Гормони та механізм їх дії. Регулювання життєвих функцій організму
Дія гормонів ґрунтується на стимуляції або пригніченні каталітичної функції деяких ферментів у клітинах органів-мішеней. Ця дія може досягатися шляхом активації або пригнічення вже наявних ферментів. Причому важлива роль належить циклічному аденозинмонофосфату(цАМФ), який є тут вторинним посередником(Роль первинного
посередника виконує сам гормон). Можливе збільшення концентрації ферментів за рахунок прискорення їх біосинтезу шляхом активації генів.
Механізм дії гормонів пептидної та стероїдної природи різний. Аміни та пептидні гормонине проникають усередину клітини, а приєднуються на її поверхні до специфічних рецепторів у клітинній мембрані. Рецептор пов'язаний із ферментом аденілатциклазою.Комплекс гормону з рецептором активує аденілатциклазу, яка розщеплює АТФ із утворенням цАМФ. Дія цАМФ реалізується через складний ланцюг реакцій, що веде до активації певних ферментів шляхом їх фосфорилювання, вони здійснюють кінцевий ефект гормону (рис. 2.3).
|
|
|
Мал. 2.4 Механізм дії стероїдних гормонів I - гормон проникає в клітину та зв'язується з рецептором у цитоплазмі; II – рецептор транспортує гормон у ядро; III - гормон оборотно взаємодіє із ДНК хромосом; IV - гормон активує ген, у якому утворюється матрична (інформаційна) РНК (мРНК); V-мРНК виходить з ядра та ініціює синтез білка (зазвичай ферменту) на рибосомах; фермент реалізує кінцевий гормональний ефект; 1 – клітинна мембрана, 2 – гормон, 3 – рецептор, 4 – ядерна мембрана, 5 – ДНК, 6 – мРНК, 7 – рибосома, 8 – синтез білка (ферменту). |
Стероїдні гормони, а також Тзі Т 4(Тироксин і трийодтиронін) розчинні в жирах, тому вони проникають через клітинну мембрану. Гормон зв'язується з рецептором у цитоплазмі. гормон-рецепторний комплекс, що утворився, транспортується в ядро клітини, де вступає в оборотну взаємодію з ДНК і індукує синтез білка (ферменту) або декількох білків. Шляхом включення специфічних генів на певній ділянці ДНК однієї з хромосом синтезується матрична (інформаційна) РНК (мРНК), яка переходить з ядра в цитоплазму, приєднується до рибосом та індукує тут синтез білка (рис. 2.4).
На відміну від пептидів, що активують ферменти, стероїдні гормони викликають синтез нових ферментних молекул. У зв'язку з цим ефекти стероїдних гормонів проявляються набагато повільніше, ніж дія пептидних гормонів, але продовжуються зазвичай довше.
На підставі функціональних критеріїв розрізняють три групи гормонів: 1) гормони, які впливають безпосередньо на орган-мішень; ці гормони називаються ефекторним 2) гормони, основною функцією яких є регуляція синтезу та виділення ефекторних гормонів;
ці гормони називають тропнимщ 3) гормони, що виробляються нервовими клітинамиі що регулюють синтез та виділення гормонів аденогіпофіза;ці гормони називаються рилізинг-гормонами, або ліберинами, якщо вони стимулюють ці процеси, або інгібуючими гормонами, статинами, якщо вони мають протилежну дію. Тісний зв'язок між ЦНС та ендокринною системою здійснюється в основному за допомогою цих гормонів.
У складній системі гормональної регуляціїорганізму розрізняють більш-менш довгі ланцюгирегуляції. Основна лінія взаємодій: ЦНС → гіпоталамус → гіпофіз → периферичні ендокринні залози. Усі елементи цієї системи об'єднані зворотними зв'язками. Функція частини ендокринних залоз не знаходиться під регулюючим впливом гормонів аденогіпофіза (наприклад, паращитовидні залози, підшлункова залоза та ін.).
Гормони, секретовані залозами внутрішньої секреції, зв'язуються з транспортними білками плазми або в деяких випадках адсорбуються на клітинах крові та доставляються до органів та тканин, впливаючи на їх функцію та обмін речовин. Деякі органи і тканини мають дуже високу чутливість до гормонів, тому їх називають органами-мішенямиабо тканинами–мішенями.Гормони впливають буквально на всі сторони обміну речовин, функції та структури в організмі.
Згідно з сучасними уявленнями, дія гормонів заснована на стимуляції або пригніченні каталітичної функції певних ферментів. Цей ефект досягається за допомогою активації або пригнічення вже наявних ферментів у клітинах за рахунок прискорення їх синтезу шляхом активації генів. Гормони можуть збільшувати або зменшувати проникність клітинних та субклітинних мембран для ферментів та інших біологічно активних речовин, завдяки чому полегшується чи гальмується дія ферменту.
Розрізняють такі типи механізму дії гормонів: мембранний, мембранно-внутрішньоклітинний та внутрішньоклітинний (цитозольний).
Мембранний механізм . Гормон зв'язується з клітинною мембраною і в місці зв'язування змінює її проникність для глюкози, амінокислот та деяких іонів. У цьому випадку гормон постає як ефектор транспортних засобів мембрани. Таку дію має інсулін, змінюючи транспорт глюкози. Але цей тип транспорту гормонів рідко зустрічається у ізольованому вигляді. Інсулін, наприклад, має як мембранний, так і мембранно-внутрішньоклітинний механізм дії.
