Konsolidácia remisie. Liečba akútnej lymfoblastickej leukémie u detí a dospievajúcich
Incidencia je 1,5 prípadu na 100 tisíc obyvateľov a približne zodpovedá stavu v USA a európskych krajinách. Muži sú postihnutí o niečo častejšie ako ženy v pomere 1,2/1,0. Vrchol výskytu sa vyskytuje u detí do 10 rokov – vek, v ktorom akútna lymfoblastická leukémia predstavuje až 30 % všetkých malígnych nádorov. Druhý mierny nárast incidencie sa pozoruje po 55 rokoch, avšak v dôsledku prirodzeného poklesu populácie nie je počet takýchto pacientov taký veľký. Presné údaje o úmrtnosti na toto ochorenie u nás neexistujú.
Pokrok posledných desaťročí v liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie u detí je založený na jednej strane na objavení množstva účinných protinádorových liečiv s antileukemickou aktivitou ešte v 50. až 80. rokoch 20. storočia a na druhej strane na tzv. vývoj terapeutických protokolov prispôsobených riziku regulujúcich optimálnu dávku a časové režimy ich kombinovaného použitia.
Onkohematológia sa stala odvetvím medicíny, kde prístup, akým je randomizovaná kontrolovaná štúdia, preukázal svoju nepopierateľnú výhodu. V štyridsiatych rokoch minulého storočia existovali určité obavy, že v prípade konkrétneho pacienta nebudú schopní opustiť „doktrínu osobnej skúsenosti“ a akceptovať potrebu randomizácie rôznych možností liečby. Už v prvých prácach sa však ukázalo, že protokolárna terapia v rámci kontrolovanej štúdie má pre pacienta objektívne benefity v porovnaní s neprotokolovou individualizovanou liečbou. Séria po sebe nasledujúcich kontrolovaných štúdií v 90. rokoch viedla k 5-ročnému prežitiu bez udalosti (EFS) 70-83 % u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou v rozvinutých krajinách. V Rusku počas multicentrických štúdií z Moskvy do Berlína toto číslo u detí dosiahlo 73 %.
Bohužiaľ, výsledky liečby akútnej lymfoblastickej leukémie u dospelých sú menej povzbudivé: menej ako 40 % sa uzdraví, a to aj napriek použitiu transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) v mnohých prípadoch. Zlá prognóza u dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou je spojená s veľkým počtom prípadov rezistencie na cytostatiká, horšou znášanlivosťou liečby a ťažkými komplikáciami. Je tiež možné, že samotné protokoly pre dospelých sú jednoducho menej účinné v porovnaní s pediatrickými, pretože majú množstvo rozdielov, ktoré môžu mať zásadný význam.
Určenie rizikových skupín pre akútnu lymfoblastickú leukémiu
Moderné klasifikácie rizikových skupín sú založené na ľahko stanoviteľných klinických a laboratórnych parametroch, ktoré charakterizujú vlastnosti ako samotného pacienta, tak aj samotné nádorové bunky.
Väčšina pediatrických skupín kategorizuje pacientov ako štandardných, vysoko (stredne alebo stredne) a veľmi vysoko rizikových. Detská onkologická skupina (CCG, USA) navrhuje identifikovať pacientov s veľmi nízkym rizikom relapsu. V protokoloch pre dospelých sú pacienti zvyčajne rozdelení len do štandardných a vysoko rizikových skupín.
Klinické prognostické faktory pri akútnej lymfoblastickej leukémii
Dôležitými prognostickými faktormi sú vek, imunofenotyp a počet leukocytov v čase nástupu ochorenia. Mužské pohlavie sa často považuje za faktor zlej prognózy. V štúdiách CCG, aby sa vyrovnal negatívny význam, pacienti mužského pohlavia dostávali udržiavaciu liečbu až do 3 rokov z celkového trvania liečby, oproti 2 rokom u žien. Počiatočné poškodenie CNS sa tiež považuje za prediktor nepriaznivého výsledku a navrhuje liečbu aspoň v skupine so stredným rizikom.
Genetika nádorových buniek
Kvantitatívne a štrukturálne chromozomálne abnormality zistené v leukemických bunkách majú dôležitý prognostický význam. Zmeny ako hyperdiploidia (viac ako 50 chromozómov) a translokácia TEL-AML1 t(12;21) sa vyskytujú v 50 % prípadov akútnej lymfoblastickej leukémie B-línie u detí a v 10 % u dospelých a sú markermi priaznivej prognózy ( Tabuľka 3). Prípady trizómie 4, 10 a 17 chromozómov majú tiež relatívne priaznivú prognózu. Hypodiploidita (menej ako 45 chromozómov) sa nachádza v menej ako 2 % prípadov u detí aj dospelých a je spojená s veľmi zlou prognózou, ktorá je ešte horšia ako v prípadoch s veľmi nízkou hypodiploidiou (33-39 chromozómov) alebo blízko haploidná sada chromozómov (23-29 chromozómov). Mimoriadne zlá prognóza je typická pre situácie s takými aberáciami ako MLL-AF4 t(4;11) a BCR-ABL t(9;22). V prípade T-akútnej lymfoblastickej leukémie sa za marker s priaznivou prognostickou hodnotou považuje prítomnosť t(11;19) s transkriptom MLL-ENL a nadmerná expresia génu HOX11. Viac ako polovica prípadov T-akútnej lymfoblastickej leukémie má mutácie v géne NOTCH1, ale prognostický význam tohto zistenia zatiaľ nie je jasný.
Farmakokinetika a farmakogenetika
Účinnosť terapie môže byť ovplyvnená individuálnymi charakteristikami pacienta. Zistilo sa, že profil citlivosti blastových buniek na protinádorové lieky in vitro sa líši u detí mladších ako 10 rokov a dospievajúcich starších ako 10 rokov. Analýza prípadov akútnej lymfoblastickej leukémie B-línií ukázala, že rezistencia na prednizolón, 4-krát na dexametazón, 13-krát na L-asparaginázu a 2,6-krát na 6-merkaptopurín je u dospievajúcich 7-krát častejšia.
Pri rovnakej dávke metotrexátu alebo 6-merkaptopurínu je slabá akumulácia aktívnych metabolitov v nádorových bunkách v dôsledku ich vysokého klírensu, inaktivácie alebo iných mechanizmov spojená so zlou prognózou. Súbežné užívanie určitých antikonvulzív (napr. fenobarbitalu a karbamazepínu) významne zvyšuje systémový klírens antineoplastických liekov prostredníctvom aktivácie enzýmového komplexu cytochrómu P-450 a môže nepriaznivo ovplyvniť aktivitu cytotoxických liekov. Už u starších adolescentov sa metabolizmus niektorých kľúčových liekov líši od metabolizmu detí, čo je spojené s rizikom nadmernej toxicity. Najmä v americkej štúdii C-10403, ktorá zahŕňala 112 mladých ľudí vo veku 16 až 39 rokov, bol zaznamenaný zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov spojených s užívaním pegylovanej formy L-asparaginázy: reakcie z precitlivenosti (11 %) koagulopatia (20 %) a pankreatitída (3 %).
Pacienti s dedičným homozygotným alebo heterozygotným deficitom enzýmu tiopurínmetyltransferázy, ktorý katalyzuje S-metyláciu (inaktiváciu) 6-merkaptopurínu, sú vystavení vysokému riziku hematologickej toxicity. Zároveň sú vďaka intenzívnejšej liečbe týmto liekom lepšie výsledky ich liečby v porovnaní s pacientmi bez tejto enzýmovej poruchy. Amplifikácia oblasti zosilňovača génu tymidylátsyntetázy, jedného z hlavných cieľov metotrexátu, je spojená so zvýšenou expresiou tohto enzýmu a vysokým rizikom relapsu.
Liečba akútnej lymfoblastickej leukémie
Vznikom nových terapeutických režimov sa často eliminuje prognostický význam jednotlivých faktorov, ktoré boli v minulosti dôležité. Pacienti so zrelým B-bunkovým imunofenotypom (Burkittova leukémia) mali teda extrémne nepriaznivú prognózu v prípade liečby podľa štandardných protokolov pre akútnu lymfoblastickú leukémiu, pričom liečba podľa protokolov pre B-bunkové non-Hodgkinove lymfómy (NHL) môže vylieči až 70-80 % pacientov. V mnohých štúdiách T-bunkový variant a mužské pohlavie stratili svoj nepriaznivý prognostický význam.
