Factorul 8 redus. Pirogenitate sau endotoxine bacteriene

Factorul VIII nu a putut fi izolat mult timp formă pură datorită concentrației scăzute (10 µg/l) și susceptibilității la proteoliză. Cu toate acestea, cartografierea genelor factorul VIII pe cromozomul X, clonarea și determinarea secvenței de nucleotide a ADNc au făcut posibilă stabilirea structurii acestei proteine ​​și îmbunătățirea atât a diagnosticului prenatal al hemofiliei A, cât și a identificării purtătorilor. f.VIII este o glicoproteină cu molecul mare, este prezentă în sânge ca un cofactor inactiv.Factorul VIII de coagulare (globulină antihemofilă) este o proteină cu un singur lanț cu o greutate moleculară de 265.000, care este necesară pentru activarea factorului X de proteaze formate prin mecanismul intern de coagulare (Fig. 60.5 și Fig. 60.6). Este sintetizat de hepatocite si circula in combinatie cu factorul von Willebrand.F.VIII este sensibil la proteoliza, rezultand aparitia unor forme moleculare inferioare de molecule. cu mase de 200 si 80 kDa. Ele sunt formate ca rezultat al proteolizei legăturilor Arg-1313-Ala și Arg-1648-Glu. F.V și F.VIII sunt împărțite într-un număr de domenii (Fig. 4.2). Secvențele de aminoacizi sunt identice în trei domenii A (aproximativ 350 de resturi de aminoacizi) și două domenii C (aproximativ 150 de resturi de aminoacizi). Regiunile mari care conectează resturile N-terminale ale lanțurilor grele de resturile C-terminale ale lanțurilor uşoare sunt bogate în componente carbohidrate și nu au omologie de aminoacizi.

Deficitul de factor VIII apare la 1 din 10.000 de nașteri de sex masculin. Boala corespunzătoare (hemofilia A) se manifestă prin hemoragii la nivelul mușchilor, altor țesuturi moi și articulațiilor de susținere.

Deși pentru hemostaza normală nivelul factorului VIII trebuie să fie de cel puțin 25%, simptomele apar de obicei când scade la 5% sau mai jos. Severitatea bolii este direct legată de nivelul factorului.

Factorul VIII - globulina A antihemofilă sau factorul A tromboplastic plasmatic se referă la glicoproteine ​​complexe. S-a dovedit sinteza factorului VIII în ficat, splină, celule endoteliale, leucocite și rinichi. Globulina A antihemofilă este rapid inactivată la 200 și 370C. Este stabil câteva ore la +40C și câteva săptămâni la -200C. Dispare rapid din sângele conservat. Factorul VIII este activ mai mult timp în prezența citratului de sodiu la pH 6,2-6,9, dar își pierde rapid activitatea în EDTA. Nu se absoarbe pe sulfatul de bariu și hidroxidul de aluminiu. Acesta este utilizat pentru a separa factorul VIII de factorii II, VII, IX și X. În sânge, acest factor circulă sub forma unui complex de trei subunități, denumit VIIIk (unitate de coagulare), VIII-AG (markerul antigenic principal) și VIII-vWF (factorul von Willebrand, asociat cu VIII-AG). VIII-vWF reglează sinteza părții coagulante a globulinei antihemofile - VIIIk.

În timpul coagulării sângelui, factorul VIII rămâne inactiv.

De ce este important să faci coagulare factor VIII?

Una dintre cele mai frecvente severe boli ereditare este hemofilia, a cărei frecvență în țara noastră este de 1 la 8-10 mii populație masculină. Boala se caracterizează prin sângerări spontane, adesea fatale, hemoragii la nivelul articulațiilor, ducând la invaliditate precoce. Acești pacienți au nevoie de-a lungul vieții terapie de substituție preparate cu plasmă. Principalul lucru în patogeneza hemofiliei este o încălcare a primei faze a coagulării sângelui, asociată cu o deficiență a f.VIII (hemofilie A), f.IX (hemofilie B), f.XI (hemofilie C). Deja atunci când factorul de deficiență este redus la 30% (norma este de 50-150%), boala se manifestă în formă ascunsăși este depistat în urma intervențiilor chirurgicale sub formă de sângerare abundentă. Este evident că pentru un diagnostic fiabil al hemofiliei și în tratamentul pacienților este extrem mare importanță dobândește o metodă pentru determinarea activității unui factor deficitar în plasma sanguină a pacientului.

Hemofilie severă. Nivelul f.VIII sau IX este mai mic de 1%. Hemoragiile la nivelul articulațiilor, mușchilor și altor organe apar cu leziuni minime sau chiar inobservabile.

Hemofilie grad mediu. Nivelul f.VIII sau IX este între 1-5%. Sângerarea apare din cauza evidentă pagube minore, tot după diverse operatii si extractii dentare.

Hemofilie grad ușor. Nivelul f.VIII sau IX este între 6-30%. Urmează de obicei numai hemoragii pagube majore, operatii chirurgicale sau extracția dinților. Diagnosticul acestei forme poate să nu fie pus până la vârsta adultă sau până când apare sângerare după aceste situații.

Efectuat în principal de proteine ​​numite factori de coagulare ai plasmei. Factorii de coagulare ai plasmei sunt procoagulante, a căror activare și interacțiune duce la formarea unui cheag de fibrină.