Мембранно-внутрішньоклітинний механізм . За мембранно-внутрішньоклітинним типом діють гормони, які не проникають у клітину і тому впливають на обмін речовин через внутрішньоклітинного хімічного посередника. До них відносять білково-пептидні гормони (гормони гіпоталамуса, гіпофіза, підшлункової та паращитовидної залоз, тиреокальцитонін. щитовидної залози); похідні амінокислот (гормони мозкового шару надниркових залоз – адреналін та норадреналін, щитовидної залози – тироксин, трийодтиронін).
Функції внутрішньоклітинних хімічних посередників гормонів виконують циклічні нуклеотиди – циклічний. ׳ ,5׳ – аденозинмонофосфат (цАМФ) та циклічний 3 ׳ ,5׳ – гуанозинмонофосфат (цГМФ), іони кальцію.
Гормони впливають на утворення циклічних нуклеотидів: цАМФ через аденілатциклазу, цГМФ через гуанілатциклазу.
Аденілатциклаза вбудована в мембрану клітини і складається з 3-х взаємопов'язаних частин: рецепторної (R), представленої набором мембранних рецепторів, що знаходяться зовні мембрани, що сполучає (N), представленої особливим N-білком, розташованим у ліпідному шарі мембрани, і каталітичної (C), що є ферментним білком, тобто власне аденілатциклазою, яка перетворює АТФ (аденозинтрифосфат) на цАМФ.
Аденілатциклаза працює за наступною схемою. Як тільки гормон зв'язується з рецептором (R) і утворюється комплекс гормон-рецептор, відбувається утворення комплексу N-білок – ГТФ (гуанозинтрифосфат), який активує каталітичну (С) частину аденілатцеклази. Активація аденілатциклази призводить до утворення цАМФ усередині клітини на внутрішній поверхні мембрани з АТФ.
Навіть одна молекула гормону, що зв'язався з рецептором, змушує працювати аденілатцеклазу. При цьому на одну молекулу гормону, що зв'язався, утворюється 10-100 молекул цАМФ всередині клітини. В активному стані аденілатциклазу знаходиться доти, доки існує комплекс гормон – рецептор. Аналогічно працює і гуанілатциклаза.
У цитоплазмі клітини є неактивні протеїнкінази. Циклічні нуклеотиди-цАМФ іцГМФ-активують пртеїнкінази. Існують цАМФ-залежні та цГМФ – залежні протеїнкінази, які активуються своїм циклічним нуклеотидом. Залежно від мембранного рецептора, що зв'язує певний гормон, включається або аденілатцеклаза, або гуанілатцеклаза і відповідно відбувається утворення або цАМФ, або цГМФ.
Через цАМФ діє більшість гормонів, а через цГМФ лише окситоцин, тиреокальцитонін, інсулін і адреналін.
За допомогою активованих протеїнкіназ здійснюється два види регулювання активності ферментів: активація вже наявних ферментів шляхом ковалентної модифікації, тобто фосфолюванням; зміна кількості ферментного білка за рахунок зміни швидкості біосинтезу.
Вплив циклічних нуклеотидів на біохімічні процесиприпиняється під впливом спеціального ферменту-фосфодіестерази, що руйнує цАМФ і цГМФ. Інший фермент - фосфопротеідфосфаза - руйнує результат дії протеїнкінази, тобто відщеплює фосфорну кислоту від ферментних білків, внаслідок чого вони стають неактивними.
Усередині клітини іонів кальцію міститься дуже мало, поза клітиною їх більше. Вони поступаються з позаклітинного середовища кальцієвими каналами в мембрані. У клітині кальцій взаємодіє з кальційзв'язуючим білком калмодуліном (КМ). Цей комплекс змінює активність ферментів, що веде до зміни фізіологічних функцій клітин. Через іони кальцію діють гормони окситоцин, інсулін, простагландин F2α. Таким чином, чутливість тканин та органів до гормонів залежить від мембранних рецепторів, а специфічний регуляторний вплив їх визначається внутрішньоклітинним посередником.
Внутрішньоклітинний (цитозольний) механізм дії . Він характерний для стероїдних гормонів (кортикостероїдів, статевих гормонів – андрогенів, естрогенів та гестагенів). Стероїдгі гормони взаємодіють з рецепторами, що знаходяться в цитоплазмі. Гормнон-рецепторний комплекс, що утворився, переноситься в ядро і діє безпосередньо на геном, стимулюючи або пригнічуючи його активність, тобто. діє на синтез ДНК, змінюючи швидкість транскрипції та кількість інформаційної (матричної) РНК (мРНК). Збільшення чи зменшення кількості мРНК впливає синтез білка в процесі трансляції, що призводить до зміни функціональної активності клітини.
4 основні системи регуляції метаболізму: Центральна нервова система(за рахунок передачі сигналів за допомогою нервових імпульсів та нейромедіаторів); Ендокринна система(за допомогою гормонів, які синтезуються в залозах і транспортуються до клітин-мішеней (на рис. А); Паракринна та аутокринна системи (за участю сигнальних молекул, що секретуються з клітин у міжклітинний простір - ейкозаноїдів, гістамінів, гормонів ШКТ, цитокінів)) Рисунок Б і В) Імунна система (за допомогою специфічних білків - антитіл, Т-рецепторів, білків комплексу гістосумісності.) Всі рівні регуляції інтегровані і діють як єдине ціле.
Ендокринна система регулює обмін речовин за допомогою гормонів. - біологічно активні органічні сполуки, які виробляються у незначних кількостях у залозах внутрішньої секреції, здійснюють гуморальну регуляцію обміну речовин та мають різну хімічну структуру.
