Ținte de droguri. Relația dintre activitatea biologică a medicamentelor și structura lor Principalele ținte ale structurii moleculare sub expunere

Farmacodinamica este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază mecanismele de acțiune, natura, puterea și durata efectelor farmacologice ale medicamentelor utilizate în practica clinică.

Modalități de expunere la medicamente pe corpul uman

Majoritatea medicamentelor, atunci când se leagă de receptori sau alte molecule țintă, formează un complex „medicament-receptor”, care declanșează anumite procese fiziologice sau biochimice (sau modificarea lor cantitativă) în corpul uman. În acest caz, vorbim despre acțiunea directă a medicamentelor. Structura unui medicament cu acțiune directă, de regulă, este similară cu structura unui mediator endogen (cu toate acestea, diferite efecte sunt adesea înregistrate în timpul interacțiunii dintre un medicament și un mediator cu un receptor).

Grupe de medicamente

Pentru comoditate, să luăm valoarea efectului legării mediatorului endogen de receptor egal cu unitatea. Există o clasificare a medicamentelor pe baza acestei presupuneri.

Agoniştii sunt medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni. Agoniştii produc un efect egal cu unul (sau mai mult de unul).

Antagonişti - medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni; nu au niciun efect (în acest caz, se spune „efect zero”).

Agoniştii parţiali sau agoniştii-antagoniştii sunt medicamente care se leagă de aceiaşi receptori ca mediatorii endogeni. Efectul înregistrat în timpul interacțiunii unui agonist parțial cu un receptor este întotdeauna mai mare decât zero, dar mai mic de unu.

Toți mediatorii naturali sunt agonişti ai receptorilor lor.

Adesea, se remarcă un efect indirect, constând într-o modificare a activității moleculelor țintă sub influența medicamentelor (afectând astfel diferite procese metabolice).

Molecule țintă de medicament

Un medicament, care se leagă de o moleculă țintă aparținând unei celule (sau localizată extracelular), își modifică starea funcțională, ducând la creșterea, slăbirea sau stabilizarea reacțiilor determinate filogenetic ale organismului.

Receptorii.

- Membrană (receptorii tip I, II și III).

- Intracelular (receptori de tip IV).

Molecule țintă non-receptoare ale membranei citoplasmatice.

- Canale ionice citoplasmatice.

- Proteine ​​și lipide nespecifice ale membranei citoplasmatice.

Molecule țintă de imunoglobuline.

Enzime.

Compuși anorganici (de exemplu, acid clorhidric și metale).

Moleculele țintă au complementaritate cu mediatorii endogeni și medicamentele corespunzătoare, care constă într-un anumit aranjament spațial al grupărilor funcționale ionice, hidrofobe, nucleofile sau electrofile. Multe medicamente (antihistaminice de prima generație, antidepresive triciclice și unele altele) se pot lega la molecule țintă similare din punct de vedere morfologic, dar diferite din punct de vedere funcțional.

Tipuri de legături ale medicamentelor cu molecule țintă

Cele mai slabe legături dintre un medicament și o moleculă țintă sunt legăturile van der Waals din cauza interacțiunilor dipolului; cel mai adesea determină specificitatea interacțiunii medicamentului și a moleculei țintă. Legăturile hidrofobe caracteristice medicamentelor cu structură de steroizi sunt mai puternice. Proprietățile hidrofobe ale hormonilor glucocorticosteroizi și stratul dublu lipidic al membranei plasmatice permit unor astfel de medicamente să pătrundă cu ușurință prin membranele citoplasmatice și intracelulare în celulă și nucleu la receptorii lor. Legături de hidrogen și mai puternice se formează între atomii de hidrogen și oxigen ai moleculelor învecinate. Legăturile de hidrogen și van der Waals apar în prezența complementarității între medicamente și moleculele țintă (de exemplu, între un agonist sau antagonist și un receptor). Puterea lor este suficientă pentru formarea complexului LS-receptor.

Cele mai puternice legături sunt ionice și covalente. Legăturile ionice se formează, de regulă, între ionii metalici și reziduurile acide puternice (antiacide) în timpul polarizării. Când un medicament și un receptor sunt conectați, apar legături covalente ireversibile. Antagonis-

acțiunea ireversibilă se leagă de receptori în mod covalent. De mare importanță este formarea legăturilor covalente de coordonare. Complecși stabili de chelat (de exemplu, combinația unui medicament și antidotul său, unithiol*, cu digoxină) este un model simplu al unei legături de coordonare covalentă. Când se formează o legătură covalentă, molecula țintă este de obicei „dezactivată”. Aceasta explică formarea unui efect farmacologic persistent (efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic este rezultatul interacțiunii sale ireversibile cu ciclooxigenaza trombocitară), precum și dezvoltarea unor efecte secundare (efectul ulcerogen al acidului acetilsalicilic este o consecință a formării de o legătură inextricabilă între această substanță medicamentoasă și ciclooxigenaza celulelor mucoasei gastrice).

Molecule țintă non-receptoare ale membranei plasmatice

Medicamentele utilizate pentru anestezia prin inhalare sunt un exemplu de medicamente care se leagă de moleculele țintă non-receptoare ale membranei plasmatice. Mijloacele de anestezie prin inhalare (halotan, enfluran*) se leagă nespecific de proteinele (canale ionice) și lipidele membranei plasmatice a neuronilor centrali. Există opinia că, ca urmare a unei astfel de legături, medicamentele perturbă conductivitatea canalelor ionice (inclusiv canalele de sodiu), ceea ce duce la o creștere a pragului potențialului de acțiune și la o scădere a frecvenței apariției acestuia. Mijloacele de anestezie prin inhalare, conectate cu elementele membranelor neuronilor centrali, provoacă o modificare reversibilă a structurii lor ordonate. Acest fapt este confirmat de studiile experimentale: animalele anesteziate ies rapid din starea de anestezie generală atunci când sunt plasate într-o cameră hiperbară, unde perturbările membranei sunt restaurate.

Structurile plasmatice non-receptoare (canale de sodiu dependente de tensiune) acționează și ca molecule țintă pentru anestezicele locale. Medicamentele, care se leagă de canalele de sodiu dependente de tensiune ale axonilor și ale neuronilor centrali, blochează canalele și, astfel, le perturbă conducerea ionilor de sodiu. Ca urmare, există o încălcare a depolarizării celulare. Dozele terapeutice de anestezice locale blochează conducerea nervilor periferici, iar cantitățile lor toxice deprimă și neuronii centrali.