Conform Nomenclaturii Internaționale, factorii de coagulare ai plasmei sunt desemnați cu cifre romane, cu excepția factorilor von Willebrand, Fletcher și Fitzgerald. Pentru a indica factorul activat, la aceste numere se adaugă litera „a”. Pe lângă denumirea digitală, sunt folosite și alte denumiri de factori de coagulare - în funcție de funcția lor (de exemplu, factorul VIII - globulină antihemofilă), în funcție de numele pacienților cu o deficiență nou descoperită a unuia sau altuia factor (factorul XII). - factorul Hageman, factorul X - factorul Stewart-Prower) , mai rar - după numele autorilor (de exemplu, factorul von Willebrand).

Mai jos sunt principalii factori de coagulare a sângelui și sinonimele acestora conform nomenclatorului internațional și proprietățile lor principale în conformitate cu datele din literatură și studiile speciale.

Fibrinogen (factor I)

Fibrinogenul este sintetizat în ficat și în celulele sistemului reticuloendotelial (în măduvă osoasă, splina, noduli limfatici etc.). În plămâni, sub influența unei enzime speciale - fibrinogenază sau fibrin destructază - fibrinogenul este distrus. Conținutul de fibrinogen în plasmă este de 2–4 g/l, timpul de înjumătățire este de 72–120 de ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 0,8 g/l.

Sub influența trombinei, fibrinogenul este transformat în fibrină, care formează baza de plasă a unui cheag de sânge care înfundă un vas deteriorat.

Protrombina (factorul II)

Protrombina este sintetizată în ficat cu participarea vitaminei K. Conținutul de protrombină în plasmă este de aproximativ 0,1 g/l, timpul de înjumătățire este de 48 - 96 de ore.

Nivelul protrombinei, sau utilitatea sa funcțională, scade odată cu deficiența de vitamina K endogenă sau exogenă, atunci când se formează protrombină defectuoasă. Rata de coagulare a sângelui este afectată numai atunci când concentrația de protrombină este sub 40% din normal

ÎN conditii naturaleîn timpul coagulării sângelui sub influența și, precum și cu participarea factorilor V și Xa (factor X activat), combinați termen general„protrombinaza”, protrombina este transformată în trombină. Procesul de conversie a protrombinei în trombină este destul de complex, deoarece în timpul reacției o serie de derivați de protrombine, autoprotrombine și, în cele din urmă, tipuri variate trombina (trombina C, trombina E), care au activitate procoagulantă, anticoagulantă și fibrinolitică. Trombina C rezultată, principalul produs al reacției, promovează coagularea fibrinogenului.

Tromboplastina tisulară (factor III)

Tromboplastina tisulară este o lipoproteină termostabilă, găsită în diverse organe– în plămâni, creier, rinichi, inimă, ficat, muschii scheletici. Nu se găsește în țesuturi în stare activă, ci sub forma unui precursor - protromboplastina. Tromboplastina tisulară, atunci când interacționează cu factorii plasmatici (VII, IV), este capabilă să activeze factorul X și este implicată în calea externă formarea protrombinazei - un complex de factori care transformă trombina.

Ioni de calciu (factor IV)

Ionii de calciu sunt implicați în toate cele trei faze ale coagulării sângelui: în activarea protrombinazei (faza I), conversia protrombinei în trombină (faza II) și a fibrinogenului în fibrină ( faza a III-a). Calciul este capabil să lege heparina, care accelerează coagularea sângelui. În absența calciului, agregarea trombocitelor și retracția sunt afectate cheag de sânge. Ionii de calciu inhibă fibrinoliza.

Proaccelerin (factor V)

Proaccelerina (factorul V, globulina AC plasmatică sau factorul labil) se formează în ficat, dar, spre deosebire de alți factori hepatici ai complexului de protrombină (II, VII și X), nu este dependentă de vitamina K. Este ușor distrusă. Conținutul de factor V în plasmă este de 12-17 unități/ml (aproximativ 0,01 g/l), timpul de înjumătățire este de 15-18 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 10 – 15%.

Proaccelerina este necesară pentru formarea protrombinazei interne (de sânge) (activează factorul X) și pentru conversia protrombinei în trombină.

Accelerin (factor VI)

Accelerina (factorul VI sau AC-globulina serică) este forma activă a factorului V. Este exclusă din nomenclatura factorilor de coagulare, este recunoscută doar forma inactivă a enzimei - factorul V (proaccelerina), care, atunci când urme de trombină apare, se transformă în formă activă.

Proconvertin, convertin (factorul VII)

Proconvertinul este sintetizat în ficat cu participarea vitaminei K. Ea rămâne mult timp în sângele stabilizat și este activată de o suprafață umedă. Conținutul de factor VII în plasmă este de aproximativ 0,005 g/l, timpul de înjumătățire este de 4 – 6 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 5 – 10%.

Convertina, forma activă a factorului, joacă un rol major în formarea protrombinazei tisulare și în conversia protrombinei în trombină. Activarea factorului VII are loc chiar de la început reacție în lanț la contactul cu o suprafață străină. În timpul procesului de coagulare, proconvertina nu este consumată și rămâne în ser.

Globulină A antihemofilă (factor VIII)

Globulina A antihemofilă este produsă în ficat, splină, celule endoteliale, leucocite și rinichi. Conținutul de factor VIII în plasmă este de 0,01 – 0,02 g/l, timpul de înjumătățire este de 7 – 8 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 30 – 35%.

Globulina A antihemofilă participă la calea „intrinsecă” de formare a protrombinazei, sporind efectul activator al factorului IXa (factor IX activat) asupra factorului X. Factorul VIII circulă în sânge, fiind asociat cu.