Класичним гормонам властивий ряд ознак: Дистантність дії – синтез у залозах внутрішньої секреції, а регуляція віддалених тканин Виборчість дії Сувора специфічність дії Короткочасність дії Діють у дуже низьких концентраціях, під контролем ЦНС і регуляція їх дії здійснюється в більшості випадків через тип зворотного білкові рецептори та ферментативні системи
Існує строга ієрархія або супідрядність гормонів. Підтримка рівня гормонів в організмі здебільшого забезпечує механізм негативного зворотного зв'язку.
Регуляція рівня гормонів в організмі Зміна концентрації метаболітів у клітинах-мішенях за механізмом негативного зворотного зв'язку пригнічує синтез гормонів, діючи або на ендокринні залози, або на гіпоталамус. Існують ендокринні залози для яких відсутня регуляція тропними гормонами – пара щитовидна залоза, мозкова речовинанадниркових залоз, ренін-альдостеронова система та підшлункова залоза. Вони контролюються нервовими впливами чи концентрацією певних речовин у крові.
Класифікація гормонів з біологічних функцій; за механізмом дії; по хімічної будови; розрізняють 4 групи: 1. Білково-пептидні 2. Гормони-похідні амінокислот 3. Гормони стероїдної природи 4. Ейкозаноїди
1. Білкове - пептидні гормони Гормони гіпоталамуса; гормони гіпофіза; гормони підшлункової залози – інсулін, глюкагон; гормони щитовидної та паращитовидної залоз – відповідно кальцитонін та паратгормон. Виробляються переважно шляхом прицільного протеолізу. У гормонів короткий часжиття, мають від 3 до 250 АМК залишків.
Головний анаболічний гормон – інсулін, головний катаболічний гормон – глюкагон
Деякі представники білково-пептидних гормонів: тіроліберину (піроглу-гіс-про-NN ПН 22), інсуліну та соматостатину.
2. Гормони - похідні амінокислот Є похідними амінокислоти - тирозину. До них відносяться гормони щитовидної залози – трийодтиронін ((II 33) та тироксин (II 44), а також – адреналін та норадреналін – катехоламіни.
3. Гормони стероїдної природи Синтезуються з холестерину (на рис.) Гормони коркової речовини надниркових залоз - кортикостероїди (кортизол, кортикостерон) Гормони коркової речовини надниркових залоз - мінералокортикоїди (андостерон) )
Ейкозаноїди Попередником всіх ейкозаноїдів є арахідонова кислота. Вони діляться на 3 групи – простагландини, лейкотрієни, тромбоксани. Ейказоноїди – медіатори (локальні гормони) – широко поширена група сигнальних речовин, які утворюються майже у всіх клітинах організму та мають невелику дальність дії. Цим вони відрізняються від класичних гормонів, що синтезуються у спеціальних клітинах залоз внутрішньої секреції. .
Характеристика різних групейказоноїдів Простагландини (Pg) - синтезуються практично у всіх клітинах, крім еритроцитів та лімфоцитів. Виділяють такі типи простагландинів A, B, C, D, E, F. Функції простагландинів зводяться до зміни тонусу гладких м'язів бронхів, сечостатевої та судинної систем, шлунково-кишкового тракту, при цьому спрямованість змін різна залежно від типу простагландинів та умов. Вони також впливають на температуру тіла. Простацикліни є підвидом простагландинів (Pg I), але додатково мають особливу функцію - інгібують агрегацію тромбоцитів і зумовлюють вазодилатацію. Особливо активно синтезуються в ендотелії судин міокарда, матки, слизової оболонки шлунка. .
Тромбоксани та лейкотрієни Тромбоксани (Tx) утворюються в тромбоцитах, стимулюють їх агрегацію та викликають звуження дрібних судин. Лейкотрієни (Lt) активно синтезуються в лейкоцитах, клітинах легень, селезінки, мозку, серця. Виділяють 6 типів лейкотрієнів: A, B, C, D, E, F. У лейкоцитах вони стимулюють рухливість, хемотаксис та міграцію клітин у вогнище запалення. Також викликають скорочення мускулатури бронхів у дозах у 100-1000 разів менших, ніж гістамін.
Взаємодія гормонів з рецепторами клітин-мішеней Для прояву біологічної активностізв'язування гормонів з рецепторами має призводити до утворення сигналу, що викликає біологічну відповідь. Наприклад: щитовидна залоза – мета для тиротропіну, під впливом якого збільшується кількість ацинарних клітин, підвищується швидкість синтезу тиреоїдних гормонів. Клітини-мішені відрізняють відповідний гормон завдяки наявності відповідного рецептора.
Загальна характеристика рецепторів Рецептори можуть бути: - на поверхні клітинної мембрани - усередині клітини - в цитозолі або в ядрі. Рецептори – це білки, які можуть складатися з кількох доменів. Мембранні рецептори мають домен впізнавання та зв'язування з гормоном, трансмембранний та цитоплазматичний домени. Внутрішньоклітинні (ядерні) – домени зв'язування з гормоном, з ДНК та з білками, що регулюють трансдукцію.
Основні етапи передачі гормонального сигналу: через мембранні (гідрофобні) та і внутрішньоклітинні (гідрофільні) рецептори. Це швидкий і повільний шлях.
Гормональний сигнал змінює швидкість метаболічних процесів відповідь шляхом: - Зміна активності ферментів - Зміна кількості ферментів. За механізмом дії розрізняють гормони: взаємодіючі з мембранними рецепторами (пептидні гормони, адреналін, ейкозаноїди) і взаємодіючі з внутрішньоклітинними рецепторами (стероїдні та тиреодні гормони)
Передача гормонального сигналу через внутрішньоклітинні рецептори для стероїдних гормонів (гормони кори надниркових залоз та статеві гормони), тиреодних гормонів (Т3 і Т4). Повільний тип передачі.
