимонна кислота,

цинк, кальцій, ерготонін, ряд ферментів (протеїнази, глюкозидази та фосфатази).

Б.Жіноча стать. Відбувається розвиток мезенхіми в основі тіла первинної нирки, що призводить до знищення вільних кінців статевих шнурів. При цьому протока первинної нирки атрофується, а протока мюллерів, навпаки, диференціюється. Його верхні частини стають маточними (фалопієвими) трубами, кінці яких розкриваються у вигляді вирв і охоплюють яєчники. Нижні частини мюллерових проток зливаються і дають початок матці та піхві.

Мозковою частиною яєчників стають залишки тіла первинної нирки, а від статевого валика (зачаток епітелію) продовжується вростання статевих шнурів у кіркову частину майбутніх яєчників. Продукти жіночих гонад - це фолікулостимулюючий гормон (естроген) або фолікулін та прогестерон.

Зростання фолікулів, овуляція, циклічні зміни жовтого тіла, чергування продукції естрогену та прогестерону визначаються співвідношеннями (зсувами) між гонадотропними гормонами гіпофіза та специфічними активаторами адреногіпофізотропної зони гіпоталамуса, що контролює гіпофіз. Тому порушення регуляторних механізмів на рівні гіпоталамуса, гіпофіза та яєчників, що розвинулися, наприклад, внаслідок пухлин, черепно-мозкових травм, інфікування, інтоксикацій або психоемоційних стресів, засмучують статеву функцію і стають причинами передчасного статевого дозрівання або порушень менструального циклу.

Гормональна підлога

Гормональна стать - це підтримання в організмі балансу чоловічих та жіночих статевих гормонів (андрогенів та естрогенів). Детермінуючим початком розвитку організму за чоловічим типом служать два андрогенні гормони: антимюллерів гормон, або АМН (MIS-фактор), що викликає регресію мюллерових проток, і тестостерон. MIS-фактор активується під дією гена GATA4, локалізованого в 19р13.2-33 і кодує білок - глікопротеїн. Його промотор містить сайт, що розпізнає ген SRY, з яким зв'язується консенсусна послідовність - AACAAT/A.

Секреція гормону АМН починається на 7 тижнів ебріогенезу і продовжується до пубертатного віку, потім різко падає у дорослих (зі збереженням дуже низького рівня).

Припускають, що АМН необхідний розвитку яєчок, дозрівання сперматозоїдів і інгібування зростання пухлинних клітин. Під контролем тестостерону з вольфових проток формуються внутрішні чоловічі статеві органи. Цей гормон перетворюється на 5-альфатестостерон, і з його допомогою із сечостатевого синуса формуються зовнішні чоловічі статеві органи.

Біосинтез тестостерону активується в клітинах Лейдіга під дією активатора транскрипції, що кодується геном SF1 (9q33).

Обидва ці гормони мають і місцеву, і загальну дію на маскулінізацію екстрагенітальних тканин-мішеней, чим зумовлюють статевий дисморфізм ЦНС, внутрішніх органів та розмірів тіла.

Таким чином, важлива роль у остаточному формуванні зовнішніх чоловічих статевих органів належить андрогенам, що виробляються у надниркових залозах та яєчках. Причому потрібні не тільки нормальний рівеньандрогенів, але їх нормально функціонують рецептори, тому що в іншому випадку розвивається синдром нечутливості до андрогенів (ATS).

Андрогенний рецептор кодується геном AR, локалізованим Xq11. У цьому гені ідентифіковано понад 200 точкових мутацій (переважно однонуклеотидних замін), пов'язаних з інактивацією рецептора. У свою чергу, естрогени та їх рецептори відіграють важливу роль у вторинній детермінації статі у чоловіків. Вони необхідні для поліпшення їхньої репродуктивної функції: дозрівання сперматозоїдів (підвищення їх якісних показників) та кісткової тканини.

Порушення гормональної статі відбуваються внаслідок дефектів біосинтезу та метаболізму андрогенів та естрогенів, що беруть участь у регуляції будови та функціонування органів репродуктивної системи, що обумовлює розвиток низки вроджених та спадкових захворювань, таких, як АГС, гіпергонадотропний гіпогонадизм та ін. жіночого типу при дефіциті чи повній відсутності андрогенів незалежно від наявності чи відсутності естрогенів.