Globulină antihemofilă B (factor de Crăciun, factor IX)

Globulina B antihemofilă (factor de Crăciun, factor IX) se formează în ficat cu participarea vitaminei K, este termostabilă și persistă mult timp în plasmă și ser. Conținutul de factor IX în plasmă este de aproximativ 0,003 g/l. Timpul de înjumătățire este de 7-8 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 20 – 30%.

Globulina B antihemofilă participă la calea „intrinsecă” de formare a protrombinazei, activând factorul X în combinație cu factorul VIII, ionii de calciu și factorul trombocitar 3.

factor Stewart-Prower (factor X)

Factorul Stewart-Prower este produs în ficat în stare inactivă și este activat de tripsină și o enzimă din veninul de viperă. K-dependent de vitamina K, relativ stabil, timp de înjumătățire - 30 - 70 de ore. Conținutul de factor X în plasmă este de aproximativ 0,01 g/l. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 10 – 20%.

Factorul Stewart-Prower (factor X) este implicat în formarea protrombinazei. ÎN schema modernă Factorul activ de coagulare a sângelui X (Xa) este factorul central al protrombinazei, care transformă protrombina în trombină. Factorul X este transformat în forma sa activă prin factorii VIIși III (externă, tisulară, calea de formare a protrombinazei) sau factorul IXa împreună cu VIIIa și fosfolipide cu participarea ionilor de calciu (internă, sânge, calea de formare a protrombinazei).

Precursor plasmatic al tromboplastinei (factor XI)

Precursorul plasmatic al tromboplastinei (factor XI, factor Rosenthal, factor antihemofil C) este sintetizat în ficat și este termolabil. Conținutul de factor XI în plasmă este de aproximativ 0,005 g/l, timpul de înjumătățire este de 30 – 70 de ore.

Forma activă a acestui factor (XIa) se formează cu participarea factorilor XIIa și. Forma XIa activează factorul IX, care este convertit în factorul IXa.

Factorul Hageman (factorul XII, factorul de contact)

Factorul Hageman (factor XII, factor de contact) este sintetizat în ficat, produs în stare inactivă, timpul de înjumătățire este de 50 - 70 de ore. Conținutul de factor din plasmă este de aproximativ 0,03 g/l. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Activat la contactul cu suprafața de cuarț, sticlă, celită, azbest, carbonat de bariu și în organism - la contactul cu pielea, fibrele de colagen, acidul condroitinsulfuric, micelele saturate. acizi grași. Activatorii factorului XII sunt, de asemenea, factorul Fletcher, kalikreina, factorul XIa, plasmina.

Factorul Hageman participă la calea „intrinsecă” de formare a protrombinazei, activând factorul XI.

Factorul de stabilizare a fibrinei (factor XIII, fibrinaza, transglutaminaza plasmatica)

Factorul de stabilizare a fibrinei (factor XIII, fibrinaza, transglutaminaza plasmatică) este determinat în peretele vascular, trombocite, globule rosii, rinichi, plamani, muschi, placenta. În plasmă se găsește sub formă de proenzimă combinată cu fibrinogen. Se transformă în forma sa activă sub influența trombinei. Conține în plasmă în cantitate de 0,01 - 0,02 g/l, timp de înjumătățire - 72 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 2 – 5%.

Factorul de stabilizare a fibrinei este implicat în formarea unui cheag dens. De asemenea, afectează adezivitatea și agregarea trombocitelor din sânge.

Factorul von Willebrand (factor vascular antihemoragic)

factorul von Willebrand (antihemoragic) factor vascular) este sintetizată de endoteliul vascular și megacariocite, găsite în plasmă și trombocite.

Factorul Von Willebrand servește ca o proteină purtătoare intravasculară pentru factorul VIII. Legarea factorului von Willebrand de factorul VIII stabilizează moleculă din urmă, îi crește timpul de înjumătățire în interiorul vasului și promovează transportul acesteia la locul de deteriorare. Alte rol fiziologic Relația dintre factorul VIII și factorul von Willebrand este capacitatea factorului von Willebrand de a crește concentrația de factor VIII la locul afectarii vasculare. Deoarece factorul von Willebrand circulant se leagă atât de țesutul subendotelial expus, cât și de trombocitele stimulate, direcționează factorul VIII către zona afectată, unde acesta din urmă este necesar să activeze factorul X cu participarea factorului IXa.

Factorul Fletcher (prekalicreina plasmatică)

Factorul Fletcher (prekalicreina plasmatică) este sintetizat în ficat. Conținutul de factor din plasmă este de aproximativ 0,05 g/l. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Participă la activarea factorilor XII și IX, plasminogenul, transformă kininogenul în kinină.

Factorul Fitzgerald (kininogenul plasmatic, factorul Flozhek, factorul Williams)

Factorul Fitzgerald (kininogenul plasmatic, factorul Flozhek, factorul Williams) este sintetizat în ficat. Conținutul de factor din plasmă este de aproximativ 0,06 g/l. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Participă la activarea factorului XII și a plasminogenului.