Unor medicamente nu au moleculele țintă. Cu toate acestea, astfel de medicamente funcționează ca substrat pentru multe reacții metabolice. Există conceptul de „acțiune de substrat” a medicamentelor:

sunt folosite pentru a compensa lipsa diferitelor substraturi necesare organismului (de exemplu, aminoacizi, vitamine, complexe vitamino-minerale și glucoză).

Receptorii

Receptorii sunt macromolecule sau polipeptide proteice, adesea asociate cu ramuri de polizaharide și reziduuri de acizi grași (glicoproteine, lipoproteine). Fiecare medicament poate fi comparat cu o cheie care se potrivește cu propriul său lacăt - un receptor specific pentru această substanță. Cu toate acestea, doar o porțiune a moleculei receptorului, numită locul de legare, reprezintă o gaură a cheii. Medicamentul, atunci când este combinat cu receptorul, potențează formarea modificărilor conformaționale în acesta, ducând la modificări funcționale în alte părți ale moleculei receptorului.

O schemă tipică de receptor include patru etape.

Legarea medicamentelor de un receptor situat pe suprafața celulei (sau intracelular).

Formarea unui complex medicament-receptor și, în consecință, o modificare a conformației receptorului.

Transmiterea unui semnal de la complexul LS-receptor către celulă prin diferite sisteme efectoare care amplifică și interpretează acest semnal de mai multe ori.

Răspuns celular (rapid și întârziat).

Există patru tipuri de receptori semnificative din punct de vedere farmacologic

Receptori – canale ionice.

Receptorii cuplați cu proteina G.

Receptori cu activitate tirozin kinazei.

receptorii intracelulari. Receptorii membranari

Receptorii de tipurile I, II și III sunt încorporați în membrana plasmatică - proteine ​​transmembranare în raport cu membrana celulară. Receptorii de tip IV sunt localizați intracelular - în nucleu și alte structuri subcelulare. În plus, sunt izolați receptorii de imunoglobuline, reprezentând macromolecule de glicoproteină.

Receptorii de tip I au aspectul și structura unor canale ionice, au situsuri de legare cu un medicament sau mediator specific care induce deschiderea unui canal ionic format de receptor. Unul dintre reprezentanții receptorilor de tip I, receptorul N-colinergic, este o glicoproteină constând din cinci subunități polipeptidice transmembranare. Există patru tipuri de subunități - tipul α, β, γ și δ. Glicoproteina conține o subunitate de tip β, γ și δ și

două subunităţi α. Subunitățile polipeptidice transmembranare au forma unor cilindri care pătrund în membrană și înconjoară un canal îngust. Fiecare tip de subunitate codifică propria sa genă (cu toate acestea, genele au o omologie semnificativă). Siturile de legare a acetilcolinei sunt localizate la „capetele extracelulare” ale subunităților a. Când medicamentele se leagă de aceste situsuri, se observă modificări conformaționale, ducând la extinderea canalului și la facilitarea conductivității ionilor de sodiu și, în consecință, la depolarizarea celulelor.

Receptorii de tip I, pe lângă receptorul N-colinergic, includ și receptorul GABA A, receptorii pentru glicină și glutamat.

Receptorii cuplati cu proteina G (tip II) sunt cel mai numeros grup de receptori gasiti in corpul uman; îndeplinesc funcții importante. Majoritatea neurotransmițătorilor, hormonilor și medicamentelor se leagă de receptorii de tip II. Cei mai comuni receptori celulari de acest tip includ vasopresina și angiotensina, α-adrenoreceptorii, β-adrenoreceptorii și receptorii m-colinergici, opiacee și dopamină, adenozină, histamină și mulți alți receptori. Toți receptorii de mai sus sunt ținte ale medicamentelor care formează grupuri farmacologice extinse.

Fiecare receptor de tip 2 este un lanț polipeptidic cu un capăt N-terminal (situat în mediul extracelular) și un capăt C-terminal (situat în citoplasmă). În același timp, lanțul polipeptidic al receptorului pătrunde în membrana plasmatică a celulei de șapte ori (are șapte segmente transmembranare). Astfel, structura unui receptor de tip II poate fi comparată cu un fir care coase alternativ țesutul de pe ambele părți de șapte ori. Specificitatea diverșilor receptori de tip 2 depinde nu numai de secvența de aminoacizi, ci și de lungimea și raportul „buclelor” care ies în afară și în interiorul celulei.

Receptorii de tip II formează complexe cu proteinele G membranare. Proteinele G sunt formate din trei subunități: α, β și γ. După legarea receptorului de medicament, se formează un complex medicament-receptor. Apoi, în receptor apar modificări conformaționale. Proteina G, care leagă una sau două subunități de „țintele” sale, le activează sau le inhibă. Adenilat ciclază, fosfolipaza C, canale ionice, guanozin monofosfat ciclic (cGMP)-fosfodiesteraza - ținte de proteină G. De obicei, enzimele activate transmit și amplifică „semnalul” prin intermediul sistemelor de mesager secundar.

Receptori cu activitate tirozin kinazei

Receptori cu activitate tirozin kinazei (tip III) - receptori pentru hormonii peptidici care reglează creșterea, diferențierea și

dezvoltare. Hormonii peptidici includ, de exemplu, insulina, factorul de creștere epidermic, factorul de creștere a trombocitelor. De regulă, legarea receptorului de hormon activează tirozin protein kinaza, care este partea (domeniul) citoplasmatică a receptorului. Ținta proteinei kinazei este un receptor cu capacitatea de a se autofosforila. Fiecare receptor polipeptidic are un segment transmembranar (domeniu).

Cu toate acestea, studiile au arătat că nu tirozin protein kinaza, ci guanilat ciclaza, care catalizează formarea mesagerului secundar cGMP, îndeplinește funcțiile domeniului citoplasmatic al receptorului peptidic natriuretic atrial.

receptorii intracelulari

Receptorii intracelulari (tipul IV) includ receptorii pentru glucocorticosteroizi și hormoni tiroidieni, precum și receptori pentru retinoizi și vitamina D. Grupul de receptori intracelulari include receptori care nu sunt asociați cu membrana plasmatică, localizați în interiorul nucleului celular (aceasta este diferența principală).

Receptorii intracelulari sunt proteine ​​solubile care leagă ADN-ul care reglează transcripția anumitor gene. Fiecare receptor de tip IV este format din trei domenii - de legare a hormonilor, central și N-terminal (domeniul N-terminal al moleculei receptorului). Acești receptori reglează calitativ și cantitativ nivelul de transcripție a unui anumit „set” de gene specifice fiecărui receptor și provoacă, de asemenea, o modificare a stării biochimice și funcționale a celulei și a proceselor sale metabolice.