Соматична стать

Порушення соматичної (морфологічної) статі можуть бути спричинені дефектами утворення рецепторів статевих гормонів у тканинах (органах) - мішенях, що пов'язано з розвитком жіночого фенотипу з чоловічим каріотипом або синдрому повної тестикулярної фемінізації (синдрому Морріса).

Синдром характеризується Х-зчепленим типом успадкування і є найчастішою причиною помилкового чоловічого гермафродитизму, що виявляється у повній та неповній формах. Це хворі з жіночим фенотипом та чоловічим каріотипом. У них яєчка розташовані внутрішньоочеревинно або під час пахвинних каналів. Зовнішні геніталії мають різний ступінь маскулінізації. Похідні мюллерових проток – матка, фалопієві труби – відсутні, вагінальний відросток укорочений і сліпо закінчується.

Похідні вольфових проток - сім'явивідна протока, насіннєві бульбашки та придатки сім'яників - гіпоплазовані в різного ступеня. У пубертаті у хворих відзначається нормальний розвиток грудних залоз, за винятком блідості та зменшення діаметра ареол сосків, убоге оволосіння лобка та пахвових западин. Іноді вторинне оволосіння відсутнє. У хворих порушена взаємодія андрогенів та їх специфічних рецепторів, тому генетичні чоловіки почуваються як жінки (на відміну транссексуалів). При гістологічному дослідженні у них виявляються гіперплазія клітин Лейдіга та клітин Сертолі, а також відсутність сперматогенезу.

Приклад неповної тестикулярної фемінізації є синдром Рейфенштейна. Це, як правило, чоловічий фенотип з гіпоспадією, гінекомастією, чоловічим каріотипом та безпліддям. Разом з тим, може бути чоловічий фенотип із значними дефектами маскулінізації (мікропеніс, проміжна гіпоспадія та крипторхізм), а також жіночий фенотип із помірною клітеромегалією та незначним зрощенням статевих губ. Крім того, у фенотипічних чоловіків з повною маскулінізацією виділяють м'яку формусиндрому тестикулярної фемінізації з гінекомастією, олігозооспермією або азооспермією

Психічна, соціальна та громадянська стать

Розгляд порушень психічної, соціальної та громадянської статі в людини не є завданням цього навчального посібника, так як подібні порушення стосуються відхилень у статевому самосвідомості та самовихованні, статевої орієнтації та статевої ролі індивіда тощо психічних, психологічних та інших соціально значущих чинників статевого розвитку.

Розглянемо приклад транссексуалізму (одного з частих порушеньпсихічної статі), що супроводжується патологічним прагненням індивіда до зміни своєї статі. Нерідко цей синдром

називають сексуально-естетичною інверсією (еолізмом) чи психічним гермафродитизмом.

Аутоідентифікація та статева поведінка індивіда закладаються ще у внутрішньоутробному періоді розвитку організму через дозрівання структур гіпоталамуса, що у деяких випадках може зумовити розвиток транссексуальності (інтерсексуальності), тобто. двоїстість будови зовнішніх геніталій, наприклад, при АГС. Така двоїстість призводить до неправильної реєстрації цивільної (паспортної) статі. Провідні симптоми: інверсія статевої ідентичності та соціалізації особистості, що виявляється у відкиданні своєї статі, психосоціальної дизадаптації та аутодеструктивній поведінці. Середній вік хворих, як правило, становить 20-24 роки. Чоловічий транссексуалізм зустрічається значно частіше за жіночий (3:1). Описані сімейні випадки та випадки транссексуалізму серед монозиготних близнюків.

Природа хвороби незрозуміла. Психіатричні гіпотези загалом не підтверджуються. Певною мірою поясненням може бути гормональнозалежне диференціювання мозку, що відбувається паралельно з розвитком геніталій. Наприклад, показано зв'язок рівня статевих гормонів та нейротрансмітерів під час критичних періодів розвитку дитини зі статевою ідентифікацією та психосоціальною орієнтацією. Крім того, передбачається, що генетичною передумовою жіночого транссексуалізму може бути недостатність 21-гідроксилази у матері або плода, спричинена пренатальним стресом, частота якого значно вища у хворих у порівнянні зі звичайною популяцією.

