Reproduktivna disfunkcija. Uzroci reproduktivne disfunkcije u žena

Totalna informacija

Reproduktivni proces ili ljudska reprodukcija provodi se višečlanim sustavom reproduktivnih organa, koji osiguravaju sposobnost spolnih stanica za oplodnju, začeće, predimplantaciju i implantaciju zigote, intrauterini razvoj embrija, embrija i fetusa, reproduktivni funkcija žene, kao i priprema tijela novorođenčeta za nove uvjete postojanja u okolišu vanjskom okruženju.

Ontogeneza reproduktivnih organa je komponenta genetski program za cjelokupni razvoj organizma, usmjeren na osiguranje optimalnih uvjeta za reprodukciju potomstva, počevši od formiranja spolnih žlijezda i spolnih stanica koje proizvode, njihove oplodnje do rođenja zdravog djeteta.

Trenutno se identificira zajednička genska mreža odgovorna za ontogenezu i formiranje organa reproduktivnog sustava. Uključuje: 1200 gena uključenih u razvoj maternice, 1200 gena prostate, 1200 gena testisa, 500 gena jajnika i 39 gena koji kontroliraju diferencijaciju spolnih stanica. Među njima su identificirani geni koji određuju smjer diferencijacije bipotencijalnih stanica prema muškom ili ženskom tipu.

Sve poveznice reproduktivni proces izrazito su osjetljivi na negativne utjecaje čimbenika okoliša, što dovodi do reproduktivne disfunkcije, muške i ženske neplodnosti te pojave genetskih i negenetskih bolesti.

ONTOGENEZA ORGANA REPRODUKTIVNOG SUSTAVA

Rana ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organa počinje pojavom primarnih spolnih stanica ili gonocita, koji se otkrivaju već kod

stadij dvotjednog embrija. Gonociti migriraju iz područja crijevnog ektoderma kroz endoderm žumanjčane vrećice u područje primordija gonada ili genitalnih grebena, gdje se dijele mitozom, tvoreći skup budućih spolnih stanica (do 32. dana embriogeneze). Kronologija i dinamika daljnje diferencijacije gonocita ovisi o spolu organizma u razvoju, dok je ontogeneza spolnih žlijezda povezana s ontogenezom organa mokraćnog sustava i nadbubrežnih žlijezda, koji zajedno tvore spol.

Na samom početku ontogeneze, u trotjednom embriju, u području nefrogene vrpce (derivat intermedijarnog mezoderma), rudiment tubula primarnog bubrega (pre-bubreg) ili pronefros. U 3-4 tjednu razvoja, kaudalno od tubula pronefrosa (područje nefrotoma), formira se rudiment primarnog bubrega ili mezonefros. Do kraja 4. tjedna na ventralnoj strani mezonefrosa počinju se formirati primordije gonada koje se razvijaju iz mezotela i predstavljaju indiferentne (bipotencijalne) stanične tvorevine, a pronefrotski tubuli (dukti) spajaju se s tubulima mezonefrosa, koji su tzv. Wolffovi kanali. Zauzvrat, paramezonefrik, odn müllerovi kanali nastaju od područja intermedijarnog mezoderma, koji su odvojeni pod utjecajem Wolffovog kanala.

Na distalnom kraju svakog od dva Wolffova kanala, u području njihovog ulaska u kloaku, formiraju se izdanci u obliku ureteričnih rudimenata. U 6-8 tjednu razvoja rastu u intermedijarni mezoderm i formiraju tubule metanefros- ovo je sekundarni ili konačni (definitivni) bubreg, formiran od stanica koje potječu iz stražnjih dijelova Wolffijevih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa.

Sada pogledajmo ontogenezu ljudskog biološkog spola.

Tvorba muškog roda

Formiranje muškog spola počinje u 5-6 tjednu razvoja embrija transformacijama Wolffovih kanala i završava do 5. mjeseca fetalnog razvoja.

U 6-8 tjednu razvoja embrija, iz derivata stražnjih dijelova Wolffovih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa, mezenhim raste uz gornji rub primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu) , koji se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, ulijevajući se u njegov kanal i daje

početak sjemenovodnih cijevi testisa. Ekskretorni putevi nastaju iz Wolffijevih kanala. Srednji dio Wolffovih vodova produljuje se i pretvara u eferentne kanale, a iz donjeg dijela nastaju sjemeni mjehurići. Gornji dio duktusa primarnog bubrega postaje epididimis (epididimis), a donji dio duktusa postaje eferentni kanal. Nakon toga se Müllerovi kanali reduciraju (atrofiraju), a ostaju samo gornji krajevi (morgania hydatid) i donji krajevi (muška maternica). Potonji se nalazi u debljini prostate (prostate) na mjestu gdje vas deferens ulazi u uretru. Prostata, testisi i Cooperove (bulbouretralne) žlijezde razvijaju se iz epitela stijenke genitourinarni sinus(mokraćna cijev) pod utjecajem testosterona, čija razina u krvi fetusa od 3-5 mjeseci dostiže onu u krvi spolno zrelog muškarca, što osigurava maskulinizaciju spolnih organa.

Pod kontrolom testosterona razvijaju se strukture unutarnjih muških spolnih organa iz Wolffovih kanalića i tubula gornjeg mezonefrosa, a pod utjecajem dihidrotestosterona (derivat testosterona) formiraju se vanjske muške spolne organe. Mišićni i vezivnotkivni elementi prostate razvijaju se iz mezenhima, a lumeni prostate nastaju nakon rođenja u pubertet. Penis se formira od rudimenta glave penisa u genitalnom tuberkulumu. U tom slučaju spolni nabori srastaju i tvore kožni dio skrotuma, u koji kroz ingvinalni kanal urastaju izbočine peritoneuma, u koje se zatim pomiču testisi. Pomicanje testisa u zdjelicu na mjesto budućih ingvinalnih kanala počinje u 12-tjednom embriju. Ovisi o djelovanju androgena i korionskog hormona, a nastaje zbog pomicanja anatomskih struktura. Testisi prolaze kroz ingvinalne kanale i dosežu skrotum tek sa 7-8 mjeseci razvoja. Ako je spuštanje testisa u skrotum odgođeno (zbog raznih razloga, uključujući genetski), razvija se jednostrani ili bilateralni kriptorhidizam.

Tvorba ženskog roda

Formiranje ženskog spola događa se uz sudjelovanje Müllerovih kanala, iz kojih se u 4-5 tjedana razvoja formiraju rudimenti unutarnjih ženskih spolnih organa: maternica, jajovodi,

gornje dvije trećine vagine. Kanalizacija vagine, stvaranje šupljine, tijela i cerviksa događa se samo u fetusa starog 4-5 mjeseci razvojem mezenhima iz baze tijela primarnog bubrega, što pridonosi razaranju slobodnih krajeva bubrega. reproduktivne vrpce.

Medula jajnika nastaje od ostataka tijela primarnog bubrega, a iz spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavljaju rasti spolne vrpce u kortikalni dio budućih jajnika. Kao rezultat daljnjeg klijanja, ti se konci dijele na primordijalne folikule, od kojih se svaki sastoji od gonocita okruženog slojem folikularnog epitela - to je rezerva za formiranje budućih zrelih oocita (oko 2 tisuće) tijekom ovulacije. Urastanje spolnih vrpci nastavlja se i nakon rođenja djevojčice (do kraja prve godine života), ali se novi primordijalni folikuli više ne stvaraju.

Na kraju prve godine života mezenhim odvaja početak spolnih vrpci od spolnih grebena, a taj sloj tvori vezivnotkivnu (albuginea) membranu jajnika, na čijem se vrhu nalaze ostaci genitalnih grebena. sačuvan u obliku neaktivnog germinativnog epitela.

Razine spolne diferencijacije i njihovi poremećaji

Ljudski spol usko je povezan s karakteristikama ontogeneze i reprodukcije. Postoji 8 razina razlikovanja spolova:

Genetski spol (molekularni i kromosomski), odnosno spol na razini gena i kromosoma;

Gametski spol, odnosno morfogenetska struktura muških i ženskih spolnih stanica;

Gonadni spol, odnosno morfogenetska struktura testisa i jajnika;

Hormonski spol, odnosno ravnoteža muških ili ženskih spolnih hormona u tijelu;

Somatski (morfološki) spol, odnosno antropometrijski i morfološki podaci o spolnim organima i sekundarnim spolnim obilježjima;

Mentalni rod, odnosno mentalno i spolno samoodređenje pojedinca;

Društveni rod, odnosno određivanje uloge pojedinca u obitelji i društvu;

Građanski spol, odnosno spol evidentiran prilikom izdavanja putovnice. Također se naziva rodno obrazovanje.

Kada se poklope sve razine spolne diferencijacije i normaliziraju sve karike reproduktivnog procesa, razvija se osoba s normalnim biološkim muškim ili ženskim spolom, normalnom spolnom i generativnom potencijom, spolnim identitetom, psihoseksualnom orijentacijom i ponašanjem.

Dijagram odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi prikazan je na sl. 56.

Početkom spolne diferencijacije treba smatrati 5 tjedana embriogeneze, kada se proliferacijom mezenhima formira genitalni tuberkulum, koji potencijalno predstavlja ili rudiment glavića penisa ili rudiment klitorisa - to ovisi o formiranju budućeg biološkog seks. Otprilike od tog vremena, genitalni se nabori transformiraju ili u skrotum ili u stidne usne. U drugom slučaju, primarni genitalni otvor otvara se između genitalnog tuberkula i genitalnih nabora. Bilo koja razina spolne diferencijacije usko je povezana s formiranjem normalne reproduktivne funkcije i njezinih poremećaja, praćenih potpunom ili nepotpunom neplodnošću.

Genetski spol

Razina gena

Gensku razinu spolne diferencijacije karakterizira ekspresija gena koji određuju smjer spolne diferencijacije bipotencijalnih staničnih formacija (vidi gore) bilo prema muškom ili ženskom tipu. Govorimo o cijeloj mreži gena, uključujući gene smještene i na gonosomima i na autosomima.

Od kraja 2001. godine 39 gena klasificirano je kao geni koji kontroliraju ontogenezu reproduktivnih organa i diferencijaciju zametnih stanica (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001.). Navodno ih je sada još više. Pogledajmo najvažnije od njih.

Nema sumnje da središnje mjesto u mreži genetske kontrole diferencijacije muškog spola pripada genu SRY. Ovaj gen s jednom kopijom, bez introna, lokaliziran je u distalnom dijelu kratkog kraka Y kromosoma (Yp11.31-32). Proizvodi faktor determinacije testisa (TDF), koji se također nalazi u XX muškaraca i XY žena.

Riža. 56. Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi (prema Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001.). Geni uključeni u diferencijaciju gonada i ontogenezu genitalnih organa: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni i hormonski receptori: FSH (folikulostimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon), AMH (anti-Mullerov hormon), AMHR (AMHR receptorski gen), T, AR (androgeni receptorski gen), GnRH (gonadotropin-oslobađajući hormonski gen). ), GnRH-R (GnRH receptor gen), LH-R (LH receptor gen), FSH-R (FSH receptor gen). Znakovi: "-" i "+" označavaju odsutnost i prisutnost učinka

U početku dolazi do aktivacije SRY gena u Sertolijevim stanicama, koje proizvode anti-Müllerov hormon, koji utječe na Leydigove stanice koje su osjetljive na njega, što inducira razvoj sjemenih tubula i regresiju Müllerovih kanalića u muškom tijelu u razvoju. Velik broj točkastih mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola pronađen je u ovom genu.

Konkretno, gen SRY može biti izbrisan na kromosomu Y, a tijekom konjugacije kromosoma u profazi prve mejotičke diobe može se translocirati na kromosom X ili bilo koji autosom, što također dovodi do disgeneze gonada i/ili inverzije spola. .

U drugom slučaju razvija se organizam XY žene koja ima spolne žlijezde poput vrpce sa ženskim vanjskim genitalijama i feminizaciju tijela (vidi dolje).

U isto vrijeme, vjerojatno je formiranje XX-muškog organizma, karakteriziranog muškim fenotipom sa ženskim kariotipom - to je de la Chapelleov sindrom (vidi dolje). Translokacija gena SRY na kromosom X tijekom mejoze kod muškaraca javlja se s učestalošću od 2% i praćena je teškim poremećajima spermatogeneze.

Posljednjih godina uočeno je da proces muške spolne diferencijacije uključuje niz gena koji se nalaze izvan SRY lokusa (ima ih nekoliko desetaka). Na primjer, normalna spermatogeneza zahtijeva ne samo prisutnost muških diferenciranih gonada, već i ekspresiju geni koji kontroliraju razvoj zametnih stanica. Ti geni uključuju gen faktora azoospermije AZF (Yq11), čije mikrodelecije uzrokuju poremećaje spermatogeneze; kod njih se opaža i gotovo normalan broj spermija i oligozoospermija. Važnu ulogu imaju geni koji se nalaze na X kromosomu i autosomima.

Ako je lokaliziran na X kromosomu, to je gen DAX1. Lokaliziran je u Xp21.2-21.3, u takozvanom dozno osjetljivom lokusu promjene spola (DDS). Smatra se da je ovaj gen normalno izražen kod muškaraca i uključen je u kontrolu razvoja njihovih testisa i nadbubrežnih žlijezda, što može dovesti do adrenogenitalnog sindroma (AGS). Na primjer, utvrđeno je da je duplikacija DDS regije povezana s promjenom spola kod XY pojedinaca, a njen gubitak povezan je s muškim fenotipom i X-vezanom kongenitalnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Ukupno su identificirane tri vrste mutacija u genu DAX1: velike delecije, jednonukleotidne delecije i supstitucije baza. Sve one dovode do hipoplazije kore nadbubrežne žlijezde i hipoplazije testisa zbog poremećene diferencijacije.

regrutiranje steroidogenih stanica tijekom ontogeneze nadbubrežnih i spolnih žlijezda, što se manifestira kao AGS i hipogonadotropni hipogonadizam zbog nedostatka glukokortikoida, mineralokortikoida i testosterona. U takvih bolesnika opažaju se teški poremećaji spermatogeneze (do njezine potpune blokade) i displazija stanične strukture testisa. Iako pacijenti razvijaju sekundarne spolne karakteristike, kriptorhidizam se često opaža zbog nedostatka testosterona tijekom migracije testisa u skrotum.

