Problemele femeilor sau de ce medicul cere să mănânce mai mult. Intoxicație medicamentoasă - tratament cu medicamente cu folinat disodic

folinat disodic - substanta activa, un antidot al antagoniştilor acid folic folosit pentru a trata otrăvirea cu anumite medicamente cum ar fi metotrexat.

efect farmacologic

Acidul folic este extrem de substanță importantă, reglarea proceselor de curgere cantitate semnificativă procese biochimice care joacă un rol metabolic important. În special, este implicat în reacții de biosinteză baze purinice, nucleotide pirimidinice și alte componente biologic active, fără de care este imposibil de imaginat munca normala marea majoritate a organismelor vii.

Antagoniștii acidului folic formează adesea baza efectului terapeutic asupra pacientului în prezența unor boli cum ar fi leucemia acută, neoplasme maligne corpuri sistem digestiv, cancer uterin și alte afecțiuni.

Folinatul de disodiu, fiind un derivat al acidului folic, este capabil să reducă impactul asupra organismului antagoniștilor acestei substanțe, contribuind la restabilirea reacțiilor de sinteză a acidului nucleic, umplând deficiența acestui biologic. componentă activă, suprimand efectul toxic al anumitor compusi medicinali.

La administrare intravenoasă, sub influența enzimelor individuale, folinatul disodic este transformat în acid 5-metiltetrahidrofolic, care este un metabolit activ.

În reacții ulterioare, acidul 5-metiltetrahidrofolic este transformat în acid folic, care este inclus în grupul corespunzător și direcționat pentru a satisface nevoile reale ale organismului.

În procesul de conversie a folinatului disodic, sunt sintetizați și alți metaboliți care nu au o activitate biochimică pronunțată, care sunt excretați cu ajutorul organelor sistemului excretor.

Folinatul disodic pătrunde rapid în majoritatea barierelor tisulare. Prezența acestei substanțe este determinată în lapte matern, lichid amniotic și hematoencefalic. Această împrejurare impune restricții serioase privind utilizarea medicamentelor care conțin această componentă.

Substanța medicamentoasă nu este predispusă la cumul (acumulare). Din acest motiv, nu au fost înregistrate cazuri de supradozaj cu folinat disodic. În plus, nu există date privind prezența efectelor toxice asupra organismului pacientului.

Indicatii de utilizare

Numirea medicamentelor se efectuează în următoarele cazuri:

Tratamentul intoxicației corporale cu metotrexat, pirimetamina și alți antagoniști ai acidului folic;
Prevenirea intoxicației organismului cu antagoniști ai acidului folic;
Ca parte tratament complex cancere individuale.

Utilizarea preparatelor care conțin folinat disodic este posibilă numai după o examinare completă a pacientului. Utilizarea acestor fonduri ar trebui să fie efectuată numai cu participarea un specialist cu experienta.

Contraindicații de utilizare

Numirea produselor farmaceutice este inacceptabilă în prezența următoarelor condiții:

Condiții de anemie bazate pe deficit de cianocobalamină;
Sarcina și alăptarea.

În plus, remediul este contraindicat când intoleranță individuală.

Aplicare și dozare

Medicamentele sunt disponibile sub formă de soluții și trebuie administrate intravenos prin flux sau perfuzie. Doza trebuie calculată pe baza indicațiilor de utilizare și a severității stării pacientului. De regulă, pentru aceasta trebuie utilizate tabele speciale, ținând cont de conținutul de metotrexat din plasma sanguină a pacientului.

De obicei, doza recomandată este de la 100 la 500 de miligrame de medicament pe 1 metru pătrat. piele. În cazuri extrem de severe, doza poate fi de până la 15 grame. Durata tratamentului este stabilită de medic.

Efecte secundare

Din cauza lipsei de toxicitate, preparatele cu folinat disodic aproape nu au efecte secundare. În frumos cazuri rare posibila dezvoltare reactii alergice la fel de erupții cutanate, manifestări anafilactice și așa mai departe.

Apar și mai rar tulburări dispeptice sub formă de diaree, greață, vărsături, balonare, zgomot în abdomen și durere difuză.

Instrucțiuni Speciale

Prescrierea trebuie făcută cât mai curând posibil după ce a fost pus diagnosticul de intoxicație cu antagonişti de acid folic. Cu efectele toxice prelungite ale metotrexatului, eficacitatea medicamentelor este redusă semnificativ.

La pacienții care primesc tratament antiepileptic, este posibilă o creștere a frecvenței convulsiilor. Acest lucru se datorează scăderii concentrației anticonvulsivanteîn sânge. Dacă este necesar, medicul curant trebuie să actualizeze doza medicamentelor respective.