Sisteme receptori efectoare

Există diferite moduri de transmitere a semnalelor formate în timpul funcționării receptorilor către celulă. Calea de transducție a semnalului depinde de tipul de receptor (Tabelul 2-1).

Principalii mesageri secundi sunt adenozin monofosfat ciclic (cAMP), ionii de calciu, inozitol trifosfat și diacilglicerol.

Imunoglobuline (receptori de imunoglobuline)

Cu ajutorul receptorilor de imunoglobuline, celulele au capacitatea de a se „recunoaște” între ele sau antigene. Ca rezultat al interacțiunii receptorilor, are loc aderența unei celule la o celulă sau a unei celule la un antigen. Acest tip de receptor include și anticorpi care circulă liber în fluidele extracelulare și nu sunt asociați cu structurile celulare. Anticorpii, care „marchează” antigenii pentru fagocitoza ulterioară, sunt responsabili pentru dezvoltarea imunității umorale.

Tabelul 2-1. Sisteme receptori efectoare

Tip receptor Exemplu de receptor Metode de semnalizare

Tipul de imunoglobuline include receptori care îndeplinesc funcția de „semnalizare” în formarea diferitelor tipuri și faze ale răspunsului imun și memoriei imune.

Principalii reprezentanți ai receptorilor de tip imunoglobuline (superfamilie).

Anticorpi - imunoglobuline (Ig).

Receptorii celulelor T.

Glicoproteinele MHC I și MHC II (Complex major de histocompatibilitate complex major de histocompatibilitate).

Glicoproteine ​​de adeziune celulară (de exemplu CD2, CD4 și CD8).

Unele lanțuri polipeptidice ale complexului CD3 asociate cu receptorii celulelor T.

Receptori Fc localizați pe diferite tipuri de leucocite (limfocite, macrofage, neutrofile).

Izolarea funcțională și morfologică a receptorilor de imunoglobuline face posibilă distingerea acestora într-un tip separat.

Enzime

Multe medicamente, care se leagă de enzime, le inhibă sau activează în mod reversibil sau ireversibil. Astfel, agenții anticolinesterazici sporesc acțiunea acetilcolinei prin blocarea enzimei care o descompune - acetilcolinesteraza. Inhibitorii anhidrazei carbonice sunt un grup de diuretice care reduc indirect (sub influența anhidrazei carbonice) reabsorbția ionilor de sodiu în tubii proximali. AINS sunt inhibitori de ciclooxigenază. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic, spre deosebire de alte AINS, blochează ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea reziduurilor de serină (aminoacizi) din molecula de enzimă. Există două generații de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Inhibitori MAO - medicamente aparținând grupului de antidepresive. Inhibitorii MAO de prima generatie (cum ar fi fenelzina si izocarboxazida) blocheaza ireversibil enzima care oxideaza monoaminele precum norepinefrina* si serotonina (deficienta lor se gaseste in depresie). O nouă generație de inhibitori MAO (de exemplu, moclobemidă) inhibă reversibil enzima; în același timp, se observă o severitate mai mică a efectelor secundare (în special, sindromul „tiramină”).

compuși anorganici

Există medicamente care neutralizează direct sau leagă formele active ale diverșilor compuși anorganici. Deci, antiacidele neutralizează excesul de acid clorhidric al sucului gastric, reduc

Shaya efectul său dăunător asupra membranei mucoase a stomacului și a duodenului.

Substanțele chelate (complexoni) se combină cu anumite metale pentru a forma compuși complecși inerți chimic. Acest efect este utilizat în tratamentul intoxicațiilor cauzate de ingestia (sau inhalarea) de substanțe care conțin diferite metale (arsen, plumb, fier, cupru).

Molecule țintă situate pe organisme străine

Mecanismele de acțiune ale medicamentelor antibacteriene, antiprotozoare, antihelmintice, antifungice și antivirale sunt foarte diverse. Administrarea de medicamente antibacteriene, de regulă, duce la o încălcare a diferitelor etape ale sintezei peretelui celular bacterian (de exemplu, la sinteza proteinelor defecte sau a ARN-ului într-o celulă bacteriană) sau la o schimbare a altor mecanisme de menținere a vitalității. activitatea microorganismului. Suprimarea sau eradicarea agentului infectios este scopul principal al tratamentului.

Mecanismul acțiunii bactericide a antibioticelor β-lactamice, glicopeptidelor și izoniazidei este blocarea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular al microorganismelor. Toate antibioticele β-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme și monobactami) au un principiu similar de acțiune. Penicilinele produc un efect bactericid prin legarea de proteinele bacteriene care leagă penicilina (acţionează ca enzime în stadiul final al sintezei componentei principale a peretelui celular bacterian - peptidoglicanul). Mecanismul de acțiune al antibioticelor β-lactamice este de a crea obstacole în calea formării legăturilor între lanțurile polimerice ale peptidoglicanilor folosind punți de pentaglicină (o parte a structurii medicamentelor antibacteriene seamănă cu lanțul peptidic D-alanil-D-alanina). a peretelui celular bacterian). Glicopeptidele (vancomicina și teicoplanina*) interferează cu sinteza peretelui celular într-un mod diferit. Astfel, vancomicina are un efect bactericid prin combinarea cu gruparea carboxil liberă a pentapeptidei; astfel, există un obstacol spațial

vie alungirea (alungirea) cozii peptidoglicanului. Izoniazida (un medicament antituberculos) inhibă sinteza acizilor micolici, o componentă structurală a peretelui celular micobacterian.

Mecanismul acțiunii bactericide a polimixinelor este de a perturba integritatea membranei citoplasmatice a bacteriilor.

Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele și levomicetina* inhibă sinteza proteinelor în celulele bacteriene. Ribozomii bacterieni (subunități 50S și subunități 30S) și ribozomii umani (subunități 6OS și subunități 40S) au structuri diferite. Așa se explică efectul selectiv al acestor grupe de substanțe medicinale asupra microorganismelor. Aminoglicozidele și tetraciclinele se leagă de subunitatea 30S a ribozomului și inhibă legarea aminoaciltARN la situsul A al acestui ARNt. În plus, aminoglicozidele interferează cu citirea ARNm prin blocarea sintezei proteinelor. Levomicetina * modifică procesul de transpeptidare (transferul unui lanț de aminoacizi în creștere pe ribozom de la situsul P la situsul A la aminoacizii ARNt nou aduși). Macrolidele se leagă de subunitatea 50S a ribozomului și inhibă procesul de translocare (transferul unui lanț de aminoacizi de la situsul A la situsul P).