Drugi primjer lokalizacije gena na X kromosomu je gen SOX3, koji pripada obitelji SOX i jedan je od ranih razvojnih gena (vidi Poglavlje 12).

U slučaju lokalizacije gena na autosomima, to je prije svega gen SOX9, koji je srodan genu SRY i sadrži HMG kutiju. Gen je lokaliziran na dugom kraku kromosoma 17 (17q24-q25). Njegove mutacije uzrokuju kampomeličnu displaziju, koja se očituje višestrukim abnormalnostima kostura i unutarnjih organa. Osim toga, mutacije gena SOX9 dovode do XY spolne inverzije (pacijenti sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom). U takvih su bolesnika vanjske genitalije razvijene prema ženskom tipu ili imaju dualnu strukturu, a njihove disgenetske gonade mogu sadržavati pojedinačne spolne stanice, ali su češće predstavljene prugastim strukturama (žicama).

Sljedeći geni su skupina gena koji reguliraju transkripciju tijekom diferencijacije stanica uključenih u ontogenezu gonada. Među njima su geni WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Štoviše, prva 2 gena uključena su u primarnu, a druga dva gena - u sekundarno određivanje spola.

Primarno određivanje spolnih žlijezda prema spolu počinje sa 6 tjedana starosti embrija, a sekundarnu diferencijaciju uzrokuju hormoni koje proizvode testisi i jajnici.

Pogledajmo neke od ovih gena. Konkretno, gen WT1, lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 11 (11p13) i povezan s Wilmsovim tumorom. Njegova ekspresija se nalazi u intermedijarnom mezodermu, diferencirajući mezenhim metanefrosa i gonade. Pokazana je uloga ovog gena kao aktivatora, koaktivatora, pa čak i transkripcijskog represora, neophodnog već u fazi bipotencijalnih stanica (prije faze aktivacije gena SRY).

Pretpostavlja se da je gen WT1 odgovoran za razvoj genitalnog tuberkuloze i regulira oslobađanje stanica iz celomičnog epitela, čime nastaju Sertolijeve stanice.

Također se vjeruje da mutacije u genu WT1 mogu uzrokovati promjenu spola kada su regulatorni čimbenici uključeni u spolnu diferencijaciju manjkavi. Ove su mutacije često povezane sa sindromima karakteriziranim autosomno dominantnim nasljeđem, uključujući WAGR sindrom, Denis-Drash sindrom i Frazierov sindrom.

Na primjer, WAGR sindrom je uzrokovan delecijom gena WT1 i praćen je Wilmsovim tumorom, anirijom, kongenitalnim malformacijama genitourinarnog sustava, mentalnom retardacijom, gonadalnom disgenezom i predispozicijom za gonadoblastome.

Denis-Drashov sindrom uzrokovan je missense mutacijom gena WT1 i samo se ponekad kombinira s Wilmsovim tumorom, no gotovo uvijek je karakteriziran ranom manifestacijom teške nefropatije s gubitkom proteina i poremećajima spolnog razvoja.

Frazierov sindrom uzrokovan je mutacijom na mjestu splice donora eksona 9 gena WT1 i očituje se disgenezom gonada (ženski fenotip s muškim kariotipom), kasnom nefropatijom i žarišnom sklerozom glomerula bubrega.

Razmotrimo i gen SF1, lokaliziran na kromosomu 9 i koji djeluje kao aktivator (receptor) transkripcije gena uključenih u biosintezu steroidnih hormona. Produkt ovog gena aktivira sintezu testosterona u Leydigovim stanicama i regulira ekspresiju enzima koji kontroliraju biosintezu steroidnih hormona u nadbubrežnim žlijezdama. Osim toga, gen SF1 regulira ekspresiju gena DAX1, koji ima mjesto SF1 u svom promotoru. Pretpostavlja se da tijekom morfogeneze jajnika gen DAX1 sprječava transkripciju gena SOX9 potiskivanjem transkripcije gena SF1. I konačno, gen CFTR, poznat kao gen za cističnu fibrozu, nasljeđuje se autosomno recesivno. Ovaj gen je lokaliziran na dugom kraku kromosoma 7 (7q31) i kodira protein odgovoran za transmembranski transport iona klora. Razmatranje ovog gena je prikladno, budući da se u muških nositelja mutantnog alela CFTR gena često opaža bilateralna odsutnost sjemenovoda i abnormalnosti epididimisa, što dovodi do opstruktivne azoospermije.

Kromosomska razina

Kao što znate, jajašce uvijek nosi jedan X kromosom, dok spermij nosi ili jedan X kromosom ili jedan Y kromosom (njihov omjer je približno isti). Ako je jajašce oplođeno

nastaje od spermija s kromosomom X, budući organizam razvija ženski spol (kariotip: 46, XX; sadrži dva identična gonosoma). Ako je jajna stanica oplođena spermijem s Y kromosomom, nastaje muški spol (kariotip: 46, XY; sadrži dva različita gonosoma).

Dakle, formiranje muškog spola normalno ovisi o prisutnosti jednog X i jednog Y kromosoma u kromosomskom setu. Y kromosom ima odlučujuću ulogu u spolnoj diferencijaciji. Ako ga nema, onda se spolna diferencijacija odvija prema ženskom tipu, bez obzira na broj X kromosoma. Trenutno su identificirana 92 ​​gena na Y kromosomu. Osim gena koji tvore muški spol, sljedeći su lokalizirani na dugom kraku ovog kromosoma:

GBY (gonadoblastoma gen) ili onkogen koji inicira tumor u disgenetičnim gonadama koje se razvijaju u mozaičnim oblicima s kariotipom 45,X/46,XY u osoba s muškim i ženskim fenotipom;

GCY (lokus kontrole rasta), smješten proksimalno od dijela Yq11; njegov gubitak ili prekid sekvenci uzrokuje nizak rast;

SHOX (lokus pseudoautosomalne regije I), uključen u kontrolu rasta;

Proteinski gen stanične membrane ili H-Y antigen histokompatibilnosti, prethodno pogrešno smatran glavnim čimbenikom u određivanju spola.

Sada pogledajmo genetske spolne poremećaje na kromosomskoj razini. Ova vrsta poremećaja obično je povezana s neispravnom segregacijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, kao i s kromosomskim i genomskim mutacijama, zbog čega, umjesto dva identična ili dva različita gonosoma i autosoma, može doći do biti:

Numeričke abnormalnosti kromosoma, u kojima kariotip otkriva jedan ili više dodatnih gonosoma ili autosoma, odsutnost jednog od dva gonosoma ili njihove mozaičke varijante. Primjeri takvih poremećaja uključuju: Klinefelterove sindrome - polisomija na X kromosomu u muškaraca (47, XXY), polisomija na Y kromosomu u muškaraca (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X kromosomu u žena (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija na X kromosomu kod žena, 45, X0), mozaični slučajevi aneuploidije na gonosomima; marker

Ili mini-kromosomi izvedeni iz jednog od gonosoma (njegovi derivati), kao i sindromi autosomne ​​trisomije, uključujući Downov sindrom (47, XX, +21), Patauov sindrom (47, XY, +13) i Edwardsov sindrom (47, XX, +18)). Strukturne abnormalnosti kromosoma, u kojima se u kariotipu otkriva dio jednog gonosoma ili autosoma, što se definira kao mikro- i makrodelecije kromosoma (gubitak pojedinačnih gena odnosno cijelih dijelova). Mikrodelecije uključuju: deleciju dijela dugog kraka kromosoma Y (lokus Yq11) i pridruženi gubitak lokusa AZF ili faktora azoospermije, kao i deleciju gena SRY, što dovodi do poremećaja spermatogeneze, diferencijacije gonada i XY spolna inverzija. Konkretno, AZF lokus sadrži niz gena i obitelji gena odgovornih za određene faze spermatogeneze i plodnosti kod muškaraca. Lokus ima tri aktivne podregije: a, b i c. Lokus je prisutan u svim stanicama osim u crvenim krvnim stanicama. Međutim, lokus je aktivan samo u Sertolijevim stanicama.

Vjeruje se da je stopa mutacije AZF lokusa 10 puta veća od stope mutacije u autosomima. Uzrok muške neplodnosti je visokog rizika prijenos Y-delecija koje utječu na ovaj lokus na sinove. Posljednjih godina testiranje lokusa postalo je obvezno pravilo tijekom in vitro oplodnje (IVF), kao i kod muškaraca s brojem spermija manjim od 5 milijuna/ml (azoospermija i teška oligospermija).

Makrodelecije uključuju: de la Chapelleov sindrom (46, XX-muškarac), Wolf-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom "krika mačke" (46, XY, 5p-), sindrom djelomične monosomije kromosoma 9 (46, XX, 9r-). Na primjer, de la Chapelle sindrom je hipogonadizam s muškim fenotipom, muškom psihosocijalnom orijentacijom i ženskim genotipom. Klinički je sličan Klinefelterovom sindromu, u kombinaciji s hipoplazijom testisa, azoospermijom, hipospadijom (nedostatkom testosterona zbog intrauterine insuficijencije njegove sinteze Leydigovim stanicama), umjerenom ginekomastijom, očnim simptomima, oštećenom srčanom provodljivošću i zastojem u rastu. Patogenetski mehanizmi usko su povezani s mehanizmima pravog hermafroditizma (vidi dolje). Obje se patologije razvijaju sporadično, često u istim obiteljima; većina slučajeva SRY je negativna.

Osim mikro- i makrodelecija, razlikuju se peri- i paracentrične inverzije (dijel kromosoma okreće se za 180° unutar kromosoma zahvaćajući centromeru ili unutar kraka bez zahvaćanja centromere). Prema najnovijoj nomenklaturi kromosoma, inverzija je označena simbolom Ph. U bolesnika s neplodnošću i pobačajem često se otkriva mozaična spermatogeneza i oligospermija povezana s inverzijama sljedećih kromosoma:

kromosom 1; Često se opaža Ph 1p34q23, uzrokujući potpunu blokadu spermatogeneze; Ph 1p32q42 otkriva se rjeđe, što dovodi do blokade spermatogeneze u fazi pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Recipročne i nerecipročne translokacije (međusobna jednaka i nejednaka izmjena između nehomolognih kromosoma) javljaju se između kromosoma svih klasificiranih skupina. Primjer recipročne translokacije je Y-autosomna translokacija, praćena poremećenom spolnom diferencijacijom, reprodukcijom i neplodnošću u muškaraca zbog aplazije spermatogenog epitela, inhibicije ili blokade spermatogeneze. Drugi primjer su rijetke translokacije između X-Y, Y-Y gonosoma. Fenotip u takvih pacijenata može biti ženski, muški ili dualni. U muškaraca s Y-Y translokacijom opaža se oligo ili azoospermija kao rezultat djelomičnog ili potpunog blokiranja spermatogeneze u fazi formiranja spermatocita I.

Posebna klasa su translokacije Robertsonovog tipa između akrocentričnih kromosoma. Javljaju se kod muškaraca s poremećenom spermatogenezom i/ili neplodnošću češće od recipročnih translokacija. Na primjer, Robertsonova translokacija između kromosoma 13 i 14 dovodi ili do potpunog odsustva spermatogonija u sjemenim tubulima ili do manjih promjena u njihovom epitelu. U drugom slučaju, muškarci mogu održati plodnost, iako najčešće pokazuju blokadu spermatogeneze u fazi spermatocita. U klasu translokacija također spadaju policentrični ili dicentrični kromosomi (s dvije centromere) i prstenasti kromosomi (centrični prstenovi). Prvi nastaju kao rezultat razmjene dvaju središnjih fragmenata homolognih kromosoma, otkrivaju se u bolesnika s reproduktivnim poremećajima. Potonje su strukture zatvorene u prsten koji uključuje centromeru. Njihov nastanak povezan je s oštećenjem oba kraka kromosoma, što rezultira slobodnim krajevima njegovog fragmenta

Gametski seks

Da bismo ilustrirali moguće uzroke i mehanizme kršenja gametske razine spolne diferencijacije, razmotrimo, na temelju podataka elektronske mikroskopije, proces stvaranja gameta tijekom normalne mejoze. Na sl. Slika 57 prikazuje model sinaptonemalnog kompleksa (SC), koji odražava slijed događaja tijekom sinapse i desinapse kromosoma uključenih u crossing over.

U početnoj fazi prve diobe mejoze, koja odgovara kraju interfaze (stadij proleptotena), homologni roditeljski kromosomi su dekondenzirani, au njima su vidljivi aksijalni elementi koji se počinju formirati. Svaki od dva elementa uključuje dvije sestrinske kromatide (1 i 2, odnosno 3 i 4). U ovoj i sljedećoj (drugoj) fazi - leptotenu - dolazi do izravnog stvaranja aksijalnih elemenata homolognih kromosoma (vidljive su kromatinske petlje). Početak treće faze – zigotene – karakterizira priprema za sastavljanje središnjeg elementa SC, a na kraju sinapsa zigotene odn. konjugacija(držeći se

Riža. 57. Model sinaptonemalnog kompleksa (prema Preston D., 2000). Brojevi 1, 2 i 3, 4 označavaju sestrinske kromatide homolognih kromosoma. Ostala objašnjenja data su u tekstu

duljina) dva lateralna elementa SC-a, koji zajedno tvore središnji element ili bivalent, uključujući četiri kromatide.

Tijekom zigotene, homologni kromosomi usmjereni su svojim telomernim krajevima prema jednom od polova jezgre. Formiranje središnjeg elementa SC-a potpuno je završeno u sljedećoj (četvrtoj) fazi - pahitenu, kada se kao rezultat procesa konjugacije formira haploidan broj spolnih bivalenata. Svaki bivalent ima četiri kromatide - to je takozvana kromomerna struktura. Počevši od stadija pahitena, spolni dvovalent postupno prelazi na periferiju stanične jezgre, gdje se transformira u gusto rasplodno tijelo. U slučaju muške mejoze, to će biti spermij prvog reda. Na sljedećem (petom) stupnju – diplotenu – završava sinapsa homolognih kromosoma i dolazi do njihove desinapse ili međusobnog odbijanja. U tom se slučaju SC postupno smanjuje i zadržava samo u područjima kijazmata ili zonama u kojima izravno dolazi do križanja ili rekombinacijske izmjene nasljednog materijala između kromatida (vidi Poglavlje 5). Takve zone se nazivaju rekombinacijski čvorovi.