Literatură:

• Manual de Metode de Laborator Clinic. Ed. E. A. Kost. Moscova, „Medicina”, 1975
• Barkagan Z.S. Boli hemoragice si sindroame. – Moscova: Medicină, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Hemostaziologie practică. – Kiev: Sănătate, 1994.
• Shiffman F. J. Fiziopatologia sângelui. Traducere din engleză - Moscova - Sankt Petersburg: Editura BINOM - Dialectul Nevski, 2000.
• Director" Metode de laborator cercetare în clinică" editată de prof. V.V. Menshikov. Moscova, "Medicina", 1987.
• Studiul sistemului sanguin în practica clinica. Ed. G. I. Kozints și V. A. Makarov. - Moscova: Triada-X, 1997

Introdus pentru prima dată

ARTICOL FARMACOPEI

Această monografie din farmacopee se aplică preparatelor de factor VIII de coagulare a sângelui uman obținut din plasma sanguină umană pentru fracționare.

Factorul VIII de coagulare a sângelui uman este un preparat din fracția proteică a sângelui uman care conține complexul glicoproteic al factorului VIII de coagulare a sângelui și, în funcție de metoda de preparare, diverse cantitati factorul von Willebrand.

Activitatea medicamentului după reconstituire în condițiile specificate pe etichetă trebuie să fie de cel puțin 20 UI de factor VIII la 1 ml.

PRODUCȚIE

Pentru producerea de preparate cu factor VIII de coagulare a sângelui uman, se utilizează plasmă de sânge de la donatori sănătoși, care îndeplinește cerințele Legii federale „Plasma umană pentru fracționare”. Tehnologia de producție include etape de îndepărtare sau inactivare a agenților infecțioși. Dacă este folosit pentru a inactiva virușii în producție compuși chimici, concentrația lor ar trebui redusă la un nivel care să nu afecteze siguranța medicamentului pentru pacienți. Nu se folosesc conservanți antimicrobieni în procesul de producție. Medicamentul poate conține stabilizatori (albumină, polisorbat, clorură de sodiu, citrat de sodiu, clorură de calciu, glicină, lizină etc.). Soluția de medicament este ambalată aseptic în ambalaj primar folosind filtrare sterilizantă, liofilizată și sigilată sub vid sau într-o atmosferă de gaz inert.

TESTE

Descriere

Pulbere albă sau galben pal sau friabil solid. Determinarea se efectuează vizual.

Autenticitate

Specificitatea speciei

Confirmat de prezența numai a proteinelor serice umane. Testul se efectuează prin imunoelectroforeză într-un gel folosind ser împotriva proteinelor serice din sânge uman, mari bovine, cai si porci in conformitate cu . Este acceptabil să se efectueze testul de imunodifuzie pe gel în conformitate cu. Testul trebuie să detecteze liniile de precipitare numai cu ser împotriva proteinelor serice umane.

FactorVIII

Confirmat prin prezența activității factorului VIII. Testul se efectuează folosind metoda cromogenică sau coagulometrului. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

Este timpul să primiți medicamentul reconstituit

Nu mai mult de 10 minute (cu excepția cazului în care există alte instrucțiuni în documentația de reglementare). Este furnizată o descriere a metodei, indicând solventul utilizat, volumul și condițiile de dizolvare a acestuia (temperatura solventului, necesitatea de agitare etc.).

Apă

Nu mai mult de 2%. Determinarea este efectuată prin metoda lui K. Fisher în conformitate cu (cu excepția cazului în care există alte instrucțiuni în documentația de reglementare). Metoda de determinare și cantitatea de probă necesară pentru testare sunt indicate în documentația de reglementare.

Incluziuni mecanice

Nu ar trebui să existe incluziuni mecanice vizibile. Determinarea se efectuează în conformitate cu. Documentația de reglementare indică numele solventului, descrie metoda de recuperare și (dacă este necesar) prepararea medicamentului.

pH

De la 6,5 ​​la 7,5. Determinarea se realizează prin metoda potențiometrică în conformitate cu.

Osmolalitate

Nu mai puțin de 240 mOsm/kg. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

Proteină

Conținutul cantitativ de proteine ​​pe flacon sau ml de soluție reconstituită este indicat în documentația de reglementare. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

Activitatea factorului de coagulareVIII

Activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui pe flacon sau ml soluție reconstituită este indicată în documentația de reglementare. Determinarea se efectuează folosind metoda coagulometrului în conformitate cu.

factorul von Willebrand

Activitatea factorului de coagulare von Willebrand per flacon sau ml soluție reconstituită este indicată în documentația de reglementare. Determinarea se realizează prin metoda aglutinarii sau metoda imunologică enzimaticăîn conformitate cu .

Stabilizator(i)

Determinarea cantitativă a stabilizatorului (stabilizatorilor) adăugat(i) medicamentului se efectuează în conformitate cu și/sau, dacă nu există alte instrucțiuni în documentația de reglementare.

Limita admisă pentru conținutul de stabilizator(i) trebuie specificată în documentația de reglementare.

Agenți care activează viruși

Determinarea cantitativă a conținutului rezidual al agentului(ilor) de inactivare a virusului din preparat se efectuează în conformitate cu și/sau, dacă nu există alte instrucțiuni în documentația de reglementare. Limita permisă pentru conținutul de agent(i) de inactivare a virusului trebuie specificată în documentația de reglementare.

Sterilitate

Medicamentul trebuie să fie steril. Testul se efectuează în conformitate cu.

Pirogenitate sau endotoxine bacteriene

Trebuie să fie apirogen sau să conțină endotoxine bacterieneîntr-o cantitate de cel mult 0,03 UE per 1 UI de activitate a factorului VIII de coagulare a sângelui.

Testul se efectuează în conformitate cu (doza de testare - cel puțin 50 UI de factor VIII de coagulare a sângelui la 1 kg de greutate animală) sau în conformitate cu metoda specificată în documentația de reglementare.