Chinolonele și fluorochinolonele inhibă ADN giraza (topoizomeraza II și topoizomeraza IV) - enzime care ajută la răsucirea ADN-ului bacterian într-o spirală, care este necesară pentru funcționarea sa normală.

Sulfonamidele inhibă dihidropteroat sintetaza, blocând astfel sinteza precursorilor de purină și pirimidină (acizi dihidropteric și dihidrofolic) necesari pentru construirea ADN-ului și ARN-ului. Trimetoprimul inhibă dihidrofolat reductaza (afinitatea pentru enzima bacteriană este foarte mare), perturbând formarea acidului tetrahidrofolic (un precursor al purinelor și pirimidinelor) din acidul dihidrofolic. Deci, sulfonamidele și trimetoprimul acționează în sinergie, blocând diferite etape ale unui proces - sinteza purinelor și pirimidinelor.

5-Nitroimidazolii (metronidazol, tinidazol) au un efect bactericid selectiv împotriva bacteriilor ale căror sisteme enzimatice sunt capabile să reducă gruparea nitro. Formele active reduse ale acestor medicamente, prin perturbarea replicării ADN-ului și a sintezei proteinelor, inhibă respirația tisulară.

Rifampicina (un medicament antituberculos) inhibă în mod specific sinteza ARN.

Agenții antifungici și antivirali au unele asemănări în mecanismele lor de acțiune. Derivații imidazolului și triazolului inhibă sinteza ergosterolului, principala componentă structurală

nent al peretelui celular fungic, iar medicamentele antibacteriene poliene (amfotericină, nistatina) se leagă de acesta. Flucitozina (un medicament antifungic) blochează sinteza ADN-ului fungic. Multe medicamente antivirale (de exemplu, aciclovir, idoxuridină, zidovudină - analogi nucleozidici) inhibă, de asemenea, sinteza ADN-ului viral și

Receptorii N-colinergici ai sinapselor neuromusculare ale helminților sunt molecule țintă ale unor astfel de medicamente antihelmintice precum pirantelul și levamisolul. Stimularea acestor receptori determină paralizie spastică totală.

Natura, puterea și durata acțiunii medicamentelor

Durata, puterea și metoda de interacțiune între medicament și molecula țintă caracterizează răspunsul farmacologic (de regulă, datorită acțiunii directe a medicamentului, mai rar - o schimbare a sistemului conjugat și numai în cazuri izolate este o răspuns farmacologic reflex înregistrat).

Efectul principal al medicamentelor este efectul substanței utilizate în tratamentul acestui pacient. Alte efecte farmacologice ale medicamentului considerat sunt numite secundare (sau minore). Tulburările funcționale cauzate de administrarea medicamentului sunt considerate reacții nedorite (vezi capitolul 4 „Efecte secundare ale medicamentelor”). Unul și același efect într-un caz poate fi primar, iar în altul - secundar.

Există acțiuni generalizate sau locale (locale) ale medicamentelor. Efectele locale se observă atunci când se utilizează unguente, pulberi sau medicamente administrate pe cale orală, neabsorbite în tractul gastrointestinal sau, dimpotrivă, bine absorbite, dar concentrate într-un singur organ. În cele mai multe cazuri, atunci când un medicament pătrunde în fluidele biologice ale corpului, efectul său farmacologic se poate forma oriunde în organism.

Capacitatea multor medicamente de a acționa în monoterapie pe diferite niveluri de reglare și procese ale metabolismului celular simultan în mai multe sisteme sau organe funcționale dovedește polimorfismul efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, o varietate atât de mare de ținte la toate nivelurile de reglementare explică același efect farmacologic al medicamentelor cu structuri chimice diferite.

Mișcarea haotică a moleculelor permite medicamentului să fie aproape de o anumită zonă (cu o afinitate mare pentru receptori); în același timp, efectul dorit este atins chiar și cu numirea unor concentrații scăzute de medicamente. Odată cu creșterea concentrației de molecule de medicament,

reacţionează cu centrii activi ai altor receptori (pentru care au o afinitate mai mică); ca urmare, numărul efectelor farmacologice crește, iar selectivitatea lor dispare și ea. De exemplu, β1-blocantele în doze mici inhibă numai receptorii β1-adrenergici. Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de β1-blocante, selectivitatea acestora dispare, în timp ce se observă blocarea tuturor receptorilor β-adrenergici. O imagine similară se observă cu numirea β-agoniştilor. Astfel, odată cu creșterea dozei de medicamente, împreună cu o oarecare creștere a efectului clinic, se înregistrează întotdeauna și în mod semnificativ o creștere a numărului de efecte secundare.

Starea moleculei țintă (atât în ​​sistemul principal, cât și în sistemul conjugat) trebuie luată în considerare atunci când se prevede și se evaluează eficacitatea acțiunii medicamentului. Adesea, predominanța efectelor secundare asupra acțiunii principale se datorează unei încălcări a echilibrului fiziologic din cauza naturii bolii sau a caracteristicilor individuale ale pacientului.

Mai mult decât atât, medicamentele însele pot modifica sensibilitatea moleculelor țintă prin variarea ratei de sinteza sau degradare a acestora sau inducerea formării diferitelor modificări țintei sub influența factorilor intracelulari - toate acestea duc la o schimbare a răspunsului farmacologic.

În funcție de efectele farmacologice, medicamentele pot fi împărțite în două grupe - substanțe cu efecte specifice și nespecifice. Medicamentele nespecifice includ medicamente care provoacă dezvoltarea unei game largi de efecte farmacologice prin influențarea diferitelor sisteme de suport biologic. Acest grup de medicamente include, în primul rând, substanțe substrat: complexe de vitamine, glucoză și aminoacizi, macroelemente și microelemente, precum și adaptogeni din plante (de exemplu, ginseng și eleuterococ). Din cauza lipsei de limite clare care determină principalul efect farmacologic al acestor medicamente, acestea sunt prescrise unui număr mare de pacienți cu diferite boli.

Dacă un medicament acționează (ca agonist sau antagonist) asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, efectul său este considerat ca fiind specific. Acest grup de medicamente include antagoniști și agonişti ai diferitelor subtipuri de adrenoreceptori, receptori colinergici etc. Localizarea organelor receptorilor nu afectează efectul produs de medicamentele cu acțiune specifică. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor medicamente, sunt înregistrate diferite răspunsuri farmacologice. Deci, acetilcolina determină contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, a tractului digestiv, crește secreția glandelor salivare. Atropina are efectul opus. Alegător-

Specificitatea sau selectivitatea acțiunii medicamentelor este observată numai atunci când activitatea sistemului se modifică numai într-o anumită parte a acestuia sau într-un singur organ. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii β-adrenergici ai sistemului simpatoadrenal. Atenololul, un β1-blocant selectiv, blochează numai receptorii β1-adrenergici ai inimii și nu afectează receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor (când se utilizează doze mici). Salbutamolul stimulează selectiv receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor, având un efect ușor asupra receptorilor β1-adrenergici ai inimii.