Prema tome, kijazam je područje kromosoma u kojem dvije od četiri kromatide spolnog bivalenta ulaze u međusobno križanje. Kijazme su te koje drže homologne kromosome u jednom paru i osiguravaju divergenciju homologa na različite polove u anafazi I. Odbijanje koje se događa u diplotenu nastavlja se u sljedećoj (šestoj) fazi - dijakinezi, kada dolazi do modifikacije aksijalnih elemenata s odvajanjem kromatidnih osi. Dijakineza završava kondenzacijom kromosoma i razaranjem jezgrene membrane, što odgovara prijelazu stanica u metafazu I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksijalnih elemenata ili dvije bočne (ovalne) niti - šipke središnjeg prostora SC s oblikovanjem tankih poprečnih linija između njih. U središnjem prostoru SC između bočnih štapića vidljiva je gusta zona preklapajućih poprečnih linija, a vidljive su i kromatinske petlje koje se protežu od bočnih štapića. Svjetlija elipsa u središnjem prostoru SC je rekombinacijski nodul. Tijekom daljnje mejoze (na primjer, muške) na početku anafaze II, četiri kromatide se razilaze, tvoreći univalente duž odvojenih gonosoma X i Y, i tako se iz svake stanice koja se dijeli formiraju četiri sestrinske stanice ili spermatide. Svaki spermatid ima haploidni set

kromosoma (reduciran za polovicu) i sadrži rekombinirani genetski materijal.

U razdoblju puberteta u muškom tijelu spermatide ulaze u spermatogenezu i zahvaljujući nizu morfofizioloških transformacija pretvaraju se u funkcionalno aktivne spermatozoide.

Gametski spolni poremećaji rezultat su ili poremećene genetske kontrole migracije primordijalnih zametnih stanica (PPC) u anlage gonade, što dovodi do smanjenja broja ili čak potpunog izostanka Sertolijevih stanica (Sertoli stanični sindrom), ili rezultat pojave mejotičkih mutacija koje uzrokuju poremećaj konjugacije homolognih kromosoma u zigotenu.

U pravilu, poremećaji gametskog spola uzrokovani su abnormalnostima kromosoma u samim gametama, što se, na primjer, u slučaju muške mejoze očituje oligo-, azoo- i teratozoospermijom, što negativno utječe na reproduktivnu sposobnost muškarca. .

Dokazano je da abnormalnosti kromosoma u spolnim stanicama dovode do njihove eliminacije, smrti zigote, embrija, fetusa i novorođenčeta, uzrokuju apsolutnu i relativnu mušku i žensku neplodnost te su uzroci spontanih pobačaja, izostalih trudnoća, mrtvorođenčadi, rađanja djeteta. djece s nedostacima u razvoju i rane smrtnosti dojenčadi.

Gonadni spolni odnos

Diferencijacija gonadnog spola uključuje stvaranje morfogenetske strukture gonada u tijelu: testisa ili jajnika (vidi sliku 54 gore).

Kada su promjene u spolu gonada uzrokovane genetskim i okolišnim čimbenicima, glavni poremećaji su: dob-

Riža. 58. Shematski prikaz središnjeg prostora sinaptonemalnog kompleksa (prema Sorokina T.M., 2006.)

nezija ili gonadalna disgeneza (uključujući miješani tip) i pravi hermafroditizam. Reproduktivni sustav oba spola razvijaju se na početku intrauterine ontogeneze prema jedinstvenom planu usporedno s razvojem sustava za izlučivanje i nadbubrežnih žlijezda - tzv. indiferentna pozornica. Prvo formiranje reproduktivnog sustava u obliku celomskog epitela događa se u embriju na površini primarnog bubrega - Wolffova tijela. Zatim dolazi stadij gonoblasta (epitel genitalnih grebena), iz kojeg se razvijaju gonociti. Okruženi su folikularnim epitelnim stanicama koje osiguravaju trofizam.

Niti koji se sastoje od gonocita i folikularnih stanica ulaze u stromu primarnog bubrega iz genitalnih grebena, a u isto vrijeme Müllerov (paramezonefrijski) kanal ide od tijela primarnog bubrega do kloake. Zatim dolazi odvojen razvoj muških i ženskih spolnih žlijezda. Ono što se događa je sljedeće:

A. Muški rod. Mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (kabel), koja se dijeli, povezuje se s tubulima primarnog bubrega, ulijeva se u njegov kanal i dovodi do sjemenih tubula testisa. U ovom slučaju, eferentni tubuli nastaju iz bubrežnih tubula. Nakon toga, gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa, a donji dio se pretvara u vas deferens. Testisi i prostata razvijaju se iz stijenke urogenitalnog sinusa.

Djelovanje muških spolnih hormona (androgena) ovisi o djelovanju hormona prednje hipofize. Proizvodnja androgena osigurava se zajedničkim izlučivanjem intersticijskih stanica testisa, spermatogenog epitela i potpornih stanica.

Prostata je žljezdano-mišićni organ koji se sastoji od dva bočna režnja i istmusa (srednjeg režnja). U prostati postoji oko 30-50 žlijezda, njihov sekret ispušta u sjemenovod u trenutku ejakulacije. Produktima koje izlučuju sjemeni mjehurići i prostata (primarni spermatozoidi), dok se kreću duž sjemenovoda i uretre, dodaju se mukoidni i slični produkti bulbouretralnih žlijezda ili Cooperovih stanica (u gornjem dijelu uretre). Svi ovi produkti se miješaju i izlaze u obliku definitivne sperme - tekućine blago alkalne reakcije, koja sadrži spermu i sadrži tvari potrebne za njihov rad: fruktozu, limunsku kiselinu,

cink, kalcij, ergotonin, niz enzima (proteinaze, glukozidaze i fosfataze).

B.Žena. Mezenhim se razvija na dnu tijela primarnog bubrega, što dovodi do uništenja slobodnih krajeva reproduktivnih vrpci. U ovom slučaju, kanal primarnog bubrega atrofira, a Müllerov kanal, naprotiv, diferencira se. Njegovi gornji dijelovi postaju jajovodi čiji se krajevi otvaraju u lijevkaste kanale i zatvaraju jajnike. Donji dijelovi Müllerovih kanala spajaju se i daju početak maternici i vagini.

Medula jajnika postaje ostatak tijela primarnog bubrega, a iz spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavljaju rasti spolne vrpce u kortikalni dio budućih jajnika. Produkti ženskih spolnih žlijezda su folikulostimulirajući hormon (estrogen) ili folikulin i progesteron.

Folikularni rast, ovulacija, cikličke promjene u žutom tijelu, izmjena proizvodnje estrogena i progesterona određeni su odnosima (pomacima) između gonadotropnih hormona hipofize i specifičnih aktivatora adrenohipofiziotropne zone hipotalamusa, koja kontrolira hipofizu. . Stoga, kršenja regulatornih mehanizama na razini hipotalamusa, hipofize i jajnika, koja su se razvila, na primjer, kao posljedica tumora, traumatskih ozljeda mozga, infekcije, intoksikacije ili psiho-emocionalnog stresa, remete seksualnu funkciju i postaju uzroci preuranjenog puberteta ili menstrualnih nepravilnosti.

Hormonalni spol

Hormonski seks je održavanje ravnoteže muških i ženskih spolnih hormona (androgena i estrogena) u tijelu. Određujući početak razvoja tijela prema muškom tipu su dva androgena hormona: anti-Müllerov hormon ili AMH (MIS faktor), koji uzrokuje regresiju Müllerovih kanalića, i testosteron. MIS faktor se aktivira genom GATA4 koji se nalazi u 19p13.2-33 i kodira protein - glikoprotein. Njegov promotor sadrži mjesto koje prepoznaje gen SRY, koji je vezan konsenzusnom sekvencom AACAAT/A.

Lučenje hormona AMN počinje u 7. tjednu ebriogeneze i nastavlja se do puberteta, a zatim naglo opada u odraslih (održavajući vrlo nisku razinu).

Vjeruje se da je AMN neophodan za razvoj testisa, sazrijevanje sperme i inhibiciju rasta tumorskih stanica. Pod kontrolom testosterona, unutarnji muški spolni organi formiraju se iz Wolffovih kanala. Taj se hormon pretvara u 5-alfatestosteron, a uz njegovu pomoć iz urogenitalnog sinusa nastaje vanjsko muško spolovilo.

Biosinteza testosterona aktivira se u Leydigovim stanicama transkripcijskim aktivatorom kodiranim genom SF1 (9q33).

Oba ova hormona imaju i lokalne i opće djelovanje na maskulinizaciju ekstragenitalnih ciljnih tkiva, što uzrokuje spolni dismorfizam središnjeg živčanog sustava, unutarnjih organa i veličine tijela.

Dakle, važnu ulogu u konačnom formiranju vanjskih muških spolnih organa imaju androgeni koji se proizvode u nadbubrežnim žlijezdama i testisima. Štoviše, potrebno je ne samo normalna razina androgene, već njihove normalno funkcionirajuće receptore, inače se razvija sindrom neosjetljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran genom AR, koji se nalazi u Xq11. Preko 200 točkastih mutacija (uglavnom supstitucija jednog nukleotida) povezanih s inaktivacijom receptora identificirano je u ovom genu. Zauzvrat, estrogeni i njihovi receptori igraju važnu ulogu u sekundarnom određivanju spola kod muškaraca. Oni su neophodni za poboljšanje njihove reproduktivne funkcije: sazrijevanje spermija (povećanje njihovih pokazatelja kvalitete) i koštanog tkiva.

Hormonalni spolni poremećaji nastaju zbog defekata u biosintezi i metabolizmu androgena i estrogena koji sudjeluju u regulaciji strukture i funkcioniranja organa reproduktivnog sustava, što uzrokuje razvoj niza prirođenih i nasljednih bolesti, kao što su AGS, hipergonadotropni hipogonadizam, itd. Na primjer, vanjske genitalije u muškaraca formirane su po ženskom tipu s nedostatkom ili potpunom odsutnošću androgena, bez obzira na prisutnost ili odsutnost estrogena.

Somatski spol

Somatski (morfološki) spolni poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima (organima), što je povezano s razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom ili sindromom potpune feminizacije testisa (Morrisov sindrom).

Sindrom je karakteriziran X-vezanim tipom nasljeđivanja i najčešći je uzrok lažnog muškog hermafroditizma, koji se očituje u potpunom i nepotpunom obliku. To su bolesnici sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom. Testisi su im smješteni intraperitonealno ili duž ingvinalnih kanala. Vanjske genitalije imaju različite stupnjeve maskulinizacije. Derivati ​​Müllerovih kanala - maternica, jajovodi - nedostaju, vaginalni proces je skraćen i završava slijepo.

Derivati ​​Wolffijevih kanala - sjemenovod, sjemene mjehuriće i epididimis - hipoplastični su u različitim stupnjevima. Tijekom puberteta pacijentice doživljavaju normalan razvoj mliječnih žlijezda, s iznimkom bljedila i smanjenja promjera areola bradavica te rijetkog rasta pubične i aksilarne dlake. Ponekad izostane sekundarni rast dlaka. Kod pacijenata je poremećena interakcija androgena i njihovih specifičnih receptora, pa se genetski muškarci osjećaju kao žene (za razliku od transseksualaca). Histološki pregled otkriva hiperplaziju Leydigovih stanica i Sertolijevih stanica, kao i odsutnost spermatogeneze.

Primjer nepotpune feminizacije testisa je Reifensteinov sindrom. Obično je to muški fenotip s hipospadijom, ginekomastijom, muškim kariotipom i neplodnošću. Međutim, može postojati muški fenotip sa značajnim nedostacima u maskulinizaciji (mikropenis, perinealna hipospadija i kriptorhizam), kao i ženski fenotip s umjerenom klitoromegalijom i blagim srastanjem usana. Osim toga, u fenotipskih muškaraca s potpunom maskulinizacijom identificiran je blagi oblik sindroma testikularne feminizacije s ginekomastijom, oligozoospermijom ili azoospermijom.

Mentalni, društveni i građanski rod

Razmatranje mentalnih, društvenih i građanskih rodnih poremećaja kod osobe nije zadatak ovoga pomoć u nastavi, budući da se radi o odstupanjima u spolnom identitetu i samoodgoju, spolnoj orijentaciji i rodnoj ulozi pojedinca te sličnim mentalnim, psihološkim i drugim društveno značajnim čimbenicima spolnog razvoja.

Razmotrimo primjer transseksualizma (jednog od čestih mentalnih poremećaja spola), praćenog patološkom željom pojedinca za promjenom spola. Često ovaj sindrom

naziva spolno-estetska inverzija (eolizam) ili duševni hermafroditizam.

Autoidentifikacija i spolno ponašanje pojedinca položeno je u prenatalnom razdoblju razvoja tijela kroz sazrijevanje struktura hipotalamusa, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dualnost strukture vanjskih genitalija, na primjer, s AGS. Ova dvojnost dovodi do netočne registracije roda (putovnice). Vodeći simptomi: inverzija rodnog identiteta i socijalizacija pojedinca, koja se očituje u odbacivanju vlastitog spola, psihosocijalnoj dezadaptaciji i autodestruktivnom ponašanju. Prosječna dob pacijenata je obično 20-24 godine. Muški transseksualizam mnogo je češći nego ženski (3:1). Opisani su obiteljski slučajevi i slučajevi transseksualizma među jednojajčanim blizancima.

Priroda bolesti je nejasna. Psihijatrijske hipoteze uglavnom nisu potvrđene. Donekle, objašnjenje može biti hormonski ovisna diferencijacija mozga, koja se događa paralelno s razvojem genitalija. Na primjer, odnos između razine spolnih hormona i neurotransmitera tijekom kritična razdoblja razvoj djeteta sa spolnom identifikacijom i psihosocijalnom orijentacijom. Osim toga, pretpostavlja se da genetska pozadina ženskog transseksualizma može biti nedostatak 21-hidroksilaze u majke ili fetusa, uzrokovan prenatalnim stresom, čija je učestalost znatno veća u bolesnika u usporedbi s općom populacijom.