Передача гормонального сигналу через мембранні рецептори Передача інформації первинного посередника гормону здійснюється через рецептор. Цей сигнал рецептори трансформують у зміну концентрації вторинних посередників, що отримали назву вторинних месенджерів Поєднання рецептора з ефекторною системою здійснюється через GG-білок. Загальним механізмом, за допомогою якого реалізуються біологічні ефекти є процес «фосфорилювання – дефосфорилювання ферментів» Існують різні механізмипередачі гормонального сигналу через мембранні рецептори – аденілатциклазна, гуанілатциклазна, інозитолфосфатна системи та інші.
Сигнал від гормону трансформується у зміні концентрації вторинних посередників – ц. АМФ, ц. ГТФ, ІФ 3, ДАГ, СА 2+, NO.
Найпоширеніша система передачі гормонального сигналу через мембранні рецептори – аденілатциклазна система. Комплекс гормон-рецептор пов'язаний з G – білком, який має 3 субодиниці (α, β та γ). У відсутності гормону - субодиниця пов'язана з ГТФ і аденілатциклазою. Комплекс гормон-рецептор призводить до відщеплення димеру βγ від α ГТФ. Субодиниця α ГТФ активує аденілатциклазу, що каталізує утворення циклічної АМФ (ц. АМФ). ц. АМФ активує протеїнкіназу А(ПКА), що фосфорилує ферменти, які змінюють швидкість метаболічних процесів. Протеїнкінази розрізняють А, В, С та ін.
Адреналін та глюкагон через аденілатциклазну систему передачі гормонального сигналу активують гормонзалежну ТАГ-ліпазу адипоцитів. Відбувається при напрузі організму (голоданні, тривалій м'язової роботи, охолодженні). Інсулін блокує цей процес. Протеїнкіназа А фосфорилює ТАГ-ліпазу та активує її. ТАГ-ліпаза відщеплює від триацилгліцеролів жирні кислоти з утворенням гліцеролу. Жирні кислотиокислюються та забезпечують організм енергією.
Передача сигналу з адренорецепторів. АС – аденілатциклаза, Pk. A – протеїнкіназа А, Pk. C - протеїнкіназа С, Фл. З – фосфоліпаза З, Фл. А2 – фосфоліпаза А2, Фл. D – фосфоліпаза D, ФХ – фосфатидилхолін, ФО – фосфоліпіди, ФК – фосфатидна кислота, Ах. К – арахідонова кислота, PIP 2 – фосфатидилінозитол біфосфат, IP 3 – інозитол трифосфат, DAG – діацилгліцерол, Pg – простагландини, LT – лейкотрієни.
Адренорецептори всіх типів реалізують свою дію через білки Gs. α-субодиниці цього білка активують аденілатциклазу, яка забезпечує синтез у клітині ц. АМФ з АТФ та активацію ц. АМФ залежної протеїнкінази А. β-γ-субодиниці Gs-білка активують Са 2+-канали L-типу і максі-K+-канали. Під впливом ц. АМФ-залежної протеїнкінази А відбувається фосфорилювання кінази легких ланцюгів міозину і вона перетворюється на неактивну форму, не здатну фосфорилювати легкі ланцюги міозину. Процес фосфорилювання легких кіл припиняється і гладком'язова клітина розслаблюється.
Американські вчені Роберт Лефковіц та Браян Кобілка удостоїлися Нобелівської преміїу 2012 р. за розуміння механізмів взаємодії рецепторів адреналіну з G-білками. Взаємодія бета-2 рецептора (позначений синім кольором) з G-білками (позначено зеленим кольором). Рецептори, пов'язані з G-білками, дуже гарні, якщо розглядати молекулярні архітектурні ансамблі клітини як шедеври природи. Їх називають «семіспіральними», оскільки вони, спірально упаковані в клітинної мембранина кшталт ялинкового серпантину і «пронизують» її сім разів, виставляючи на поверхню «хвостик», здатний сприйняти сигнал і передати конформаційні зміни всій молекулі.
G-білки (англ. G proteins) - це сімейство білків, що належать до ГТФаз і функціонують як посередники у внутрішньоклітинних сигнальних каскадах. G-білки названі так, оскільки у своєму сигнальному механізмі вони використовують заміну ГДФ ( синій колір) на ГТФ ( зелений колір) як молекулярний функціональний "вимикач" для регулювання клітинних процесів.
G-білки діляться на дві основні групи - гетеротримерні ("великі") та "малі". Гетеротримерні G-білки - це білки з четвертинною структурою, що складаються з трьох субодиниць: альфа(α), бета (β) та гама (γ). Малі G-білки - це білки з одного поліпептидного ланцюга, вони мають молекулярну масу 20-25 к. Та й відносяться до суперродини Ras малих ГТФаз. Їх єдиний поліпептидний ланцюг гомологічний α-субодиниці гетеротримерних G-білків. Обидві групи G-білків беруть участь у внутрішньоклітинній сигналізації.
Циклічний аденозинмонофосфат (циклічний AMФ, ц. AMФ, c. AMP) - похідне АТФ, що виконує в організмі роль вторинного посередника, що використовується для внутрішньоклітинного поширення сигналів деяких гормонів (наприклад, глюкагону або адреналіну), які не можуть проходити через клітинну мембрану. .