Nemenej zaujímavé je, že retrospektívne štúdie ukázali, že EFS adolescentov vo veku 15-20 rokov liečených podľa pediatrických protokolov je výrazne vyššie ako u pacientov rovnakého veku liečených podľa protokolov pre dospelých. Či tieto rozdiely vo výsledkoch odrážajú charakteristiky samotných terapeutických režimov, pohodlie protokolov pre pacientov a lekárov, väčšiu odbornú prípravu detských hematológov na vykonávanie komplexnej terapie alebo iné faktory, nie je známe.
Reakcia na terapiu
Včasná odpoveď na terapiu odráža genetické charakteristiky blastových buniek, farmakogenetické a farmakodynamické charakteristiky tela pacienta a má väčšiu prognostickú hodnotu ako akékoľvek iné biologické alebo klinické charakteristiky študované samostatne. V tomto ohľade nadobúda mimoriadny význam meranie minimálnej reziduálnej choroby (MRD) pomocou prietokovej cytometrie alebo polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) s vysokou úrovňou citlivosti a špecificity, ktorú nemožno získať pomocou tradičnej morfologickej diagnostiky. Najmä pacienti s hladinami MRB 1 % alebo viac na konci indukčnej terapie alebo viac ako 0,1 % počas obdobia sledovania majú veľmi vysoké riziko relapsu.
L-asparagináza je enzým, ktorý katalyzuje biochemickú reakciu, ktorá premieňa aminokyselinu asparagín na aspartát a amoniak. V normálnych bunkách existuje ďalší enzým, asparagínsyntetáza, ktorý katalyzuje reakciu v opačnom smere a obnovuje hladiny L-asparagínu. Citlivosť lymfoblastov na L-asparaginázu je spôsobená nízkou aktivitou asparagínsyntetázy v týchto bunkách.
Princípy terapie
Poznanie, že akútna lymfoblastická leukémia je skupina heterogénnych ochorení, viedlo k vývoju diferencovanej liečby v závislosti od imunofenotypu, cytogenetických nálezov a rizikovej skupiny. V súčasnosti je Burkittova leukémia jediným podtypom akútnej lymfoblastickej leukémie, ktorá sa lieči krátkymi, intenzívnymi programami používanými na liečbu B-bunkového NHL. Pre všetky ostatné možnosti sa špecifické terapeutické prístupy líšia, ale nevyhnutne zahŕňajú indukciu remisie, po ktorej nasleduje konsolidačná (intenzifikačná) terapia a potom dlhodobá udržiavacia terapia zameraná na elimináciu zvyškového poolu leukemických buniek.
Prevencia neuroleukémie má zásadný význam. Začína sa od prvého dňa terapie s intenzitou a trvaním určeným stupňom rizika recidívy, objemom systémovej liečby a tým, či sa ožarovanie lebky má použiť alebo nie.
Indukcia remisie pri akútnej lymfoblastickej leukémii
Cieľom indukcie remisie je eradikácia aspoň 99 % počiatočnej masy leukemických buniek, obnovenie normálnej hematopoézy a celkového somatického stavu pacienta. Táto fáza terapie takmer vždy zahŕňa kortikosteroidy (prednizolón alebo dexametazón), vinkristín a aspoň jeden ďalší liek (zvyčajne L-asparagináza a/alebo antracyklín). Deti s vysokým alebo veľmi vysokým rizikom relapsu a takmer vždy všetci dospelí dostávajú 4 alebo viac liekov. Moderná terapia umožňuje úplné remisie u 98 % detí a 85 % dospelých.
Literatúra popisuje pokusy zintenzívniť indukčnú terapiu v nádeji, že rýchlejšia redukcia nádoru môže zabrániť vzniku liekovej rezistencie a zlepšiť konečný výsledok. Ako sa ukázalo, intenzívna indukcia je pre deti so štandardne rizikovou akútnou lymfoblastickou leukémiou úplne zbytočná, ak dostanú adekvátnu postindukčnú terapiu. Navyše veľmi agresívna indukčná terapia môže v skutočnosti viesť k zvýšenej toxickej smrti u pacientov. Nie je jasné, či je vhodné pridanie cyklofosfamidu, vysokých dávok cytarabínu alebo antracyklínov.
Predpokladá sa, že zvýšená penetrácia hematoencefalickou bariérou a dlhší polčas dexametazónu pri použití v indukčnej a postindukčnej terapii poskytujú lepšiu kontrolu neuroleukémie a systémového účinku v porovnaní s prednizolónom. Množstvo pediatrických štúdií spoľahlivo preukázalo zlepšenie EFS pri použití dexametazónu namiesto prednizolónu. Táto pozícia nie je jednoznačná. Počas multicentrickej štúdie ALL-MB-91/ALL-BFM-90 v Rusku sa ukázalo, že u dospievajúcich vo veku 10-18 rokov je citlivosť blastových buniek na dexametazón horšia ako na prednizolón, na rozdiel od detí 1-9. rokov, ktorí majú citlivosť podobnú obom steroidom.
Objav selektívneho inhibítora tyrozínkinázy, imatinib mezylátu (Gleevec), ponúka určitý prísľub v liečbe BCR-ABL pozitívnej akútnej lymfoblastickej leukémie, najmä u starších pacientov. Použitie imatinibu ako monoterapie alebo ako súčasti kombinovaného režimu bolo celkom úspešné, avšak na definitívne závery je ešte príliš skoro.
Konsolidácia remisie
Po obnovení normálnej hematopoézy dostávajú pacienti, ktorí dosiahli remisiu, konsolidačnú liečbu. Typicky sa u detí používa 6-merkaptopurín plus vysoké dávky metotrexátu alebo dlhodobá terapia L-asparaginázou a reindukčná terapia. Použitie jedného režimu vylučuje použitie druhého a u vysokorizikových pacientov sa používa kombinácia oboch.
Vysoké dávky metotrexátu zlepšujú výsledky liečby u pacientov s T-akútnou lymfoblastickou leukémiou. Tieto zistenia sú v súlade s nízkou akumuláciou metotrexátových polyglutamátov (aktívnych metabolitov) v blastových bunkách v prípadoch T-akútnej lymfoblastickej leukémie v porovnaní s B-akútnou lymfoblastickou leukémiou, a preto sú na adekvátny terapeutický účinok pri T-akútnej lymfoblastickej leukémii potrebné vyššie koncentrácie liečiva. leukémia. Blast bunky s chimérickými génmi TEL-AML1 alebo E2A-PBX1 akumulujú polyglutamáty horšie ako v prípade iných genetických defektov, čo potvrdzuje, že pre tieto genotypy je vhodné zvyšovať dávku metotrexátu.
Úroveň minimálnej reziduálnej choroby (MRD).< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Unikátnym liekom na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie je L-asparagináza (obr. 2). Intenzívne používanie L-asparaginázy pri konsolidácii poskytuje vynikajúce výsledky s relatívne nízkou terapeutickou mortalitou. Použitie tohto enzýmu pri indukcii súbežne s glukokortikosteroidmi je menej žiaduce, pretože je u niektorých pacientov spojené s trombotickými komplikáciami a hyperglykémiou. Na terapeutické účely je dostupných niekoľko foriem L-asparaginázy, pričom každá má individuálny farmakokinetický profil a rôzne dávkovacie režimy. Pokiaľ ide o kontrolu leukémie, intenzita dávky a trvanie liečby L-asparaginázou sú dôležitejšie ako typ použitého lieku. Štúdia Dana Farber 91-01 nezistila žiadne rozdiely vo výsledkoch liečby medzi pacientmi, ktorí dostávali jednu z dvoch foriem L-asparaginázy (E. coli alebo Erwinia chrysanthemi). Zároveň sa prognóza zhoršila, keď sa dĺžka liečby L-asparaginázou skrátila na menej ako 26-30 týždňov.
Reindukcia je opakovanie indukčnej terapie počas niekoľkých prvých mesiacov remisie, ktorá je povinnou súčasťou množstva protokolov na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie.