Uzroke transseksualizma možemo promatrati iz dvije perspektive.

Prva pozicija- ovo je kršenje diferencijacije mentalnog spola zbog neslaganja između diferencijacije vanjskih genitalija i diferencijacije spolnog središta mozga (napredovanje prve i zaostajanje druge diferencijacije).

Druga pozicija je kršenje diferencijacije biološkog spola i formiranje naknadnog spolnog ponašanja kao rezultat defekta u receptorima spolnih hormona ili njihove abnormalne ekspresije. Moguće je da se ti receptori nalaze u moždanim strukturama neophodnim za formiranje naknadnog seksualnog ponašanja. Također treba napomenuti da je transseksualizam suprotnost testikularnom sindromu

feminizacije, u kojoj pacijenti nikada ne sumnjaju u svoju pripadnost žena. Osim toga, ovaj sindrom treba razlikovati od sindroma transvestizma kao psihijatrijskog problema.

Klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije

Trenutno postoje mnoge klasifikacije genetskih reproduktivnih poremećaja. U pravilu uzimaju u obzir karakteristike spolne diferencijacije, genetski i klinički polimorfizam u poremećajima spolnog razvoja, spektar i učestalost genetskih, kromosomskih i hormonalnih poremećaja i druge značajke. Razmotrimo jednu od najnovijih, najpotpunijih klasifikacija (Grumbach M. et al., 1998). Ističe sljedeće.

ja Poremećaji diferencijacije gonada.

Pravi hermafroditizam.

Gonadna disgeneza u Klinefelterovom sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze i njegove varijante (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Potpuni i nepotpuni oblici XX-disgeneze i XY-disgeneze gonada. Kao primjer, razmotrimo disgenezu gonada s kariotipom 46,XY.Ako gen SRY određuje diferencijaciju gonada u testise, tada njegove mutacije dovode do disgeneze gonada u XY embrija. To su osobe ženskog fenotipa, visokog rasta, muške građe i kariotipa. Pokazuju žensku ili dvojnu građu vanjskog spolovila, nema razvoja mliječnih žlijezda, primarnu amenoreju, oskudnu spolnu dlakavost, hipoplaziju maternice i jajovoda te samih spolnih žlijezda koje su predstavljene vezivnotkivnim vrpcama smještenim visoko u zdjelici. Ovaj se sindrom često naziva čistim oblikom disgeneze gonada s kariotipom 46,XY.

II. Ženski lažni hermafroditizam.

Inducirano androgenom.

Kongenitalna adrenalna hipoplazija ili AHS. Ovo je čest autosomno recesivni poremećaj koji u 95% slučajeva nastaje zbog nedostatka enzima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Dijeli se na “klasični” oblik (učestalost u populaciji 1:5000-10000 novorođenčadi) i “neklasični” oblik (učestalost 1:27-333) ovisno o kliničkoj manifestaciji. 21-hidroksilaza gen

(CYP21B) mapiran je na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). U ovom lokusu identificirana su dva tandemski smještena gena - funkcionalno aktivni gen CYP21B i pseudogen CYP21A, koji je neaktivan ili zbog brisanja u eksonu 3, ili umetanja pomaka okvira u egzonu 7, ili besmislene mutacije u egzonu 8. Prisutnost pseudogena dovodi do poremećaja sparivanja kromosoma u mejozi i posljedično do konverzije gena (premještanje fragmenta aktivnog gena u pseudogen) ili delecije dijela sens gena, što remeti funkciju aktivnog gena. Konverzija gena odgovorna je za 80% mutacija, a brisanja za 20% mutacija.

Nedostatak aromataze ili mutacija gena CYP 19, ARO (P450 - aromatazni gen), lokaliziran je u segmentu 15q21.1.

Primanje androgena i sintetskih gestagena od majke.

Neinduciran androgenom, uzrokovan teratogenim čimbenicima i povezan s malformacijama crijeva i urinarnog trakta.

III. Muški lažni hermafroditizam.

1. Neosjetljivost tkiva testisa na hCG i LH (ageneza i hipoplazija stanica).

2. Kongenitalni defekti u biosintezi testosterona.

2.1. Defekti enzima koji utječu na biosintezu kortikosteroida i testosterona (opcije kongenitalna hiperplazija kora nadbubrežne žlijezde):

■ STAR defekt (lipoidni oblik kongenitalne nadbubrežne hiperplazije);

■ nedostatak 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaza);

■ nedostatak gena CYP 17 (gen citokroma P450C176) ili 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Defekti enzima koji primarno ometaju biosintezu testosterona u testisima:

■ Nedostatak CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ Nedostatak 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defekti u osjetljivosti ciljnih tkiva na androgene.

■ 2.3.1. Neosjetljivost na androgene (rezistencija):

sindrom potpune testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepotpune feminizacije testisa (Reifensteinova bolest);

neosjetljivost na androgene u fenotipski normalni muškarci.

■ 2.3.2. Defekti u metabolizmu testosterona u perifernim tkivima - nedostatak gama reduktaze 5 (SRD5A2) ili pseudovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski muški pseudohermafroditizam:

nepotpuna XY disgeneza gonada (mutacija gena WT1) ili Frazierov sindrom;

X/XY mozaicizam i strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ili Denis-Drash sindrom; WT1 genska delecija ili WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ili kampomelijska displazija; mutacija SF1 gena;

X-vezana testikularna feminizacija ili Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na anti-Mullerov hormon - perzistentni sindrom Müllerovog kanala

■ 2.3.5. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan gestagenima i estrogenima majke.

■ 2.3.6. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan izlaganjem kemijski faktori okoliš.

IV. Neklasificirani oblici anomalija spolnog razvoja kod muškaraca: hipospadija, dualni razvoj genitalija u XY muškaraca s mCD.

GENETSKI UZROCI NEPLODNOSTI

Genetski uzroci neplodnosti uključuju: sinaptičke i desinaptičke mutacije, abnormalnu sintezu i sastavljanje SC komponenti (vidi gore gametski spol).

Određenu ulogu ima abnormalna kondenzacija homologa kromosoma, što dovodi do maskiranja i nestanka početnih točaka konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njegovih faza i faza. Manji dio poremećaja nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prvog odjeljka u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stadija pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, odsutnosti spolnog mjehurića u pahitenu, uzrokujući prisutnost nekonjugirajućeg bivalentnog segmenta i nepotpuno formiranog sinaptonemalnog kompleksa.

Češće su desinaptičke mutacije, koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte u SC-u, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost i asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, koji nisu pomaknuti na periferiju jezgre, već „usidreni“ u njenom središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama podliježu selekciji u pahitenskom stadiju - to je tzv. odvratno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; inverzija spolova (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y kromosoma; povećani heterokromatin Y kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermi: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija u AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom - to je kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u osoba obaju spolova. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad se javlja ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Nema Leydigovih stanica, umjesto njih postoje mezenhimalni prekursori koji se uvođenjem gonadotropina razvijaju u Leydigove stanice. X-vezani oblik Kallmannovog sindroma uzrokovan je mutacijom gena KAL1, koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45H/46,HH; 45,H/47,HHH; Xq izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% jajnih stanica ili više može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: cijela forma feminizacija testisa; Fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kallmannov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; mutacije gena DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije uključivao heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija trepljastih epitelnih stanica gornjih dišnih putova, bičeva spermija i fibrija vilozusa jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpune ili djelomične inverzije unutarnjih organa, malformacija kostiju prsa, kongenitalna srčana bolest, poliendokrina insuficijencija, plućni i srčani infantilizam. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha i nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg programa genetskog razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji određuju razvoj nasljednih i kongenitalnih bolesti, reproduktivna disfunkcija i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najjasniji prikaz zajedničkih uzroka i mehanizama razvoja i formiranja normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena uključenoj u ontogenezu reproduktivnog sustava čovjeka postoji: u tijelu žene - 1700+39 gena, u tijelu muškarca - 2400+39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna mreža gena organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (s 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Identificirani su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim abnormalnostima gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

• Baranov V.S.
• Ailamazyan E.K.

Ključne riječi

REPRODUKCIJA / EKOLOŠKA GENETIKA/ GAMETOGENEZA / TERATOLOGIJA / PREDIKTIVNA MEDICINA / GENETSKA PUTOVNICA

anotacija znanstveni članak o medicini i zdravstvu, autor znanstvenog rada - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Pregled podataka koji ukazuju na nepovoljno stanje reproduktivnog zdravlja stanovništva Ruske Federacije. Razmatraju se endogeni (genetski) i štetni egzogeni čimbenici koji remete ljudsku reprodukciju, posebnosti djelovanja štetnih čimbenika na procese spermatogeneze i oogeneze, kao i na ljudske embrije u različitim fazama razvoja. Razmatraju se genetski aspekti muške i ženske sterilnosti te utjecaj nasljednih čimbenika na procese embriogeneze. Prikazani su glavni algoritmi za prevenciju nasljednih i kongenitalnih patologija prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (prenatalna dijagnoza) i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Navedeni postojeći uspjesi rano otkrivanje genetski uzroci reproduktivne disfunkcije i izgledi za poboljšanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva na temelju širokog uvođenja naprednih tehnologija i dostignuća molekularne medicine: biočipovi, genetska karta reproduktivnog zdravlja, genetska putovnica.

Povezane teme znanstveni radovi o medicini i zdravstvu, autor znanstvenog rada - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Faze formiranja, glavna postignuća i izgledi za razvoj laboratorija za prenatalnu dijagnostiku Istraživačkog instituta za porodništvo i ginekologiju nazvan. D. O. Otta RAMS

  2007 / Baranov V.S.

• Djeca začeta nakon smrti roditelja: utvrđivanje podrijetla i prava nasljeđivanja

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• Ispitivanje gena sustava detoksikacije u prevenciji nekih multifaktorijalnih bolesti

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetika pobačaja

  2007 / Bespalova O. N.

• Poboljšanje rane dijagnoze i prognoze nasljednih bolesti putem ultrazvuka i genetskog savjetovanja

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Ekološki genetski uzroci poremećaja ljudske reprodukcije i njihova prevencija

Prikazan je pregled podataka koji potvrđuju nepovoljno reproduktivno zdravlje stanovništva Rusije. Navedeni su endogeni (genetski) i štetni čimbenici okoliša koji pridonose pogoršanju reproduktivnog zdravlja u Rusiji s posebnim naglaskom na njihove učinke na oogenezu, spermatogenezu i rane ljudske embrije. Prikazani su genetski aspekti muškog i ženskog steriliteta te utjecaj nasljednih čimbenika na embriogenezu čovjeka. Prikazani su osnovni algoritmi usvojeni za prevenciju urođenih i nasljednih poremećaja prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (sekundarna prevencija prenatalna dijagnostika) kao i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Očita postignuća u otkrivanju osnovnih genetskih uzroka reproduktivnog neuspjeha, kao i perspektive u poboljšanju reproduktivnog zdravlja domaće populacije Rusije kroz široku primjenu najnovijih dostignuća u molekularnoj biologiji uključujući biočip tehnologiju, genetske karte reproduktivnog zdravlja i genetske prolaze se raspravlja.

Tekst znanstvenog rada na temu “Ekološki i genetski uzroci poremećaja reproduktivnog zdravlja i njihova prevencija”

TRENUTNI ZDRAVSTVENI PROBLEMI

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan EKOLOŠKI I GENETSKI RAZLOZI

Poremećaji REPRODUKTIVNOG ZDRAVLJA

Istraživački institut za porodništvo i ginekologiju i NJIHOVA PREVENCIJA

ih. D. O. Otta RAMS,

Sankt Peterburg

■ Pregled podataka koji ukazuju na nepovoljno stanje reproduktivnog zdravlja stanovništva Ruske Federacije. Razmatraju se endogeni (genetski) i štetni egzogeni čimbenici koji remete ljudsku reprodukciju, te osobitosti djelovanja štetnih čimbenika na procese spermatogeneze.

i oogeneze, kao i na ljudskim embrijima u različitim fazama razvoja. Razmatraju se genetski aspekti muške i ženske sterilnosti te utjecaj nasljednih čimbenika na procese embriogeneze. Prikazani su glavni algoritmi za prevenciju nasljednih i kongenitalnih patologija prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (prenatalna dijagnoza) i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Navedeni su postojeći uspjesi u ranom otkrivanju genetskih uzroka reproduktivne disfunkcije i izgledi za poboljšanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva na temelju širokog uvođenja naprednih tehnologija i dostignuća molekularne medicine: biočipova, genetske karte reproduktivnog zdravlja, genetske putovnice.

■ Ključne riječi: reprodukcija; okolišna genetika; gametogeneza; teratologija; prediktivna medicina; genetska putovnica

Uvod

Poznato je da je reproduktivna funkcija čovjeka najosjetljiviji pokazatelj socijalnog i biološkog zdravlja društva. Ne dotičući se složenih i vrlo zamršenih društvenih problema Rusije, o kojima se detaljno govori u materijalima XVII. zasjedanja opće skupštine Ruske akademije medicinskih znanosti (4. listopada 2006.) iu programu zajedničkog znanstvenog zasjedanja Ruske akademije medicinskih znanosti. Ruske akademije znanosti s državnim statusom (5.-6. listopada 2006.), napominjemo samo da je u svojoj poruci Saveznoj skupštini 2006. predsjednik V. V. Putin kao glavnu stratešku zadaću ruske države i društva za sljedeći 10 godina, iznio rješenje demografskog pitanja, odnosno problema “spašavanja” ruskog naroda. Vlada i društvo u cjelini ozbiljno su zabrinuti zbog sve očitijeg "demografskog križa", kada je stopa smrtnosti ruskog stanovništva gotovo 2 puta veća od stope nataliteta!

U tom smislu, rađanje punopravnog zdravog potomstva i očuvanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva od posebne su važnosti. Nažalost, postojeći statistički podaci ukazuju na vrlo alarmantno stanje reproduktivnog zdravlja stanovništva Rusije, što je posljedica nepovoljne ekologije i prisutnosti značajnog genetskog opterećenja mutacija kod stanovnika naše zemlje.