Кожній із систем передачі гормонального сигналу відповідає певний клас протеїнкіназ Активність протеїнкіназ типу А регулюється ц. АМФ, протеїнкінази G - ц. ГМФ. Са 2+ - кальмодулінзалежні протеїнкінази знаходяться під контролем концентрації СА 2+. Протеїнкінази типу С регулюються ДАГ. Підвищення рівня будь-якого вторинного посередника призводить до активації певного класу протеїнкіназ. Іноді субодиниця мембранного рецептора може мати активність ферменту. Наприклад: тирозинова протеїнкіназа рецептора інсуліну, активність якої регулюється гормоном.
Дія інсуліну на клітини-мішені починається після його зв'язування з мембранними рецепторами, при цьому внутрішньоклітинний домен рецептора має тирозинкіназну активність. Тирозинкіназа запускає процеси фосфорилювання внутрішньоклітинних білків. Аутофосфорилювання рецептора, що відбувається при цьому, веде до посилення первинного сигналу. Інсулін-рецепторний комплекс може спричиняти активування фосфоліпази С, утворення вторинних посередників інозитолтрифосфату та діацилгліцеролу, активацію протеїнкінази С, інгібування ц. АМФ. Участь кількох систем вторинних посередників пояснює різноманіття та відмінності ефектів інсуліну у різних тканинах.
Інша система – гуанілатциклазна месенджерська система. Цитоплазматичний домен рецептора має активність гуанілатциклази (геммісткий фермент). Молекули ц. ГТФ можуть активувати іонні канали або протеїнкіназу GG, що фосфорилює ферменти. ц. ГМФ контролює обмін води та іонний транспорт у нирках та кишечнику, а в серцевому м'язі служить сигналом релаксації.
Інозітолфосфатна система. Зв'язування гормону з рецептором, викликає зміну конформації рецептора. Відбувається дисоціація G-G-білка та ГДФ замінюється на ГТФ. α-субодиниця, що відокремилася, пов'язана з молекулою ГТФ, набуває спорідненості до фосфоліпази С. Під дією фосфоліпази-С відбувається гідроліз ліпіду мембрани фосфатидилінозитол-4, 5 -бісфосфату (ФІФ 2) і утворення інозитол-1, 4, 4 ) та діацилгліцерол (ДАГ). ДАГ бере участь у активації ферменту протеїнкінази С (ПКС). Інозитол-1, 4, 5 -трифосфат (ІФ 3) зв'язується специфічними центрами Са 2+-каналу мембрани ЕР, це призводить до зміни конформації білка та відкриття каналу - Са 2+ надходить у цитозоль. За відсутності в цитозолі ІФ 3 канал закритий.
Шляхи дії гормонів розглядаються у вигляді двох альтернативних можливостей:
1) дії гормону з поверхні клітинної мембранипісля зв'язування зі специфічним мембранним рецептором та запуску тим самим ланцюжка біохімічних перетворень у мембрані та цитоплазмі (ефекти пептидних гормонів та катехоламінів);
2) дії гормону шляхом проникнення через мембрануі зв'язування з рецептором цитоплазми, після чого гормон-рецепторний комплекс проникає в ядро та органоїди клітини, де й реалізує свій регуляторний ефект (стероїдні гормони, гормони щитовидної залози).
Система гуанілатциклаза-цГМФ
Система гуанілатциклаза-цГМФ. Активація мембранної гу-анілатциклази відбувається не під безпосереднім впливом гормон-рецепторного комплексу, а опосередковано через іонізований кальцій та оксидантні системи мембран. Типова стимуляція активності гуанілатциклази ацетилхолін також реалізується опосередковано через Са ++ . Через активацію гуанілатциклази реалізує ефект і натріуретичний гормон передсердь – атріопептид. Шляхом активації перекисного окиснення стимулює гу-анілатциклазу біологічно активна речовина (тканинний гормон) судинної стінки- Розслаблюючий ендотеліальний фактор. Під впливом гуанілатциклази з ГТФ синтезується цГМФ, що активує цГМФ-залежні протеїнкінази, які зменшують швидкість фосфорилювання легких ланцюгів міозину в гладких м'язах стінок судин, що призводить до їхнього розслаблення. У більшості тканин біохімічні та фізіологічні ефекти цАМФ та цГМФ противоложні. Прикладами можуть бути стимуляція скорочень серця під впливом цАМФ і гальмування їх цГМФ, стимуляція скорочення гладких м'язів кишечника цГМФ і пригнічення цАМФ. цГМФ грає роль гіперполяризації рецепторів сітківки ока під впливом фотонів світла. Ферментативний гідроліз цГМФ здійснюється за допомогою специфічної фосфодіестерази.
КВИТОК №8
Роль паратгормону та кальцитоніну в регуляції рівня кальцію в крові. Хімічне походження, механізми дії, органи-мішені, метаболічні ефекти Патології, пов'язані з гіпер-і гіпофункцією цих гормонів.
Паратгормон- поліпептид, що складається з 84 амінокислотних залишків, утворюється та секретується паращитовидними залозами у вигляді високомолекулярного прогормону. Прогормон після виходу із клітин піддається протеолізу з утворенням паратгормону. Продукцію, секрецію та гідролітичне розщеплення паратиреоїдного гормону регулює концентрація кальцію в крові. Зниження її призводить до стимуляції синтезу та вивільнення гормону, а зниження викликає зворотний ефект. Паратгормон підвищує концентрацію кальцію та фосфатів у крові. Паратиреоїдний гормондіє на остеобласти, викликаючи підвищення демінералізації кісткової тканини. Активний як сам гормон, а й його амінокінцевий пептид (1-34 амінокислоти). Він утворюється при гідролізі паратиреоїдного гормону в гепатоцитах і нирках. більшій кількостініж нижче концентрація кальцію в крові В остеокластах активізуються ферменти, що руйнують проміжну речовину кістки, а в клітинах проксимальних канальців нирок пригнічується зворотна реабсорбція фосфатів. У кишечнику посилюється всмоктування кальцію.
