Ženské problémy, alebo prečo od vás lekár žiada viac jesť. Drogová intoxikácia - liečba liekmi obsahujúcimi dinátriumfolinát

Folinát disodný - účinná látka, antidotum antagonistov kyselina listová, používaný na liečbu otravy určitými lieky napríklad metotrexát.

farmakologický účinok

Kyselina listová je extrémne dôležitá látka regulácia procesov významné množstvo biochemické procesy, ktoré majú dôležitú metabolickú úlohu. Zúčastňuje sa najmä biosyntetických reakcií purínových báz, pyrimidínové nukleotidy a iné biologicky aktívne zložky, bez ktorých si to nemožno predstaviť normálna práca prevažná väčšina živých organizmov.

Antagonisty kyseliny listovej často tvoria základ terapeutického účinku na pacienta v prítomnosti chorôb, ako je akútna leukémia, zhubné novotvary orgánov zažívacie ústrojenstvo, rakovina maternice a niektoré ďalšie ochorenia.

Dinátriumfolinát, ktorý je derivátom kyseliny listovej, je schopný znížiť účinok antagonistov tejto látky na telo, pomáha obnoviť reakcie syntézy nukleových kyselín, čím sa biologicky dopĺňa nedostatok tejto látky. aktívna zložka, ktoré potláčajú toxické účinky určitých liečivých zlúčenín.

O intravenózne podanie Pod vplyvom určitých enzýmov sa dinátriumfolinát premieňa na kyselinu 5-metyltetrahydrofolovú, ktorá je aktívnym metabolitom.

V ďalších reakciách sa kyselina 5-metyltetrahydrolistová premieňa na kyselinu listovú, ktorá je zaradená do zodpovedajúceho poolu a odoslaná na uspokojenie aktuálnych potrieb organizmu.

V procese premeny folinátu disodného sa syntetizujú ďalšie metabolity, ktoré nemajú výraznú biochemickú aktivitu, ktoré sa vylučujú cez orgány vylučovacieho systému.

Folinát disodný rýchlo preniká cez väčšinu tkanivových bariér. Prítomnosť tejto látky sa zisťuje v materské mlieko, amniotickej a hematoencefalickej tekutiny. Táto okolnosť ukladá vážne obmedzenia na používanie liekov obsahujúcich túto zložku.

Liečivá látka nie je náchylná na hromadenie (hromadenie). Z tohto dôvodu neboli zaznamenané prípady predávkovania folinátom disodným. Okrem toho neexistujú žiadne údaje o prítomnosti toxických účinkov na telo pacienta.

Indikácie na použitie

Lieky sú predpísané v nasledujúcich prípadoch:

Liečba intoxikácie tela metotrexátom, pyrimetamínom a inými antagonistami kyseliny listovej;
Prevencia intoxikácie tela antagonistami kyseliny listovej;
Ako časť komplexná liečba jednotlivé onkologické ochorenia.

Použitie liekov obsahujúcich dinátriumfolinát je možné až po komplexnom vyšetrení pacienta. Použitie takýchto prostriedkov by sa malo vykonávať len za účasti skúsený odborník.

Kontraindikácie na použitie

Predpisovanie liekov je neprijateľné za nasledujúcich podmienok:

Anemické stavy založené na nedostatku kyanokobalamínu;
Tehotenstvo a laktácia.

Okrem toho je liek kontraindikovaný individuálna intolerancia.

Aplikácia a dávkovanie

Lieky sú dostupné vo forme roztokov a musia sa podávať intravenózne ako bolus alebo infúzia. Dávkovanie sa má vypočítať na základe indikácií na použitie a závažnosti stavu pacienta. Spravidla by sa na to mali používať špeciálne tabuľky, berúc do úvahy obsah metotrexátu v krvnej plazme pacienta.

Odporúčaná dávka je zvyčajne od 100 do 500 miligramov liečiva na 1 meter štvorcový koža. V mimoriadne závažných prípadoch môže byť dávka až 15 gramov. Dĺžku liečby určuje lekár.

Vedľajšie účinky

Vzhľadom na nedostatočnú toxicitu nemajú prípravky dinátriumfolinátu takmer žiadne vedľajšie účinky. V celkom v ojedinelých prípadoch možný vývoj alergické reakcie ako kožná vyrážka, anafylaktické prejavy a pod.

Vyskytujú sa ešte menej často dyspeptické poruchy vo forme hnačky, nevoľnosti, vracania, nadúvania, škvŕkania v bruchu a difúznych bolestí.

špeciálne pokyny

Predpísanie liekov by sa malo uskutočniť čo najskôr po diagnostikovaní otravy antagonistami kyseliny listovej. Pri dlhotrvajúcich toxických účinkoch metotrexátu sa účinnosť liekov výrazne znižuje.

U pacientov, ktorí dostávajú antiepileptickú liečbu, sa môže frekvencia záchvatov zvýšiť. Je to spôsobené znížením koncentrácie antikonvulzíva v krvi. V prípade potreby by mal ošetrujúci lekár aktualizovať dávkovanie príslušných liekov.

Podávanie lieku sa má kombinovať s hydratáciou pacienta. Typicky sa odporúča podávať tri litre tekutín denne, čo by malo pomôcť eliminovať prekyslenie moču a urýchliť elimináciu antagonistov kyseliny listovej.