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) pre akútnu lymfoblastickú leukémiu
Alogénna HSCT je nevyhnutnou možnosťou liečby. Len 30 – 40 % dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou má dlhodobé prežitie bez ochorenia dosiahnuté štandardnou chemoterapiou, oproti 45 – 75 % s alogénnou HSCT. Interpretáciu týchto výsledkov komplikuje výber pacientov na transplantáciu a ich malý počet.
Alogénna HSCT je účinná u detí a dospelých s vysokým rizikom recidívy, ako sú pacienti s Ph-pozitívnou akútnou lymfoblastickou leukémiou alebo slabou včasnou odpoveďou na liečbu. Zdá sa, že HSCT zlepšuje klinické výsledky u dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou s translokáciou t(4;11), ale to, či deti s týmto genotypom profitujú z transplantácie, zostáva nejasné. Nedávne štúdie ukázali, že u dospelých prináša transplantácia od nepríbuzného darcu alebo kmeňových buniek z pupočníkovej krvi podobné výsledky ako pri príbuznej transplantácii.
Udržiavacia liečba akútnej lymfoblastickej leukémie
Pacienti s akútnou lymfoblastickou leukémiou zvyčajne vyžadujú dlhodobú udržiavaciu liečbu. Pokusy skrátiť jeho trvanie z 18 na 12 mesiacov. alebo obmedzenie jej intenzity vykazovalo horšie výsledky u detí aj dospelých. Napriek tomu, že aspoň ? pacienti s akútnou lymfoblastickou leukémiou môžu byť vyliečení za 12 mesiacov. liečbe, v súčasnosti nie je možné ich prospektívne identifikovať. Všetci pacienti sú teda nútení dostávať aspoň 2 roky udržiavacej liečby.
Kombinácia metotrexátu raz týždenne a 6-merkaptopurínu denne tvorí základ väčšiny udržiavacích režimov. Dávkovanie metotrexátu a 6-merkaptopurínu je obmedzené hematologickou znášanlivosťou liekov. Väčšina protokolov odporúča udržiavať počet leukocytov v periférnej krvi pod 3,0 x 109/l počas liečby. Nadmerné užívanie 6-merkaptopurínu je kontraproduktívne, pretože môže viesť k závažnej neutropénii, prerušeniu liečby a zníženiu celkovej intenzity dávky.
6-merkaptopurín je účinnejší, keď sa používa večer, a nie ráno, a nemal by sa podávať s mliekom alebo mliečnymi výrobkami, ktoré obsahujú xantínoxidázu, pretože tento enzým liek rozkladá. Identifikácia vrodeného deficitu tiopurínmetyltransferázy u pacientov s nadmernou hematologickou toxicitou umožňuje selektívne znížiť dávku 6-merkaptopurínu bez obmedzenia dávky metotrexátu. Zvýšené hladiny ALT a AST v krvi, typický problém počas udržiavacej liečby spojený s akumuláciou metylovaných metabolitov 6-merkaptopurínu. Komplikácia po ukončení terapie rýchlo ustupuje a koreluje s priaznivou prognózou. Pri absencii príznakov závažnej pečeňovej toxicity alebo aktivity vírusovej hepatitídy zvyčajne nie je potrebné znižovať dávky lieku.
Prevencia a liečba neuroleukémie
Medzi faktory spojené s rizikom neurorelapsu patria genetické zmeny, imunofenotyp T-buniek a prítomnosť leukemických buniek v mozgovomiechovom moku (aj v dôsledku iatrogénneho vstupu buniek pri traumatickej lumbálnej punkcii). Pretože ožarovanie lebky môže spôsobiť akútne a dlhodobé komplikácie vrátane sekundárnych nádorov, dlhodobých neurokognitívnych problémov a endokrinopatií, často sa nahrádza intratekálnou a systémovou chemoterapiou. Vo väčšine protokolov sa ožarovanie stále odporúča pre vysokorizikových pacientov, najmä v prípadoch postihnutia centrálneho nervového systému alebo T-akútnej lymfoblastickej leukémie, najmä v kombinácii s počiatočnou hyperleukocytózou nad 100 tis./μl. Niektoré štúdie ukázali, že SOD možno znížiť na 12 Gy u pacientov s T-akútnou lymfoblastickou leukémiou a 18 Gy u pacientov s neuroleukémiou, čo znamená, že sa používa účinná systémová liečba. Bez ohľadu na to, či sa ožarovanie použije alebo nie, je potrebná optimálna intratekálna terapia. Treba sa vyhnúť traumatickým lumbálnym punkciám, najmä počas prvej punkcie, keď má väčšina pacientov cirkulujúce blastické bunky v periférnej krvi. Pacienti s léziami semenníkov zvyčajne nepodstupujú ožarovanie gonád.
Pediatrická stratégia liečby akútnej lymfoblastickej leukémie, ktorú sme testovali u adolescentov a mladých dospelých, sa ukázala ako celkom úspešná, o čom svedčí vysoký výskyt CR (87 %), celkovo 6-ročný (73 %) a event. -voľné prežívanie (64 %), ako aj relatívne priaznivý profil toxických komplikácií.
V roku 1988 navrhla americká CCG pri liečbe adolescentov s akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku 16 až 21 rokov použiť upravenú verziu nemeckého protokolu ALL-BFM-76/79, ktorý nazvali „enhanced BFM“. Oproti pôvodnému protokolu sa v 1. roku liečby zvýšil počet podaní vinkristínu, L-asparaginázy a celkových dávok kortikosteroidov a použila sa technológia systémového podávania postupne sa zvyšujúcich dávok metotrexátu (do objavenia sa príznakov toxicity ) bez použitia antidota leukovarínu. Retrospektívna porovnávacia analýza účinnosti tohto protokolu (CCG-1800) s výsledkami súbežných štúdií pre dospelých v USA CALGB 8811 a 9511 ukázala jasnú výhodu pediatrického režimu: 6-ročný EFS 64 % oproti 38 % (p< 0,05) .
Takmer súčasne vydávali podobné práce európske skupiny. Vo Francúzsku bola preukázaná liečba dospievajúcich pomocou pediatrického protokolu FRALLE-93 v porovnaní s protokolom LALA-94 pre dospelých: 5-ročný EFS 67 % oproti 41 % (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Na základe úspešných skúseností s používaním pediatrických protokolov v liečbe dospievajúcich a mladých dospelých sa v posledných rokoch začalo množstvo relevantných prospektívnych štúdií. Najmä v Dana-Farber Cancer Center protokol DFCI-ALL 00-01 začal zahŕňať všetkých pacientov s Ph-negatívnou akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku od 1 do 50 rokov, vo francúzskom GRAALL 2003 - od 15 do 60 rokov.
V tejto práci sa po prvýkrát v Rusku študovala klinická účinnosť pediatrických protokolov na liečbu pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou starších ako 18 rokov a získalo sa vedecké zdôvodnenie racionálnosti použitia týchto terapeutických technológií vo vzťahu do praxe hematologických služieb pre dospelých. Naše výsledky sú v súlade s nahromadenými medzinárodnými skúsenosťami a potvrdzujú, že liečba dospievajúcich a mladých dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou pomocou pediatrických protokolov je účinnejšia ako protokoly pre dospelých. Pre túto skutočnosť neexistuje žiadne definitívne vysvetlenie. Predpokladá sa, že dosiahnutý prínos je spôsobený väčšou intenzitou a rozsahom používaných antileukemických liekov. Protokoly pre dospelých sú zamerané na optimálnu toleranciu liečby pre pacientov rôzneho veku, vrátane starších ľudí, ktorí potenciálne netolerujú intenzívnu chemoterapiu. Mladí pacienti jednoducho nemusia dostať potrebné množstvo liečby.
Stručne povedané, naše údaje potvrdzujú, že moskovsko-berlínske pediatrické protokoly sú účinnou a tolerovateľnou možnosťou pre mladých pacientov vo veku najmenej 40 rokov. Je potrebné pokračovať vo výskume v oblasti veku, aby sa zhromaždili údaje o biológii akútnej lymfoblastickej leukémie u adolescentov a mladých dospelých a hľadali sa spôsoby „cielenej“ menej toxickej terapie.