Administrarea medicamentului trebuie combinată cu hidratarea pacientului. De obicei se recomandă administrarea a trei litri de lichid pe zi, care ar trebui să ajute la eliminarea acidificării urinei și să grăbească eliminarea antagoniștilor acidului folic.

Preparate care conțin folinat disodic

Această substanță se găsește în cele ce urmează agenţi farmacologici: acid folinic, .

Concluzie

Am vorbit despre cum și cum este tratată intoxicația cu medicamente - tratament cu medicamente cu folinat disodic. Tratamentul intoxicației cu metotrexat, așa cum sa menționat mai devreme, trebuie efectuat cât mai devreme posibil. Doar în acest caz efect toxic vor fi exprimate minim și în majoritatea cazurilor, se va putea evita consecințe grave intoxicaţie.

Fii sănătos!

Tatyana, www.site
Google

- Dragi cititori! Evidențiați greșeala găsită și apăsați Ctrl+Enter. Spune-ne ce este în neregulă.
- Vă rugăm să lăsați comentariul dvs. mai jos! Vă întrebăm! Trebuie să știm părerea ta! Mulțumesc! Mulțumesc!

antagonişti ai acidului folic

Metotrexat(Metotrexat) - analog al acidului folic; inhibă ireversibil dihidrofolat reductaza și astfel perturbă conversia acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic. În acest sens, formarea bazelor purinice, a timidilatului și, în consecință, sinteza ADN-ului și diviziunea celulară sunt perturbate. Metotrexatul are proprietăți antitumorale, imunosupresoare și antiinflamatorii.

Alocați metotrexat pe cale orală, intravenoasă și intramusculară pentru cancer Vezica urinara, corionepiteliom uterin, acut leucemie limfoblastică. În doze relativ mici, metotrexatul este utilizat pentru artrita reumatoida ca agent antiinflamator și imunosupresor.

Efecte secundare metotrexat:

– stomatita ulcerativa;

- gastrită;

- diaree;

- opresiune măduvă osoasă(leucopenie, trombocitopenie);

- nefrotoxicitate.

Pentru a reduce efectele secundare ale metotrexatului, prescrieți folinat de calciu(Folinat de calciu; calciu leucovorin; factor citrovorum; acid folinic; Ν-5-formiltetrahidrofolat) este un antidot antagonist al acidului folic care poate fi transformat în coenzime în prezența metotrexat fără a transforma acidul dihidrofolic în tetrahidrofolat. Deoarece celulele normale, spre deosebire de celulele tumorale, sunt capabile să concentreze acid folinic, administrarea de folinat de calciu este pentru a preveni moartea celulelor non-tumorale de la acțiune toxică metotrexat; previne efectul inhibitor asupra măduvei osoase. Pe fondul folinatului de calciu, este posibilă o creștere a dozei de metotrexat. Aplicați folinat de calciu intramuscular sau intravenos.

Analogi de purină

mercaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) este un tioanalog al hipoxantinei, care este un precursor al adeninei și guaninei. Concurează cu hipoxantina și guanina pentru hipoxadeninguanin fosforiboziltransferaza și astfel perturbă sinteza nucleotidelor. Medicamentul se administrează oral cu leucemie acută, leucemie mieloidă cronică, corionepiteliom al uterului.

tioguanina(Tioguanina) – antimetabolit purinic; similară ca structură și mecanism de acțiune cu mercaptopurina. Are un efect selectiv asupra celulelor măduvei osoase. Alocați interior pentru leucemie acută, eritremie.

Efect secundar mercaptopurina si tioguanina - supresia maduvei osoase.

fludarabină(Fludarabina) inhibă ADN polimeraza și afectează sinteza ADN-ului. Inhibă ARN polimeraza și perturbă sinteza proteinelor. Se administrează intravenos în leucemia limfocitară cronică.

Analogi de pirimidină

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) în celulele tumorale este transformat în 5-fluorodeoxiuridină monofosfat, care inhibă timidilat sintetaza și astfel perturbă sinteza ADN-ului. Fluorouracilul se administrează intravenos pentru cancerul de esofag, stomac, pancreas, colon și rect și col uterin.

Reacții adverse: suprimarea măduvei osoase, ulcerații ale mucoasei bucale și ale tractului gastrointestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) - promedicament; în organism se transformă în 5-fluorouracil, care inhibă timidilat sintetaza și uracil sintetaza implicate în sinteza acizilor nucleici. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru cancerul de stomac, colon și rect.

capecitabină(Capecitabina) în țesutul tumoral sub influența timidin fosforilazei se transformă în 5-fluorouracil, a cărui activitate în tumoră este de 4 ori mai mare decât în ​​țesuturile sănătoase. Alocați interior pentru cancerul de sân și colon.

Citarabina(Citarabină) - citozin arabinozid. Inhibă ADN polimeraza. Are un efect pronunțat asupra leucocitelor (fosforilarea citarabinei are loc cel mai intens în mieloblaste, limfoblaste și limfocite). Se administreaza intravenos pentru leucemia acuta, limfogranulomatoza.