Prípravky obsahujúce dinátriumfolinát

Táto látka sa nachádza v nasledujúcom texte farmakologické látky: Kyselina folínová, .

Záver

Hovorili sme o tom, ako a ako sa lieči intoxikácia drogami – liečba liekmi s obsahom dinátriumfolinátu. Liečba otravy metotrexátom, ako už bolo spomenuté, sa má vykonať čo najskôr. Iba v tomto prípade toxické účinky budú minimálne vyjadrené a vo väčšine prípadov sa mu bude možné vyhnúť ťažké následky intoxikácia.

Byť zdravý!

Tatyana, www.site
Google

- Vážení naši čitatelia! Zvýraznite preklep, ktorý ste našli, a stlačte Ctrl+Enter. Napíšte nám, čo je tam zlé.
- Prosím, zanechajte svoj komentár nižšie! Pýtame sa vás! Potrebujeme poznať váš názor! Ďakujem! Ďakujem!

Antagonisty kyseliny listovej

metotrexát(metotrexát) – analóg kyseliny listovej; ireverzibilne inhibuje dihydrofolátreduktázu a tým narúša premenu kyseliny dihydrofolovej na kyselinu tetrahydrofolovú. V tomto ohľade je narušená tvorba purínových báz a tymidylátu, a teda syntéza DNA a delenie buniek. Metotrexát má protinádorové, imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.

Pri rakovine sa metotrexát predpisuje perorálne, intravenózne a intramuskulárne močového mechúra, chorionepitelióm maternice, akút lymfoblastická leukémia. V relatívne nízkych dávkach sa používa metotrexát reumatoidná artritída ako protizápalové a imunosupresívne činidlo.

Vedľajšie účinky metotrexát:

– ulcerózna stomatitída;

- gastritída;

- hnačka;

– útlak kostná dreň(leukopénia, trombocytopénia);

- nefrotoxicita.

Na zníženie vedľajších účinkov metotrexátu sa predpisuje kalciumfolinát(kalciumfolinát; leukovorín vápnik; citrovorový faktor; kyselina folínová; Ν-5-formyltetrahydrofolát) je antidotum antagonistov kyseliny listovej, ktoré sa v prítomnosti metotrexátu môže premeniť na koenzýmy bez premeny kyseliny dihydrofolovej na tetrahydrofolát. Keďže normálne bunky sú na rozdiel od nádorových buniek schopné koncentrovať kyselinu folínovú, účelom kalciumfolinátu je zabrániť smrti nenádorových buniek z toxický účinok metotrexát; zabraňuje inhibičnému účinku na kostnú dreň. Na pozadí kalciumfolinátu je možné zvýšiť dávku metotrexátu. Kalciumfolinát sa používa intramuskulárne alebo intravenózne.

Purínové analógy

Merkaptopurín(Merkaptopurín; 6-merkaptopurín) je tioanalóg hypoxantínu, ktorý je prekurzorom adenínu a guanínu. Súťaží s hypoxantínom a guanínom o hypoxadenínguanín fosforibozyltransferázu a tým narúša syntézu nukleotidov. Liek sa predpisuje perorálne na akútna leukémia, chronická myeloidná leukémia, chorionepitelióm maternice.

tioguanín(Tioguanín) – purínový antimetabolit; jeho štruktúra a mechanizmus účinku sú podobné merkaptopurínu. Má selektívny účinok na bunky kostnej drene. Predpísané perorálne na akútnu leukémiu, erytrémiu.

Vedľajší účinok merkaptopurín a tioguanín – útlm kostnej drene.

fludarabín(Fludarabín) inhibuje DNA polymerázu a narúša syntézu DNA. Inhibuje RNA polymerázu a narúša syntézu proteínov. Podáva sa intravenózne pri chronickej lymfocytovej leukémii.

Pyrimidínové analógy

fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluóruracil) sa v nádorových bunkách mení na 5-fluórdeoxyuridínmonofosfát, ktorý inhibuje tymidylátsyntetázu a tým narúša syntézu DNA. Fluoruracil sa podáva intravenózne pri rakovine pažeráka, žalúdka, pankreasu, hrubého čreva a konečníka a krčka maternice.

Vedľajšie účinky: útlm kostnej drene, ulcerácia ústnej sliznice a gastrointestinálneho traktu.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – proliečivo; v tele sa premieňa na 5-fluóruracil, ktorý inhibuje tymidylátsyntetázu a uracilsyntetázu, ktoré sa podieľajú na syntéze nukleových kyselín. Liek sa predpisuje perorálne pri rakovine žalúdka, hrubého čreva a konečníka.

kapecitabín(Capecitabine) sa v nádorovom tkanive pod vplyvom tymidínfosforylázy premieňa na 5-fluóruracil, ktorého aktivita v nádore je 4-krát vyššia ako v zdravých tkanivách. Predpísané perorálne na rakovinu prsníka a hrubého čreva.

cytarabín(Cytarabín) – cytozínarabinozid. Inhibuje DNA polymerázu. Má výrazný účinok na leukocyty (fosforylácia cytarabínu sa najintenzívnejšie vyskytuje v myeloblastoch, lymfoblastoch a lymfocytoch). Podáva sa intravenózne pri akútnej leukémii a lymfogranulomatóze.