Článok pripravil a upravil: chirurgTakmer všetky moderné protokoly na liečbu ALL u dospelých, až na zriedkavé výnimky, napríklad HyperCVAD, sú založené na modifikácii pediatrického protokolu skupiny BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). Každý protokol rozlišuje nasledujúce štádiá liečby: indukcia, konsolidácia, udržiavacia terapia a prevencia/liečba neuroleukémie. Jedným zo štádií terapie, najmä u rizikových pacientov, je BMT.
Indukcia
Cieľom indukčnej terapie je zníženie nádorovej hmoty a eradikácia blastových buniek. Pozostáva z predfázy a dvoch indukčných fáz. Počas predfázy sa ukončí vyšetrovací proces a dosiahne sa postupné znižovanie počtu nádorových buniek, aby sa zabránilo syndrómu rýchleho rozpadu nádoru. Jedným z cieľov prednizolónovej predfázy bolo aj posúdenie senzitivity nádoru na tento kortikosteroid, čo môže byť prognostický indikátor, ale mnohé protokoly tento prístup nepoužívajú.
I. fáza indukcie je najkritickejšou fázou terapie spojenou s vysokým rizikom toxických a závažných infekčných komplikácií. Väčšina chemoterapeutických programov v tomto štádiu zahŕňa vinkristín, antracyklíny (zvyčajne daunorubicín 2 až 4 injekcie), kortikosteroidy (dexametazón alebo prednizolón). Použitie cyklofosfamidu a asparaginázy vo fáze I indukcie je variabilné.
Úmrtnosť počas indukčného obdobia u dospelých môže dosiahnuť 5-10%, čo je výrazne viac ako u detí (menej ako 1%). Dôležitou výzvou pri liečbe ALL u dospelých je zníženie mortality spojenej s indukčnou terapiou pri zachovaní účinnosti.
Fáza II indukcie zahŕňa 6-merkaptopurín, cyklofosfamid, cytarabín a uskutočňuje sa bez ohľadu na dosiahnutie remisie po prvej fáze. Druhá fáza je však menej toxická a pri absencii remisie po prvej fáze indukcie je zvyčajne potrebná intenzívnejšia liečba.
antracyklíny. Indukčná terapia zvyčajne používa daunorubicín (najčastejšie) alebo doxorubicín. Optimálny režim a dávka antracyklínov počas indukcie neboli stanovené. Minimálna dávka použitá v režime HyperCVAD je 1 injekcia doxorubicínu 50 mg/m2. Protokol GMALL 07/2003 stanovuje 4 injekcie daunorubicínu v dávke 45 mg/m2. V niektorých štúdiách sa jednorazová dávka daunorubicínu zvýšila na 60 mg/m2. Pri použití intenzívneho režimu antracyklínov (270 mg/m2 počas 3 dní) sa dosiahla vysoká miera remisie (93 %), ale tieto údaje neboli potvrdené vo veľkých multicentrických štúdiách. Použitie vysokých dávok antracyklínov môže zvýšiť trvanie a závažnosť neutropénie a výskyt infekčných komplikácií. Skúsenosti M. D. Anderson Cancer Center zároveň ukazujú, že nízke dávky antracyklínov v rámci multiagentovej indukčnej chemoterapie môžu tiež produkovať vysokú mieru remisie.
cyklofosfamid.Úloha cyklofosfamidu v indukčnej chemoterapii, najmä vo fáze I indukcie, nie je v súčasnosti jasne definovaná. Liek je neoddeliteľnou súčasťou protokolu HyperCVAD a indukčných protokolov fázy II skupiny GMALL. Zároveň randomizovaná štúdia talianskej skupiny GIMEMA, ktorá porovnávala trojzložkový indukčný režim so zaradením cyklofosfamidu a bez neho, neodhalila rozdiely v miere remisie (81 % a 82 %).
Glukokortikosteroidy. V súčasnosti sa v liečbe ALL častejšie používa dexametazón. Randomizované štúdie porovnávajúce prednizolón a dexametazón u detí zistili, že užívanie dexametazónu viedlo k nižšej miere izolovaného neurorelapsu a zlepšeniu prežívania bez príhody. Tieto vlastnosti sú spojené s lepšou penetráciou dexametazónu do cerebrospinálnej tekutiny. Nevýhodou užívania dexametazónu je zvýšené riziko úmrtia počas indukčnej terapie, myopatie a neuropsychiatrických príhod.
Randomizovaná štúdia ALL-4 u dospelých, zahŕňajúca 325 pacientov vo veku 15 až 71 rokov, nezistila žiadny prínos liečby dexametazónom v porovnaní s liečbou prednizónom, vrátane prežívania bez príhody, miery neurorelapsov a skorej mortality.
L-asparagináza a PEG-asparagináza. Tieto lieky sú neoddeliteľnou súčasťou väčšiny moderných liečebných protokolov VŠETKÝCH. Optimálna dávka a spôsob podávania L-asparaginázy však ešte neboli stanovené. Lieky sa môžu podávať v indukčnej aj konsolidačnej fáze, v niektorých protokoloch sa používajú aj vo fáze udržiavacej terapie. Zahrnutie L-asparaginázy do režimov indukčnej terapie neovplyvňuje mieru remisie. L-asparagináza má však vplyv na trvanie dosiahnutej remisie a prežívanie. Podľa štúdie CALGB 9511 u dospelých pacientov, ktorí dosiahli adekvátnu depléciu asparagínu, bol medián celkového prežívania a prežívania bez leukémie štatisticky významne vyšší (2-krát) v porovnaní s pacientmi, ktorých hladiny asparagínu neboli znížené.
Na dosiahnutie adekvátnej deplécie asparagínu je potrebné vziať do úvahy farmakokinetické rozdiely L-asparagináz. Polčas natívnej asparaginázy E. coli je 1,1 dňa, asparaginázy Erwinia je 18,5 hodiny a asparaginázy PEG je 6 dní.
Konsolidácia
Všetka post-remisná terapia je zameraná na úplnú eradikáciu nádorového klonu. Konsolidácia remisie spravidla zahŕňa v jednom štádiu vysokodávkovú chemoterapiu alebo zvýšenie dávky v dôsledku trvania liečby a v niektorých protokoloch sa nazýva intenzifikácia. Podľa Dietera Helzera zaradenie vysokých dávok metotrexátu a cytosaru do konsolidačných režimov môže zvýšiť prežívanie bez ochorenia o viac ako 40 %.Navyše pri použití vysokých dávok liekov sa zvyšuje ich prienik cez hematoencefalickú bariéru a možno sa frekvencia neurorelapsov znižuje.
Moderné protokoly zvyčajne používajú 6-8 konsolidačných cyklov, z ktorých 2-4 obsahujú vysoké dávky metotrexátu, cytarabínu a L-asparaginázy a 1-2 sú reindukčné bloky. Vysoké dávky Ara-C znamenajú 4 až 12 injekcií lieku v dávke 1 až 3 g / m2 a metotrexát - od 1 do 1,5 g / m2 až 3 g / m2. Pri fenotypicky zrelej B-ALL možno použiť vyššie dávky metotrexátu (do 5 g/m2). Doteraz sa neuskutočnili žiadne randomizované štúdie, ktoré by určili optimálny počet konsolidačných cyklov u dospelých pacientov s ALL.
Zároveň nie je dôvod absolutizovať dôležitosť úlohy vysokých dávok chemoterapie. Protokol GMALL 01 bez tejto možnosti dosiahol takmer 40 % 5-ročného prežitia, napriek tomu, že možnosti sprievodnej terapie a dostupnosť BMT boli oveľa menšie ako v súčasnosti. Miera prežitia detí, ktoré podstúpili liečbu ALL podľa protokolov ALL-MB-91 a ALL-MB-2002 bez vysokodávkovej chemoterapie, spĺňa štandardy stanovené najmodernejšími západnými protokolmi.
Udržiavacia terapia
Cieľom udržiavacej liečby je zabrániť relapsu ochorenia. Udržiavacia liečba je založená na dennom podávaní merkaptopurínu a týždennom metotrexáte. Niektoré protokoly tiež pridávajú prednizolón a vinkristín k udržiavacej liečbe. Trvanie tejto fázy je 2 roky alebo viac. Udržiavacia liečba sa neposkytuje u pacientov s fenotypicky zrelou B-ALL Jedným z najdôležitejších faktorov určujúcich potrebu udržiavacej liečby u pacientov, ktorí nemôžu podstúpiť alogénnu BMT, je pretrvávanie MRD.