Antagoniști cunoscuți și biosinteză și utilizarea acidului folic. Despre istoria descoperirii sulfonamidelor antibacteriene - reprezentanţi tipici antagonişti ai biosintezei sale, deja menţionaţi în Sec. 2.1 și 6.3.1.

În 1940, Woods a arătat că acțiunea antibacteriană a streptocidului este determinată de competiția acestuia cu metabolitul natural, acidul para-aminobenzoic (PAB) (9.7). Ulterior, s-a constatat că acest proces este efectuat la locul enzimei dihidrofolat sintetaza, care utilizează PAB pentru a construi molecula de acid dihidrofolic (2.14) .

Enzima ia în mod greșit streptocidul ca substrat normal datorită similitudinii mari a structurii lor electronice și spațiale. PAB are pKa=4,9 și nu este

un ion bipolar amfoter precum glicina; aparent biologic formă activă- anionul său (9,7). Streptocid - vizibil mai mult acid slab(pKa=10,3) și prin urmare slab ionizat la valori fiziologice pH. Grupările amino primare ale ambelor substanțe sunt de bază scăzută (pKa 2,5 și, respectiv, 2,6) și sunt neoionizate la nivel fiziologic. valori active pH. Dimensiunile anionului PAB (2.12) și ale moleculei de streptocid neionizat (2.13) sunt aproape aceleași. Ambele molecule sunt plane, în ambele gruparea amino primară este în parapoziție față de gruparea atrăgătoare de electroni. Astfel, faptele de mai sus indică un grad ridicat de similitudine a două molecule și, în consecință, posibilitatea de manifestare. activitate biologică moleculă analogă. Mărimile indicate ale substanțelor în discuție se modifică puțin la ionizare.

acid para-amiobenzoic (PAB)

După introducerea streptocidului (9.2) în practica clinica s-au făcut încercări de modificare a moleculei sale pentru a crea mai multe analogi activi. S-a descoperit că acele sulfonamide sunt cele mai potrivite pentru aceasta, în care radicalul R din moleculă (9.8) este un inel heterociclic. Bell și Roblin (1942) au arătat că acest lucru a crescut gradul de ionizare a acidului și că sulfonamidele, care sunt complet ionizate la pH 7 și, prin urmare, cele mai asemănătoare cu PAB, sunt cei mai puternici agenți antibacterieni (secțiunea 10.5). Sulfonamidele care nu sunt capabile de ionizare acidă pot avea și un efect antibacterian (de exemplu, difenilsulfonă, sulgină), dar este întotdeauna mult mai slab decât cel al sulfonamidelor ușor ionizate. Deci concentrația minimă inhibitorie a sulfazinei în raport cu E. coli este de 1,02 μmol/l, adică de aproximativ 1,5 ori. De 100 de ori mai mic decât streptocidul. Acest lucru este în concordanță cu o mai mare ușurință de ionizare a sulfazinei (pKa = 6,5), din care 75% este convertită în anion la pH 7. nu poate servi ca un obstacol în calea adsorbției sale pe receptorul ocupat în mod normal de anionul PAB (9.7) .

Selectivitate acțiune antibacteriană sulfonamidele se datorează faptului că mamiferele nu sunt capabile să sintetizeze acidul dihidrofolic și să-l primească cu alimente. În același timp bacterii patogene nu poate absorbi acidul dihidrofolic exogen și, prin urmare, sunt vulnerabile la acțiunea sulfonamidelor, care inhibă sinteza acestuia.

Sulfapiridina, prima sulfonamidă cu un substituent heterociclic, a fost în curând înlocuită de sulfatiazol, care la rândul său a fost înlocuit cu trei sulfopirimidine mai selective prezentate în tabelul 1. 2.5 (vol. 1). Aceste preparate orale au devenit utilizate pe scară largă în tratament un numar mare infecții bacteriene.

În prezent, sulfonamidele antibacteriene sunt utilizate în mod obișnuit ca uroantiseptice, de exemplu, în bolile cauzate de E. coli și Proteus mirabilis. De asemenea, sunt prescrise pentru nocardioza plămânilor sau picioarelor, trahomul ocular, limfogranuloamele venerice, dermatita herpetică. Mare importanță pentru prevenire infectii streptococice la pacienții predispuși la acestea, precum și pentru a preveni reapariția inflamațiilor reumatice.