Antagonisty tak biosyntézy, ako aj využitia kyseliny listovej sú známe. O histórii objavu antibakteriálnych sulfónamidov - typickými predstaviteľmi antagonisty jeho biosyntézy, už spomenuté v časti. 2.1 a 6.3.1.

V roku 1940 Woods ukázal, že antibakteriálny účinok streptocidu je určený jeho konkurenciou s prirodzeným metabolitom, kyselinou para-aminobenzoovou (PAB) (9.7). Následne sa zistilo, že k tomuto procesu dochádza v mieste enzýmu dihydrofolátsyntetázy, ktorý využíva PAB na vytvorenie molekuly kyseliny dihydrofolovej (2.14).

Enzým zamieňa streptocid za jeho normálny substrát kvôli veľkej podobnosti ich elektronickej a priestorovej štruktúry. PAB má pKa=4,9 a nie je

amfotérny bipolárny ión, ako je glycín; zrejme biologicky aktívna forma- jeho anión (9,7). Streptocid - výrazne viac slabá kyselina(pKa=10,3) a preto je mierne ionizovaný pri fyziologické hodnoty pH. Primárne aminoskupiny oboch látok sú slabo zásadité (pKa 2,5, resp. 2,6) a pri fyziologických podmienkach sú neionizované. aktívne hodnoty pH. Veľkosti aniónu PAB (2,12) a molekuly neionizovaného streptocidu (2,13) ​​sú takmer rovnaké. Obe molekuly sú ploché; v oboch je primárna aminoskupina v para polohe vzhľadom na skupinu priťahujúcu elektróny. Uvedené skutočnosti teda naznačujú vysoký stupeň podobnosti dvoch molekúl, a teda aj možnosť prejavu biologická aktivita analógová molekula. Uvedené veľkosti diskutovaných látok sa počas ionizácie menia len málo.

kyselina para-amiobenzoová (PAB)

Po zavedení streptocidu (9.2) do klinickej praxi Boli urobené pokusy modifikovať jeho molekulu, aby sa vytvorilo viac aktívne analógy. Zistilo sa, že najvhodnejšie na tento účel sú tie sulfónamidy, v ktorých je zvyšok R v molekule (9.8) heterocyklický kruh. Bell a Roblin (1942) ukázali, že to zvyšuje stupeň kyslej ionizácie a že sulfónamidy, plne ionizované pri pH 7, a teda najviac podobné PAB, sú najúčinnejšie antibakteriálne látky (časť 10.5). Sulfónamidy, ktoré nie sú schopné kyslej ionizácie, môžu mať aj antibakteriálny účinok (napríklad difenylsulfón, sulgín), ale vždy je oveľa slabší ako ľahko ionizovateľné sulfónamidy. Takže minimálna inhibičná koncentrácia sulfazínu vo vzťahu k E. coli je 1,02 µmol/l, čo je približne. 100-krát nižšia ako streptocid. To je v súlade s väčšou ľahkosťou ionizácie sulfazínu (pKa = 6,5), z ktorého sa 75 % premení na anión pri pH 7. Vo všetkých týchto N-substituovaných sulfónamidoch sa radikál R spojený s atómom dusíka presunie von. rovine zvyšku molekuly, a preto nemôže slúžiť ako prekážka jej adsorpcie na receptor, ktorý je normálne obsadený aniónom PAB (9.7).

Selektivita antibakteriálne pôsobenie sulfónamidy je spôsobené tým, že cicavce nie sú schopné syntetizovať kyselinu dihydrolistovú a prijímať ju z potravy. V rovnakom čase patogénne baktérie nemôžu absorbovať exogénnu kyselinu dihydrolistovú, a preto sú citlivé na pôsobenie sulfónamidov, ktoré inhibujú jej syntézu.

Sulfapyridín, prvý sulfónamid s heterocyklickým substituentom, bol čoskoro nahradený sulfatiazolom, ktorý bol nahradený tromi selektívnejšími sulfopyrimidínmi uvedenými v tabuľke. 2.5 (zv. 1). Tieto perorálne lieky sa stali široko používanými pri liečbe veľké číslo bakteriálne infekcie.

V súčasnosti sa antibakteriálne sulfónamidy zvyčajne používajú ako uroantiseptiká, napríklad pri ochoreniach spôsobených E. coli a Proteus mirabilis. Predpisujú sa aj na nokardiózu pľúc alebo chodidiel, očný trachóm, lymfogranuloma venereum a herpetickú dermatitídu. Ich význam pre prevenciu je veľký streptokokových infekcií u pacientov na ne predisponovaných, ako aj na prevenciu relapsov reumatického zápalu.