Кальцітонін- гормон гіпокальціємічної дії, пептидної природи, синтезується у С-клітинах (парафолікулярні клітини) щитовидної залози. Деяка кількість синтезується з легенів. Вперше на існування кальцитоніну, який має здатність підтримувати постійний рівень кальцію в крові, вказав у 1962 році Д.Кнопп, який помилково вважав, що цей гормон синтезується паращитовидними залозами.
Головними мішенями дії гормону є кістки та нирки. Основна фізіологічна ролькальцитоніну полягає у запобіганні гіперкальціємії, яка можлива при надходженні кальцію в організм. Ця функція здійснюється швидше за все шляхом гальмування виходу кальцію з кісток.
Основною функцією даного гормону є антагоністична дія по відношенню до паратгормону (гормону, що виробляється паращитовидними залозами, так само бере участь у регуляції метаболізму кальцію і підвищує вміст кальцію в крові. Див. "Паратгормон"). Дія кальцитоніну та паратгормону на кістки має загалом протилежний характер, але в той же час він не є антипаратгормоном. Швидше за все ці гормони діють різні види клітин у кістках.
Регуляція синтезу кальцитоніну контролюється концентрацією кальцію у крові. Збільшення концентрації кальцію стимулює синтез гормону, зниження призводить до зворотного ефекту. Дія кальцитоніну проявляється у пригніченні активності остеокластів, зменшенні резорбції кістки, запобіганні вивільненню кальцію з кістки та, як наслідок, зниженню вмісту кальцію в крові. Кальцитонін чинить прямий вплив на нирки, підвищуючи екскрецію кальцію, фосфору та натрію за рахунок придушення їх канальцевої реабсорбції. Кальцитонін інгібує всмоктування кальцію в тонкій кишці.
У клінічній практицівизначення вміст кальцитоніну в крові може мати важливе значеннядля діагностики медулярного раку щитовидної залози, оскільки його вміст при даній формі раку у сироватці крові збільшується. Слід враховувати, що підвищення вмісту кальцитоніну в крові може відбуватися при раку легеніта молочної залози та пухлин інших локалізацій (рак простати). Певне підвищення вмісту можливе при вагітності, лікуванні естрогенами, введенні кальцію, передозуванні вітаміну Д. Тому постановка діагнозу проводиться з урахуванням всіх можливих методівобстеження.
Органи-мішенідля ПТГ - кістки та нирки. У клітинах нирок та кісткової тканини локалізовані специфічні рецептори, які взаємодіють із паратгормоном, внаслідок чого ініціюється каскад подій, що призводить до активації аденілатциклази. Усередині клітини зростає концентрація молекул цАМФ, дія яких стимулює мобілізацію іонів кальцію із внутрішньоклітинних запасів. Іони кальцію активують кінази, які фосфорилюють спеціальні білки, що індукують транскрипцію специфічних генів.
Гіперпаратиреоз
При первинному гіперпаратиреозіпорушується механізм придушення секреції паратгормону у відповідь на гіперкальціємію. Це захворювання зустрічається із частотою 1:1000. Причинами можуть бути пухлина навколощитовидної залози (80%) або дифузна гіперплазія залоз, у деяких випадках рак паращитовидної залози (менше 2%). Надмірна секреція паратгормону призводить до підвищення мобілізації кальцію та фосфатів з кісткової тканини, посилення реабсорбції кальцію та виведення фосфатів у нирках. Внаслідок цього виникає гіперкальціємія, яка може призводити до зниження нервово-м'язової збудливості та м'язової гіпотонії. У хворих з'являються загальна та м'язова слабкість, швидка стомлюваність та болі в окремих групах м'язів, збільшується ризик переломів хребта, стегнових кістокта кісток передпліччя. Збільшення концентрації фосфату та іонів кальцію в ниркових канальцяхможе спричиняти утворення в нирках каміння і призводить до гіперфосфатурії та гіпофосфатемії.
Вторинний гіперпаратиреоззустрічається при хронічній ниркової недостатностіі дефіцит вітаміну D 3 і супроводжується гіпокальціємією, пов'язаною в основному з порушенням всмоктування кальцію в кишечнику через пригнічення утворення кальцитріолу ураженими нирками. І тут секреція паратгормона збільшується. Однак підвищений рівеньпаратгормон не може нормалізувати концентрацію іонів кальцію в плазмі крові внаслідок порушення синтезу кальцитріолу та зниження всмоктування кальцію в кишечнику. Поряд із гіпокальціємією, нерідко спостерігають гіперфостатемію. У хворих розвивається пошкодження кістяка (остеопороз) внаслідок підвищення мобілізації кальцію з кісткової тканини. У деяких випадках (при розвитку аденоми чи гіперплазії навколощитовидних залоз) автономна гіперсекреція паратгормону компенсує гіпокальціємію і призводить до гіпер-кальціємії ( третинний гіперпаратиреоз).
Гіпопаратиреоз
Основний симптом гіпопаратиреозу, обумовлений недостатністю паращитовидних залоз, - гіпокальціємія. Зниження концентрації іонів кальцію в крові може спричинити неврологічні, офтальмологічні порушення та порушення ССС, а також ураження сполучної тканини. У хворого на гіпопараті-реоз відзначають підвищення нервово-м'язової провідності, напади тонічних судом, судоми дихальних м'язівта діафрагми, ларингоспазм
Розшифровка механізмів дії гормонів в організмі тварин представляє можливість глибше зрозуміти фізіологічні процеси – регуляцію обміну речовин, біосинтезу білків, зростання та диференціювання тканин.