Sulfonamidele antibacteriene pot fi împărțite în două clase principale: (a) excretate rapid din organism și (b) care circulă pe termen lung în fluxul sanguin. Cei mai des utilizați compuși din clasa (a): 1) sulfazina, N"-(pirimidin-2-il)sulfanilamida (9.9), este de fapt compusul de referință cu care sunt comparați toți ceilalți (sfera sa este extinsă prin capacitatea sa a pătrunde în concentraţii terapeutice în fluid cerebrospinal); 2) medicament sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoxazol-5-il) sulfanilamidă o gamă largă acțiune, caracterizată printr-o concentrație mai mare în urină comparativ cu sulfadiazina; 3) sulfametoxazolul (9.11), care are un timp de înjumătățire destul de lung pentru această clasă, este unul dintre cele mai bune medicamente datorită sinergiei sale cu trimetoprim (secțiunea 9.6); 4) sulfacitina (9.12) și 5) sulfametizolul (9.13) sunt cele mai preferate uroantiseptice din cauza timpului lor scurt de înjumătățire circulant și a lipsei de acumulare specifică.

Sulfonamidele din clasa (a), precum și derivații lor acetil, în care sunt întotdeauna cel puțin parțial transformați, trebuie să fie eliminate rapid din organism și, în consecință, să aibă o solubilitate ridicată în urină. Utilizarea medicamentelor care nu îndeplinesc aceste cerințe poate reprezenta o amenințare pentru viața pacienților. Deci, în anii 40, s-au înregistrat multe decese din cauza blocării rinichilor cauzate de administrarea de sulfatiazol. Probleme de acest fel nu apar cu sulfonamidele din clasa (b), adică cu acelea concentrație mare care rămân în sânge atât de mult timp încât o singură doză este adesea suficientă pentru a obține efectul. Principalul dezavantaj al acestor medicamente este durata reactii adverse uneori până la câteva zile. Cele mai periculoase reacții adverse la aceste medicamente sunt sindromul Stevens-Jones și eritremiile multiple, care, deși rare, pot fi fatale. Cel mai folosit următoarele medicamente din această clasă: 1) sulfapiridazină (9.14) -N "- (6-metoxipiridazină-3-

yl) sulfanilamidă; 2) sulfametoxidazină, N"-(5-metoxipirimidin-2-il) sulfanilamidă; 3) sulfametopirazină, N"-(3-metoxipirazin-2-il) sulfanilamidă (9,15); 4) sulfadimetoxină, 1M "-(3,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfanilamidă; 5) sulfadoxină, N"-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfanilamidă - una dintre cele mai puțin toxice sulfanilamide, utilizate pe scară largă împreună cu diaminopirimidină pentru a obține o blocare consistentă (secțiunea 9.6). În plus, în ocazii speciale utilizare: sulfazină de argint (topic pentru arsuri severe), sulfacetamidă de sodiu (9.16) ( infecții oculare), sulfapiridină ( dermatita herpetică), sulfasalazina (colită) și ftalilsulfatiazol (înainte de operații de suprimare a florei intestinale).

Factorii care determină distribuția medicamentelor sulfa sunt discutați în Sec. 10.5.

Există mulți analogi PAB care nu sunt sulfonamide. Dintre acestea, cel mai utilizat este diafenilsulfona (9,17), principalul medicament pentru tratamentul leprei. Unele dintre preparatele de acest tip nu conțin un atom de sulf, dar au similaritatea spațială și electronică necesară cu PAB. De exemplu, introducerea unui atom de clor în poziţia 2 sau 3 a PAB are ca rezultat formarea unui antagonist activ de PAB. Diaminobenzil (2.15) este un medicament antibacterian de câteva ori mai activ decât streptocidul, dar efectul său este reversibil sub acțiunea PAB. În plus, acidul para-aminobenzolarsonic - atoxil (6.2) are o acțiune tipică de sulfanilamidă. Deși acizii arsenic nu sunt în general medicamente antibacteriene, atoxilul este o excepție, deoarece este destul de aproape de PAB atât în ​​parametrii geometrici, cât și în cei electronici și poate fi concurentul său.

o=s=o

Deafenilsulfonă

Pentru ca o substanță să interacționeze cu dihidrofolat sintetaza în loc de PAB, sunt necesare două condiții. Prima și foarte esențială substanță trebuie să conțină o grupare amino aromatică primară. În poziția para, în locul grupării N, pot fi introduse doar acelea care se vor descompune ușor în organism și se vor elibera gruparea amino primară. În mod evident, grupările azo sau grupările azometină, spre deosebire de grupările acilamino sau alchilamino, sunt scindate în acest fel, de exemplu, în sulfahrhizoidină (3.30). A doua condiție este ca molecula să conțină o grupare încărcată negativ situată în poziția para față de gruparea amino și la aceeași distanță ca și în PAB. Semnificația distanței dintre grupările amino și electronegative pentru manifestarea proprietăților antagoniste poate fi ilustrată prin exemplul de 4-amino-4"-sulfonamidodifenil (9.18), care nu are aceste proprietăți.