Antibakteriálne sulfónamidy možno rozdeliť do dvoch hlavných tried: (a) rýchlo vylúčené z tela a (b) cirkulujúce v krvnom obehu po dlhú dobu. Najčastejšie používané zlúčeniny triedy (a): 1) sulfazín, M"-(pyrimidín-2-yl)sulfónamid (9.9), je v skutočnosti štandardná zlúčenina, s ktorou sa porovnávajú všetky ostatné (jeho rozsah použitia je rozšírený o jeho schopnosť prenikať do terapeutických koncentrácií v cerebrospinálnej tekutiny); 2) sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)sulfanilamidové liečivo veľký rozsahúčinok, charakterizovaný vyššou koncentráciou v moči v porovnaní so sulfadiazínom; 3) sulfametoxazol (9.11), ktorý má pomerne dlhý polčas rozpadu pre túto triedu, je jedným z najlepšie drogy kvôli jeho synergizmu s trimetoprimom (časť 9.6); 4) sulfacytín (9.12) a 5) sulfametizol (9.13) sú najvýhodnejšie ako uroantiseptiká kvôli ich krátkemu polčasu rozpadu v krvnom obehu a nedostatku špecifickej akumulácie.

Sulfónamidy triedy (a), ako aj ich acetylderiváty, na ktoré sa vždy aspoň čiastočne premieňajú, sa musia z tela rýchlo vylúčiť, a preto majú vysokú rozpustnosť v moči. Užívanie liekov, ktoré nespĺňajú tieto požiadavky, môže predstavovať hrozbu pre životy pacientov. V 40. rokoch bolo hlásených veľa úmrtí v dôsledku blokády obličiek spôsobenej užívaním sulfatiazolu. Problémy tohto druhu nevznikajú pri sulfónamidoch triedy (b), t.j vysoká koncentrácia ktoré zostávajú v krvi tak dlho, že na dosiahnutie účinku často stačí jedna dávka. Hlavnou nevýhodou týchto liekov je trvanie symptómov, ktoré spôsobujú. Nežiaduce reakcie, niekedy až niekoľko dní. Najnebezpečnejšími negatívnymi reakciami na tieto lieky sú Stevensov-Jonesov syndróm a mnohopočetná erytrémia, ktoré, hoci sú zriedkavé, môžu byť smrteľné. Najpoužívanejšie nasledujúce lieky táto trieda: 1) sulfapyridazín (9.14)-N"-(6-metoxypyridazín-3-

yl) sulfanilamid; 2) sulfametoxydiazín, N"-(5-metoxypyrimidín-2-yl)sulfanilamid; 3) sulfametopyrazín, N"-(3-metoxypyrazín-2-yl)sulfanilamid (9.15); 4) sulfadimetoxín, 1M"-(3,6-dimetoxypyrimidín-4-yl)sulfónamid; 5) sulfadoxín, N"-(5,6-dimetoxypyrimidín-4-yl)sulfónamid - jeden z najmenej toxických sulfónamidov, široko používané spolu s diaminopyrimidínom na dosiahnutie sekvenčnej blokády (časť 9.6). Okrem toho v špeciálne prípady používané: sulfazín strieborný (zvonka na ťažké popáleniny), sulfacetamid sodný (9.16) ( očné infekcie), sulfapyridín ( herpetická dermatitída), sulfazalazín (kolitída) a ftalylsulfatiazol (pred operáciami na potlačenie črevnej flóry).

Faktory, ktoré určujú distribúciu sulfónamidových liečiv, sú diskutované v ods. 10.5.

Existuje mnoho známych analógov PAB, ktoré nie sú sulfónamidy. Z nich je najpoužívanejší diafenylsulfón (9,17), hlavný liek na liečbu lepry. Niektoré z liekov tohto typu neobsahujú atóm síry, ale majú potrebnú priestorovú a elektronickú podobnosť s PAB. Napríklad zavedenie atómu chlóru do polohy 2 alebo 3 PAB vedie k vytvoreniu aktívneho antagonistu PAB. Diaminobenzyl (2,15) je niekoľkonásobne aktívnejší antibakteriálny liek ako streptocid, ale jeho účinok je pod vplyvom PAB reverzibilný. Okrem toho má kyselina para-aminobenzolarzónová - atoxyl (6.2) typický sulfónamidový účinok. Hoci vo všeobecnosti kyseliny arzénové nie sú antibakteriálne liečivá, atoxyl je výnimkou, pretože je pomerne blízky PAB v geometrických aj elektronických parametroch a môže byť jeho konkurentom.

o=s=o

deafenylsulfón

Aby látka interagovala s dihydrofolátsyntetázou namiesto PAB, sú potrebné dve podmienky. Prvá a veľmi podstatná látka musí obsahovať primárnu aromatickú aminoskupinu. V polohe para sa namiesto N-skupiny môžu zaviesť len tie, ktoré sa v tele ľahko rozložia a uvoľnia primárnu aminoskupinu. Je zrejmé, že azoskupiny alebo azometínové skupiny sa na rozdiel od acylaminoskupín alebo alkylaminoskupín takto štiepia napríklad v sulfahrizoidíne (3.30). Druhou podmienkou je, že molekula musí obsahovať negatívne nabitú skupinu umiestnenú v para polohe k aminoskupine a v rovnakej vzdialenosti ako v PAB. Dôležitosť vzdialenosti medzi amino a elektronegatívnou skupinou pre prejav antagonistických vlastností môže byť ilustrovaná na príklade 4-amino-4"-sulfónamidodifenylu (9.18), ktorý tieto vlastnosti nemá.