Prema službene statistike, u Ruskoj Federaciji na svakih tisuću novorođenčadi dolazi 50 djece s prirođenim i nasljednim bolestima.

Istodobno, perinatalna patologija registrirana je u 39% djece u neonatalnom razdoblju i ostaje glavni uzrok smrtnosti dojenčadi (13,3 na 1000). Ako tome dodamo da je gotovo 15% svih bračnih parova neplodno, a 20% registriranih trudnoća završi spontanim pobačajem, onda slika reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva izgleda potpuno depresivno.

Ovaj pregled usredotočen je na biološku komponentu reproduktivne funkcije endogene (genetske) i egzogene (ekološke) prirode i ocrtava najrealnije, s našeg gledišta, načine za njezino poboljšanje, uključujući prevenciju gametopatija, nasljednih i kongenitalnih malformacija.

1. Gametogeneza

Poremećaji u sazrijevanju muških i ženskih spolnih stanica imaju važnu ulogu u patologiji reproduktivne funkcije. Primarna i sekundarna neplodnost, uzrokovana redom

nepovoljni genetski i egzogeni čimbenici uvjetuju sterilitet u više od 20% bračnih parova. Ne dotičući se pitanja sekundarne neplodnosti, koja je posljedica prethodnih bolesti, razmotrit ćemo neke patogenetske mehanizme koji leže u osnovi muške i ženske neplodnosti.

1.1. Spermatogeneza

Spermatogeneza kod ljudi traje 72 dana i proces je ovisan o hormonima, u koji je uključen značajan dio genoma. Dakle, ako u stanicama jetre, bubrega i većini drugih unutarnjih organa (s izuzetkom mozga) nije funkcionalno aktivno više od 2-5% svih gena, tada se procesi spermatogeneze (od faze spermatogonije tipa) A do zrelog spermija) osigurava više od 10% svih gena. Nije stoga slučajno, kako pokazuju brojni pokusi na laboratorijskim životinjama (miševi, štakori), spermatogeneza, kao i funkcija mozga, poremećena je raznim mutacijama koje zahvaćaju kostur, mišiće i unutarnje organe.

Genetski uzroci primarne muške neplodnosti vrlo su raznoliki. Često je uzrokovan kromosomskim preraspodjelama kao što su translokacije i inverzije, što dovodi do poremećaja konjugacije kromosoma u mejozi i, kao posljedica toga, do masovne smrti sazrijevajućih zametnih stanica u fazi mejotičke profaze. Ozbiljni poremećaji spermatogeneze, sve do potpunog steriliteta, opažaju se kod osoba s kromosomskim bolestima, kao što su Kline-Felterov sindrom (47,XXY), Downova bolest (trisomija 21). U načelu, sve kromosomske preraspodjele, kao i genske mutacije koje ometaju proces konjugacije homolognih kromosoma u mejozi, dovode do blokade spermatogeneze. Genske mutacije koje ometaju spermatogenezu primarno utječu na kompleks gena AZF lokusa, koji se nalazi u dugom kraku "muškog" Y kromosoma. Mutacije u ovom lokusu pojavljuju se u 7-30% svih slučajeva neobstruktivne azoospermije.

AZF lokus nije jedina determinanta spermatogeneze. Blok spermatogeneze i sterilitet može biti posljedica mutacije gena CFTR (lokus 7q21.1), što dovodi do teške česte nasljedne bolesti - cistične fibroze, mutacije gena spolne diferencijacije SRY (lokus Yp11.1), androgena receptorski gen (AR) (Xq11-q12) i drugi.

Neke od već poznatih mutacija u genu CFTR dovode do opstrukcije sjemenovoda i praćene su poremećajima spermatogeneze različite težine, često bez

manifestacije drugih znakova cistične fibroze. U bolesnika s obostranom opstrukcijom sjemenovoda učestalost mutacija CFTR gena je 47%.

Mutacije u AR genu daju značajan doprinos (> 40%) muškoj neplodnosti. Poznato je da delecije i točkaste mutacije u AR genu dovode do feminizacije testisa (žene s kariotipom 46,XY) ili Reifensteinovog sindroma. Učestalost mutacija gena AR u poremećajima spermatogeneze još nije razjašnjena, ali je uloga točkastih mutacija u domeni vezanja hormona u razvoju oligoastenoteratozoospermije odavno dokazana.

Što se tiče gena SRY, poznato je da je on glavni gen-regulator muškog tipa razvoja tijela. Mutacije u ovom genu popraćene su širokim rasponom kliničkih i fenotipskih manifestacija - od potpune promjene spola do nerazvijenosti muških spolnih žlijezda. Učestalost mutacija gena SRY tijekom promjene spola (žene s kariotipom 46,XY) je ~ 15-20%, kod ostalih devijacija spolne diferencijacije i poremećaja spermatogeneze nije točno utvrđeno, no molekularnom analizom SRY gen se čini odgovarajućim.

Algoritam koji smo razvili za ispitivanje muške neplodnosti uključuje kariotipizaciju, kvantitativnu kariološku analizu nezrelih spolnih stanica, mikrodelecijsku analizu AZF lokusa i široko se koristi u praksi za utvrđivanje uzroka poremećene spermatogeneze i određivanje taktike prevladavanja neplodnosti. 1.2. Oogeneza

Za razliku od spermatogeneze, oogeneza kod ljudi traje 15-45 godina, točnije od 3. mjeseca intrauterinog života do trenutka ovulacije jajne stanice spremne za oplodnju. Štoviše, glavni događaji povezani s konjugacijom homolognih kromosoma, procesom crossing overa, događaju se u maternici, dok predmejotičke faze sazrijevanja počinju nekoliko dana prije očekivane ovulacije, a formiranje haploidnog jajašca događa se nakon što spermija prodire u jaje. Složenost hormonske regulacije procesa oogeneze i njezino dugo trajanje čine ljudsko jaje koje sazrijeva vrlo osjetljivim na štetne egzogene čimbenike.

Važno je obratiti pozornost na nevjerojatnu činjenicu da je svako jaje tijekom svog razvoja poveznica tri uzastopne generacije: bake, u čijoj se utrobi razvija ženski fetus, i pridružene

odgovorno, u čijem tijelu važno početne faze mejoza, majka u kojoj jajašce sazrijeva i ovulira, te, konačno, novi organizam koji nastaje nakon oplodnje takvog jajašca.

Dakle, za razliku od muškaraca, kod kojih cijeli proces sazrijevanja spermija, uključujući i mejozu, traje nešto više od dva mjeseca, ženske spolne stanice osjetljive su na vanjske utjecaje nekoliko desetljeća, a odlučujući procesi njihova sazrijevanja odvijaju se u prenatalnom razdoblju. Štoviše, za razliku od muške spolne stanice, selekcija genetski inferiornih gameta kod žena uglavnom se događa nakon oplodnje, a velika većina (više od 90%) embrija s kromosomskim i genskim mutacijama umire u najranijim fazama razvoja. Slijedom toga, glavni napori za sprječavanje nasljednih i kongenitalnih patologija, uključujući one izazvane nepovoljnim čimbenicima okoliša, trebaju biti usmjereni posebno na žensko tijelo. Naravno, to ne znači zanemarivanje utjecaja egzogenih i genetskih čimbenika na reproduktivno zdravlje muškaraca, ali zahvaljujući prirodnim biološkim karakteristikama sazrijevanja i selekcije muških spolnih stanica, kao i razvoju novih potpomognutih reproduktivnih tehnologija (npr. na primjer, ICSI metoda). prevencija reproduktivnih poremećaja kod muškaraca uvelike je pojednostavljena.

2. Intrauterini razvoj

Intrauterini razvoj dijelimo na preembrionalno (prvih 20 dana razvoja), embrionalno (do 12. tjedna trudnoće) i fetalno razdoblje. Kroz sva razdoblja, ljudski embrij izlaže visoka osjetljivost na djelovanje raznih štetnih čimbenika kako egzogene tako i endogene prirode. Prema teoriji kritičnih razdoblja profesora P. G. Svetlova, masovna selekcija oštećenih embrija događa se tijekom implantacije (1. kritično razdoblje) i placentacije (2. kritično razdoblje). Prirodno treće kritično razdoblje je sam porod i prijelaz fetusa u samostalan život izvan majčinog tijela. Naravno, reprodukcija zdravog potomstva kao najvažnija komponenta reproduktivne funkcije zahtijeva posebnu pozornost.

2.1. Egzogeni štetni čimbenici

Štetno, odnosno teratogeno za ljudski fetus, može biti fizičko (zračenje, mehanički stres, hipertermija), biološko (toksoplazmoza, rubeola, sifilis).

lisice) i kemijski (industrijske opasnosti, poljoprivredni otrovi, lijekovi) čimbenici. To također može uključivati ​​neke metaboličke poremećaje kod majke (dijabetes melitus, hipotireoza, fenilketonurija). Posebno važna i najkontroverznija skupina su ljekovite tvari, kemikalije i neke loše navike(alkohol, pušenje).

Postoji relativno malo tvari, uključujući i lijekove, s dokazanim teratogenim djelovanjem na ljude - oko 30. To uključuje antitumorske lijekove, neke antibiotike, zloglasni talidomid i soli žive. Tvari čija je opasnost za ljudski fetus velika, iako nije definitivno dokazana, uključuju aminoglikozide, neke lijekove protiv epilepsije (difenilhidantoin), neke hormone (estrogeni, umjetni progestini), polibifenile, pripravke valproične kiseline, višak vitamina A, retinoičnu kiselinu, eretinate. (lijek za liječenje psorijaze). Detaljnije informacije o ovim i drugim lijekovima koji se često koriste tijekom trudnoće mogu se pronaći u nizu nedavno objavljenih domaćih monografija o problemima teratologije u ljudi. Nema sumnje o izraženom štetnom učinku na ljudski fetus takvih štetnih čimbenika kao što su alkohol (fetalni alkoholni sindrom), pušenje (opće zaostajanje u razvoju) i pretilost majke (korelacija s defektima u fuziji neuralne cijevi). Važno je obratiti pozornost na činjenicu da je korištenje lijekova tijekom trudnoće vrlo raširena pojava. Kako pokazuju svjetske statistike, u prosjeku svaka žena tijekom trudnoće uzima najmanje 5-6 različitih lijekova, među kojima su često i oni koji mogu štetiti razvoju fetusa. Nažalost, obično nije moguće dokazati prisutnost takvog učinka i procijeniti njegovu opasnost za fetus. Jedina preporuka za takvu ženu je da provede ultrazvučni pregled fetus na različite faze razvoj.

Razna industrijska onečišćenja i poljoprivredni otrovi također imaju neosporan štetan učinak na razvoj ljudskog fetusa. Prilično je teško dokazati izravno teratogeno djelovanje ovih tvari, ali svi pokazatelji reproduktivne funkcije kod stanovnika industrijski zagađenih područja u pravilu su lošiji od onih u uspješnim područjima. Nema sumnje da su razne bolesti kod žena koje sprječavaju ili onemogućuju trudnoću

problema (endometrioza, hormonalne disfunkcije) i predstavljaju ozbiljna prijetnja za njegovu reproduktivnu funkciju u nepovoljnim uvjetima okoliša mnogo su češći. Stoga su poboljšanje stanja okoliša, poboljšanje životnih uvjeta i poštivanje potrebnih higijenskih standarda važni uvjeti za normalnu reproduktivnu funkciju stanovništva Ruske Federacije.

2.2. Endogeni (genetski) čimbenici kongenitalne patologije Doprinos nasljednih čimbenika poremećajima intrauterinog razvoja kod ljudi neobično je velik. Dovoljno je napomenuti da više od 70% spontano pobačenih embrija u prvom tromjesečju trudnoće ima teške kromosomske aberacije. Samo u tim fazama pojavljuju se takve numeričke abnormalnosti kariotipa kao što su monosomije (nedostatak jednog od kromosoma) i trisomije mnogih, posebno velikih kromosoma. Stoga su implantacija i placentacija doista stroge zapreke za odabir embrija s kromosomskim aberacijama. Prema našim dugogodišnjim opažanjima, koja dobro korespondiraju sa svjetskim podacima, učestalost kromosomskih aberacija u prvom tromjesečju iznosi oko 10-12%, dok se već u drugom tromjesečju ta vrijednost smanjuje na 5%, au novorođenčadi se smanjuje na 0,5%. . Doprinos mutacija pojedinih gena i mikroaberacija kromosoma, čije su se metode detekcije pojavile tek nedavno, još se ne može objektivno procijeniti. Naši brojni podaci, potvrđeni studijama drugih autora, dokazuju važnu ulogu nepovoljnih alelnih varijanti pojedinih gena, pa čak i obitelji gena u pojavi endometrioze, preeklampsije, ponovljenih pobačaja, insuficijencije placente i drugih ozbiljnih poremećaja reproduktivne funkcije. Ove već dokazane obitelji gena uključuju gene sustava detoksikacije, koagulacije krvi i fibrinolize, gene imunološki sustav i drugi .

Dakle, odabir genetski potpunih embrija događa se tijekom cijelog intrauterinog razvoja. Prevencija takvih poremećaja i prevencija rađanja genetski defektnih fetusa čine najvažniji zadatak zaštita reproduktivne funkcije.

3. Načini prevencije nasljednih i prirođenih bolesti Mogući načini dijagnoza i prevencija reproduktivne disfunkcije kod muškaraca bili su raspravljeni ranije (vidi 1.1). Prevencija poremećaja reproduktivne funkcije u žena uvelike se odnosi na otklanjanje bolesti

nju, a ponekad i kongenitalne anomalije koje sprječavaju normalnu ovulaciju i implantaciju jajne stanice, prevenciju bolesti koje kompliciraju trudnoću, kao i nasljedne i kongenitalne bolesti fetusa.

Stvarna prevencija nasljednih i prirođenih bolesti fetusa pripada dijelu medicinske genetike i uključuje nekoliko sukcesivnih razina: primarnu, sekundarnu i tercijarnu.