Prevencia neuroleukémie
Počiatočná neuroleukémia sa zistí v priemere v 6 % prípadov (od 1 do 10 %). Pacienti s neuroleukémiou majú horšie výsledky liečby a sú považovaní za vysokorizikových pacientov s indikáciami na alogénnu BMT. Dostávajú dvakrát týždenne intratekálne triplety, včasnú (zvyčajne v druhej indukčnej fáze) radiačnú terapiu 18 až 30 Gy a vysokodávkovú chemoterapiu.
Cieľom prevencie neuroleukémie je zničenie nádorových buniek, ktoré sú nedostupné pre systémovú chemoterapiu v dôsledku prítomnosti hematoencefalickej bariéry. Prevencia môže zahŕňať aj ožarovanie, intratekálne podávanie metotrexátu, cytarabínu a kortikosteroidov a/alebo vysokodávkovú systémovú chemoterapiu (metotrexát, cytarabín, merkaptopurín, L-asparagináza). Frekvencia neurorelapsov pri intratekálnom podaní cytostatík a konsolidácii vysokých dávok je nižšia ako 5 % oproti 30 % pri terapii bez profylaxie.
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek
Autológna transplantácia HSC. Niekoľko randomizovaných štúdií nezistilo žiadny významný rozdiel v prežívaní pri porovnaní štandardnej chemoterapie s autológnou transplantáciou HSC. . Hlavnou možnou výhodou autológnej transplantácie HSC pre ALL je skrátenie trvania terapie. Táto možnosť môže byť zaujímavá u pacientov s nízkou MRB po indukcii, MRD-negatívnom štepe.
Alogénne príbuzná a plne kompatibilná nepríbuzná transplantácia HSC. Podľa registrov EBMT a CIBMTR je celkové prežívanie u dospelých pacientov s ALL po súvisiacej alogénnej transplantácii v prvej remisii 48 – 49 %, v druhej – 29 – 34 %. Pri nepríbuznej transplantácii v prvej remisii je miera prežitia o niečo nižšia - 42-45%, v druhej remisii - 28%. Mortalita spojená s transplantáciou sa v súčasnosti pohybuje od 25 do 30 % pre príbuznú a približne 32 % pre nepríbuznú BMT.
Alogénna transplantácia HSC od kompatibilného príbuzného alebo nepríbuzného darcu je indikovaná v prvej remisii u pacientov s Ph-pozitívnou ALL a pacientov z vysokorizikovej skupiny 3-4 mesiace po diagnóze, ako aj pacientov zo štandardne rizikovej skupiny s pretrvávajúce MMR. V druhej remisii je transplantácia HSC preferovanou stratégiou u všetkých pacientov, keďže bez BMT sú výsledky neuspokojivé a 5-ročná miera prežitia nepresahuje 4 %.
Vo svojej recenzii RichardA. Larson analyzoval množstvo veľkých štúdií, vrátane výsledkov francúzskej štúdie LALA-87, v ktorej sa 10-ročné prežitie pacientov zo štandardne rizikovej skupiny u pacientov, ktorí podstúpili BMT (49 %), významne nelíšilo od prežívania pacientov, ktorí dostávali štandardnú chemoterapiu (43 %) a dospeli k všeobecnému záveru – alogénna transplantácia nie je indikovaná u pacientov zo štandardnej rizikovej skupiny v prvej remisii. Je potrebné uznať, že štandardná riziková skupina je prognosticky heterogénna a dôležitým faktorom určujúcim perzistenciu remisie je MRD, hodnotená molekulárno-genetickými metódami. 80% pacientov, ktorí po ukončení konsolidácie majú molekulárnu remisiu, prežíva 5-ročnú známku, pričom pri perzistencii MRD ich počet nepresahuje 43%.V skupine pacientov so štandardným rizikom dosahuje miera relapsov 40-50 % a výsledky liečby v tejto skupine sú mimoriadne zlé. Preto bude v blízkej budúcnosti na základe výsledkov monitorovania MRD s najväčšou pravdepodobnosťou najmenej 50 % pacientov so štandardným rizikom považovaných za kandidátov na alogénnu transplantáciu HSC v prvej remisii.
Haploidentická transplantácia a transplantácia HSC z pupočníkovej krvi. U dospelých pacientov je haploidentická transplantácia experimentálnym prístupom, ktorý sa zvyčajne používa v pokročilých štádiách ochorenia v klinických štúdiách. Transplantácia pupočníkovej krvi u dospelých sa používa zriedkavo, hlavne kvôli obmedzeniam spojeným s počtom CD34+ buniek.
Prognostické faktory
V tabuľke nižšie sú zhrnuté najbežnejšie prognostické faktory používané výskumnými skupinami v Spojených štátoch a Európe. Najdôležitejšími prognostickými faktormi sú vek, počet leukocytov na začiatku ochorenia, čas potrebný na dosiahnutie remisie a cytogenetické znaky – prítomnosť t(9;22).
Tabuľka 11. Zlé prognostické faktory pre ALL podľa rôznych štúdií
Vek. Asi najdôležitejší prognostický faktor. Celková miera prežitia do 30 rokov je 34 – 57 % a vo veku nad 50 rokov klesá na 15 – 17 %. Niektoré skupiny definujú vek nad 30–35 rokov ako indikáciu BMT v prvej remisii. Ale je známe, že s pribúdajúcim vekom príjemcu sa zhoršujú aj výsledky transplantácie HSC.
Počet leukocytov. Vysoká hladina leukocytov (viac ako 30, 50, 100 x 10 9 /l) je spojená s vysokou frekvenciou relapsov, vrátane neurorelapsov.
Imunofenotyp. Najobskurnejší prognostický faktor pre VŠETKY. Rôzne výskumné skupiny klasifikujú niektoré typy B-ALL aj T-ALL ako prognosticky nepriaznivé varianty. Zrelá bunková B-ALL vyžaduje inú koncepciu liečby a v tomto prípade sa jej prognóza zlepšuje. Napriek tomu, že v štúdiách CMALL boli pro-B-ALL a včasná T-ALL klasifikované ako nepriaznivé prognostické varianty, po alogénnej transplantácii HSC boli najhoršie výsledky dosiahnuté pri bežnej B-ALL a pre-B-ALL s vysokou leukocytózou. To naznačuje skôr podmienený vplyv imunofenotypu na prognózu.
V súčasnosti sa používajú dve hlavné stratégie postremisnej terapie: chemoterapia a kombinácia chemoterapie s transplantáciou krvotvorných buniek, pričom výhodu má alogénna transplantácia.
Veľká štúdia CALGB preukázala prínos 4 cyklov HiDAC (3 g/m2 každých 12 hodín v 1., 3., 5. deň) v porovnaní so strednou (400 mg/m2 1. až 5. deň ako predĺžená infúzia) a štandardnou (100 mg /m2 m 2 IV v dňoch 1-5) u pacientov s abnormalitami génu CBF a v menšom rozsahu u pacientov s normálnym karyotypom. 5-ročné prežívanie bez ochorenia v skupine pacientov s abnormalitami CBF (inv(16); t(8;21) s konsolidáciou vysokých dávok bolo 78 % v porovnaní so 16 % pri štandardnej liečbe. Pri normálnom karyotype boli rozdiely boli 40 % a 20 %, v uvedenom poradí. Rovnaká skupina preukázala nadradenosť 3 cyklov HiDAC v porovnaní s jedným cyklom u pacientov s abnormalitami CBF (z anglického Corebinding faktor). intenzívna konsolidácia z 3 na 8 cyklov, pridanie ďalších chemoterapeutických látok a autológna alebo alogénna transplantácia HSC nie sú lepšie ako monoterapia vysokými dávkami Cytosaru
Skupina CBF je však heterogénna a v prítomnosti iných genetických abnormalít, ako sú mutácie c-kit alebo EVI1, existuje riziko relapsu.