Mafenid (4-aminometylbenzénsulfónamid) (9,19), podľa štruktúrny vzorec pripomínajúci streptocid, je vysoko zásaditá látka s konkrétnu činnosť Autor:
v súvislosti s Clostridia (spôsobujúcou plynová gangréna). Liek nie je antagonistom PAB a nezdá sa, že by zohrával žiadnu úlohu v metabolizme kyseliny listovej.

Mnohé z bežne používaných liekov obsahujúcich sulfónamidové skupiny nie sú klasifikované ako antibakteriálne látky, pretože pri ich tvorbe sa nesnažili o obdobu s PAB; niektoré z nich sú diuretiká (časť 9.4.7), iné sú antidiabetiká (časť 12.4).

Antagonisty tak biosyntézy, ako aj využitia kyseliny listovej sú známe. O histórii objavu antibakteriálnych sulfónamidov, typických predstaviteľov antagonistov jeho biosyntézy, sme už hovorili v sekcii. 2.1 a 6.3.1.

V roku 1940 Woods ukázal, že antibakteriálny účinok streptocidu je určený jeho konkurenciou s prirodzeným metabolitom, kyselinou para-aminobenzoovou (PAB) (9.7). Následne sa zistilo, že k tomuto procesu dochádza v mieste enzýmu dihydrofolátsyntetázy, ktorý využíva PAB na vytvorenie molekuly kyseliny dihydrofolovej (2.14).

Enzým zamieňa streptocid za jeho normálny substrát kvôli veľkej podobnosti ich elektronickej a priestorovej štruktúry. PAB má pKa = 4,9 a nie je amfotérnym bipolárnym iónom, ako je glycín; Biologicky aktívnou formou je zjavne jeho anión (9,7). Streptocid je výrazne slabšia kyselina (pKa = 10,3), a preto je pri fyziologických hodnotách pH slabo ionizovaný. Primárne aminoskupiny oboch látok sú slabo zásadité (pKa 2,5, resp. 2,6) a neoionizované pri fyziologicky aktívnych hodnotách pH. Veľkosti aniónu PAB (2,12) a molekuly neionizovaného streptocidu (2,13) ​​sú takmer rovnaké. Obe molekuly sú ploché; v oboch je primárna aminoskupina v para polohe vzhľadom na skupinu priťahujúcu elektróny. Uvedené skutočnosti teda naznačujú vysoký stupeň podobnosti medzi týmito dvoma molekulami, a teda možnosť, že analógová molekula bude vykazovať biologickú aktivitu. Uvedené veľkosti diskutovaných látok sa počas ionizácie menia len málo.

Po zavedení streptocidu (9.2) do klinickej praxe sa uskutočnili pokusy modifikovať jeho molekulu, aby sa vytvorili aktívnejšie analógy. Zistilo sa, že najvhodnejšie na tento účel sú tie sulfónamidy, v ktorých je radikál R v molekule (9.8) heterocyklický 7-kruh. Bell a Roblin (1942) ukázali, že to zvyšuje stupeň kyslej ionizácie a že sulfónamidy, plne ionizované pri pH 7, a teda najviac podobné PAB, sú najúčinnejšie antibakteriálne látky (časť 10.5). Sulfónamidy, ktoré nie sú schopné kyslej ionizácie, môžu mať aj antibakteriálny účinok (napríklad difenylsulfón, sulgín), ale vždy je oveľa slabší ako ľahko ionizovateľné sulfónamidy. Takže minimálna inhibičná koncentrácia sulfazínu vo vzťahu k E. coli je 1,02 µmol/l, čo je približne. 100-krát nižšia ako streptocid. To je v súlade s väčšou ľahkosťou ionizácie sulfazínu (pKa = 6,5), z ktorého sa 75 % premení na anión pri pH 7. Vo všetkých týchto N-substituovaných sulfónamidoch sa radikál R spojený s atómom dusíka presunie von. rovine zvyšku molekuly, a preto nemôže slúžiť ako prekážka jej adsorpcie na receptor, ktorý je normálne obsadený aniónom PAB (9.7).

Selektivita antibakteriálneho pôsobenia sulfónamidov je spôsobená tým, že cicavce nie sú schopné syntetizovať kyselinu dihydrolistovú a prijímať ju z potravy. Patogénne baktérie zároveň nemôžu absorbovať exogénnu kyselinu dihydrolistovú, a preto sú citlivé na pôsobenie sulfónamidov, ktoré inhibujú jej syntézu.

Sulfapyridín, prvý sulfónamid s heterocyklickým substituentom, bol čoskoro nahradený sulfatiazolom, ktorý bol nahradený tromi selektívnejšími sulfopyrimidínmi uvedenými v tabuľke. 2.5 (zv. 1). Tieto perorálne lieky sa stali široko používanými pri liečbe veľkého počtu bakteriálnych infekcií.

V súčasnosti sa antibakteriálne sulfónamidy bežne používajú ako uroantiseptiká, napríklad pri ochoreniach spôsobených E. coli a Proteus mirabilis. Predpisujú sa aj na nokardiózu pľúc alebo chodidiel, očný trachóm, lymfogranuloma venereum a herpetickú dermatitídu. Ich význam je veľký pre prevenciu streptokokových infekcií u pacientov na ne predisponovaných, ako aj pre prevenciu recidív reumatických zápalov.