Причини транссексуалізму можна розглядати із двох позицій.

Перша позиція- це порушення диференціювання психічної статі внаслідок невідповідності між диференціюванням зовнішніх геніталій та диференціюванням статевого центру мозку (випередження першої та відставання другої диференціювання).

Друга позиція- це порушення диференціювання біологічної статі та формування подальшої статевої поведінки в результаті дефекту рецепторів статевих гормонів або їх аномальної експресії. Не виключено, що ці рецептори можуть бути розташовані у структурах мозку, необхідних для формування подальшої статевої поведінки. Слід також відзначити, що транссексуалізм протилежний синдрому тестикулярної

фемінізації, при якому у пацієнтів ніколи не виникає сумнівів у їхній приналежності до жіночої статі. Крім того, цей синдром слід відрізняти від синдрому трансвестизму як психіатричної проблеми.

класифікації генетичних порушеньрепродукції

Нині є безліч класифікацій генетичних порушень репродукції. Як правило, у них враховуються особливості диференціювання статі, генетичний та клінічний поліморфізм при порушеннях статевого розвитку, спектр та частота генетичних, хромосомних та гормональних порушень та інші особливості. Розглянемо одну з останніх, найповніших класифікацій (Grumbach M. et al., 1998). У ній виділяють таке.

I. Порушення диференціювання гонад.

Справжній гермафродитизм.

Дисгенезія гонад при синдромі Клайнфельтера.

Синдром дисгенезії гонад та його варіанти (синдром Шерешевського-Тернера).

Повна та неповна форми ХХ-дисгенезії та XY-дисгенезії гонад. Як приклад розглянемо дисгенезію гонад при каріотипі 46, ХУ Якщо ген SRY визначає диференціювання гонад в яєчка, його мутації призводять до дисгенезії гонад у XY-ембріонів. Це особи з жіночим фенотипом, високим зростом, чоловічою статурою та каріотипом. У них виявляються жіноча або двоїста будова зовнішніх геніталій, відсутній розвиток молочних залоз, проявляється первинна аменорея, мізерне статеве оволосіння, гіпоплазія матки і фалопієвих труб і самих гонад, які представлені сполучнотканинними тяжами, розташованими високо в малому тазі. Нерідко цей синдром називають чистою формою дисгенезії гонад з каріотипом 46, XY.

ІІ. Жіночий фальшивий гермафродитизм.

Андрогеніндукований.

Вроджена гіпоплазія кори надниркових залоз або АГС. Це поширене аутосомно-рецесивне захворювання, яке у 95% випадків є результатом дефіциту ферменту 21-гідроксилази (цитохром P45 С21). Поділяється на «класичну» форму (частота в популяції 1:5000-10000 новонароджених) та «некласичну» форму (частота 1:27-333) залежно від клінічного прояву. Ген 21-гідроксилази

(CYP21B) картовано на короткому плечі хромосоми 6 (6р21.3). У цьому локусі виділено два тандемно розташованих гена - функціонально активний ген CYP21B і псевдоген CYP21A, неактивний внаслідок або делеції в екзоні 3, або інсерції зі зсувом рамки зчитування в екзоні 7, або нонсенс-мутації в екзоні 8. Наявність псевд у мейозі і, отже, до конверсії гена (переміщення фрагмента активного гена на псевдоген) або делеції частини значеннєвого гена, що порушує функцію активного гена. Перед конверсії гена припадає 80% мутацій, частку делецій - 20% мутацій.

Недостатність ароматази або мутація гена CYP 19, ARO (ген P450 - ароматази), локалізований у сегменті 15q21.1.

Надходження андрогенів та синтетичних прогестагенів від матері.

Неандрогеніндукований, викликаний тератогенними факторами і пов'язаний з вадами розвитку кишечника та сечовивідних шляхів.

ІІІ. Чоловічий фальшивий гермафродитизм.

1. Нечутливість тканини яєчок до ХГ та ЛГ (агенезія та гіпоплазія клітин).