Mafenid (4-aminometilbenzensulfonamidă) (9.19) după formula structurala asemănătoare cu streptocidul, este o substanță foarte bazică cu activitate specifică pe
spre Clostridia (caucând gangrena gazoasă). Medicamentul nu este un antagonist PAB și nu pare să joace niciun rol în metabolismul acidului folic.

Multe dintre medicamentele utilizate pe scară largă care conțin grupări sulfonamide nu sunt agenți antibacterieni, pentru că atunci când au fost creați, nu s-au străduit pentru o analogie cu PAB; unele dintre ele sunt diuretice (punctul 9.4.7), altele sunt medicamente antidiabetice (punctul 12.4).

Antagoniști cunoscuți și biosinteză și utilizarea acidului folic. Istoria descoperirii sulfonamidelor antibacteriene, reprezentanți tipici ai antagoniștilor biosintezei sale, a fost deja discutată în Sec. 2.1 și 6.3.1.

În 1940, Woods a arătat că acțiunea antibacteriană a streptocidului este determinată de competiția acestuia cu metabolitul natural, acidul para-aminobenzoic (PAB) (9.7). Ulterior, s-a constatat că acest proces este efectuat la locul enzimei dihidrofolat sintetaza, care utilizează PAB pentru a construi molecula de acid dihidrofolic (2.14) .

Enzima ia în mod greșit streptocidul ca substrat normal datorită similitudinii mari a structurii lor electronice și spațiale. PAB are pKa = 4,9 și nu este un ion bipolar amfoter precum glicina; aparent forma biologic activă este anionul său (9.7). Streptocidul este un acid vizibil mai slab (pK a = 10,3) și, prin urmare, este ușor ionizat la valorile fiziologice ale pH-ului. Grupările amino primare ale ambelor substanțe sunt ușor bazice (pKa 2,5 și respectiv 2,6) și neoionizate la valori ale pH-ului fiziologic activ. Dimensiunile anionului PAB (2.12) și ale moleculei de streptocid neionizat (2.13) sunt aproape aceleași. Ambele molecule sunt plane, în ambele gruparea amino primară este în parapoziție față de gruparea atrăgătoare de electroni. Astfel, faptele de mai sus indică un grad ridicat de similitudine între cele două molecule și, în consecință, posibilitatea activității biologice a moleculei analoge. Mărimile indicate ale substanțelor în discuție se modifică puțin la ionizare.

După introducerea streptocidului (9.2) în practica clinică, s-a încercat modificarea moleculei acestuia pentru a crea analogi mai activi. S-a descoperit că acele sulfonamide sunt cele mai potrivite pentru aceasta, în care radicalul R din moleculă (9.8) este un inel heterociclic. Bell și Roblin (1942) au arătat că acest lucru a crescut gradul de ionizare a acidului și că sulfonamidele, care sunt complet ionizate la pH 7 și, prin urmare, cele mai asemănătoare cu PAB, sunt cei mai puternici agenți antibacterieni (secțiunea 10.5). Sulfonamidele care nu sunt capabile de ionizare acidă pot avea și un efect antibacterian (de exemplu, difenilsulfonă, sulgină), dar este întotdeauna mult mai slab decât cel al sulfonamidelor ușor ionizate. Deci concentrația minimă inhibitorie a sulfazinei în raport cu E. coli este de 1,02 μmol/l, adică de aproximativ 1,5 ori. De 100 de ori mai mic decât streptocidul. Acest lucru este în concordanță cu o mai mare ușurință de ionizare a sulfazinei (pKa = 6,5), din care 75% este convertită în anion la pH 7. nu poate servi ca un obstacol în calea adsorbției sale pe receptorul ocupat în mod normal de anionul PAB (9.7) .

Selectivitatea acțiunii antibacteriene a sulfonamidelor se datorează faptului că mamiferele nu sunt capabile să sintetizeze acidul dihidrofolic și să-l primească cu alimente. În același timp, bacteriile patogene nu pot absorbi acidul dihidrofolic exogen și, prin urmare, sunt vulnerabile la acțiunea sulfonamidelor, care inhibă sinteza acestuia.

Sulfapiridina, prima sulfonamidă cu un substituent heterociclic, a fost în curând înlocuită de sulfatiazol, care la rândul său a fost înlocuit cu trei sulfopirimidine mai selective prezentate în tabelul 1. 2.5 (vol. 1). Aceste preparate orale au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul unui număr mare de infecții bacteriene.

În prezent, sulfonamidele antibacteriene sunt utilizate în mod obișnuit ca uroantiseptice, de exemplu, în bolile cauzate de E. coli și Proteus mirabilis. De asemenea, sunt prescrise pentru nocardioza plămânilor sau picioarelor, trahomul ocular, limfogranuloamele venerice, dermatita herpetică. Sunt de mare importanță pentru prevenirea infecțiilor streptococice la pacienții predispuși la acestea, precum și pentru prevenirea recidivei inflamațiilor reumatice.