3.1 Primarna prevencija

Primarna prevencija također se naziva prevencija prije začeća. Usmjeren je na sprječavanje začeća bolesnog djeteta i uključuje skup mjera i preporuka vezanih uz planiranje poroda. Ovo je konzultacija sa stručnjakom za plodnost u centrima za planiranje obitelji, medicinsko genetsko savjetovanje u centrima za prenatalnu dijagnostiku, po potrebi dopunjena genetskom kartom reproduktivnog zdravlja.

Prevencija prije začeća uključuje informiranje supružnika o pitanjima bračne higijene, planiranja djeteta i propisivanja terapijskih doza folna kiselina i multivitamine prije začeća i tijekom prvih mjeseci trudnoće. Kao što svjetska iskustva pokazuju, takva prevencija može smanjiti rizik od rađanja djece s kromosomskim abnormalnostima i defektima neuralne cijevi.

Medicinsko genetsko savjetovanje ima za cilj razjasniti karakteristike rodoslovlja oba supružnika i procijeniti rizik od štetnog djelovanja mogućih nepovoljnih genetskih i egzogenih čimbenika. Temeljno važna inovacija u primarnoj prevenciji razvijena je u Istraživačkom institutu za porodništvo i ginekologiju naz. D. O. Otta RAMS genetska karta reproduktivnog zdravlja (GKRZ). Uključuje proučavanje kariotipa oba supružnika radi isključivanja uravnoteženih kromosomskih preraspodjela, testiranje prisutnosti nositelja mutacija koje dovode, u slučaju oštećenja istoimenih gena u oba supružnika, do pojave teške nasljedne bolesti kod supružnika. fetusa (cistična fibroza, fenilketonurija, spinalna mišićna atrofija, adrenokortikalno-nogenitalni sindrom itd.). Konačno, važan dio SCRP-a je testiranje žene na predispoziciju za tako ozbiljnu i teško izlječivu bolest kao što je endometrioza, kao i predispoziciju za česte bolesti, često kompliciraju trudnoću, kao što su ponovljeni pobačaj, gestoza, insuficijencija placente. Ispitivanje funkcionalno nepovoljnih genskih alela

sustava detoksikacije, koagulacije krvi, metabolizma folne kiseline i homocisteina omogućuje izbjegavanje teških komplikacija povezanih s patologijom implantacije i placentacije, pojavom kromosomskih bolesti u fetusu, kongenitalnim malformacijama i razvijanje racionalne taktike liječenja u prisutnosti od bolesti.

Dok je SCRP još uvijek na razini znanstveni razvoj. Međutim, opsežna istraživanja dokazala su jasnu povezanost određenih alela ovih gena s gore navedenim komplikacijama u trudnoći, što ne ostavlja nikakvu sumnju o potrebi široke primjene SCHR-a za sprječavanje komplikacija i normalizaciju reproduktivne funkcije ruske populacije.

h.2. Sekundarna prevencija

Sekundarna prevencija obuhvaća cjelokupni kompleks programa probira, invazivne i neinvazivne metode fetalnog pregleda, posebne laboratorijske analize fetalnog materijala citogenetskim, molekularnim i biokemijskim metodama istraživanja u svrhu sprječavanja rađanja djece s teškim kromosomskim, genetskim i kongenitalnim malformacijama. . Dakle, sekundarno

a, usput rečeno, trenutno najučinkovitiji oblik prevencije zapravo uključuje cijeli bogati arsenal suvremene prenatalne dijagnostike. Njegove su glavne komponente prenatalni dijagnostički algoritmi u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, o kojima se detaljno govori u našem vodiču. Napomenimo samo da se, kako se metode za procjenu stanja fetusa poboljšavaju, prenatalna dijagnostika proteže na sve ranije faze razvoja. Prenatalna dijagnoza u drugom tromjesečju trudnoće danas je standard. Posljednjih godina, međutim, sve je uočljivije specifična gravitacija prenatalna dijagnostika u prvom tromjesečju, točnija dijagnostika kromosomske i genske bolesti fetusa u 10-13 tjednu trudnoće. Kombinirana verzija ultrazvučnog i biokemijski probir, što već u tim datumima omogućuje odabir žena s visokim rizikom za rađanje djece s kromosomskom patologijom.

Preimplantacijska dijagnostika također može dati određeni doprinos smanjenju učestalosti nasljednih malformacija. Stvarni uspjesi predimplantacijske dijagnostike su vrlo značajni. Već sada, u predimplantacijskim fazama, moguće je dijagnosticirati gotovo sve kromosomske i više od 30 genskih bolesti. Ovaj visokotehnološki i organizacijski prilično složen zahvat može se izvesti

samo u klinici za in vitro oplodnju. Međutim, njezina visoka cijena i nedostatak jamstva da će do trudnoće doći u jednom pokušaju značajno kompliciraju uvođenje predimplantacijske dijagnostike u klinička praksa. Stoga je njegov stvarni doprinos povećanju reproduktivne funkcije još uvijek dugo vremena ostat će vrlo skroman i, naravno, neće ni na koji način utjecati na demografsku krizu u našoj zemlji.

3.3. Tercijarna prevencija

Odnosi se na stvaranje uvjeta za neispoljavanje nasljednih i urođenih nedostataka, metode ispravljanja postojećih patološka stanja. Uključuje različite opcije kopiranja normi. Konkretno, kao što je korištenje posebnih dijeta u slučaju urođenih metaboličkih poremećaja, lijekovi koji uklanjaju toksine iz tijela ili nadomještaju nedostajuće enzime, operacije za ispravljanje funkcije oštećenih organa itd., na primjer, dijeta bez fenilalanina za sprječavanje oštećenja mozga kod bolesnika s fenilketonurijom, liječenje enzimskim pripravcima kod djece s cističnom fibrozom, hipotireozom, nasljedne bolesti nakupljanje, razne kirurške operacije za ispravljanje raznih malformacija, uključujući defekte srca, bubrega, kostura pa čak i mozga.

Poboljšanje kvalitete reproduktivne funkcije može se postići i prevencijom ozbiljnih somatskih poremećaja, teških kroničnih bolesti, kao što su kardiovaskularne, onkološke, psihičke i dr. U tom smislu, predsimptomatska dijagnostika nasljedne sklonosti ovim bolestima i njihove učinkovita prevencija. Trenutno su u tijeku opsežne populacijske studije kako bi se razjasnila povezanost alelnih varijanti mnogih gena s teškim kroničnim bolestima koje dovode do ranog invaliditeta i smrti. Dosta su detaljno analizirane genske mreže, odnosno skupovi gena čiji produkti određuju razvoj bronhijalne astme, dijabetesa, rane hipertenzije, kroničnog opstruktivnog bronhitisa itd. Ti su podaci uključeni u tzv. konceptualni okvir koji je razvijen davne 1997.

Nepovoljan ekološka situacija u mnogim regijama zemlje loša prehrana, loša kvaliteta vode za piće i zagađenje zraka nepovoljna su pozadina na kojoj se može dogoditi pad kvalitete

života, poremećaja reproduktivnog zdravlja i povećanja antenatalnih gubitaka i postnatalne patologije. Svi ovi demografski pokazatelji dobiveni su analizom populacijskih uzoraka stanovništva različitih regija zemlje. Oni, međutim, ne uzimaju u obzir heterogenost genetskog sastava proučavanih skupina ruskog stanovništva. Takva su istraživanja do sada provedena bez uzimanja u obzir jedinstvene etničke i individualne karakteristike genoma, koji uvelike određuju populacijske i individualne razlike u osjetljivosti na djelovanje nepovoljni faktori vanjsko okruženje. U međuvremenu, iskustvo prediktivne medicine uvjerljivo pokazuje da individualna osjetljivost može varirati u vrlo širokim granicama. Kako pokazuju farmakogenetske studije, isti lijek u istoj dozi može imati terapeutski učinak kod nekih pacijenata, biti sasvim prikladan za liječenje kod drugih, a istovremeno imati izražen učinak. toksični učinak opet drugi. Takve fluktuacije u brzini reakcije, kao što je sada poznato, određene su mnogim čimbenicima, ali prvenstveno ovise o brzini metabolizma lijeka i vremenu njegove eliminacije iz tijela. Testiranje odgovarajućih gena omogućuje unaprijed identificiranje ljudi s povećanom i smanjenom osjetljivošću ne samo na određene lijekove, već i na različite štetne čimbenike okoliša, uključujući industrijsko zagađenje, poljoprivredne otrove i druge ekstremne uvjete za ljude okolišni čimbenici.

Široko uvođenje genetskog testiranja u područje preventivne medicine neizbježno je. Međutim, danas to dovodi do brojnih ozbiljnih problema. Prije svega, provođenje populacijskih studija nasljedne predispozicije nemoguće je bez uvođenja novih tehnologija koje omogućuju velike genetski testovi. Kako bi se riješio ovaj problem, aktivno se stvaraju posebni biočipovi, au nekim su slučajevima već stvoreni. Ova tehnologija uvelike pojednostavljuje složen i dugotrajan postupak genetskog testiranja. Konkretno, biočip je izrađen i već se koristi u praksi za ispitivanje 14 polimorfizama osam glavnih gena sustava detoksikacije, razvijenih u našem zajedničkom istraživanju s Centrom za biološke mikročipove Instituta za molekularnu biologiju. V. A. Engelhardt RAS. U fazi razvoja su biočipovi za testiranje nasljednih oblika trombofilije, osteoporoze i sl. Upotreba takvih biočipova

i uvođenje drugih naprednih tehnologija genetskog testiranja daje razlog za nadu da će u bliskoj budućnosti, studije probira polimorfizama mnogih gena postati sasvim moguće.

Istraživanja masovne populacije genetski polimorfizmi Usporedba alelnih frekvencija pojedinih gena u normalnim uvjetima i kod bolesnika s određenim teškim kroničnim bolestima omogućit će što objektivniju procjenu individualnog nasljednog rizika od ovih bolesti te razviti optimalnu strategiju osobne prevencije.

Zaključak

Visoke performanse mortaliteta, u kombinaciji s niskom stopom nataliteta i visokom učestalošću nasljednih i urođenih mana, uzrok su ozbiljne demografske krize u našoj zemlji. Suvremene metode dijagnostika i nove medicinske tehnologije mogu značajno povećati učinkovitost reproduktivne funkcije. Važan napredak postignut je u dijagnostici i prevenciji muške i ženske neplodnosti. Glavni napori za sprječavanje nasljednih i kongenitalnih patologija izazvanih nepovoljnim egzogenim i endogenim čimbenicima trebaju biti usmjereni posebno na žensko tijelo. Prevencija prije začeća i medicinsko genetsko savjetovanje, dopunjeno genetskom kartom reproduktivnog zdravlja, čijom uporabom se može spriječiti začeće genetski defektne djece, ali i razvoj bolesti koje često kompliciraju tijek trudnoće, može imati veliku ulogu u poboljšanje reproduktivne funkcije žene. Impresivna postignuća suvremene prenatalne dijagnostike objašnjavaju se uspješnošću rješavanja metodoloških problema povezanih s biokemijskim i ultrazvučnim probirom, dobivanjem fetalnog materijala u bilo kojoj fazi razvoja te njegovom molekularnom i citogenetskom analizom. Obećavajuće je uvođenje molekularnih metoda za dijagnosticiranje kromosomskih bolesti fetusa, dijagnosticiranje stanja fetusa pomoću DNA i RNA fetusa u krvi majke. Kako pokazuje iskustvo službe prenatalne dijagnostike u St. Petersburgu, čak i danas u uvjetima uspješno rješenje organizacijskim i financijskim pitanjima može se postići stvarno smanjenje broja novorođenčadi s kromosomskim i genskim bolestima. Opravdano je očekivati ​​poboljšanje reproduktivne funkcije širokim uvođenjem dostignuća molekularne medicine u praktičnu medicinu, prije svega individualnu.

genetsku putovnicu. Predsimptomatska dijagnoza nasljedne sklonosti čestim teškim kroničnim bolestima u kombinaciji s učinkovitom individualnom prevencijom bitni su uvjeti za povećanje reproduktivne funkcije. Genetska putovnica koja je razvijena i već se koristi u praksi zahtijeva ozbiljna medicinska jamstva i službenu podršku zdravstvenih vlasti i vlade zemlje. Njegovo masovno korištenje mora biti osigurano odgovarajućim pravnim i zakonskim dokumentima.

Književnost

1. Ailamazyan E. K. Reproduktivno zdravlje žene kao kriterij bioekološke dijagnostike i kontrole okoliš/ Ailamazyan E.K. // J. opstetričar. supruge bolestan - 1997. - T. XLVI, br. 1. - str. 6-10.

2. Povezanost alelnih varijanti nekih detoksikacijskih gena s rezultatima liječenja pacijenata s endometriozom / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetika. - 2002. - T 1, br. 5. - Str. 242-245.

3. Baranov A. A. Smrtnost dječje populacije Rusije / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M.: Litera, 2006. - 275 str.

4. Baranov V. S. Ljudski genom i geni "predispozicije": uvod u prediktivnu medicinu / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000. - 271 str.

5. Baranov V. S. Molekularna medicina - novi smjer u dijagnostici, prevenciji i liječenju nasljednih i multifaktorskih bolesti / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Medicinski akademski časopis. - 2001. - T. 3. - P. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetika embrionalni razvoj ljudski / Baranov V.S., Kuznetsova T.V. - St. Petersburg: Izdavačka kuća N-L, 2007. - 620 str.

7. Baranova E. V. DNK - upoznavanje sebe, ili kako produžiti mladost / Baranova E. V. - M., St. Petersburg, 2006. - 222 str.

8. Bespalova ON V. S. // J. porodništvo. supruge bolest - 2006. - T. LV, br. 1. - str. 57-62.

9. Bočkov N. P. Klinička genetika / Bočkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 str.

10. Vikhruk T. I. Osnove teratologije i nasljedna patologija/ Vikhruk T.I., Lisovski V.A., Sologub E.B. - M.: Sovjetski sport, 2001. - 204 str.

11. Genetski čimbenici predispozicije za ponovni rani gubitak trudnoće / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh. obstetrics supruge bolest - 2001. - Izdanje T. Ts. 2. - str. 8-13.