U pacientov bez abnormalít CBF v prítomnosti kompatibilného darcu je optimálnou metódou postremisnej terapie alogénna transplantácia HSC, ktorá sa zvyčajne vykonáva po prvom cykle konsolidácie. Pri absencii darcu pacienti podstupujú chemoterapiu zameranú na konsolidáciu remisie. V súčasnosti neexistuje konsenzus o tom, ktorý režim a koľko cyklov je optimálnych na konsolidáciu u pacientov mladších ako 45 rokov.
Štúdia AML 8B dokázala, že u pacientov vo veku 46-60 rokov konsolidácia vysokých dávok neviedla k zvýšeniu 4-ročného prežívania, ktoré bolo 32 % v intenzívnej skupine a 34 % v štandardnej skupine (p = 0,29). . V intenzívnej skupine bola miera relapsov nižšia v porovnaní so štandardnou skupinou (75 % oproti 55 %), ale úmrtnosť súvisiaca s liečbou bola vyššia (22 % oproti 3 %). To je dôvod, prečo zníženie miery relapsov neviedlo k zvýšeniu celkového prežívania v skupine s intenzívnou konsolidáciou.
U mladých pacientov, najmä s normálnym karyotypom a bez nepriaznivých molekulárno-genetických markerov, používa väčšina kooperujúcich skupín konsolidáciu vysokých dávok, najmä s použitím vysokých dávok Cytosaru, ale jej výsledky zostávajú neuspokojivé a zostáva vysoké riziko recidívy .
Výsledky z protokolov, ktoré nepoužívajú vysoké dávky cytarabínu, sú pomerne porovnateľné so štúdiami, ktoré ich používajú. Podľa japonskej štúdie po štyroch cykloch štandardnej konsolidácie bez udržiavacej liečby bola miera celkového 5-ročného prežitia 52,4 %. V nemeckej štúdii s použitím konsolidácie vysokých dávok bola miera celkového 5-ročného prežitia 44,3 %. Výsledky štúdií nie sú ovplyvnené ani tak dávkami a liekmi používanými pri konsolidácii, či počtom cyklov, ale transplantačnou aktivitou.
Štúdia z fínskej skupiny ukázala, že 5-ročné celkové prežívanie a prežívanie bez ochorenia bolo porovnateľné po dvoch alebo šiestich cykloch intenzívnej konsolidácie.
U pacientov zo skupiny s vysokým a stredným rizikom sa teda pri absencii možnosti alogénnej transplantácie HSC konsolidácia uskutočňuje najmenej v dvoch kúrach. Vo väčšine prípadov, s výnimkou mladých pacientov s normálnym karyotypom a bez ďalších molekulárnych markerov so zlou prognózou, možno použiť štandardné dávkovacie režimy.
Autológnu transplantáciu GCS možno použiť ako prvok konsolidácie u pacientov zo skupiny so stredným cytogenetickým rizikom pri absencii kompatibilného darcu alebo ako „most k alogénnej transplantácii“. V prípade nízkej chemosenzitivity nádoru (chýbajúca remisia po ukončení indukcie) a prítomnosti nepriaznivých cytogenetických abnormalít sa výsledky autológnej transplantácie GCS nelíšia od štandardnej chemoterapie.
Zaujímavé údaje sa získali v štúdii AML96. Prežívanie u pacientov zo skupiny so stredným rizikom (skóre skupín po remisii) po autológnej transplantácii bolo 62 % a výrazne prevyšovalo nielen skupinu s chemoterapiou (41 %), ale aj skupinu pacientov s alogénnou transplantáciou HSC (44 %).
U starších pacientov podľa randomizovanej štúdie CancerandLeukemiaGroupB zvýšenie dávky Cytosaru nezlepšuje odpoveď a zvyšuje výskyt vedľajších účinkov, najmä neurotoxických. V súčasnosti neexistuje konsenzus o post-remisnej liečbe u starších pacientov. O problematike sa rozhoduje najmä individuálne v závislosti od celkového stavu a komorbidného stavu a výber sa môže líšiť od alogénnej transplantácie HSC s kondicionovaním so zníženou intenzitou až po paliatívnu terapiu alebo adekvátnu starostlivosť bez špecifickej liečby.
V prípade akútneho ochorenia je terapia rozdelená na obdobia: navodenie remisie, konsolidácia, udržiavacia liečba s periodickými kúrami aktívnej terapie (najmä prevencia lézií centrálneho nervového systému). Existuje niekoľko terapeutických programov, ktoré sa nedajú opísať v učebnici a mali by sa o nich prečítať v ďalšej literatúre.
Hlavným princípom modernej detskej onkohematológie je rozdelenie pacientov s AL do rizikových skupín a tým aj rôzna intenzita terapie ako v akútnom období, tak aj pri dosiahnutí remisie. (Tabuľka 203)
VŠETKY. Základom chemoterapie v štádiu navodenia remisie je kombinácia L-asparaginázy, kortikosteroidov (prednizón alebo dexametazón), vinkristínu, antracyklínových antibiotík vo forme rôznych „predĺžených“ alebo „blokových“ režimov. Podľa veľkých randomizovaných štúdií poskytujú rôzne režimy približne 85 – 95 % primárnych remisií.
| Tabuľka 203 Chemoterapeutický program GALGB pre akútnu lymfoblastickú leukémiu
|
Ako príklad uvádzame program GALGB (USA), určený na terapiu bez zohľadnenia imunofenotypu lymfoblastických buniek a rizikových skupín, hoci „zlatým štandardom“ liečby pacientov s ALL sú programy nemeckých hematológov BFM, ktoré zohľadňujú tieto okolnosti a sú u nás detským onkohematológom dobre známe.
OnLL. Liečebný program navrhnutý prof. G. A. Shellong v OML-BFM-87, zahŕňa:
Vyvolanie remisie - cytosar (cytozínarabinozid) intravenózne 48 hodín, v dávke 100 mg/m2 denne, od rána 1. dňa do rána 3. dňa a následne 12-násobné podanie cytosaru v dávke 100 mg/m2 denne počas 30 minút, od rána 3. dňa do večera 8. dňa; daunorubomycín intravenózne počas 30 minút, v dávke 30 mg/m2 každých 12 hodín, 3. až 5. deň; Vepesid intravenózne 1 hodinu ráno v dávke 150 mg/m2, 6. – 8. deň; endolumbálne cytosar na 1. deň (do 1 roka - 20 mg; 1-2 roky - 26 mg; 2-3 roky - 34 mg; nad 3 roky - 40 mg). Na 15. deň sa vykoná sternálna punkcia a ak je krvotvorba silne potlačená (blasty menej ako 5 %), liečba sa zastaví až do obnovenia krvotvorby.
Konsolidácia - prednizolón perorálne denne v dávke 40 mg/m2 od 1. do 28. dňa s následným vysadením na 9 dní; 6-tioguanín perorálne 60 mg/m2, dni 1-28; vinkristín intravenózny bolus v dávke 1,5 mg/m2 v dňoch 1, 8, 15-22; adriamycín intravenózne jednu hodinu v dávke 30 mg/m2 v dňoch 1, 8, 15, 22; cytosar intravenózny bolus 75 mg/m2 v dňoch 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; cytosar endolumbálne vo vekovo špecifických dávkach na 1. a 15. deň. Toto je fáza I konsolidácie a po krátkej (niekoľkodňovej) prestávke nastupuje fáza II - 6-tioguanín v dávke 60 mg/m2 perorálne denne od 29. do 43. dňa; cytosar intravenózny bolus 75 mg/m2 v dňoch 31-41; cyklofosfamid intravenózne počas 1 hodiny v dávke 200 mg/m2 v dňoch 29-43; cytosar v dávkach súvisiacich s vekom endolumbálne na 29. a 43. deň. Intenzifikácia I a II zahŕňa 3-hodinové podávanie cytosaru v dávke 3 g/m2 každých 12 hodín od rána 1. dňa do večera 3. dňa; Vepesid intravenózne počas 1 hodiny 125 mg/m2 denne, 1 hodinu pred podaním cytosaru v dňoch 2-5.