Sulfonamidele antibacteriene pot fi împărțite în două clase principale: (a) excretate rapid din organism și (b) care circulă pe termen lung în fluxul sanguin. Cei mai utilizați compuși din clasa (a): 1) sulfazina, N"-(pirimidin-2-il)sulfanilamida (9.9), este de fapt compusul de referință cu care sunt comparați toți ceilalți (sfera sa este extinsă prin capacitatea sa de a pătrunde în concentrații terapeutice în lichidul cefalorahidian); 2) sulfafurazol (9,10)-N"-(3,4-dimetilizoxazol-5-il) medicament sulfanilamid cu spectru larg, caracterizat printr-o concentrație mai mare în urină în comparație cu sulfadiazina; 3) sulfametoxazolul (9.11), care are un timp de înjumătățire destul de lung pentru această clasă, este unul dintre cele mai bune medicamente datorită sinergismului său cu trimetoprim (Sect.

9,6); 4) sulfacitina (9.12) și 5) sulfametizolul (9.13) sunt cele mai preferate uroantiseptice din cauza timpului lor scurt de înjumătățire circulant și a lipsei de acumulare specifică.

Streptocid (anion) (R=H)

în formula (9.8):

Sulfonamidele din clasa (a), precum și derivații lor acetil, în care sunt întotdeauna cel puțin parțial transformați, trebuie să fie eliminate rapid din organism și, în consecință, să aibă o solubilitate ridicată în urină. Utilizarea medicamentelor care nu îndeplinesc aceste cerințe poate reprezenta o amenințare pentru viața pacienților. Deci, în anii 40, s-au înregistrat multe decese din cauza blocării rinichilor cauzate de administrarea de sulfatiazol. Probleme de acest fel nu apar cu sulfonamidele din clasa (b), adică cu cele a căror concentrație mare în sânge persistă atât de mult încât o singură doză este adesea suficientă pentru a obține efectul. Principalul dezavantaj al acestor medicamente este durata reacțiilor adverse pe care le provoacă, uneori până la câteva zile. Cele mai periculoase reacții adverse la aceste medicamente sunt sindromul Stevens-Jones și eritremiile multiple, care, deși rare, pot fi fatale. Următoarele medicamente din această clasă sunt cele mai utilizate: 1) sulfapiridazină (9.14) - N "- (6-metoxipiridazin-3-il) sulfanilamidă; 2) sulf a metoxi diazină, N" - (5-metoxipirimidin-2-il) ) sulfanilamidă; 3) sulfametopirazină, N"-(3-Metoxipirazin-2-il) sulfanilamidă (9.15); 4) sulfadimetok

syn, N"- (3,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfanilamidă; 5) sulfadoxină, N" - (5,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfanilamidă - una dintre cele mai puțin toxice sulfanilamide, utilizată pe scară largă împreună cu diaminopirimidină pentru a obține o blocare consistentă (punctul 9.6). În plus, în cazuri speciale, se utilizează în special sulfazina de argint (topic pentru arsuri severe), sulfacetamida de sodiu (9.16) (infecții oculare), sulfapiridina (dermatită herpetică), sulfazalazina (colită) și ftalilsulfatiazolul (înainte de operații de suprimare a florei intestinale). cazuri.

Factorii care determină distribuția medicamentelor sulfa sunt discutați în Sec. 10.5.

Există mulți analogi PAB care nu sunt sulfonamide. Dintre acestea, cel mai utilizat este diafenilsulfona (9,17), principalul medicament pentru tratamentul leprei. Unele dintre preparatele de acest tip nu conțin un atom de sulf, dar au similaritatea spațială și electronică necesară cu PAB. De exemplu, introducerea unui atom de clor în poziţia 2 sau 3 a PAB are ca rezultat formarea unui antagonist activ de PAB. Diaminobenzil (2.15) este un medicament antibacterian de câteva ori mai activ decât streptocidul, dar efectul său este reversibil sub acțiunea PAB. În plus, acidul para-aminobenzolarsonic - atoxil (6.2) are o acțiune tipică de sulfanilamidă. Deși acizii arsenic nu sunt în general medicamente antibacteriene, atoxilul este o excepție, deoarece este destul de aproape de PAB atât în ​​parametrii geometrici, cât și în cei electronici și poate fi concurentul său.