Selectivitatea (selectivitatea) acțiunii medicamentelor - capacitatea unei substanțe de a se acumula în țesut (depinde de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor) și de a produce efectul dorit. Selectivitatea se datorează și afinității pentru legătura morfologică considerată (ținând cont de structura membranei celulare, de caracteristicile metabolismului celular etc.). Doze mari de medicamente cu acțiune selectivă afectează cel mai adesea întregul sistem, dar provoacă un răspuns farmacologic corespunzător acțiunii specifice a medicamentelor.

Dacă cea mai mare parte a receptorilor interacționează cu medicamentele, atunci se observă un debut rapid al efectului farmacologic și o severitate mai mare a acestuia. Procesul are loc numai la afinitate mare pentru medicament (molecula sa poate avea o structură similară cu cea a unui agonist natural). Activitatea medicamentului și durata acțiunii sale în cele mai multe cazuri sunt proporționale cu rata de formare și disociere a complexului cu receptorul. La administrarea repetată a medicamentelor, se înregistrează uneori o scădere a efectului (tahifilaxie), tk. nu toți receptorii au fost eliberați din doza anterioară de medicament. O scădere a severității efectului are loc în cazul epuizării receptorilor.

Reacții înregistrate în timpul administrării medicamentelor

Răspuns farmacologic așteptat.

Hiperreactivitate - sensibilitate crescută a organismului la medicamentul utilizat. De exemplu, atunci când organismul este sensibilizat cu peniciline, administrarea repetată a acestora poate duce la o reacție imediată de hipersensibilitate sau chiar la dezvoltarea șocului anafilactic.

Toleranță - o scădere a sensibilității la medicamentele aplicate. De exemplu, cu utilizarea necontrolată și prelungită a β2-agoniştilor, toleranța la aceștia crește, iar efectul farmacologic scade.

Idiosincrazie - sensibilitate individuală excesivă (intoleranță) la acest medicament. De exemplu, cauza idiosincraziei poate fi o lipsă determinată genetic de

tvie enzime care metabolizează această substanță (vezi capitolul 7 „Farmacogenetică clinică”).

Tahifilaxia este o toleranță care se dezvoltă rapid. La unele medicamente, de exemplu, la nitrați (cu utilizarea lor continuă și prelungită), toleranța se dezvoltă deosebit de rapid; în acest caz, medicamentul este înlocuit sau doza acestuia este crescută.

Estimând timpul de acțiune al medicamentelor, este necesar să se aloce perioada de latentă, acțiunea maximă, timpul de reținere a efectului și timpul de după efect.

Timpul perioadei latente a medicamentelor, mai ales în situații urgente, determină alegerea acestora. Deci, în unele cazuri, perioada latentă este de secunde (forma sublinguală a nitroglicerinei), în altele - zile și săptămâni (aminochinolină). Durata perioadei latente se poate datora acumulării constante de medicamente (aminochinoline) la locul impactului acesteia. Adesea, durata perioadei latente depinde de mecanismul de acțiune mediat (efectul hipotensiv al beta-blocantelor).

Timpul de retenție al efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata de utilizare a medicamentelor.

Subdivizând medicamentele în funcție de efectele farmacologice, este necesar să se țină seama de faptul că același simptom se bazează pe mecanisme diferite de acțiune. Un exemplu este efectul hipotensiv al medicamentelor precum diureticele, beta-blocantele, blocantele lente ale canalelor de calciu (diferite mecanisme de acțiune produc același efect clinic). Acest fapt este luat în considerare la alegerea medicamentelor sau a combinațiilor acestora atunci când se efectuează farmacoterapie individuală.

Există factori care afectează viteza de apariție a efectului, puterea și durata acestuia atunci când se utilizează substanțe medicinale.

Viteza, metoda de administrare și doza de medicament care interacționează cu receptorul. De exemplu, un bolus intravenos de 40 mg de furosemid produce un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât 20 mg de medicament administrat intravenos sau 40 mg de diuretic administrat oral.

Evoluție severă a bolii și leziuni organice asociate ale organelor și sistemelor. Aspectele de vârstă au o mare influență și asupra stării funcționale a principalelor sisteme.

Interacțiunea medicamentelor utilizate (vezi Capitolul 5 „Interacțiuni medicamentoase”).

Este important de știut că utilizarea unor medicamente este justificată numai dacă există o schimbare patologică inițială în sistem sau acceptori țintă. Deci, medicamentele antipiretice (antipiretice) reduc temperatura doar cu febră.

2. Acţiunea locală şi de resorbţie a medicamentelor

Acțiunea unei substanțe, manifestată la locul aplicării ei, se numește locală. De exemplu, agenții învelitori acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea terminațiilor nervilor aferenți. Cu toate acestea, un efect cu adevărat local este foarte rar, deoarece substanțele pot fi fie parțial absorbite, fie au un efect reflex.

Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția și intrarea ei în circulația generală, iar apoi în țesuturi, se numește resorbtivă. Efectul de resorbție depinde de calea de administrare a medicamentului și de capacitatea acestuia de a pătrunde în barierele biologice.

Cu acțiune locală și de resorbție, medicamentele au efect fie direct, fie reflex. Influența directă se realizează la locul contactului direct al substanței cu țesutul. Cu acțiunea reflexă, substanțele afectează extero- sau interoreceptorii, astfel încât efectul se manifestă printr-o schimbare a stării fie a centrilor nervoși corespunzători, fie a organelor executive. Astfel, utilizarea tencuielilor de muștar în patologia organelor respiratorii îmbunătățește în mod reflex trofismul acestora (prin exteroreceptorii pielii).

Curs 6. Probleme de bază ale farmacodinamicii (partea 1)

Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează substanțele medicamentoase, provocând anumite efecte, adică să stabilească ținte cu care medicamentele interacționează.

1. Ținte de droguri

Țintele medicamentelor sunt receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele. Receptorii sunt numiti grupuri active de macromolecule de substraturi cu care o substanta interactioneaza. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii unei substanțe se numesc specifici.

Există 4 tipuri de receptori:

receptori care controlează direct funcția canalelor ionice (receptori H-colinergici, receptori GABA A);

receptori cuplati la efector prin sistemul „proteine ​​G-transmițători secundari” sau „proteine ​​G-canale ionice”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori M-colinergici, receptori adrenergici);

receptori care controlează direct funcția enzimei efectoare. Ele sunt direct asociate cu tirozin kinaza și reglează fosforilarea proteinelor (receptorii de insulină);

receptori pentru transcrierea ADN-ului. Aceștia sunt receptori intracelulari. Ei interacționează cu hormonii steroizi și tiroidieni.