Siguranța virusului

Antigenul de suprafață al virusului hepatitei B (HBsAg)

Medicamentul nu trebuie să conțină antigenul de suprafață al virusului hepatitei B. Determinarea se realizează prin metoda imunoenzimatică folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având o sensibilitate de cel puțin 0,1 UI/ml în conformitate cu instrucțiunile pentru utilizare.

Anticorpi împotriva virusului hepatitei C

Anticorpii împotriva virusului hepatitei C trebuie să fie absenți. Determinarea se realizează prin metoda imunoenzimatică folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având sensibilitate și specificitate de 100% în conformitate cu instrucțiunile de utilizare.

Anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1 și HIV-2)și antigenul HIV-1 p24

Medicamentul nu trebuie să conțină anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1 și HIV-2) și antigenului HIV-1 p24. Determinarea se realizează prin metoda imunologică enzimatică folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având sensibilitate și specificitate de 100% în conformitate cu instrucțiunile de utilizare.

Pachetși etichetare

X răni

A se păstra într-un loc ferit de lumină, la o temperatură de 2 până la 8 ° C, dacă nu se indică altfel în documentația de reglementare.

Formulă, nume chimic: nu există date.
Grupa farmacologica: agenți hematotropi / coagulanți (inclusiv factori de coagulare a sângelui), agenți hemostatici.
Efect farmacologic: hemostatic, completând deficitul de factor VIII de coagulare.

Proprietăți farmacologice

Factorul VIII de coagulare a sângelui este un medicament hemostatic care este utilizat în hemofilia A. Factorul VIII de coagulare a sângelui accelerează conversia protrombinei în trombină și astfel promovează formarea cheagurilor de fibrină. Atunci când este administrat la pacienții cu hemofilie, factorul VIII de coagulare se leagă de factorul von Willebrand în vasele de sânge. Factorul VIII de coagulare activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factorul X activat. Factorul X activat, la rândul său, transformă protrombina în trombina. Apoi trombina transformă fibrinogenul în fibrină și se poate forma un cheag. Hemofilia A este o tulburare de sângerare moștenită, legată de sex, care este cauzată de scăderea nivelului factorului VIII de coagulare, care duce la sângerări abundente în mușchi, articulații, organe interneși poate fi fie spontan, fie ca urmare a unor intervenții chirurgicale sau leziuni accidentale. La conducere tratament de înlocuire nivelul factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin crește, ceea ce face posibilă compensarea temporară a deficienței factorului VIII de coagulare a sângelui și reducerea tendinței de sângerare. Activitate specifică factorul VIII de coagulare a sângelui este de cel puțin 100 UI/mg proteină totală.
Factorul VIII de coagulare a sângelui este o componentă comună a serului uman și are același efect ca factorul VIII de coagulare a sângelui endogen. După administrarea factorului VIII de coagulare a sângelui, aproximativ 2/3 până la 3/4 din medicament rămâne în fluxul sanguin. Nivelul activității factorului VIII atins în serul sanguin trebuie să fie de 80 - 120% din activitatea așteptată a factorului VIII. Activitatea factorului VIII de coagulare în serul sanguin scade conform unui model de dezintegrare exponențială bifazică. În prima fază, factorul VIII de coagulare a sângelui este distribuit între fluidele intravasculare și alte fluide corporale, cu un timp de înjumătățire de 3-6 ore. În al doilea, mai mult faza lenta, care reflectă cel mai probabil consumul de factor VIII de coagulare, timpul de înjumătățire este în medie de 12 ore (interval de la 8 la 20 de ore). Care corespunde adevăratului timp de înjumătățire biologic al factorului VIII de coagulare. La pacienții cu hemofilie A, valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai factorului VIII de coagulare a sângelui sunt: ​​recuperare - 2,4% × UI-1 × kg; aria de sub curba farmacocinetică concentrație - curba de timp - de la 33,4 la 45,5% × h × UI-1 × kg; timpul mediu petrecut în sânge este de la 16,6 la 19,6 ore; timpul de înjumătățire - de la 12,6 la 14,3 ore; clearance-ul - de la 2,6 la 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indicatii

Terapia și prevenirea sângerării la pacienții cu hemofilie A congenitală sau deficiență dobândită a factorului VIII de coagulare, inclusiv formele inhibitoare (folosind metoda de inducție toleranță imună).