Udržiavacia liečba začína po ukončení intenzifikačného bloku II a zahŕňa: 6-tioguanín - 40 mg/m2 perorálne denne, cytosar - 40 mg/m2 subkutánne každé 4 týždne počas 4 po sebe nasledujúcich dní (s počtom leukocytov nad 2000 na μl - 100 % dávky, od 1 000 do 2 000 v µl - 50 % dávky, a ak je menej ako 1 000 v µl - nie je predpísané). V tomto období sa uvažuje o problematike transplantácie kostnej drene.
Promyelocytárnu myeloidnú leukémiu možno v súčasnosti vyliečiť podávaním kyseliny all-trans-retinovej, ktorá podporuje dozrievanie blastových buniek. To je samozrejme možné až po vyvedení pacienta z DIC krízy (transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy a následne nízkomolekulárneho heparínu, lekaferéza, plazmaferéza, infúzna terapia a pod.). To je obrovský úspech v leukémii v 90. rokoch. Remisia pri užívaní len derivátov kyseliny trans-retinovej (ATRA; v Rusku používajú liek Vesanoid) v dávke 45 mg/m2/deň trvá cca 3,5 mesiaca, ak je na začiatku terapie u pacienta počet leukocytov > 5x109/ l, potom súbežne s ATRA vedie program „7 + 3“ - 7-dňový cyklus cytosaru (100 mg/m2 2-krát denne i.v.) a 3-dňový cyklus daunorubomycínu (60 mg/m2 i.v.). Po dosiahnutí remisie sa použijú 2 cykly konsolidácie remisie a potom sa 2 roky vykonáva terapia b-merkaptopurín + metotrexát (ako pri akútnej lymfoblastickej leukémii) s cyklami ATRA (45 mg/m2/deň) 15 dní každé 3 mesiace .
Komplikácie cytostatickej liečby možno rozdeliť na špecifické a nešpecifické. Niektoré cytostatiká spôsobujú charakteristické komplikácie: vinkristín - neurotoxicita (neuritída, paralýza, ataxia, slepota), syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu, alopécia; rubomycín - kardiotoxicita (kardiomyopatia - tachykardia, trofické zmeny EKG, dýchavičnosť, pokles krvného tlaku); asparagináza - alergické reakcie až po anafylaktický šok, poškodenie pečene (lipidóza), pankreas vrátane ketoacidózy; cyklofosfamid - hemoragická cystitída, toxická hepatitída, syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu.
Nešpecifické komplikácie cytostatickej liečby môžu byť infekčné a neinfekčné. Pod pojmom cytostatické ochorenie sa spájajú neinfekčné komplikácie. Jeho najvýznamnejšími znakmi sú inhibícia normálnej hematopoézy (ťažká granulocytopénia, trombocytopénia a anémia), gastrointestinálne lézie (stomatitída spôsobená cytostatikami aj hubami, vírusmi, baktériami), cytotoxická enteropatia (s prevahou enteritídy alebo kolitídy), poškodenie pečene (toxické -alergická hepatitída, hepatálna dystrofia), srdce (kardiomyopatia), pľúca (cytostatická pneumopatia, Pneumocystis pneumónia), obličky (intersticiálne lézie, obštrukcia tubulov kyselinou močovou), nervový systém (encefalopatia, prejavujúca sa vo forme syndrómu apatie, rozvoj cerebrálneho edému), zvýšené riziko vzniku malígnych nádorov.
Na prevenciu syndrómu rozpadu nádoru sa na začiatku intenzívnej cytostatickej liečby vykonáva tekutinová terapia (denný objem vodnej záťaže, berúc do úvahy spotrebovanú tekutinu, dosahuje požiadavky jeden a pol veku) v kombinácii s alopurinolom (denná dávka 10 mg/kg, rozdelené do troch perorálnych dávok) a vymenovanie hydrogénuhličitanu sodného, pretože kyselina močová sa lepšie rozpúšťa v alkalickom prostredí.
K dlhodobým následkom ožiarenia lebky môžu patriť problémy s učením, endokrinopatie vrátane hypotyreózy, retardácia rastu a ožarovanie semenníkov – neplodnosť, ktorá si v budúcnosti môže dokonca vyžiadať podávanie testosterónu.
Symptomatická terapia. Krvné transfúzie sa používajú na agranulocytózu kombinovanú s trombocytopéniou. V týchto prípadoch sa krv podáva denne. Optimálny je výber darcu na základe systému antigénov HLA.
Deťom s anémiou a Hb menej ako 70 g/l sa podávajú transfúzie červených krviniek (približne 4 ml na 1 kg telesnej hmotnosti). V prípade hlbokej trombocytopénie (menej ako 10 x 109/l) a prítomnosti hemoragického syndrómu sa vykonáva transfúzia hmoty krvných doštičiek. Deťom s promyelocytovou leukémiou, vzhľadom na ich sklon k DIC, sa spolu s cytostatickou liečbou predpisujú transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy a heparínu (200 IU/kg denne, rozdelené do 4 injekcií; dávka sa zvyšuje podľa indikácií). Deťom s hlbokou granulocytopéniou a prítomnosťou septických komplikácií sa podáva transfúzia leukocytovej hmoty (infúziou je 10 leukocytov). Darca sa vyberie na základe antigénov HLA. Nebezpečenstvom transfúzie leukocytovej hmoty (ako aj celej krvi vo všeobecnosti) je rozvoj reakcie štepu proti hostiteľovi. V tomto ohľade sa odporúča ožarovať vak s leukocytovou hmotou pred podaním dieťaťu dávkou 1500 rad.
Pre pacientov s AL sú typické infekčné komplikácie. Optimálne by v nemocnici mali byť deti umiestnené v samostatných boxoch alebo oddeleniach s najprísnejším dodržiavaním pravidiel asepsie a antiseptík. Akékoľvek zvýšenie telesnej teploty sa považuje za príznak infekcie. Antibiotiká sa predpisujú pred izolovaním patogénu na základe preukázaného faktora rozšírenej oportúnnej flóry u pacientov. Profylaktické podávanie systémových antibiotík sa neodporúča.
Terapia u pacientov s MDS môže byť podporná (transfúzie červených krviniek pri anémii, trombocytopénia, použitie chelátov u pacientov, ktorí dostali početné transfúzie červených krviniek), nízka intenzita (rôzne kombinácie – rekombinantný erytropoetín pri anémii, faktory stimulujúce kolónie granulocytov pri neutropénii, IL-11 a danazol pri trombocytopénii; imunosupresívna liečba antitymocytovými alebo antilymfocytárnymi globulínmi, cyklosporínom A, talidomidom; ako aj dodatočná preskripcia k rôznym režimom pentoxitefilínu, 5-azacytidínu atď.), vysoko intenzita (transplantácia kostnej drene, kmeňové bunky, kombinácie imunosupresív) .
Nové metódy liečby pacientov s AL sa primárne týkajú rôznych aspektov transplantácie kostnej drene, čo je dôležité najmä pre pacientov s ONLL, u ktorých sa počas liečby často rozvinie aplázia kostnej drene. Transplantujte alogénnu kostnú dreň s odstránenou
T lymfocyty alebo purifikovaná autológna kostná dreň. Alogénna kostná dreň, kompatibilná pre hlavné HLA antigény, sa transplantuje ihneď po dosiahnutí prvej remisie. Ihneď po dosiahnutí remisie sa pacientovi odoberie autogénna kostná dreň, lieči sa monoklonálnymi protilátkami s imunocytotoxínmi (napríklad ricínom) a farmakologickými liekmi (napríklad hydroperoxycyklofosfamid) a podáva sa pacientovi.