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui complex „substanță-receptor” cu acesta, este desemnată prin termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un anumit receptor, de a-l stimula și de a provoca unul sau altul efect se numește activitate internă.

2. Conceptul de substanţe agoniste şi antagoniste

Substanțele care, atunci când interacționează cu receptori specifici, provoacă modificări ale acestora, ducând la un efect biologic, se numesc agonişti. Efectul stimulator al unui agonist asupra receptorilor poate duce la activarea sau inhibarea funcției celulare. Dacă un agonist, care interacționează cu receptorii, provoacă efectul maxim, atunci acesta este un agonist complet. Spre deosebire de cei din urmă, agoniştii parţiali, atunci când interacţionează cu aceiaşi receptori, nu produc efectul maxim.

Substanțele care se leagă de receptori dar nu îi stimulează sunt numite antagoniste. Activitatea lor internă este zero. Efectele lor farmacologice se datorează antagonismului cu liganzii endogeni (mediatori, hormoni), precum și cu substanțele agoniste exogene. Dacă ocupă aceiaşi receptori cu care agoniştii interacţionează, atunci vorbim de antagonişti competitivi; dacă alte părți ale macromoleculei care nu sunt legate de un anumit receptor, dar sunt interconectate cu acesta, atunci vorbesc despre antagoniști necompetitivi.

Dacă o substanță acționează ca un agonist la un subtip de receptor și ca un antagonist la altul, este denumită un agonist-antagonist.

Sunt izolați și așa-zișii receptori nespecifici, prin legarea la care substanțe nu produc efect (proteine ​​plasmatice ale sângelui, mucopolizaharide ale țesutului conjunctiv); se mai numesc si locuri de legare nespecifica a substantelor.

Interacțiunea „substanță – receptor” se realizează datorită legăturilor intermoleculare. Unul dintre cele mai puternice tipuri de legături este o legătură covalentă. Este cunoscut pentru un număr mic de medicamente (unii agenți anti-blastom). Mai puțin persistentă este legătura ionică mai comună, tipică blocantelor ganglionare și acetilcolinei. Un rol important îl au forțele van der Waals (baza interacțiunilor hidrofobe) și legăturile de hidrogen.

În funcție de puterea legăturii „substanță-receptor”, se disting o acțiune reversibilă, caracteristică majorității substanțelor, și o acțiune ireversibilă (în cazul unei legături covalente).

Dacă o substanță interacționează numai cu receptori fără ambiguitate din punct de vedere funcțional de o anumită localizare și nu afectează alți receptori, atunci acțiunea unei astfel de substanțe este considerată selectivă. Baza selectivității acțiunii este afinitatea (afinitatea) substanței pentru receptor.

Canalele ionice sunt o altă țintă importantă pentru medicamente. De interes deosebit este căutarea blocanților și activatorilor canalelor de Ca 2+ cu efect predominant asupra inimii și vaselor de sânge. În ultimii ani, substanțele care reglează funcția canalelor K+ au atras multă atenție.

Enzimele sunt ținte importante pentru multe medicamente. De exemplu, mecanismul de acțiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene se datorează inhibării ciclooxigenazei și scăderii biosintezei prostaglandinelor. Medicamentul antiblastom metotrexat blochează dihidrofolat reductaza, prevenind formarea tetrahidrofolatului, care este necesar pentru sinteza timidilatului de nucleotidă purinică. Aciclovirul inhibă ADN polimeraza virală.

O altă țintă posibilă a medicamentului este sistemele de transport pentru molecule polare, ioni și molecule hidrofile mici. Una dintre cele mai recente realizări în această direcție este crearea de inhibitori ai pompei propionei în mucoasa gastrică (omeprazol).

Genele sunt considerate ținte importante pentru multe medicamente. Cercetările în domeniul farmacologiei genetice devin din ce în ce mai răspândite.

Cursul 7. Dependența efectului farmacoterapeutic de proprietățile medicamentelor și condițiile de utilizare a acestora

1. Structura chimică

eu. structura chimica, proprietățile fizico-chimice și fizice ale medicamentelor. Pentru o interacțiune eficientă a unei substanțe cu un receptor, este necesară o astfel de structură a medicamentului care să asigure cel mai apropiat contact cu receptorul. Forța legăturilor intermoleculare depinde de gradul de convergență al unei substanțe cu un receptor. Pentru interacțiunea unei substanțe cu un receptor, corespondența lor spațială, adică complementaritatea, este deosebit de importantă. Acest lucru este confirmat de diferențele în activitatea stereoizomerilor. Dacă o substanță are mai multe grupuri funcțional active, atunci trebuie luată în considerare distanța dintre ele.

Multe caracteristici cantitative și calitative ale acțiunii unei substanțe depind și de proprietăți fizice și fizico-chimice precum solubilitatea în apă și lipide; pentru compușii sub formă de pulbere este foarte important gradul de măcinare a acestora, pentru substanțele volatile - gradul de volatilitate etc.

2. Doze și concentrații

II. Dependent de doză(concentrarea) modifică viteza de dezvoltare a efectului, severitatea acestuia, durata și, uneori, natura acțiunii. De obicei, odată cu creșterea dozei, perioada de latentă scade și severitatea și durata efectului cresc.

doza numită cantitatea de substanță la un moment dat (doză unică). Indicați doza în grame sau fracțiuni de gram. Dozele minime la care medicamentele provoacă un efect biologic inițial se numesc doze de prag, sau minime, eficiente. În medicina practică, se folosesc cel mai adesea dozele terapeutice medii, în care medicamentele la marea majoritate a pacienților au efectul farmacoterapeutic necesar. Dacă în timpul numirii lor efectul nu este suficient de pronunțat, doza este crescută la cea mai mare doză terapeutică. În plus, se disting dozele toxice, în care substanțele provoacă efecte toxice periculoase pentru organism, și dozele letale. În unele cazuri, este indicată doza de medicament pentru cursul tratamentului (doza de curs). Dacă este nevoie de a crea rapid o concentrație mare a unei substanțe medicinale în organism, atunci prima doză (șoc) le depășește pe cele ulterioare.