Antibakteriálne sulfónamidy možno rozdeliť do dvoch hlavných tried: (a) rýchlo vylúčené z tela a (b) cirkulujúce v krvnom obehu po dlhú dobu. Najčastejšie používané zlúčeniny triedy (a): 1) sulfazín, N"-(pyrimidín-2-yl)sulfónamid (9.9), je vlastne štandardná zlúčenina, s ktorou sa porovnávajú všetky ostatné (rozsah jeho aplikácie je rozšírený o jeho schopnosť prenikať do terapeutických koncentrácií do mozgovomiechového moku); 2) sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetylizoxazol-5-yl)sulfanilamid liečivo so širokým spektrom účinku, vyznačujúce sa vyššou koncentráciou v moči v porovnaní so sulfadiazínom; 3) sulfametoxazol (9.11), ktorý má pomerne dlhý polčas pre túto triedu, je jedným z najlepších liekov vďaka svojmu synergizmu s trimetoprimom (časť.

9,6); 4) sulfacytín (9.12) a 5) sulfametizol (9.13) sú najvýhodnejšie ako uroantiseptiká kvôli ich krátkemu polčasu rozpadu v krvnom obehu a nedostatku špecifickej akumulácie.

Streptocid (anión) (R=H)

vo vzorci (9.8):

Sulfónamidy triedy (a), ako aj ich acetylderiváty, na ktoré sa vždy aspoň čiastočne premieňajú, sa musia z tela rýchlo vylúčiť, a preto majú vysokú rozpustnosť v moči. Užívanie liekov, ktoré nespĺňajú tieto požiadavky, môže predstavovať hrozbu pre životy pacientov. V 40. rokoch bolo hlásených veľa úmrtí v dôsledku blokády obličiek spôsobenej užívaním sulfatiazolu. Problémy tohto druhu nevznikajú pri sulfónamidoch triedy (b), t. j. u tých, ktorých vysoké koncentrácie v krvi zostávajú tak dlho, že na dosiahnutie účinku často stačí jedna dávka. Hlavnou nevýhodou týchto liekov je trvanie nežiaducich reakcií, ktoré spôsobujú, niekedy až niekoľko dní. Najnebezpečnejšími negatívnymi reakciami na tieto lieky sú Stevensov-Jonesov syndróm a mnohopočetná erytrémia, ktoré, hoci sú zriedkavé, môžu byť smrteľné. Najpoužívanejšie liečivá tejto triedy sú: 1) sulfapyridazín (9.14) - N"-(6-metoxypyridazin-3-yl)sulfanilamid; 2) sulfametoxydiazín, N"-(5-metoxypyrimidín-2-yl)sulfónamid ; 3) sulfametopyrazín, N"-(3-metoxypyrazín-2-yl)sulfónamid (9,15); 4) sulfadimetoc

syn, N"-(3,6-dimetoxypyrimidín-4-yl)sulfónamid; 5) sulfadoxín, N"-(5,6-dimetoxypyrimidín-4-yl)sulfónamid - jeden z najmenej toxických sulfónamidov, široko používaný v spojení s diaminopyrimidínu na dosiahnutie sekvenčnej blokády (časť 9.6). Okrem toho sa v špeciálnych prípadoch používajú: sulfazín strieborný (zvonka na ťažké popáleniny), sulfacetamid sodný (9.16) (očné infekcie), sulfapyridín (herpetická dermatitída), sulfasalazín (kolitída) a ftalylsulfatiazol (pred operáciami na potlačenie črevnej flóry ).

Faktory, ktoré určujú distribúciu sulfónamidových liečiv, sú diskutované v ods. 10.5.

Existuje mnoho známych analógov PAB, ktoré nie sú sulfónamidy. Z nich je najpoužívanejší diafenylsulfón (9,17), hlavný liek na liečbu lepry. Niektoré z liekov tohto typu neobsahujú atóm síry, ale majú potrebnú priestorovú a elektronickú podobnosť s PAB. Napríklad zavedenie atómu chlóru do polohy 2 alebo 3 PAB vedie k vytvoreniu aktívneho antagonistu PAB. Diaminobenzyl (2,15) je niekoľkonásobne aktívnejší antibakteriálny liek ako streptocid, ale jeho účinok je pod vplyvom PAB reverzibilný. Okrem toho má kyselina para-aminobenzolarzónová - atoxyl (6.2) typický sulfónamidový účinok. Hoci vo všeobecnosti kyseliny arzénové nie sú antibakteriálne liečivá, atoxyl je výnimkou, pretože je pomerne blízky PAB v geometrických aj elektronických parametroch a môže byť jeho konkurentom.