Pentru ca o substanță să interacționeze cu dihidrofolat sintetaza în loc de PAB, sunt necesare două condiții. Prima și foarte esențială substanță trebuie să conțină o grupare amino aromatică primară. În poziția para, în locul grupării N, pot fi introduse doar acelea care se vor descompune ușor în organism și se vor elibera gruparea amino primară. În mod evident, grupările azo sau grupările azometină, spre deosebire de grupările acilamino sau alchilamino, sunt scindate în acest fel, de exemplu, în sulfahrhizoidină (3.30). A doua condiție este ca molecula să conțină o grupare încărcată negativ situată în poziția para față de gruparea amino și la aceeași distanță ca și în PAB. Semnificația distanței dintre grupările amino și electronegative pentru manifestarea proprietăților antagoniste poate fi ilustrată prin exemplul de 4-amino-4"-sulfonamidodifenil (9.18), care nu are aceste proprietăți.

Mafenida (4-aminometilbenzensulfonamidă) (9.19), care amintește structural de streptocid, este o substanță foarte bazică cu activitate specifică la

în raport cu Clostridia (determinând gangrena gazoasă). Medicamentul nu este un antagonist PAB și nu pare să joace niciun rol în metabolismul acidului folic.

Multe dintre medicamentele utilizate pe scară largă care conțin grupări sulfanilamide nu aparțin agenților antibacterieni, deoarece atunci când au fost create nu s-au străduit pentru analogie cu PAB; unele dintre ele sunt diuretice (punctul 9.4.7), altele sunt medicamente antidiabetice (punctul 12.4).

Metotrexat(Metotrexat) - analog al acidului folic; inhibă ireversibil dihidrofolat reductaza și astfel perturbă conversia acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic. În acest sens, formarea bazelor purinice, a timidilatului și, în consecință, sinteza ADN-ului și diviziunea celulară sunt perturbate. Metotrexatul are proprietăți antitumorale, imunosupresoare și antiinflamatorii.

Metotrexatul este prescris pe cale orală, intravenoasă și intramusculară pentru cancerul vezicii urinare, corioepiteliom uterin, leucemie limfoblastică acută. În doze relativ mici, metotrexatul este utilizat în artrita reumatoidă ca agent antiinflamator și imunosupresor.

Efecte secundare ale metotrexatului:

- stomatita ulcerativa;

- gastrită;

- diaree;

- deprimarea măduvei osoase (leucopenie, trombocitopenie);

- nefrotoxicitate.

Pentru a reduce efectele secundare ale metotrexatului, prescrieți folinat de calciu(Folinat de calciu; calciu leucovorin; factor citrovorum; acid folinic; Ν-5-formiltetrahidrofolat) este un antidot antagonist al acidului folic care poate fi transformat în coenzime în prezența metotrexat fără a transforma acidul dihidrofolic în tetrahidrofolat. Deoarece celulele normale, spre deosebire de celulele tumorale, sunt capabile să concentreze acidul folinic, numirea folinatului de calciu este de a preveni moartea celulelor non-tumorale din efectele toxice ale metotrexatului; previne efectul inhibitor asupra măduvei osoase. Pe fondul folinatului de calciu, este posibilă o creștere a dozei de metotrexat. Aplicați folinat de calciu intramuscular sau intravenos.

Analogi de purină

mercaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) este un tioanalog al hipoxantinei, care este un precursor al adeninei și guaninei. Concurează cu hipoxantina și guanina pentru hipoxadeninguanin fosforiboziltransferaza și astfel perturbă sinteza nucleotidelor. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru leucemia acută, leucemia mieloidă cronică, corionepiteliom uterin.

tioguanina(Tioguanina) – antimetabolit purinic; similară ca structură și mecanism de acțiune cu mercaptopurina. Are un efect selectiv asupra celulelor măduvei osoase. Alocați interior pentru leucemie acută, eritremie.

Un efect secundar al mercaptopurinei și tioguaninei este supresia măduvei osoase.

fludarabină(Fludarabina) inhibă ADN polimeraza și afectează sinteza ADN-ului. Inhibă ARN polimeraza și perturbă sinteza proteinelor. Se administrează intravenos în leucemia limfocitară cronică.

Analogi de pirimidină

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) în celulele tumorale este transformat în 5-fluorodeoxiuridină monofosfat, care inhibă timidilat sintetaza și astfel perturbă sinteza ADN-ului. Fluorouracilul se administrează intravenos pentru cancerul de esofag, stomac, pancreas, colon și rect și col uterin.

Reacții adverse: suprimarea măduvei osoase, ulcerații ale mucoasei bucale și ale tractului gastrointestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) - promedicament; în organism se transformă în 5-fluorouracil, care inhibă timidilat sintetaza și uracil sintetaza implicate în sinteza acizilor nucleici. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru cancerul de stomac, colon și rect.

capecitabină(Capecitabina) în țesutul tumoral sub influența timidin fosforilazei se transformă în 5-fluorouracil, a cărui activitate în tumoră este de 4 ori mai mare decât în ​​țesuturile sănătoase. Alocați interior pentru cancerul de sân și colon.