3. Reutilizarea medicamentelor Structura chimică

III. Creșterea efectului unui număr de substanțe asociate cu capacitatea lor de a acumula. Prin cumul material se intelege acumularea in organism a unei substante farmacologice. Acest lucru este tipic pentru medicamentele cu acțiune prelungită care sunt excretate lent sau sunt puternic legate în organism (de exemplu, unele glicozide cardiace din grupul digitalice). Acumularea substanței în timpul utilizării repetate poate fi cauza dezvoltării efectelor toxice. În acest sens, este necesar să se administreze astfel de medicamente ținând cont de cumulul, reducând treptat doza sau mărind intervalele dintre dozele de medicament.

Sunt cunoscute exemple de cumul funcțional, în care se acumulează efectul, și nu substanța. Deci, odată cu alcoolismul, modificările crescânde ale sistemului nervos central duc la apariția delirium tremens. În acest caz, substanța (alcoolul etilic) se oxidează rapid și nu persistă în țesuturi. În acest caz, sunt rezumate doar efectele neurotrope.

Reducerea eficacității substanțelor cu utilizarea repetată a acestora - dependență (toleranţă)- observat la utilizarea diferitelor medicamente (analgezice, antihipertensive și laxative). Poate fi asociat cu o scădere a absorbției unei substanțe, o creștere a ratei de inactivare a acesteia și (sau) o creștere a excreției, o scădere a sensibilității receptorilor la aceasta sau o scădere a densității acestora în țesuturi. În caz de dependență, pentru a obține efectul inițial, doza de medicament trebuie crescută sau o substanță înlocuită cu alta. Cu această din urmă opțiune, trebuie avut în vedere faptul că există dependență încrucișată de substanțe care interacționează cu aceiași receptori. Un tip special de dependență este tahifilaxia - dependență care apare foarte rapid, uneori după o singură doză de medicament.

In raport cu unele substante (de obicei neurotrope), administrarea lor repetata dezvolta dependenta de droguri. Se manifestă printr-o dorință irezistibilă de a lua o substanță, de obicei cu scopul de a îmbunătăți starea de spirit, de a îmbunătăți starea de bine, de a elimina experiențele și senzațiile neplăcute, inclusiv cele care apar în timpul eliminării substanțelor care provoacă dependența de droguri. În cazul dependenței psihice, întreruperea administrării drogului (cocaină, halucinogene) provoacă doar disconfort emoțional. La administrarea anumitor substanțe (morfină, heroină) se dezvoltă dependența fizică. Anularea medicamentului în acest caz provoacă o afecțiune gravă, care, pe lângă schimbările mentale bruște, se manifestă prin diferite tulburări somatice, adesea severe, asociate cu disfuncția multor sisteme ale corpului, până la moarte. Acesta este așa-numitul sindrom de sevraj.

Cursul 8. Interacțiunea medicamentelor (partea 1)

1. Principalele tipuri de interacțiuni medicamentoase

Odată cu numirea simultană a mai multor substanțe medicamentoase, este posibilă interacțiunea lor între ele, ceea ce duce la o modificare a severității și naturii efectului principal, a duratei acestuia, precum și la o creștere sau scădere a efectelor secundare și toxice. Interacțiunile medicamentoase sunt de obicei clasificate în farmacologicși farmaceutic.

Interacțiune farmacologică se bazează pe modificări ale farmacocineticii și farmacodinamicii medicamentelor, interacțiunilor chimice și fizico-chimice ale medicamentelor în mediul corporal.

Interacțiunea farmaceutică asociate cu combinații de diferite medicamente, adesea folosite pentru a îmbunătăți sau combina efecte utile în practica medicală. Cu toate acestea, la combinarea substanțelor, poate apărea și o interacțiune nefavorabilă, care este denumită incompatibilitate medicamentoasă. Incompatibilitatea se manifestă printr-o slăbire, pierdere completă sau modificare a naturii efectului farmacoterapeutic sau o creștere a efectelor secundare sau toxice. Acest lucru apare atunci când două sau mai multe medicamente sunt administrate în același timp. (incompatibilitate farmacologică). Incompatibilitatea este posibilă și în timpul fabricării și depozitării preparatelor combinate. (incompatibilitate farmaceutică).

2. Interacțiune farmacologică

I. Tipul farmacocinetic de interacțiune se poate manifesta deja în stadiul de absorbție a substanței, care se poate modifica din diverse motive. Deci, în tractul digestiv, substanțele pot fi legate de adsorbanți (cărbune activ, argilă albă) sau rășini schimbătoare de anioni (colestiramină), formarea de compuși chelați inactivi sau complexoni (conform acestui principiu, antibioticele din grupa tetraciclinei interacționează cu ioni de fier, calciu și magneziu). Toate aceste opțiuni de interacțiune interferează cu absorbția medicamentelor și reduc efectele lor farmacoterapeutice. Pentru absorbția unui număr de substanțe din tractul digestiv este importantă valoarea pH-ului mediului. Astfel, prin modificarea reacției sucurilor digestive, se poate influența semnificativ rata și completitudinea absorbției compușilor slab acizi și slab alcalini.

Modificările în peristaltismul tractului digestiv afectează și absorbția substanțelor. De exemplu, o creștere a motilității intestinale de către colinomimetice reduce absorbția digoxinei. În plus, sunt cunoscute exemple de interacțiune a substanțelor la nivelul transportului lor prin mucoasa intestinală (barbituricele reduc absorbția griseofulvinei.

Inhibarea activității enzimatice poate afecta, de asemenea, absorbția. Deci, difenin inhibă deconjugarea folaților și perturbă absorbția acidului folic din produsele alimentare. Ca urmare, se dezvoltă deficiența de acid folic. Unele substanțe (almagel, ulei de vaselină) formează straturi pe suprafața mucoasei tractului digestiv, care pot împiedica oarecum absorbția medicamentelor.

Interacțiunea substanțelor este posibilă în stadiul transportului lor cu proteinele din sânge. În acest caz, o substanță o poate înlocui pe alta din complexul cu proteinele plasmatice din sânge. Deci, indometacina și butadiona eliberează anticoagulante cu acțiune indirectă din complexul cu proteinele plasmatice, ceea ce crește concentrația de anticoagulante libere și poate duce la sângerare.

Unele substanțe medicinale sunt capabile să interacționeze la nivelul biotransformării substanțelor. Există medicamente care măresc (induc) activitatea enzimelor hepatice microzomale (fenobarbital, difenin etc.). Pe fondul acțiunii lor, biotransformarea multor substanțe decurge mai intens.

Acest lucru reduce severitatea și durata efectului lor. Este, de asemenea, posibilă interacțiunea medicamentelor asociate cu efectul inhibitor asupra enzimelor microzomale și non-microsomale. Astfel, medicamentul anti-gută alopurinol crește toxicitatea mercaptopurinei medicamentului anticancer.