Mod de administrare a factorului VIII de coagulare a sângelui și doza

Factorul VIII de coagulare a sângelui se administrează intravenos după diluare în apă pentru preparate injectabile. Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficienței de factor VIII, de localizarea și durata sângerării și de starea obiectivă a pacientului. Tratamentul ar trebui să înceapă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea pacienților cu hemofilie.
Numărul de unități de factor VIII de coagulare este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt stabilite prin standardele actuale Organizația MondialăÎngrijirea sănătății pentru factorul VIII de coagulare. Activitatea factorului VIII de coagulare în serul sanguin este exprimată în procente (față de nivel normal factorul VIII de coagulare în ser uman) sau în UI (în raport cu standard international pentru factorul VIII de coagulare a sângelui). 1 UI de activitate a factorului VIII de coagulare a sângelui este echivalentă cu conținutul de factor VIII de coagulare a sângelui în 1 ml de ser sanguin uman normal. Calculul dozei necesare de medicament se bazează pe date empirice, conform cărora 1 UI de factor VIII de coagulare a sângelui pe kg de greutate corporală crește activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin cu 1,5 - 2% din activitatea normală. . Pentru a calcula doza necesară de medicament, se determină nivelul inițial de activitate al factorului VIII de coagulare a sângelui și cât de mult trebuie crescută această activitate. Doza necesară de medicament este calculată folosind următoarea formulă: doza necesară= greutatea corporală (kg) × creșterea dorită a nivelului factorului VIII (%) (UI/dL) × 0,5. Frecvența de utilizare și dozarea medicamentului ar trebui să vizeze întotdeauna atingerea efect clinicîn fiecare caz concret. În caz de sângerare după începerea tratamentului, activitatea factorului VIII de coagulare nu trebuie să scadă sub nivelul seric inițial (% din concentrația normală) în perioada corespunzătoare de timp.
Pentru hemartroză precoce, sângerare intramusculară, sângerare cavitatea bucală nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 20 - 40%, necesar administrari repetate medicamentul la fiecare 12 până la 24 de ore timp de cel puțin o zi până când durerea dispare sau sursa sângerării se vindecă. Pentru sângerări mai intense, sângerări intramusculare sau hematoame, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 30 - 60%; administrarea repetată a medicamentului este necesară la fiecare 12 - 24 de ore timp de 3 - 4 zile până când durerea scade și capacitatea de a lucra este restaurat. La care pune viața în pericol sângerare, nivelul necesar de factor VIII de coagulare a sângelui este de 60 - 100%; administrarea repetată a medicamentului este necesară la fiecare 8 - 24 de ore până când amenințarea dispare complet. La mic interventii chirurgicale, inclusiv extracția dentară, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 30 - 60%, este necesar să se administreze medicamentul la fiecare 24 de ore timp de cel puțin o zi până la obținerea vindecării. Pentru intervențiile chirurgicale majore, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 80-100% (preoperator și postoperator), injecțiile repetate ale medicamentului sunt necesare la fiecare 8-24 ore până când rana se vindecă adecvat, apoi cel puțin o săptămână pentru a menține activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui la nivelul 30 - 60%. Frecvența necesară de utilizare și doza de medicament sunt determinate de medicul curant.
În timpul tratamentului, nivelul factorului VIII de coagulare a sângelui trebuie evaluat pentru a ajusta doza și frecvența injecțiilor repetate ale medicamentului. Este necesar să se monitorizeze cu atenție activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin, în special în timpul intervențiilor chirurgicale majore. Răspunsul la tratament la fiecare pacient poate diferi, după cum indică diferențele în timpul de înjumătățire și gradul de refacere a activității factorului VIII de coagulare a sângelui.
Pentru prevenirea pe termen lung sângerare la pacienții cu hemofilie A severă doza medie factorul VIII de coagulare a sângelui este de 20 - 40 UI/kg greutate corporală la intervale de 2 - 3 zile. La unii pacienți, în special la pacienți tineri, poate fi necesar să se scurteze intervalul dintre administrările de factor VIII de coagulare sau să se mărească doza acestuia.
La unii pacienți, după terapia medicamentoasă, este posibilă formarea de inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui, ceea ce poate afecta eficacitatea terapiei ulterioare. Dacă, pe fondul terapiei, nu se observă creșterea așteptată a activității factorului VIII de coagulare a sângelui sau nu există un efect hemostatic necesar, atunci se recomandă consultarea unui specialist de specialitate. centru de tratament folosind testul Bethesda. Pentru eliminarea inhibitorului factorului VIII de coagulare a sângelui se poate folosi inducerea toleranței imune, care constă în administrarea zilnică a factorului VIII de coagulare a sângelui într-o concentrație care depășește capacitatea de blocare a inhibitorului (100 - 200 UI/kg/zi în funcție de titrul inhibitorului). Factorul VIII de coagulare a sângelui acționează ca un antigen și provoacă o creștere a titrului inhibitorului factorului VIII de coagulare până la dezvoltarea toleranței, adică o scădere și dispariție în continuare a inhibitorului. Inducerea toleranței imune se realizează continuu și durează în medie de la 10 la 18 luni. Inducerea toleranței imune trebuie efectuată numai de către medici specialiști în tratament antihemofil.
Datele clinice privind utilizarea factorului VIII de coagulare la pacienții netratați anterior sunt limitate.
Un studiu clinic care a implicat 15 pacienți cu vârsta sub 6 ani nu a evidențiat cerinte speciale pentru dozarea medicamentului la copii.
Este necesară monitorizarea prezenței inhibitorilor factorului VIII la pacienți. Dacă, pe fondul terapiei, nu se observă creșterea așteptată a activității factorului VIII de coagulare a sângelui sau nu există un efect hemostatic necesar, atunci este necesar să se efectueze o analiză pentru prezența inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui. Dacă pacienţii cu nivel inalt inhibitori ai factorului VIII de coagulare, tratamentul cu medicamentul este ineficient, atunci este necesar să se ia în considerare terapie alternativă. Acești pacienți trebuie tratați de medici care au experiență în tratarea hemofiliei.
Datele intermediare sunt disponibile dintr-un studiu în curs de desfășurare la pacienții supuși inducției toleranței imune la factorul VIII. Regimul de dozare este stabilit în instituția medicală individual pentru fiecare pacient. Pacienții cu un răspuns slab primesc de obicei factor VIII de coagulare la o doză de 50 - 100 UI/kg corp în fiecare zi sau o dată la două zile, pacienții cu un răspuns puternic primesc de obicei factor VIII de coagulare la o doză de 100 - 150 UI/kg corp. greutate la fiecare 12 ore. Titrurile de inhibitor de factor VIII sunt determinate de două ori la fiecare 7 zile în primele trei luni, apoi titrurile de inhibitor de factor VIII sunt determinate la fiecare trei luni în timpul vizitelor de rutină. institutii medicale pentru a continua tratamentul. Rezultatul inducerii toleranței imune este determinat după trei ani în conformitate cu trei criterii consecutive, inclusiv un titru negativ al inhibitorilor de factor VIII, restabilirea activității factorului VIII și normalizarea timpului de înjumătățire al factorului VIII de coagulare a sângelui. O analiză intermediară a constatat că dintre cei 69 de pacienți care au primit factor VIII pentru inducerea toleranței imune, 49 de pacienți au finalizat studiul. La pacienții cu eliminarea cu succes a inhibitorului factorului VIII de coagulare, frecvența lunară a sângerărilor a scăzut semnificativ.