2. Вроджені дефектибіосинтезу тестостерону.

2.1. Дефекти ферментів, що впливають на біосинтез кортикостероїдів та тестостерону (варіанти вродженої гіперплазії кори надниркових залоз):

■ дефект STAR (ліпоїдна форма вродженої гіперплазії кори надниркових залоз);

■ недостатність 3 бета-HSD (3 бетагідрокортикоїддегідрогенази);

■ недостатність гена CYP 17 (ген цитохрому P450C176) або 17альфа-гідроксилази-17,20-ліази.

2.2. Дефекти ферментів, що первинно порушують біосинтез тестостерону в яєчках:

■ недостатність CYP 17 (ген цитохрому P450C176);

■ недостатність 17 бета-гідростероїддегідрогенази, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти чутливості тканин-мішеней до андрогенів.

■ 2.3.1. Нечутливість (резистентність) до андрогенів:

синдром повної тестикулярної фемінізації (синдром

Морріса);

синдром неповної тестикулярної фемінізації (хвороба Рейфенштейна);

нечутливість до андрогенів у фенотипно нормальних чоловіків.

■ 2.3.2. Дефекти метаболізму тестостерону в периферичних тканинах- дефіцит 5 гамма-редуктази (SRD5A2) або псевдовагінальна перинеоскротальна гіпоспадія.

■ 2.3.3. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм:

неповна XY-дисгенезія гонад (мутація гена WT1) або синдром Фрезьє;

X/XY-мозаїцизм та структурні аномалії (Хр+, 9р-,

міссенс-мутація гена WT1 або синдром Денис-Дреша; делеція гена WT1 чи синдром WAGR; мутація гена SOX9 або компомелічна дисплазія; мутація гена SF1;

Х-зчеплена тестикулярна фемінізація чи синдром Морріса.

■ 2.3.4. Дефекти синтезу, секреції та відповіді на антимюллерів гормон - синдром персистенції мюллерових проток

■ 2.3.5. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм, спричинений материнськими прогестагенами та естрогенами.

■ 2.3.6. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм, спричинений впливом хімічних факторівсередовища.

IV. Некласифіковані форми аномалій статевого розвитку у чоловіків:гіпоспадія, двоякий розвиток геніталій у XY-чоловіків з мВПР.

ГЕНЕТИЧНІ ПРИЧИНИ БЕЗПЛОДІЯ

Як генетичні причини безпліддя виділяють: синаптичні та десинаптичні мутації, аномальний синтез і складання компонентів СК (див. вище гаметну підлогу).

Певну роль грає аномальна конденсація гомологів хромосом, що призводить до маскування і зникнення точок ініціації кон'югації і, отже, помилок мейозу, що виникають у його фазах і стадіях. Незначна частина порушень посідає синаптичні дефекти в профазі першого поділу в

вигляді асинаптичних мутацій, що гальмують сперматогенез до стадії пахітени в профазі I, що призводить до перевищення числа клітин у лептотені та зиготені, відсутності статевої бульбашки в пахітені, обумовлює наявність некон'югуючого сегмента бівалента і не повністю сформованого синаптонем.

Частішими є десинаптичні мутації, які блокують гаметогенез до стадії метафази I, викликаючи дефекти СК, включаючи його фрагментацію, повну відсутність або нерегулярність, а також асиметрію кон'югації хромосом.

Разом з тим, можуть спостерігатися частково синаптовані бі- та мультисинаптонемні комплекси, їх асоціації зі статевими XY-бівалентами, які не зміщуються на периферію ядра, а «заякорюються» в його центральній частині. У таких ядрах не утворюються статеві тільця, і клітини з цими ядрами піддаються селекції на стадії пахітени – це так званий викрадений арешт.

Класифікація генетичних причин безпліддя

1. Гоносомні синдроми (включаючи мозаїчні форми): синдроми Клайнфельтера (каріотипи: 47, XXY та 47, XYY); YY-анеуплоїдії; інверсії статі (46,ХХ та 45,Х - чоловіки); структурні мутації Y-хромосоми (делеції, інверсії, кільцеві хромосоми, ізохромосоми)

2. Аутосомні синдроми, зумовлені: реципрокними та робертсонівськими транслокаціями; іншими структурними перебудовами (включаючи маркерні хромосоми).