Excreția de substanțe medicinale se poate modifica semnificativ și cu utilizarea combinată a substanțelor. Reabsorbția în tubii renali a compușilor slab acizi și slab alcalini depinde de valoarea pH-ului urinei primare. Prin modificarea reacției sale, este posibilă creșterea sau scăderea gradului de ionizare a substanței. Cu cât gradul de ionizare al unei substanțe este mai scăzut, cu atât lipofilitatea acesteia este mai mare și reabsorbția în tubii renali este mai intensă. Mai multe substanțe ionizate sunt slab reabsorbite și mai mult excretate prin urină. Pentru alcalinizarea urinei se folosește bicarbonat de sodiu, iar pentru acidificare se folosește clorură de amoniu.

Trebuie avut în vedere faptul că atunci când substanțele interacționează, farmacocinetica acestora se poate modifica în mai multe etape simultan.

II. Tipul farmacodinamic de interacțiune. Dacă interacțiunea se desfășoară la nivelul receptorilor, atunci se referă în principal agoniștilor și antagoniștilor diferitelor tipuri de receptori.

În cazul sinergiei, interacțiunea substanțelor este însoțită de o creștere a efectului final. Sinergismul substanțelor medicamentoase se poate manifesta prin simpla însumare sau potențare a efectului final. Efectul însumat (aditiv) se observă prin simpla adăugare a efectelor fiecăruia dintre componente. Dacă, odată cu introducerea a două substanțe, efectul total depășește suma efectelor ambelor substanțe, atunci aceasta indică potențare.

Sinergismul poate fi direct (dacă ambii compuși acționează pe același substrat) sau indirect (cu localizare diferită a acțiunii lor).

Capacitatea unei substanțe de a reduce într-o oarecare măsură efectul alteia se numește antagonism. Prin analogie cu sinergia, aceasta poate fi directă și indirectă.

În plus, se distinge sinergoantagonismul, în care unele efecte ale substanțelor combinate sunt sporite, în timp ce altele sunt slăbite.

III. Interacțiunea chimică sau fizico-chimică a substanțelor din mediul corporal este cel mai adesea utilizată în supradozaj sau intoxicații acute cu medicamente. În caz de supradozaj cu heparină anticoagulantă, este prescris antidotul acestuia, sulfatul de protamină, care inactivează heparina din cauza interacțiunii electrostatice cu aceasta (interacțiune fizico-chimică). Un exemplu de interacțiune chimică este formarea complexelor. Deci, ionii de cupru, mercur, plumb, fier și calciu leagă penicilamina.

Cursul 9. Interacțiunea medicamentelor (partea 2)

1. Interacțiune farmaceutică

Pot exista cazuri de incompatibilitate farmaceutică, în care în timpul fabricării medicamentelor și (sau) depozitării acestora, precum și atunci când sunt amestecate într-o seringă, componentele amestecului interacționează și apar astfel de modificări, în urma cărora medicamentul devine nepotrivit utilizării practice. În unele cazuri, apar proprietăți noi, uneori nefavorabile (toxice). Incompatibilitatea se poate datora solubilității insuficiente sau insolubilității complete a substanțelor în solvent, coagulării formelor de dozare, separării emulsiei, umezelii și topirii pulberilor datorită higroscopicității lor, este posibilă absorbția nedorită a substanțelor active. În prescripțiile incorecte, ca urmare a interacțiunii chimice a substanțelor, uneori se formează un precipitat sau se modifică culoarea, gustul, mirosul și consistența formei de dozare.

2. Importanța caracteristicilor individuale ale organismului și starea acestuia pentru manifestarea acțiunii medicamentelor

eu. Vârstă. Sensibilitatea la medicamente variază în funcție de vârstă. În acest sens, farmacologia perinatală, care studiază efectele medicamentelor asupra fătului (24 de săptămâni înainte de naștere și până la 4 săptămâni după naștere), a apărut ca o disciplină independentă. Secțiunea de farmacologie care studiază caracteristicile acțiunii medicamentelor asupra corpului copilului se numește farmacologie pediatrică.

Pentru substanțele medicinale (cu excepția celor otrăvitoare și puternice), există o regulă simplificată pentru calcularea substanțelor pentru copii de diferite vârste, pe baza faptului că pentru fiecare an un copil are nevoie de 1/20 dintr-o doză pentru adulți.

La vârstnici și senile, absorbția substanțelor medicinale încetinește, metabolismul lor se desfășoară mai puțin eficient, iar rata de excreție a medicamentelor de către rinichi scade. Farmacologia geriatrică este angajată în elucidarea caracteristicilor acțiunii și utilizării medicamentelor la persoanele în vârstă și senile.

II. Podea. La o serie de substanțe (nicotină, stricnina), bărbații sunt mai puțin sensibili decât femelele.

III. factori genetici. Sensibilitatea la medicamente poate fi determinată genetic. De exemplu, cu o deficiență genetică a colinesterazei plasmatice, durata de acțiune a relaxantului muscular ditilin crește brusc și poate ajunge la 6-8 ore (în condiții normale - 5-7 minute).

Sunt cunoscute exemple de reacții atipice la substanțe (idiosincrazie). De exemplu, antimalaricele 8-aminochinoline (primachina) pot provoca hemoliză la persoanele cu o enzimopatie genetică. Sunt cunoscute și alte substanțe cu potențial efect hemolitic: sulfonamide (streptocid, sulfacyl sodiu), nitrofurani (furazolidonă, furadonină), analgezice nenarcotice (aspirina, fenacetină).

IV. Starea corpului. Medicamentele antipiretice acționează numai cu febră (cu normotermie, sunt ineficiente), iar glicozidele cardiace - numai pe fondul insuficienței cardiace. Bolile însoțite de afectarea funcției hepatice și renale modifică biotransformarea și excreția substanțelor. Farmacocinetica medicamentelor se modifică și în timpul sarcinii și obezității.

v. Valoarea ritmurilor circadiene. Studiul dependenței efectului farmacologic al medicamentelor de periodicitatea zilnică este una dintre sarcinile principale ale cronofarmacologiei. În cele mai multe cazuri, efectul cel mai pronunțat al substanțelor este observat în perioada de activitate maximă. Deci, la om, efectul morfinei este mai pronunțat la începutul celei de-a doua jumătăți a zilei decât dimineața sau seara.

Parametrii farmacocinetici depind și de ritmurile circadiene. Cea mai mare absorbție a griseofulvinei are loc în jurul orei 12. În timpul zilei, se modifică semnificativ intensitatea metabolismului substanțelor, funcția rinichilor și capacitatea lor de a excreta substanțele farmacologice.