Vyvíjajú sa metódy kombinovania chemoterapie a transplantácie kostnej drene alebo hematopoetických kmeňových buniek s predbežným podaním faktorov stimulujúcich kolónie - granulocytov (G-CSF) alebo granulomakrofágov (GM-CSF). GM-CSF podávaný dva dni pred začiatkom chemoterapie a následne podávaný v čase jej zavedenia pomáha zvyšovať počet a trvanie remisií pri ALL. G-CSF a GM-CSF sú tiež účinné pri liečbe cytostatického ochorenia, agranulocytózy. Najťažšou úlohou pri transplantácii kostnej drene (BMT) zostáva hľadanie HLA kompatibilného darcu (najracionálnejším darcom je súrodenec, teda brat-sestra pacienta). Koncom minulého (XX) storočia bola dokázaná uskutočniteľnosť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (HSC) namiesto kostnej drene. V priemere kostná dreň obsahuje 1 HSC na 105 buniek. Z jedného HSC sa vytvorí asi 1000 progenitorových buniek a 106 zrelých buniek [Novik A. A. a Bogdanov A. N., 2001]. Boli vyvinuté metódy na získanie HSC z kostnej drene a periférnej krvi. Najväčší počet kmeňových buniek v kostnej dreni sa nachádza v plode a v periférnej krvi človeka sú prítomné už pri narodení. Množstvo HSC získané z placentárnej krvi pri narodení postačuje na transplantáciu dieťaťu do 40 kg. Preto v súčasnosti nie je nezvyčajné, že sa tehotenstvá plánujú s cieľom pomôcť získať SCM pre najstaršie dieťa v rodine, ktoré vyžaduje BMT.
Podľa A. A. Novika a A. N. Bogdanova (2001) TČM a TSCT výrazne zlepšujú prognózu pri liečbe leukémie, najmä AML a CML (tab. 204). Podľa tých istých autorov sa vo svete ročne vyrobí okolo 50 000 TCM a TSCC.
Vyvíjajú sa aj imunologické liečebné metódy: podávanie a-interferónu (účinný len na vlasatobunkovú AL), interleukín-2, očkovanie BCG (podľa schémy!).
Diéta pre pacientov s akútnou leukémiou vyžaduje vysokokalorickú diétu s jedenapolnásobným množstvom bielkovín v porovnaní s vekovými normami, obohatenú a bohatú na minerály (tabuľka 10a). Pri predpisovaní glukokortikoidov je strava obohatená o potraviny obsahujúce veľa draselných a vápenatých solí.
Pri starostlivosti o dieťa s OA a rozhovoroch s rodičmi sú veľmi dôležité deontologické aspekty. Nikdy by ste nemali pred dieťaťom spomínať diagnózu. Vzhľadom na psychickú a fyzickú traumu moderných liečebných režimov je dôležité pripraviť dieťa a rodičov na určité postupy.
Tabuľka 204
Päťročné prežitie bez ochorenia po BMT a HSCT pre AML (Novik A. A. a Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Rodičia by mali byť o diagnóze informovaní hneď, ako bude istá, no zároveň im vštepiť optimizmus vysvetlením možností modernej terapie. Je potrebné byť veľmi pozorný k rodičom, ich otázkam a požiadavkám. Režim pacienta je určený jeho stavom a hematologickými údajmi.
Nie je možné začať liečbu chemoterapeutikami, kým sa nestanoví typ (lymfoblastická, myeloblastická) a variant akútnej leukémie.
Akútna lymfoblastická leukémia
Existujú štandardné a vysokorizikové ALL skupiny (s výnimkou B-bunkového ALL variantu, ktorý je liečený podľa iného programu).
Štandardná riziková skupina zahŕňa pacientov so všeobecnou pre-pre-B-, pre-B- a T-bunkovou ALL vo veku od 15 do 35 rokov a od 51 do 65 rokov, ktorí sa predtým na toto ochorenie neliečili; s počtom leukocytov nižším ako 30 109/l; po prijatí remisie do 28 dní liečby.
Vysoko riziková skupina zahŕňa pacientov s včasnou pre-pre-B-bunkovou ALL, bilineárnou (lymfoblastickou a Ph+) akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku 15 až 50 rokov; všeobecné pre-pre-B-, pre-B- a T-bunkové ALL vo veku 35 až 50 rokov; pri detekcii t(9;22), expresia myeloidných markerov na lymfoblastoch; s počtom leukocytov nad 30 109/l; v neprítomnosti remisie na 28. deň terapie.
Štandardné riziko
- Vyvolanie remisie.
- Konsolidácia (konsolidácia) remisie sa vykonáva počas 5 dní v 13., 17. a po reindukcii v 31., 35. týždni liečby.
- Opätovné navodenie remisie sa uskutočňuje od 21. do 26. týždňa liečby a potom 3 mesiace po poslednom priebehu konsolidácie s intervalom 3 mesiacov počas 2 rokov. Lieky a ich dávky sú podobné tým, ktoré sa používajú na vyvolanie remisie.
- Udržiavacia terapia sa vykonáva perorálne metotrexátom a merkaptopurínom 3-4 týždne po poslednom cykle konsolidácie počas 2 rokov.
Vysoké riziko
Liečba vysokorizikovej skupiny sa líši v tom, že po štandardnom navodení remisie nasleduje striktná konsolidácia dvomi 7-dňovými kúrami RACOP s odstupom 4-5 týždňov. Po ukončení konsolidácie a vyhodnotení výsledkov v závislosti od prijatia (A) alebo absencie (B) remisie sa uskutoční postkonsolidačná liečba, ktorá zahŕňa:
(A). Štandardný rizikový liečebný protokol, počnúc 6-týždňovou reindukciou, po ktorej nasledujú dva cykly neskorej konsolidácie Vepezidom a cytarabínom, kontinuálna udržiavacia liečba merkaptopurínom a metotrexátom, prerušená 6-týždňovými cyklami reindukcie podávanými v 3-mesačných intervaloch počas 2 rokov .
(IN). Rotačné kurzy RACOP, COAP a COMP. Udržiavacia terapia sa neposkytuje.
Polychemoterapia pre B-bunkovú, pre-B-bunkovú, T-bunkovú ALL a lymfosarkóm sa líši v tom, že liečba týchto foriem využíva vysoké dávky metotrexátu (1500 mg/m2), cyklofosfamidu (1000 a 1500 mg/m2), L- asparagináza (10 000 ME). Pri T-bunkovej ALL a lymfosarkóme sa mediastinum ožaruje celkovou dávkou 20 Gy.
Akútna myeloblastická leukémia
Program „7+3“ je „zlatým štandardom“ polychemoterapie akútnej myeloblastickej leukémie.
- Vyvolanie remisie. Uskutočňujú sa dva kurzy.
- Konsolidácia remisie - dva kurzy "7+3".
- Udržiavacia liečba „7+3“ kúrami v 6-týždňových intervaloch počas roka, nahradenie rubomycínu tioguanínom v dávke 60 mg/m2 2-krát denne perorálne.
Pri hyperleukocytóze nad 100-109/l je pred začiatkom indukčných cyklov indikovaná liečba hydroxykarbamidom v dávke 100-150 mg/kg, kým počet leukocytov neklesne pod 50-109/l. Ak sa na pozadí hyperleukocytózy vyvinie zmätenosť a dýchavičnosť a na röntgenovom snímku sa zistí zvýšenie vaskulárneho vzoru pľúc (príznak „stázy leukocytov“), sú potrebné 2-4 sedenia leukoferézy .
Úplná remisia je konštatovaná, keď je v aspiráte kostnej drene menej ako 5 % blastových buniek a počet neutrofilov v periférnej krvi je aspoň 1,5-109/l a trombocytov aspoň 100-109/l. Prvá kontrolná punkcia sa vykoná 14. – 21. deň po prvom indukčnom kurze.
Prevencia neuroleukémie sa vykonáva iba pri akútnej lymfoblastickej, myelomonoblastickej a monoblastickej leukémii, ako aj pri všetkých formách akútnej myeloidnej leukémie s hyperleukocytózou. Zahŕňa periodické intratekálne podávanie troch liečiv (pozri protokol liečby ALL vyššie) a kraniálne ožarovanie celkovou dávkou 2,4 Gy.
Akútna promyeloblastická leukémia. Jedným z najdôležitejších úspechov v hematológii v poslednom desaťročí bolo objavenie diferenciačného účinku derivátov kyseliny retinovej na blastové bunky akútnej promyeloblastickej leukémie. Príchod komerčne dostupného lieku kyselina all-trans-retinová (ATRA) radikálne zmenil osud pacientov s touto formou myeloblastickej leukémie: z najmenej priaznivej prognózy sa stala najliečiteľnejšou. ATRA pri akútnej promyeloblastickej leukémii sa využíva len pri zistení cytogenetického záchytu translokácií t(15;17) a v menšej miere t(l 1;17). Pri ich absencii alebo iných variantoch translokácií nie je kyselina all-trans-retinová účinná.