Înainte de administrarea intravenoasă, medicamentul reconstituit trebuie examinat pentru decolorare și prezența incluziunilor mecanice. Soluția reconstituită de factor VIII trebuie să fie limpede sau ușor opalescentă. Nu utilizați o soluție de factor VIII care este tulbure sau care conține cheaguri. Soluția de factor VIII reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare și o singură dată.
Ca măsură de precauție, frecvența cardiacă trebuie monitorizată înainte și în timpul administrării factorului VIII de coagulare. Dacă ritmul cardiac crește semnificativ, administrarea factorului VIII de coagulare a sângelui trebuie încetinită sau oprită.
Orice soluție de factor VIII neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările existente.
Ca la orice medicament origine proteică, Pentru administrare intravenoasă se pot dezvolta reactii hipersensibilitate tip alergic. În plus față de factorul VIII de coagulare, medicamentul conține urme de alte proteine ​​plasmatice umane. Pacienții trebuie informați despre semne timpurii reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie generalizată și locală, respirație șuierătoare, senzație de strângere cufăr, hipotensiune arterială, anafilaxie. Odată cu dezvoltarea acestor simptome, ar trebui să încetați imediat utilizarea medicamentului și să vă adresați medicului dumneavoastră. Dacă se dezvoltă șoc, este necesar să se efectueze un tratament antișoc standard.
Când se utilizează factorul VIII de coagulare a sângelui în în cazuri rare reacţii de hipersensibilitate sau reactii alergice care poate include o senzație de arsură la locul injectării, o senzație de furnicături la locul injectării, angioedem, înroșirea feței, frisoane, urticarie generalizată, urticarie locală, cefalee, hipotensiune arterială, letargie, greață, tahicardie, anxietate, senzație de compresie toracică, vărsături, zgomot în urechi, respirație șuierătoare, în unele cazuri aceste simptome pot progresa, în inclusiv înainte de dezvoltarea anafilaxiei severe, inclusiv șoc.
La pacienții cu hemofilie A, atunci când se utilizează factorul VIII de coagulare a sângelui, pot apărea inhibitori (anticorpi) ai factorului VIII de coagulare a sângelui, care se manifestă printr-un răspuns clinic insuficient la medicament. În această situație, este necesar să contactați un centru specializat de hematologie. Formarea inhibitorilor de neutralizare (anticorpi) ai factorului VIII de coagulare este complicatie cunoscuta tratamentul pacienților cu hemofilie A. În mod obișnuit, acești inhibitori ai factorului VIII sunt imunoglobulinele G, care acționează împotriva activității procoagulante a factorului VIII, nivelul lor este determinat în unități Bethesda per ml de ser sanguin folosind o metodă modificată. Riscul de a forma inhibitori ai factorului VIII se corelează cu consumul de droguri și este cel mai mare în primele 20 de zile de tratament. În cazuri rare, inhibitorii factorului VIII de coagulare pot fi detectați după primele 100 de zile de utilizare a medicamentului. Toți pacienții care primesc tratament cu medicamente cu factor VIII de coagulare trebuie monitorizați cu atenție pentru dezvoltarea anticorpilor anti-factorul VIII de coagulare prin teste adecvate. analize de laboratorȘi observatii clinice. În derulare studiu clinic la pacienții netratați anterior, 3 din 39 de persoane care au primit factor VIII la nevoie au dezvoltat inhibitori ai factorului VIII. Două cazuri au fost semnificative clinic; la alți doi pacienți, inhibitorii factorului VIII au dispărut spontan fără modificarea dozei de medicament. Toate cazurile de formare a inhibitorilor de factor VIII au fost observate în timpul terapiei, după cum a fost necesar, timp de cel mult 50 de zile. A existat un nivel inițial al activității factorului VIII de mai puțin de 1% la 35 de pacienți netratați anterior și de mai puțin de 2% la 4 pacienți netratați anterior. La momentul analizei intermediare, factorul VIII a fost utilizat timp de cel puțin 20 de zile la 34 de pacienți și timp de cel puțin 50 de zile la 30 de pacienți. La pacienţii netrataţi anterior care au utilizat profilaxie cu factor VIII, inhibitorii factorului VIII nu au fost determinaţi. În timpul studiului, 12 pacienți netratați anterior au suferit 14 interventii chirurgicale. Varsta medie a pacientului la momentul primei utilizări a factorului VIII de coagulare a sângelui a fost de 7 luni (de la 3 zile la 67 de luni) și durata medie utilizarea factorului VIII de coagulare a sângelui într-un studiu clinic a fost de 100 de zile (interval de la 1 la 553 de zile).
Există informații despre existența unei relații între formarea inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui și reacțiile alergice, prin urmare, odată cu dezvoltarea reacțiilor alergice, pacientul trebuie examinat pentru prezența inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui. La pacienții cu inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui, riscul de anafilaxie poate fi crescut cu utilizarea ulterioară a factorului VIII de coagulare a sângelui. Prin urmare, prima administrare a factorului VIII de coagulare a sângelui trebuie efectuată așa cum este prescris de medicul curant sub supraveghere medicalăîn condiţii care ne permit să asigurăm necesarul îngrijire medicală cu dezvoltarea reacțiilor alergice.
Măsurile standard pentru prevenirea bolilor infecțioase care pot fi cauzate de utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau ser uman includ selecția donatorilor, screening-ul donațiilor individuale și a grupurilor de ser sanguin pentru markeri specifici ai bolilor infecțioase, introducerea unor etapele de inactivare și îndepărtare a microorganismelor în producția de medicamente. Dar atunci când se utilizează medicamente care sunt preparate din sânge sau ser uman, riscul de transmitere a microorganismelor care provoacă boli infecțioase nu poate fi exclus complet. Acest lucru se aplică și microorganismelor noi sau necunoscute. Aceste măsuri de prevenire a bolilor infecțioase sunt considerate eficiente împotriva virusurilor încapsulate (virusul imunodeficienței umane, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C) și virusul hepatitic neîncapsulat A. Aceste măsuri de prevenire a bolilor infecțioase pot avea o eficiență limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum ar fi parvovirusul. B19. Infecţie care este cauzată de parvovirusul B19 poate avea consecințe serioase pentru femeile în timpul sarcinii (infecție fetală) și pacienții cu imunodeficiență sau eritropoieză crescută (de exemplu, cu anemie hemolitică). La pacienții care primesc în mod regulat și repetat medicamentele factorul VIII de coagulare derivat din ser uman, trebuie luată în considerare vaccinarea adecvată împotriva hepatitei A și B.
Pentru a stabili o legătură între pacient și lotul de medicament, se recomandă ca de fiecare dată când este utilizat factorul VIII de coagulare, să fie înregistrate numele și numărul lotului medicamentului.