Aby látka interagovala s dihydrofolátsyntetázou namiesto PAB, sú potrebné dve podmienky. Prvá a veľmi podstatná látka musí obsahovať primárnu aromatickú aminoskupinu. V polohe para sa namiesto N-skupiny môžu zaviesť len tie, ktoré sa v tele ľahko rozložia a uvoľnia primárnu aminoskupinu. Je zrejmé, že azoskupiny alebo azometínové skupiny sa na rozdiel od acylaminoskupín alebo alkylaminoskupín takto štiepia napríklad v sulfahrizoidíne (3.30). Druhou podmienkou je, že molekula musí obsahovať negatívne nabitú skupinu umiestnenú v para polohe k aminoskupine a v rovnakej vzdialenosti ako v PAB. Dôležitosť vzdialenosti medzi amino a elektronegatívnou skupinou pre prejav antagonistických vlastností môže byť ilustrovaná na príklade 4-amino-4"-sulfónamidodifenylu (9.18), ktorý tieto vlastnosti nemá.

Mafenid (4-aminometylbenzénsulfónamid) (9.19), ktorého štruktúrny vzorec pripomína streptocid, je vysoko zásaditá látka so špecifickou aktivitou

proti klostrídiám (spôsobujúcim plynatú gangrénu). Liek nie je antagonistom PAB a nezdá sa, že by zohrával žiadnu úlohu v metabolizme kyseliny listovej.

Mnohé zo široko používaných liekov obsahujúcich sulfónamidové skupiny nie sú antibakteriálnymi látkami, pretože pri ich tvorbe sa nesnažili o analógiu s PAB; niektoré z nich sú diuretiká (časť 9.4.7), iné sú antidiabetiká (časť 12.4).

metotrexát(metotrexát) – analóg kyseliny listovej; ireverzibilne inhibuje dihydrofolátreduktázu a tým narúša premenu kyseliny dihydrofolovej na kyselinu tetrahydrofolovú. V tomto ohľade je narušená tvorba purínových báz a tymidylátu, a teda syntéza DNA a delenie buniek. Metotrexát má protinádorové, imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.

Metotrexát sa predpisuje perorálne, intravenózne a intramuskulárne na rakovinu močového mechúra, chorionepitelióm maternice a akútnu lymfoblastickú leukémiu. V relatívne nízkych dávkach sa metotrexát používa pri reumatoidnej artritíde ako protizápalové a imunosupresívne činidlo.

Vedľajšie účinky metotrexátu:

- ulcerózna stomatitída;

- gastritída;

- hnačka;

- útlm kostnej drene (leukopénia, trombocytopénia);

- nefrotoxicita.

Na zníženie vedľajších účinkov metotrexátu sa predpisuje kalciumfolinát(kalciumfolinát; leukovorín vápnik; citrovorový faktor; kyselina folínová; Ν-5-formyltetrahydrofolát) je antidotum antagonistov kyseliny listovej, ktoré sa v prítomnosti metotrexátu môže premeniť na koenzýmy bez premeny kyseliny dihydrofolovej na tetrahydrofolát. Keďže normálne bunky sú na rozdiel od nádorových buniek schopné koncentrovať kyselinu folínovú, účelom kalciumfolinátu je zabrániť smrti nenádorových buniek toxickými účinkami metotrexátu; zabraňuje inhibičnému účinku na kostnú dreň. Na pozadí kalciumfolinátu je možné zvýšiť dávku metotrexátu. Kalciumfolinát sa používa intramuskulárne alebo intravenózne.

Purínové analógy

Merkaptopurín(Merkaptopurín; 6-merkaptopurín) je tioanalóg hypoxantínu, ktorý je prekurzorom adenínu a guanínu. Súťaží s hypoxantínom a guanínom o hypoxadenínguanín fosforibozyltransferázu a tým narúša syntézu nukleotidov. Liek sa predpisuje perorálne na akútnu leukémiu, chronickú myeloidnú leukémiu a chorionepitelióm maternice.

tioguanín(Tioguanín) – purínový antimetabolit; jeho štruktúra a mechanizmus účinku sú podobné merkaptopurínu. Má selektívny účinok na bunky kostnej drene. Predpísané perorálne na akútnu leukémiu, erytrémiu.

Vedľajším účinkom merkaptopurínu a tioguanínu je útlm kostnej drene.

fludarabín(Fludarabín) inhibuje DNA polymerázu a narúša syntézu DNA. Inhibuje RNA polymerázu a narúša syntézu proteínov. Podáva sa intravenózne pri chronickej lymfocytovej leukémii.

Pyrimidínové analógy

fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluóruracil) sa v nádorových bunkách mení na 5-fluórdeoxyuridínmonofosfát, ktorý inhibuje tymidylátsyntetázu a tým narúša syntézu DNA. Fluoruracil sa podáva intravenózne pri rakovine pažeráka, žalúdka, pankreasu, hrubého čreva a konečníka a krčka maternice.

Vedľajšie účinky: útlm kostnej drene, ulcerácia ústnej sliznice a gastrointestinálneho traktu.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – proliečivo; v tele sa premieňa na 5-fluóruracil, ktorý inhibuje tymidylátsyntetázu a uracilsyntetázu, ktoré sa podieľajú na syntéze nukleových kyselín. Liek sa predpisuje perorálne pri rakovine žalúdka, hrubého čreva a konečníka.

kapecitabín(Capecitabine) sa v nádorovom tkanive pod vplyvom tymidínfosforylázy premieňa na 5-fluóruracil, ktorého aktivita v nádore je 4-krát vyššia ako v zdravých tkanivách. Predpísané perorálne na rakovinu prsníka a hrubého čreva.

cytarabín(Cytarabín) – cytozínarabinozid. Inhibuje DNA polymerázu. Má výrazný účinok na leukocyty (fosforylácia cytarabínu sa najintenzívnejšie vyskytuje v myeloblastoch, lymfoblastoch a lymfocytoch). Podáva sa intravenózne pri akútnej leukémii a lymfogranulomatóze.