12. Ginter E. K. Medicinska genetika / Ginter E. K. - M.: Medicina, 2003. - 448 str.

13. Gorbunova V. N. Uvod u molekularnu dijagnostiku i gensku terapiju nasljednih bolesti / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - St. Petersburg: Posebna literatura, 1997. - 286 str.

14. Dyban A.P. Citogenetika razvoja sisavaca / Dyban A.P., Baranov V.S. - M.: Nauka, 1978. - 216 str.

15. Ivashchenko T. E. Biokemijski i molekularni genetski aspekti patogeneze cistične fibroze / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - St. Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 str.

16. Karpov O. I. Rizik od korištenja droga tijekom trudnoće i dojenja / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - St. Petersburg, 1998. - 341 str.

17. Koročkin L. I. Biologija individualni razvoj/ Korochkin L.I. - M.: Izdavačka kuća Moskovskog državnog sveučilišta, 2002. - 263 str.

18. Mozak E. V. Polimorfizam gena uključenih u regulaciju funkcije endotela i njegova povezanost u razvoju gestoze / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetika. - 2003. - T. 2, br. 7. - P. 324-330.

19. Molekularno genetička analiza mikrodelecija Y-kromosoma u muškaraca s teškim poremećajima spermatogeneze / Loginova Yu. A., Nagornaya I. I., Shlykova S. A. [et al.] // Molecular biology. - 2003. - T. 37, br. 1. - P. 74-80.

20. O genetskoj heterogenosti primarnog hipogonadizma

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatrics. - 1996. - br. 5. - str. 101-103.

21. Pokrovsky V. I. Znanstvene osnove zdravlja djece / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Sjednice Ruske akademije medicinskih znanosti, M., 2004., 9.-11. prosinca. - M., 2004. - P. 1-7.

22. Prenatalna dijagnostika nasljednih i kongenitalnih bolesti / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 str.

23. Puzyrev V.P. Genomska medicina - sadašnjost i budućnost / Puzyrev V.P. // Molekularne biološke tehnologije u medicinskoj praksi. Izdanje 3. - Novosibirsk: Izdavačka kuća Alfa-Vista, 2003. - P. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teorija kritičnih razdoblja razvoja i njezino značenje za razumijevanje principa djelovanja okoliša na ontogenezu / Svetlov P. G. // Pitanja citologije i opće fiziologije. - M.-L.: Izdavačka kuća Akademije znanosti SSSR-a, 1960. - P. 263-285.

25. Stvaranje biočipa za analizu polimorfizma u genima biotransformacijskog sustava / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molecular biology. - 2005. - T. 39, br. 3. - Str. 403-412.

26. Učestalost, dijagnoza i prevencija nasljednih i kongenitalnih malformacija u St. Petersburgu / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - St. Petersburg: Medical press, 2004. - 126 str.

27. Doktrina zaštite okoliša Ruske Federacije. - M., 2003.

28. Gen iz ljudske regije koja određuje spol kodira protein s homologijom na očuvani DNA-vezujući motiv / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Vol. 346, N 6281. - R. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutacije u SRY i SOX9: geni koji određuju testise / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Vol. 5, N 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Oocite fizički i genetski povezuju tri generacije: genetske/demografske implikacije / Golubovsky M. D., Manton K. // Okoliš i perinatalna medicina. - SPb., 2003. - P. 354-356.

EKOLOŠKI GENETSKI UZROCI POREMEĆAJA LJUDSKE REPRODUKCIJE I NJIHOVA PREVENCIJA

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Sažetak: Prikazan je pregled podataka koji potvrđuju nepovoljno reproduktivno zdravlje ruskog stanovništva. Navedeni su endogeni (genetski) i štetni čimbenici okoliša koji pridonose pogoršanju reproduktivnog zdravlja u Rusiji s posebnim naglaskom na njihove učinke u oogenezi,

spermatogeneza i rani ljudski embriji. Prikazani su genetski aspekti muškog i ženskog steriliteta te utjecaj nasljednih čimbenika na embriogenezu čovjeka. Prikazani su osnovni algoritmi usvojeni za prevenciju urođenih i nasljednih poremećaja prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (sekundarna prevencija - prenatalna dijagnostika) kao i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Očita postignuća u otkrivanju osnovnih genetskih uzroka reproduktivnog neuspjeha, kao i perspektive u poboljšanju reproduktivnog zdravlja domaće populacije Rusije kroz široku primjenu najnovijih dostignuća u molekularnoj biologiji uključujući biočip tehnologiju, genetske karte reproduktivnog zdravlja i genetske prolaze se raspravlja.

■ Ključne riječi: ljudska reprodukcija; ekološka genetika; gametogeneza; teratologija; prediktivna medicina; genetski prolazi

Reproduktivna disfunkcija To je nemogućnost bračnog para da zatrudni redovitim nezaštićenim spolnim odnosom tijekom 1 godine. U 75-80% slučajeva trudnoća se javlja tijekom prva 3 mjeseca redovite spolne aktivnosti mladih, zdravih supružnika, odnosno kada je muž mlađi od 30, a žena mlađa od 25 godina. U starijoj dobnoj skupini (30-35 godina), ovo razdoblje se povećava na 1 godinu, a nakon 35 godina - više od 1 godine. U otprilike 35-40% neplodnih parova uzrok je muškarac, u 15-20% postoji mješoviti faktor reproduktivne disfunkcije.

Uzroci reproduktivne disfunkcije u muškaraca

Parenhimski (sekretorni) poremećaj reproduktivne funkcije: poremećaj spermatogeneze (nastajanje spermija u zavijenim sjemenim kanalićima testisa), koji se očituje u obliku aspermije (nedostatak stanica spermatogeneze i spermija u ejakulatu), azoospermije (nedostatak spermatogeneze i spermija u ejakulatu). spermija u ejakulatu kada se otkriju stanice spermatogeneze), oligozoospermija AI, smanjena pokretljivost, poremećaji u strukturi spermija.

Kršenja funkcije testisa:

kriptorhizam, monorhidizam i hipoplazija testisa;

orhitis (virusna etiologija);

torzija testisa;

primarni i sekundarni kongenitalni hipogonadizam;

povišena temperatura- kršenje termoregulacije u skrotumu (varikokela, hidrokela, uska odjeća);

Sindrom samo Sertolijevih stanica;

dijabetes;

prekomjerni fizički stres, psihički stres, teške kronične bolesti, vibracije, pregrijavanje tijela (rad u toplim trgovinama, zlouporaba saune, groznica), hipoksija, tjelesna neaktivnost;

endogene i egzogene toksične tvari (nikotin, alkohol, lijekovi, kemoterapija, profesionalne opasnosti);

terapija radijacijom;

Mutacija gena muskoviscidoze ( kongenitalna odsutnost vas deferens: opstruktivna azoospermija, određena lančanom reakcijom polimeraze; mikrodelecija Y kromosoma (poremećaji spermatogeneze različitog stupnja težine; poremećaji kariotipa - strukturne kromosomske aberacije - Klinefelterov sindrom, XYY sindrom, kromosomske translokacije, autosomne ​​aneuploidije) - metoda fluorescentne hibridizacije (FISH) koja koristi sonde obilježene fluorokromom za različite kromosome.

Uzroci reproduktivne disfunkcije u žena

Upalni procesi i njihove posljedice (priraslice u zdjelici i opstrukcija jajovodi- “tubarno-peritonealni faktor);

endometrioza;

hormonalni poremećaji;

tumori maternice (fibroidi).

tumori jajnika (cistoma).

Rjeđi su hormonalni i genetski poremećaji. Treba napomenuti da je zahvaljujući napretku u genetici postalo moguće dijagnosticirati brojne dosad nepoznate uzroke muške reproduktivne disfunkcije. Konkretno, to je određivanje lokusa faktora AZF u dugom kraku Y kromosoma, odgovornog za spermatogenezu. Kada ispadne, u spermogramu se otkrivaju velike abnormalnosti do azoospermije.
U nekim slučajevima ni najdetaljnijim pregledom nije moguće utvrditi uzrok neplodnosti.

U tom slučaju možemo govoriti o idiopatskom smanjenju plodnosti. Idiopatski pad plodnosti čini prosječno 25-30% muške neplodnosti (Prema različitim izvorima, od 1 do 40%). Očito je tako velika razlika u procjeni etiologije uzrokovana neujednačenošću pregleda i različitom interpretacijom dobivenih kliničkih i anamnestičkih podataka, što također potvrđuje kompleksnost i nedovoljno poznavanje problematike muške neplodnosti.

Liječenje neplodnosti

Danas reproduktivna medicina ima solidno znanje o liječenju neplodnosti svih vrsta i oblika. Glavni postupak više od tri desetljeća bila je in vitro oplodnja (IVF). Postupak IVF-a dobro su razvili liječnici diljem svijeta. Sastoji se od nekoliko faza: stimulacija ovulacije u žene, kontrola sazrijevanja folikula, naknadno uzimanje jajnih stanica i spermija, oplodnja u laboratoriju, praćenje rasta embrija, prijenos najkvalitetnijih embrija u maternicu u količini od više od 3.

Faze liječenja su standardne, ali karakteristike tijela i indikacije za IVF zahtijevaju individualni pristup, kao u receptu specijalni lijekovi, te u određivanju vremena svake faze liječenja.

Nove metode nude gotovo sve klinike reproduktivne medicine, a njihovu učinkovitost u liječenju dokazali su deseci i stotine tisuća rođene djece. Ali ipak, učinkovitost korištenja samo jednog IVF-a nije veća od 40%. Stoga je glavna zadaća reproduktivnih stručnjaka diljem svijeta povećati broj uspješnih ciklusa umjetne oplodnje. Tako se u posljednje vrijeme klinike za reproduktivnu medicinu prakticiraju prijenos petodnevnih embrija (blastocista) umjesto “mlađih”, trodnevnih. Blastocista je optimalna za prijenos, jer je u ovoj fazi lakše odrediti izglede takvog embrija za daljnji razvoj u majčinom tijelu.

Druge metode potpomognute oplodnje, čiji se popis može razlikovati u različitim klinikama za reproduktivnu medicinu, također pomažu u poboljšanju statistike uspješnih oplodnji.

Uobičajena metoda liječenja neplodnosti je ICSI, što znači izravno ubrizgavanje sperme u jajnu stanicu. Tipično, ICSI je indiciran za mušku sekretornu neplodnost, a često se kombinira s IVF-om. Međutim, ICSI, koji pretpostavlja povećanje od 200-400, omogućuje samo površnu procjenu stanja sperme, posebno teške patologije sperma nije dovoljna. Stoga su 1999. znanstvenici predložili inovativniju IMSI metodu. Uključuje povećanje od 6600 puta i omogućuje procjenu najmanjih odstupanja u strukturi muških zametnih stanica.

Metode kao što su predimplantacijska genetska dijagnoza (PGD) i komparativna genomska hibridizacija (CGH) koriste se za procjenu rizika od genetskih abnormalnosti u embriju. Obje metode uključuju proučavanje embrija na prisutnost patoloških promjena u genomu embrija, čak i prije prijenosa u maternicu žene. Ove metode ne samo da povećavaju učinkovitost in vitro oplodnje i indicirane su za genetske poremećaje u genotipu para, već također smanjuju rizik od samopobačaja i rađanja djece s genetskim poremećajima.

Određenu ulogu ima abnormalna kondenzacija homologa kromosoma, što dovodi do maskiranja i nestanka početnih točaka konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njegovih faza i faza. Manji dio poremećaja nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prvog odjeljka u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stadija pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, odsutnosti spolnog mjehurića u pahitenu, uzrokujući prisutnost nekonjugirajućeg bivalentnog segmenta i nepotpuno formiranog sinaptonemalnog kompleksa.

Češće su desinaptičke mutacije, koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte u SC-u, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost i asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, koji nisu pomaknuti na periferiju jezgre, već „usidreni“ u njenom središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama podliježu selekciji u pahitenskom stadiju - to je tzv. odvratno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; inverzija spolova (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y kromosoma; povećani heterokromatin Y kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermi: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija u AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom - to je kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u osoba obaju spolova. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad se javlja ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Nema Leydigovih stanica, umjesto njih postoje mezenhimalni prekursori koji se uvođenjem gonadotropina razvijaju u Leydigove stanice. X-vezani oblik Kallmannovog sindroma uzrokovan je mutacijom gena KAL1, koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45H/46,HH; 45,H/47,HHH; Xq izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% jajnih stanica ili više može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: puni oblik testikularne feminizacije; Fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kallmannov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; mutacije gena DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije uključivao heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija trepljastih epitelnih stanica gornjih dišnih putova, bičeva spermija i fibrija vilozusa jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpune ili djelomične inverzije unutarnjih organa, malformacija prsnih kostiju, kongenitalne srčane bolesti, poliendokrine insuficijencije, plućne i srčane infantilnosti. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha i nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg programa genetskog razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji određuju razvoj nasljednih i kongenitalnih bolesti, reproduktivna disfunkcija i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najjasniji prikaz zajedničkih uzroka i mehanizama razvoja i formiranja normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena uključenoj u ontogenezu reproduktivnog sustava čovjeka postoji: u tijelu žene - 1700+39 gena, u tijelu muškarca - 2400+39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna mreža gena organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (s 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Identificirani su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim abnormalnostima gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

Identificirani su genetski uzroci neplodnosti i objavljena je njihova najpotpunija klasifikacija.

Tako su se posljednjih godina dogodile značajne promjene u istraživanju ontogeneze reproduktivnog sustava čovjeka i postignut napredak čijom će se primjenom svakako unaprijediti metode liječenja i prevencije reproduktivnih poremećaja, kao i muške i ženske neplodnosti.

Neplodnost je postojala tisućama godina prije i nastavit će postojati u budućnosti. Vodeći istraživač Laboratorija za genetiku reproduktivnih poremećaja Savezne državne proračunske ustanove "Medicinska genetika" rekao je za MedNews o genetskim uzrocima neplodnosti, mogućnostima njihove dijagnoze i liječenja. znanstveni centar“, doktor medicinskih znanosti Vjačeslav Borisovič Černikh.

Vjačeslave Borisoviču, koji su glavni uzroci reproduktivne disfunkcije?