Це важливо і з практичної точки зору, у зв'язку з дедалі більше широким застосуваннямприродних та синтетичних гормональних препаратіву тваринництві та ветеринарії.
В даний час налічується близько 100 гормонів, які утворюються в залозах внутрішньої секреції, надходять у кров і надають різнобічний вплив на метаболізм у клітинах, тканинах та органах. Важко визначити в організмі такі фізіологічні процеси, які б перебували під регулюючим впливом гормонів. На відміну від безлічі ферментів, які викликають в організмі окремі вузько спрямовані зміни, гормони мають множинні впливи на процеси обміну речовин та інші. фізіологічні функції. У той же час жоден з гормонів, як правило, повністю не забезпечує регулювання окремих функцій. Для цього необхідний вплив ряду гормонів у певної послідовностіта взаємодії. Так, наприклад, соматотропін стимулює процеси зростання лише при активну участьінсуліну та гормонів щитовидної залози. Зростання фолікулів переважно забезпечує фолітропін, які дозрівання і процес овуляції здійснюється під регулюючим впливом лютропина тощо.
Більшість гормонів у крові пов'язана з альбумінами або глобулінами, що оберігає їх від швидкого руйнування ферментами та підтримує оптимальну концентрацію метаболічно активних гормонів у клітинах та тканинах. Гормони безпосередньо впливають на процес біосинтезу білків. Стероїдні та білкові гормони (статеві, потрійні гормони гіпофіза) у тканинах-мішенях викликають збільшення кількості та об'єму клітин. Інші гормони, такі як інсулін, глюко- та мінералокортикоїди, впливають на синтез білків опосередковано.
Першою ланкою фізіологічної діїгормонами в організмі тварин є рецептори клітинних мембран. В одних і тих же клітинах є велику кількістьдекілька видів; специфічних рецепторів, за допомогою яких вони вибірково пов'язують молекули різних гормонів, що циркулюють у крові. Наприклад, жирові клітиниу своїх мембранах мають специфічні рецептори для глюкагону, лютропіну, тиротропіну, кортикотропіну.
Більшість гормонів білкової природи у зв'язку з великими розмірами їх молекул не можуть проникати в клітини, а знаходяться на їх поверхні і взаємодіючи з відповідними рецепторами впливають на обмін речовин усередині клітин. Так, зокрема, дія тиротропіну пов'язана з фіксацією його молекул на поверхні клітин щитовидної залози, під впливом яких збільшується проникність клітинних мембран для іонів натрію, а в їх присутності підвищується інтенсивність окислення глюкози. Інсулін збільшує проникність оболонок клітин у тканинах та органах для молекул глюкози, що сприяє зниженню її концентрації у крові та переходу в тканини. Стимулюючу дію на синтез нуклеїнових кислот та білків соматотропін надає також шляхом впливу на мембрани клітин.
Одні й ті ж гормони можуть впливати на обмінні процесиу клітинах тканин різними шляхами. Поряд із зміною проникності клітинних оболонокта мембран внутрішньоклітинних структур для різних ферментів та інших хімічних речовин, під впливом тих же гормонів може змінюватися іонний склад середовища поза та всередині клітин, а також активність різних ферментів та інтенсивність обмінних процесів.
Гормони впливають на активність ферментів та генний апарат клітин не безпосередньо, а за допомогою медіаторів (посередників). Одним із таких медіаторів є циклічний 3′, 5′-аденозинмонофосфат (циклічний АМФ). Циклічний АМФ (цАМФ) утворюється всередині клітин аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) за участю розташованого на клітинній мембрані ферменту аденілциклази, яка активується при впливі відповідних гормонів. На внутрішньоклітинних мембранах є фермент фосфодіестераза, яка перетворює цАМФ на менш активну речовину - 5'-аденозинмонофосфат і цим припиняє дію гормону.
При впливі на клітину кількох гормонів, стимулюючих у ній синтез цАМФ, реакція каталізується однієї й тієї ж аденилциклазой, але рецептори в мембранах клітин цих гормонів суворо специфічні. Тому, наприклад, кортикотропін впливає лише на клітини кори надниркових залоз, а тиротропін – на клітини щитовидної залози тощо.
Детальні дослідження показали, що дія більшості білкових і пептидних гормонів призводить до стимуляції активності аденілциклази та збільшення концентрації в клітинах-мішенях цАМФ, з яким пов'язана подальша передача інформації гормонального впливуза активної участі цілого ряду протеїнкіназ. цАМФ виконує роль внутрішньоклітинного медіатора-посередника гормону, що забезпечує підвищення активності залежних від нього протеїнкіназ у цитоплазмі та ядрах клітин. У свою чергу цАМФ-залежні протеїнкінази каталізують фосфорилювання білків рибосом, що має пряме відношення до регуляції синтезу білків у клітинах-мішенях при впливі пептидних гормонів.
Стероїдні гормони, катехоламіни, гормони щитовидної залози у зв'язку з малими розмірами молекул проходять через мембрану клітин та вступають у зв'язок з рецепторами цитоплазми всередині клітин. Надалі стероїдні гормони у комплексі зі своїми рецепторами, що становлять білки кислого характеру, переходять у ядро клітини. Припускають, що пептидні гормони, при розщепленні гормон-рецепторних комплексів, також впливають на специфічні рецептори цитоплазми, комплексу Гольджі та оболонки ядра.