Vedľajším účinkom je útlm kostnej drene.

gemcitabín(Gemcitabín) je analógom cytarabínu. Metabolity gemcitabínu sú začlenené do DNA a narúšajú jej syntézu. Liek sa podáva intravenózne pri rakovine pankreasu (liek voľby), nie malobunkový karcinóm rakovina pľúc, močového mechúra. .

Altretamín(Altretamin; hexalene) je liek, ktorého metabolity tvoria kovalentné väzby s DNA. Predpísané perorálne na rakovinu vaječníkov.

Látky rastlinného pôvodu a ich syntetické deriváty

Medzi látky rastlinného pôvodu patria:

1) Vinca rosea alkaloidy– vinblastín, vinkristín, vinorelbín;

2) Alkaloidy štítnej žľazy Podophyllum– podofylotoxín, etopozid, tenipozid;

3) taxány(získané z produktov spracovania tisového ihličia) – paklitaxel, docetaxel;

4) camptotheceps (deriváty alkaloidov Campotheca acuminata)– topotekán, irinotekan.

Vinca rosea alkaloidy

Vinca rosea alkaloidy(Vinca alkaloidy) – vinblastín, vinkristín, vinorelbín – zabraňujú polymerizácii tubulínu a podporujú jeho depolymerizáciu; v tomto smere narúšajú tvorbu a funkcie mikrotubulov v nádorových bunkách a tým zabraňujú deleniu buniek.

vinblastín(Vinblastín; rosevin) sa podáva intravenózne pri lymfómoch, rakovine semenníkov, ako aj pri lymfogranulomatóze, chronická leukémia, rakovina pľúc, obličiek, močového mechúra, vaječníkov, chorionepitelióm maternice, Kaposiho sarkóm.

Vedľajšie účinky: myelosupresia, parestézia.

Vinorelbín(Vinorelbín; navelbín) je polosyntetický derivát vinblastínu. Podáva sa intravenózne pri nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme prsníka.

Vinkristína(Vincristine) sa podáva intravenózne pri rakovine pľúc, močového mechúra, vaječníkov, chorionepiteliómu maternice, akútnej leukémii, lymfóme.

Nežiaduce účinky: periférne neuropatie (zhoršené funkcie mikrotubulov v periférnych nervových vláknach).

Alkaloidy podofylovej štítnej žľazy

Podofylové alkaloidy štítnej žľazy a ich deriváty inhibujú topisomerázu II (DNA gyrázu) a tak interferujú s replikáciou DNA a mitózou.

podofylotoxín(Podofylotoxín) je podofylový alkaloid. Používa sa na vonkajšie genitálne bradavice. Roztok liečiva sa aplikuje na kondylómy.

etopozid(Etopozid) je polosyntetický derivát podofylotoxínu. Liek sa podáva intravenózne pri rakovine pľúc, žalúdka, vaječníkov, semenníkov; lymfogranulomatóza.

Vedľajší účinok:

- útlm kostnej drene;

- alopécia;

– alergické reakcie.

Teniposid(Teniposid) je derivát podofylotoxínu. Podáva sa intravenózne pri rakovine pľúc a močového mechúra; lymfogranulomatóza, akútna leukémia.

taxány

paklitaxel(Paclitaxel; taxol) sa získava z kôry tichomorského tisu (Taxus baccata). Stimuluje zostavovanie defektných mikrotubulov z tubulínových dimérov, zabraňuje depolymerizácii tubulínu (stabilizuje štruktúru mikrotubulov) a tým zabraňuje mitóze.

Paclitaxel sa podáva intravenózne na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu vaječníkov, karcinómu prsníka a Kaposiho sarkómu u pacientov s AIDS.

Vedľajší účinok: neutropénia.

docetaxel(Docetaxel; taxotere) je polosyntetický derivát zlúčeniny získanej z ihličia tisu obyčajného. Štruktúra a účinok sú podobné paklitaxelu.

Docetaxel sa podáva intravenózne pri rakovine prsníka, nemalobunkovom rakovine pľúc a rakovine vaječníkov.

Vedľajšie účinky:

- útlm kostnej drene;

- neurotoxicita;

- reakcie z precitlivenosti.

kamptotecíny

Kamptotecín je alkaloid zo stromu Campotheca acuminata; inhibítor topisomerázy-1 (enzým zapojený do supercoilingu DNA).

topotekán(Topotekán) je polosyntetický analóg kamptotecínu. Liek sa podáva intravenózne pri malobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme vaječníkov.

irinotekan(Irinotecan; campto) je polosyntetický derivát kamptotecínu. Podáva sa intravenózne pri rakovine žalúdka, pankreasu, hrubého čreva a konečníka.

Vedľajšie účinky kaptotecínov:

- útlm kostnej drene;