Când se utilizează factorul VIII de coagulare, trebuie avută grijă când se realizează potențialul specii periculoase activități care necesită concentrare și viteză crescută a reacțiilor psihomotorii (inclusiv control vehicule, mecanisme), deoarece este posibilă dezvoltarea durerilor de cap, tinitusului, hipotensiunii arteriale și altele reactii adverse, care poate avea Influență negativă pentru a desfășura aceste tipuri de activități. Odată cu dezvoltarea unor astfel de reacții adverse, este necesar să se renunțe la efectuarea activităților potențial periculoase care necesită o concentrare crescută a atenției și viteza reacțiilor psihomotorii (inclusiv conducerea vehiculelor, mecanisme).

Contraindicații de utilizare

Hipersensibilitate (inclusiv la componente auxiliare medicament).

Restricții de utilizare

Sarcina, alaptarea.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Deoarece hemofilia A este rară la femei, experiența cu utilizarea factorului VIII de coagulare a sângelui la femei în timpul sarcinii și în timpul alaptarea absent. Factorul VIII de coagulare a sângelui la femei în timpul sarcinii și alăptării trebuie utilizat numai dacă citiri absolute când beneficiul aşteptat pentru mamă este mai mare risc posibil pentru fat sau copil.

Efectele secundare ale factorului VIII de coagulare

Sistemul nervos, psihicul și organele senzoriale: durere de cap, anxietate, zgomot în urechi.
Sistemul cardiovascular, sângele (hemostaza, hematopoieza) și sistem limfatic: hipotensiune arterială, înroșire, tahicardie.
Sistem digestiv: greață, vărsături.
Sistemul respirator: senzație de compresie toracică, respirație șuierătoare.
Sistemul imunitar: reacții de hipersensibilitate, șoc anafilactic, reacții alergice, anafilaxie severă, angioedem, urticarie generalizată, urticarie locală.
Tulburări generale și reacții la locul injectării: senzație de arsură la locul injectării, senzație de furnicături la locul injectării, frisoane, apatie, creșterea temperaturii corpului.
Indicatori de laborator: formarea de anticorpi la factorul VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin.

Interacțiunea factorului VIII de coagulare a sângelui cu alte substanțe

Nu există date privind interacțiunea factorului VIII de coagulare a sângelui cu alte medicamente.
Altele nu trebuie folosite medicamente odată cu introducerea factorului VIII de coagulare a sângelui.

Supradozaj

Nu au existat cazuri de supradozaj cu factor VIII de coagulare a sângelui. Se recomandă să nu se depășească doza prescrisă de factor VIII de coagulare.

Denumirile comerciale ale medicamentelor cu substanța activă factor VIII de coagulare a sângelui

Agemfil A
Antihemofil factorul uman-M(AHF-M)
Beriat
Hemoctină
Hemophilus M
Imunat
Koate-DVI
Coate-HP
Criobulina TIM 3
Crioprecipitat
LongEight
Octavi
Octanat
Fundy
Hemate P
Emoklot D.I.

Medicamente combinate:
Factorul VIII de coagulare a sângelui + factorul von Willebrand: Vilate, Hemate® P.