Citarabina(Citarabină) - citozin arabinozid. Inhibă ADN polimeraza. Are un efect pronunțat asupra leucocitelor (fosforilarea citarabinei are loc cel mai intens în mieloblaste, limfoblaste și limfocite). Se administreaza intravenos pentru leucemia acuta, limfogranulomatoza.

Un efect secundar este suprimarea măduvei osoase.

Gemcitabină(Gemcitabina) este un analog al citarabinei. Metaboliții gemcitabinei sunt încorporați în ADN și perturbă sinteza acestuia. Medicamentul se administrează intravenos pentru cancerul pancreatic (medicament la alegere), nu carcinom cu celule mici cancer pulmonar, vezicii urinare. .

Altretamina(Altretamina; hexalen) este un medicament ai cărui metaboliți formează legături covalente cu ADN-ul. Alocați interior pentru cancer ovarian.

Substanțe origine vegetalăși derivații lor sintetici

Ingredientele pe bază de plante includ:

1) alcaloizi ai vinca rosea- vinblastină, vincristină, vinorelbină;

2) alcaloizi tiroidieni podophyllum- podofilotoxină, etopozidă, tenipozidă;

3) taxani(obținut din produse de prelucrare a acului de tisă) - paclitaxel, docetaxel;

4) camptothecyps (derivate ale alcaloizilor Campotheca acuminata)- topotecan, irinotecan.

Vinca rosea alcaloizi

Vinca rosea alcaloizi(Alcaloizi Vinca) - vinblastina, vincristina, vinorelbina - previn polimerizarea tubulinei si favorizeaza depolimerizarea acesteia; în acest sens, ele perturbă formarea și funcția microtubulilor din celulele tumorale și astfel împiedică diviziunea celulară.

Vinblastină(Vinblastină; rozevin) se administrează intravenos pentru limfoame, cancer testicular și, de asemenea, pentru limfogranulomatoză, leucemie cronică, cancer de plămân, rinichi, vezică urinară, ovar, corionepiteliom al uterului, sarcom Kaposi.

Efecte secundare: mielosupresie, parestezii.

Vinorelbine(Vinorelbine; navelbine) este un derivat semisintetic al vinblastinei. Se administreaza intravenos pentru cancerul pulmonar non-mici, cancerul de san.

Vincristine(Vincristina) se administrează intravenos pentru cancerul de plămân, vezică urinară, ovar, corioepiteliom uterin, leucemie acută, limfoame.

Efecte secundare: neuropatie periferică (funcția afectată a microtubulilor din fibrele nervoase periferice).

Alcaloizi ai podophyllum tiroidei

Alcaloizii podofili tiroidieni și derivații lor inhibă topisomeraza-II (ADN giraza) și astfel împiedică replicarea și mitoza ADN-ului.

podofilotoxina(Podophyllotoxin) este un alcaloid podophyllum. Folosit pentru exterior veruci genitale. Soluția medicamentului se aplică condiloamelor.

etoposid(Etoposida) este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Medicamentul se administrează intravenos pentru cancerul de plămân, stomac, ovar, testicul; limfogranulomatoza.

Efect secundar:

- suprimarea măduvei osoase;

- alopecie;

- reactii alergice.

Teniposid(Teniposida) este un derivat al podofilotoxinei. Administrat intravenos pentru cancerul pulmonar, vezicii urinare; limfogranulomatoză, leucemie acută.

taxani

Paclitaxel(Paclitaxel; Taxol) se obține din scoarța de tisă din Pacific (Taxus baccata). Stimulează asamblarea microtubulilor defecte din dimerii de tubulină, previne depolimerizarea tubulinei (stabilizează structura microtubulilor) și astfel previne mitoza.

Paclitaxelul se administrează intravenos pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul ovarian, cancerul mamar, sarcomul Kaposi la bolnavii de SIDA.

Efect secundar - neutropenie.

Docetaxel(Docetaxel; taxotere) este un derivat semisintetic al unui compus obținut din ace de tisa europeană. Despre structura și acțiunea este similară cu paclitaxelul.

Docetaxelul se administrează intravenos pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul ovarian.

Efecte secundare:

- suprimarea măduvei osoase;

– neurotoxicitate;

- reactii de hipersensibilitate.

Camptothecins

Camptothecin este un alcaloid din arborele Campotheca acuminata; inhibitor de topizomeraza-1 (o enzimă implicată în supraînfăşurarea ADN-ului).

Topotecan(Topotecan) este un analog semi-sintetic al camptotecinei. Medicamentul este administrat intravenos pentru cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul ovarian.

Irinotecan(Irinotecan; campto) este un derivat semisintetic al camptotecinei. Se administrează intravenos pentru cancerul de stomac, pancreas, colon și rect.

Efecte secundare ale captotecinelor:

- suprimarea măduvei osoase;