3. Синдроми, зумовлені трисомією хромосоми 21 (хвороба Дауна), частковими дуплікаціями чи делеціями.

4. Хромосомні гетероморфізми: інверсія хромосоми 9 або Ph (9); сімейна інверсія Y-хромосоми; збільшений гетерохроматин Y-хромосоми (Ygh+); збільшений або зменшений перицентромірний конститутивний гетерохроматин; збільшені або дупліковані акроцентричні сателіти хромосом.

5. Хромосомні аберації в сперматозоїдах: тяжкі первинні тестикулопатії (наслідки) променевої терапіїчи хіміотерапії).

6. Мутації Y-зчеплених генів (наприклад, мікроделеція у локусі AZF).

7. Мутації Х-зчеплених генів: синдром нечутливості до андрогенів; синдроми Кальмана та Кеннеді. Розглянемо синдром Кальмана – це вроджене (часто сімейне) порушення секреції гонадотропінів в осіб обох статей. Синдром обумовлений дефектом гіпоталамуса, що проявляється дефіцитом гонадотропін-рилізинг-гормону, що веде до зниження вироблення гонадотропінів гіпофізом та розвитку вторинного гіпогонадотропного гіпогонадизму. Супроводжується дефектом нюхових нервіві проявляється аносмією чи гіпосмією. У хворих чоловіків спостерігається евнухоїдизм (яєчка за розмірами та консистенцією залишаються на пубертатному рівні), відсутній колірний зір, є вроджена глухота, ущелина губи та піднебіння, крипторхізм та кісткова патологія з укороченням IV п'ясткової кістки. Іноді проявляється гінекомастія. При гістологічному дослідженні виявляються незрілі насіннєві канальці, вистелені клітинами сертолі, сперматогонія або первинними сперматоцитами. Клітини Лейдіга відсутні, замість них мезенхімальні попередники, які при введенні гонадотропінів розвиваються в клітини Лейдіга. Х-зчеплена форма синдрому Кальмана викликана мутацією гена KAL1, що кодує аносмін. Цей білок відіграє ключову роль у міграції клітин, що секретують, і зростанні нюхових нервів до гіпоталамусу. Також описано аутосомно-домінантне та аутосомнорецесивне успадкування цього захворювання.

8. Генетичні синдроми, при яких безпліддя є провідним симптомом: мутації гена муковісцидозу, що супроводжуються відсутністю vas deferens; CBAVD- та CUAVD-синдроми; мутації генів, що кодують бета-субодиницю ЛГ та ФСГ; мутації генів, що кодують рецептори до ЛГ та ФСГ.

9. Генетичні синдроми, при яких безпліддя не є провідним симптомом: недостатність активності ферментів стероїдогенезу (21-бета-гідроксилаза та ін); недостатність редуктазної активності; анемія Фанконі, гемохроматоз, бетаталасемія, міотонічна дистрофія, мозочкова атаксія з гіпогонадотропним гіпогонадизмом; синдроми Барде-Бідля, Нунан, Прадера-Віллі та Прюна-Беллі.

Безпліддя у жінокбуває за таких порушень. 1. Гоносомні синдроми (включаючи мозаїчні форми): синдром Шерешевського-Тернера; дисгенезія гонад з низьким зростанням

каріотипи: 45, Х; 45Х/46, ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-ізохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезія гонад з лінією клітин, що несуть Y-хромосому: змішана дисгенезія гонад (45,X/46,XY); дисгенезія гонад при каріотипі 46, XY (синдром Свайєра); дисгенезія гонад при істинному гермафродитизміз лінією клітин, що несуть Y-хромосому або мають транслокації між Х-хромосомою та аутосомами; дисгенезія гонад при синдромі тріпло-Х (47, ХХХ), включаючи мозаїчні форми.

3. Аутосомні синдроми, зумовлені інверсіями або реципрокними та робертсонівськими транслокаціями.

4. Хромосомні аберації в ооцитах жінок віком від 35 років, а також в ооцитах жінок з нормальним каріотипом, у яких 20% ооцитів і більше можуть мати хромосомні аномалії.