Не всі гормони стимулюють активність ферменту аденілциклази та збільшення її концентрації у клітинах. Деякі пептидні гормони, зокрема інсулін, оцитоцин, кальцитонін, надають на аденілциклазу гальмуючу дію. Фізіологічний ефект їх дії, як вважають, обумовлений збільшенням концентрації цАМФ, а її зменшенням. При цьому в клітинах, що мають специфічну чутливість до згаданих гормонів, підвищується концентрація іншого циклічного нуклеотиду - циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Результат дії гормонів у клітинах організму зрештою залежить від впливу обох циклічних нуклеотидів - цАМФ і цГМФ, що є універсальними внутрішньоклітинними медіаторами - посередниками гормонів. Щодо дії стероїдних гормонів, які в комплексі зі своїми рецепторами проникають у ядро клітини, роль цАМФ та цГМФ як внутрішньоклітинних посередників вважають сумнівною.
Багато, якщо не всі, гормони кінцевий фізіологічний ефектвиявляють опосередковано – через зміну біосинтезу білків-ферментів. Біосинтез білків є складним багатоетапним процесом, що здійснюється за активної участі генного апарату клітин.
Регулюючий вплив гормонів на біосинтез білків здійснюється в основному шляхом стимуляції РНК-полімеразної реакції з утворенням рибосомних та ядерних видів РНК, а також інформаційних РНК та шляхом впливу на функціональну активністьрибосом та інші ланки білкового обміну. Специфічні протеїнкінази в ядрах клітин стимулюють фосфорилювання відповідних білкових компонентів та РНК-полімеразну реакцію з утворенням інформаційних РНК, що кодують синтез білків у клітинах та органах-мішенях. При цьому в ядрах клітин здійснюється дерепресування генів, які звільняються від дії специфічних репресорів, що пригнічує, - ядерних білків-гістонів.
Такі гормони, як естрогени та андрогени в ядрах клітин зв'язуються з білками-гістонами, що репресують відповідні гени, і тим самим наводять генний апарат клітин в активне функціональний стан. При цьому андрогени впливають на генний апарат клітин слабше, ніж естрогени, що зумовлено більш активною сполукою останніх з хроматином та ослабленням синтезу РНК у ядрах.
Разом з активізацією білкового синтезу в клітинах здійснюється утворення білків-гістонів, які є репресорами активності генів, а це перешкоджає метаболічним функціямядер та надмірного прояву стимуляції зростання. Отже, в ядрах клітин є свій механізм генетичної та мітотичної регуляції метаболізму та зростання.
У зв'язку із впливом гормонів на анаболічні процеси в організмі посилюється ретенція поживних речовинкорми і, отже, збільшується кількість субстратів для проміжного обміну речовин, активізуються регулюючі механізми біохімічних процесів, пов'язані з більш ефективним використаннямазотистих та інших сполук.
На процеси синтезу білків у клітинах впливають соматотропін, кортикостероїди, естрогени, а також тироксин. Ці гормони стимулюють синтез різних інформаційних РНК і тим самим посилюють синтез білків. У процесах синтезу білків важливе значення належить також інсуліну, який стимулює зв'язування інформаційних РНК з рибосомами і, отже, активує синтез білків. Шляхом активації хромосомного апарату клітин гормони впливають на збільшення швидкості білкового синтезу та концентрації ферментів у клітинах печінки та інших органів та тканин. Проте механізм впливу гормонів на внутрішньоклітинний обмін вивчено недостатньо.
Дія гормонів, як правило, тісно пов'язана з функціями ферментів, що забезпечують біохімічні процеси у клітинах, тканинах та органах. Гормони беруть участь у біохімічних реакціяхяк специфічні активатори або інгібітори ферментів, впливаючи на ферменти шляхом забезпечення їх зв'язку з різними біоколоїдами.
Оскільки ферменти є білковими тілами, вплив гормонів на їхню функціональну активність проявляється насамперед шляхом впливу на біосинтез ферментів та катаболічних білків-коферментів. Одним із проявів активності гормонів є їх участь у взаємодії ряду ферментів у різних ланках складних реакцій та процесів. Як відомо, у побудові коферментів певну роль виконують вітаміни. Вважають, що у цих процесах регулюючу функцію також виконують гормони. Наприклад, кортикостероїди впливають на фосфорилювання деяких вітамінів групи В.
Для простагландинів особливо важливим є їхня висока фізіологічна активність і дуже мале побічна дія. В даний час відомо, що простагландини діють усередині клітин подібно до медіаторів і грають важливу рольу реалізації ефекту дії гормонів. При цьому активізуються процеси синтезу циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), здатного передавати вузькоспрямовану дію гормонів. Можна припустити, що фармакологічні речовинивсередині клітин діють завдяки виробленню специфічних простагландинів. Зараз у багатьох країнах вивчається механізм дії простагландинів на клітинно-молекулярному рівні, оскільки всебічне вивчення дії простагландинів може дати можливість цілеспрямовано впливати на обмін речовин та інші фізіологічні процеси в організмі тварин.
На підставі викладеного можна зробити висновок, що гормони надають в організмі тварин складну та різнобічну дію. Комплексний вплив нервової та гуморального регулюваннязабезпечує узгоджений перебіг усіх біохімічних та фізіологічних процесів. Однак у найтонших деталях механізм дії гормонів ще досить вивчений. Ця проблема цікавить багатьох вчених і представляє великий інтерес для теорії та практики ендокринології, а також тваринництва та ветеринарії.