— Mnogo je razloga i čimbenika za reproduktivnu disfunkciju. To mogu biti genetski uvjetovani poremećaji (razne kromosomske i genske mutacije), negativni okolišni čimbenici, kao i njihova kombinacija - multifaktorijalna patologija. Mnogi slučajevi neplodnosti i pobačaja uzrokovani su kombinacijom različitih genetskih i negenetskih (okolišnih) čimbenika. Ali većina teških oblika poremećaja reproduktivnog sustava povezana je s genetskim čimbenicima.

Razvojem civilizacije i propadanjem okoliša narušava se i reproduktivno zdravlje čovjeka. Osim genetskih razloga, na plodnost (sposobnost dobivanja vlastitog potomstva) mogu utjecati mnogi različiti negenetski čimbenici: prethodne infekcije, tumori, ozljede, operacije, zračenje, intoksikacije, hormonalni i autoimuni poremećaji, pušenje, alkohol, droge , stres i psihički poremećaji, nezdrav način života, profesionalne opasnosti i drugi.

Različite infekcije, prvenstveno one spolno prenosive, mogu dovesti do smanjene plodnosti ili neplodnosti, malformacija ploda i/ili pobačaja. Komplikacije infekcije (na primjer, orhitis i orhiepididimitis sa zaušnjacima kod dječaka), kao i liječenje lijekovima (antibiotici, kemoterapija) kod djeteta, pa čak i kod fetusa tijekom njegovog intrauterinog razvoja (ako majka uzima lijekove tijekom trudnoće) , može dovesti do poremećaja gametogeneze i biti uzrok problema s reprodukcijom s kojima će se susresti u odrasloj dobi.

Tijekom proteklih desetljeća kvaliteta sjemene tekućine kod muškaraca značajno se promijenila, pa su standardi za njezinu analizu - spermogrami - nekoliko puta revidirani. Ako se sredinom prošlog stoljeća norma smatrala koncentracijom od 100-60-40 milijuna spermija u jednom mililitru, krajem dvadesetog stoljeća - 20 milijuna, sada se donja granica norme "spustila" na 15 milijuna u 1 mililitru, s volumenom od najmanje 1,5 ml i ukupnim brojem od najmanje 39 milijuna. Također su revidirani pokazatelji pokretljivosti i morfologije spermija. Sada čine najmanje 32% progresivno pokretnih spermija i najmanje 4% normalnih spermija.

No, kako god bilo, neplodnost je postojala tisućama i milijunima godina prije, a javljat će se iu budućnosti. I to je registrirano ne samo u ljudskom svijetu, već iu različitim živim bićima, uključujući neplodnost ili pobačaj može biti povezan s genetskim poremećajima koji blokiraju ili smanjuju sposobnost rađanja.

Kakva su to kršenja?

postoji veliki broj genetski poremećaji reprodukcije, koji mogu utjecati na različite razine nasljednog aparata - genoma (kromosomski, genski i epigenetski). Mogu negativno utjecati na različite faze razvoja ili funkcije reproduktivnog sustava, faze reproduktivnog procesa.

Neki genetski poremećaji povezani su s anomalijama u formiranju spola i malformacijama spolnih organa. Na primjer, kada se reproduktivni sustav djevojčice ne formira ili ne razvije u maternici, ona može biti rođena s nerazvijenim ili čak odsutnim jajnicima ili maternicom i jajovodima. Dječak može imati nedostatke povezane s abnormalnostima muških spolnih organa, na primjer, nerazvijenost jednog ili oba testisa, epididimisa ili sjemenovoda, kriptorhidizam, hipospadija. U posebno teškim slučajevima dolazi do poremećaja u formiranju spola do te mjere da je pri rođenju djeteta čak nemoguće odrediti njegov spol. Općenito, malformacije reproduktivnog sustava su na trećem mjestu među svim kongenitalnim anomalijama - nakon malformacija kardiovaskularnog i živčanog sustava.

Druga skupina genetskih poremećaja ne utječe na formiranje genitalnih organa, ali dovodi do odgođenog puberteta i/ili poremećaja gametogeneze (proces stvaranja spolnih stanica), hormonske regulacije funkcioniranja osovine hipotalamus-hipofiza-gonade. To se često opaža kod oštećenja mozga, disfunkcije spolnih žlijezda (hipogonadizam) ili drugih organa endokrilni sustav, te u konačnici može dovesti do neplodnosti. Kromosomske i genske mutacije mogu utjecati samo na gametogenezu - potpuno ili djelomično poremetiti proizvodnju dovoljne količine i kvalitete spolnih stanica, njihovu sposobnost sudjelovanja u oplodnji i razvoju normalnog embrija/fetusa.

Genetski poremećaji često su uzrok ili čimbenici pobačaja. Općenito, većina gubitaka trudnoće događa se zbog novonastalih kromosomskih mutacija koje nastaju tijekom diobe nezrelih zametnih stanica. Činjenica je da su “teške” kromosomske mutacije (primjerice tetraploidija, triploidija, monosomija i većina autosomnih trisomija) nekompatibilne s nastavkom razvoja embrija i fetusa, pa u takvim situacijama većina začeća ne završava porodom.

Koliko se bračnih parova suočava s ovim problemom?

Općenito, 15-18% bračnih parova susreće se s problemom neplodnosti, a svaka sedma (oko 15%) klinički zabilježenih trudnoća završi spontanim pobačajem. Većina trudnoća spontano završi u vrlo ranom stadiju. Često se to dogodi toliko rano da žena nije ni znala da je trudna – to su takozvani pretklinički gubici (nedokumentirane trudnoće). Oko dvije trećine svih trudnoća izgubi se u prvom tromjesečju – prije 12. tjedna. Za to postoje biološki razlozi: broj kromosomskih mutacija u abortivnom materijalu je oko 50-60%, najveći u anembrioniji. U prvim danima - tjednima ovaj postotak je još veći - doseže 70%, a mozaicizam u setu kromosoma javlja se u 30-50% embrija. To je također povezano s ne baš visokom učinkovitošću (otprilike 30-40%) trudnoće u IVF/ICSI programima bez predimplantacijske genetske dijagnoze (PGD).

Tko će vjerojatnije biti nositelj "defektnog" gena - muškarac ili žena? A kako razumjeti koliko su supružnici genetski "kompatibilni"?

— „Muški“ i „ženski“ faktori neplodnosti javljaju se približno jednakom učestalošću. Štoviše, trećina neplodnih parova ima poremećaje reproduktivnog sustava kod oba supružnika. Svi su, naravno, vrlo različiti. Neki genetski poremećaji češći su kod žena, dok su drugi češći ili pretežno kod muškaraca. Postoje i parovi s izraženim ili težim poremećajima reproduktivnog sustava jednog od partnera, kao i smanjenom plodnošću u oba supružnika, a imaju smanjenu sposobnost začeća i/ili povećan rizik od trudnoće. Kod promjene partnera (pri susretu s partnerom s normalnim ili visokim reproduktivnim potencijalom) može doći do trudnoće. Sukladno tome, sve to daje povoda za prazne fikcije o "nespojivosti supružnika". Ali kao takva, ne postoji genetska nekompatibilnost među bračnim parovima. U prirodi postoje prepreke međuvrsnom križanju - različiti tipovi postoji drugačiji set kromosoma. Ali svi ljudi pripadaju istoj vrsti - Homo sapiens.

Kako onda par može biti siguran da nije neplodan i, što je najvažnije, može imati zdravo potomstvo?

Nemoguće je unaprijed točno reći hoće li određeni bračni par imati problema s rađanjem ili neće. Za to je potrebno izvršiti sveobuhvatan pregled. Čak i nakon toga, nemoguće je jamčiti uspjeh trudnoće. To je zbog činjenice da je sposobnost plodnosti (imati održivo potomstvo) vrlo složeno fenotipsko svojstvo.

Pretpostavlja se da na ljudski reproduktivni sustav i sposobnost rađanja djece utječe barem svaki 10. gen - ukupno otprilike 2-3 tisuće gena. Osim mutacija, ljudski genom sadrži velik broj (milijune) varijanti (polimorfizama) DNA, čija kombinacija čini osnovu genetske predispozicije za određenu bolest. Kombinacija različitih genetskih varijanti koje utječu na sposobnost dobivanja potomstva je ogromna. Mnogi genetski uzroci neplodnosti nemaju kliničke manifestacije u reproduktivnom sustavu. Mnogi genetski uvjetovani poremećaji reproduktivnog sustava klinički izgledaju isto iz potpuno različitih razloga, uključujući razne kromosomske i genske mutacije; mnogi takozvani nesindromski poremećaji nemaju specifičnu klinička slika, što bi upućivalo na specifičan genetski učinak. Sve to uvelike otežava potragu za genetskim poremećajima i dijagnostiku nasljednih bolesti. Nažalost, postoji veliki jaz između znanja o ljudskoj genetici i njezine praktične primjene u medicini. Osim toga, u Rusiji postoji značajan nedostatak genetičara, citogenetičara i drugih stručnjaka kvalificiranih za medicinsku genetiku.

Međutim, uz mnoge nasljedne bolesti i reproduktivne poremećaje, uključujući one povezane s genetskim čimbenicima, moguće je imati zdravu djecu. Ali, naravno, potrebno je planirati liječenje i prevenciju na način da se minimiziraju rizici od nasljednih bolesti i razvojnih nedostataka u potomstvu.

U idealnom slučaju, prije planiranja trudnoće svaki bračni par trebao bi proći sveobuhvatan medicinski i genetski pregled i savjetovanje. Genetičar će ispitati vašu povijest bolesti, rodovnicu i, ako je potrebno, provesti specifične testove za prepoznavanje genetskih bolesti/poremećaja ili njihovog nositelja. Provodi se klinički pregled, citogenetski pregled i analiza kromosoma. Po potrebi se nadopunjuju detaljnijom molekularno-genetičkom ili molekularno-citogenetičkom studijom, odnosno studijom genoma na specifične genske mutacije ili mikrostrukturne pregradnje kromosoma. Istodobno, genetska dijagnostika je eksplorativna i potvrdna, ali ne može u potpunosti isključiti prisutnost genetskog čimbenika. Može biti usmjereno na traženje mutacija, a ako se pronađe, onda ovo velika sreća. Ali ako mutacije nisu pronađene, to ne znači da one ne postoje.

Ako je sama dijagnoza genetskih poremećaja toliko teška, što onda reći o liječenju?

“Istina je da se same genetske promjene ne mogu ispraviti. Genska terapija je barem do danas razvijena samo za mali broj nasljednih bolesti, a te bolesti uglavnom nisu povezane s reproduktivnim sustavom. Ali to ne znači da oni koji utječu na reprodukciju genetske bolesti nisu izliječivi. Činjenica je da liječenje može biti različito. Ako govorimo o uklanjanju uzroka bolesti, onda je to za sada doista nemoguće. Ali postoji još jedna razina liječenja - borba protiv mehanizama razvoja bolesti. Na primjer, za bolesti povezane s poremećenom proizvodnjom gonadotropnih ili spolnih hormona, učinkovita je nadomjesna terapija ili hormonska stimulirajuća terapija. Ali ako postoji defekt u receptoru za hormon (na primjer, za muške androgene), liječenje može biti neučinkovito.

Mnogi problemi rađanja mogu se uspješno riješiti uz pomoć potpomognutih reproduktivnih tehnologija (ART), među kojima posebno mjesto zauzimaju IVF metode - in vitro oplodnja. IVF daje priliku za dobivanje vlastitog potomstva mnogim bračnim parovima s teškim oblicima neplodnosti i ponovljenim pobačajima, uključujući i one uzrokovane genetskim razlozima.

Uz pomoć metoda potpomognute oplodnje postalo je moguće prevladati neplodnost, čak i kod tako teških poremećaja plodnosti kod muškaraca kao što su azoospermija, oligozoospermija i teška asteno-/teratozoospermija, s opstrukcijom ili nedostatkom jajovoda, te teškim poremećajima sazrijevanja jajne stanice. kod žena. Ako vaše vlastite gamete (zrele zametne stanice) nedostaju ili su oštećene, možete postići začeće i roditi dijete pomoću zametnih stanica donora, a ako je to nemoguće podnijeti, pribjegavanjem programu surogat majčinstva.

Dodatne metode selekcije zametnih stanica omogućuju korištenje kvalitetnijih muških zametnih stanica za oplodnju. A preimplantacijska genetska dijagnoza (PGD) embrija, koja je usmjerena na prepoznavanje kromosomskih i genskih mutacija, pomaže u rađanju genetski zdravih potomaka koji nemaju mutacije koje nose roditelji.

Tehnologije potpomognute oplodnje također mogu pomoći parovima s povećanim rizikom od pobačaja ili rođenja djeteta s neuravnoteženim kariotipom i teškim malformacijama. U takvim slučajevima provodi se IVF postupak s predimplantacijskom genetskom dijagnozom, pri čemu se odabiru embriji s normalnim kromosomskim sklopom i bez mutacija. Pojavljuju se i nove tehnike potpomognute oplodnje. Primjerice, za žene s nekvalitetnim oocitima (ženskim spolnim stanicama tijekom njihovog rasta u jajniku) koristi se tehnologija rekonstrukcije jajnih stanica koja koristi stanice donora kojima su uklonjene jezgre. U te se stanice umeću jezgre primatelja, nakon čega se one oplođuju spermom muža.

Postoje li nedostaci potpomognute oplodnje?

— Da, to se može negativno odraziti na demografsku sliku u budućnosti. Kod parova koji imaju problema s rađanjem i odlaze na IVF, povećana je učestalost genetskih promjena, posebice onih povezanih s poremećajima reproduktivnog sustava. Uključujući i one koje nisu dijagnosticirane i mogu se prenijeti budućim generacijama. To znači da će buduće generacije sve više nositi teret genskih mutacija i polimorfizama povezanih s neplodnošću i pobačajem. Kako bi se smanjila vjerojatnost za to, potrebno je široko medicinsko genetičko ispitivanje i savjetovanje bračnih parova s ​​problemima plodnosti, uključujući i prije IVF-a, kao i razvoj i široka uporaba prenatalne (preimplantacijske i prenatalne) dijagnostike.