5. Мутації в Х-зчеплених генах: повна форматестикулярної фемінізації; синдром ламкої Х-хромосоми (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (див. вище).

6. Генетичні синдроми, при яких безплідність є провідним симптомом: мутації в генах, що кодують субодиницю ФСГ, рецептори до ЛГ та ФСГ та рецептор гонадоліберину; синдроми BPES (блефарофімоз, птоз, епікант), Денис-Дреша та Фрезьє.

7. Генетичні синдроми, за яких безпліддя не є провідним симптомом: недостатність ароматичної активності; недостатність ферментів стероїдогенезу (21-бета-гідроксилаза, 17-бета-гідроксилаза); бета-таласемія, галактоземія, гемохроматоз, міотонічна дистрофія, муковісцидоз, мукополісахаридоз; мутації гена DAX1; синдром Прадера-Віллі.

Однак ця класифікація не враховує ряд спадкових захворювань, пов'язаних із чоловічим та жіночою безплідністю. Зокрема, до неї не увійшла гетерогенна група хвороб, об'єднаних загальною назвою «аутосомно-рецесивний синдром Картагенера», або синдром нерухомості вій клітин війчастого епітелію верхніх дихальних шляхів, джгутиків сперматозоїдів, фібрій ворсинок яйце. Наприклад, до теперішнього часу ідентифіковано понад 20 генів, що контролюють формування джгутиків сперматозоїдів, включаючи ряд мутації генів

DNA11 (9р21-р13) та DNAH5 (5р15-р14). Цей синдром характеризується наявністю бронхоектазів, синуситів, повним або частковим зворотним розташуванням внутрішніх органів, вадами розвитку кісток грудної клітки, вродженим пороком серця, поліендокринною недостатністю, легеневим та серцевим інфантилізмом. Чоловіки та жінки з цим синдромом часто, але не завжди безплідні, тому що безплідність у них залежить від ступеня ушкодження рухової активності джгутиків сперматозоїдів або фібрій ворсинок яйцеводів. Крім того, у хворих спостерігаються аносмія, що вдруге розвинулися, помірне зниження слуху, поліпи носової порожнини.

ВИСНОВОК

Як складова частина загальної генетичної програми розвитку, онтогенез органів репродуктивної системи - це багатоланковий процес, вкрай чутливий до дії широкого спектрумутагенних та тератогенних факторів, що зумовлюють розвиток спадкових та вроджених захворювань, порушень репродуктивної функції та безпліддя. Тому онтогенез органів репродуктивної системи - це найбільш наочна демонстрація спільності причин та механізмів розвитку та становлення як нормальних, так і патологічних функцій, пов'язаних з основними регуляторними та захисними системамиорганізму.

Його характеризує низку особливостей.

У генній мережі, що бере участь в онтогенезі репродуктивної системи людини, нараховується: жіночому організмі- 1700+39 генів, у чоловічому організмі – 2400+39 генів. Не виключено, що найближчими роками вся генна мережа органів репродуктивної системи вийде за кількістю генів друге місце після мережі нейроонтогенезу (де 20 тис. генів).

Дія окремих генів та генних комплексів у складі зазначеної генної мережі тісно пов'язана з дією статевих гормонів та рецепторів до них.

Виділено численні хромосомні порушення диференціювання статі, пов'язані з нерозходженням хромосом в анафазі мітозу та профазі мейозу, числовими та структурними аномаліями гоносом та аутосом (або їх мозаїчними варіантами).

Виділено порушення розвитку соматичної статі, пов'язані з дефектами утворення рецепторів статевих гормонів у тканинахмішенях та розвитком жіночого фенотипу з чоловічим каріотипом – синдром повної тестикулярної фемінізації (синдром Морріса).

КАТЕГОРІЇ

Скринінг

УЗД кінцівок

Види УЗД

УЗД черевної порожнини

УЗД грудної клітки

ПОПУЛЯРНІ СТАТТІ

	Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи
	Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження
	Стиль художньої літератури
	Діти землі Презентація ми діти землі для саду
	Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

2023 «kingad.ru» - УЗД дослідження органів людини