नवजात शिशुओं की एंटरोपैथी, लक्षण, उपचार। बिगड़ा हुआ सेलुलर प्रतिरक्षा के कारण होने वाली इम्युनोडेफिशिएंसी
सार
यह रोग प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी की शुरुआत की विशेषता है, जो खुद को एक ऑटोइम्यून मल्टीसिस्टम विफलता के रूप में व्यक्त करता है, अक्सर जीवन के पहले वर्ष के दौरान चिकित्सकीय रूप से प्रकट होता है; दुनिया में अब तक केवल 150 मामलों का वर्णन किया गया है। IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन दोष के कारण होता है, जो एक प्रतिलेखन कारक है जो जिम्मेदार नियामक टी-कोशिकाओं की गतिविधि को प्रभावित करता है। के लिएसहिष्णुता का रखरखाव। अब तक वर्णित इस जीन में लगभग 70 रोगजनक उत्परिवर्तन हैं। आईपीईएक्स-सिंड्रोम वाले अधिकांश रोगियों में प्रारंभिक नवजात अवधि में या जीवन के पहले 3-4 महीनों के दौरान रोग की नैदानिक अभिव्यक्तियां होती हैं। इस बीमारी के लिए अभिव्यक्तियों के निम्नलिखित नैदानिक त्रय विशिष्ट हैं: ऑटोइम्यून एंटरोपैथी (100%), मधुमेह मेलेटस (70%), त्वचा के घाव (65%), क्योंकि सिंड्रोम संरचना में गंभीर विकासात्मक देरी (50%), थायरॉयड रोग शामिल हैं। 30%), आवर्तक संक्रमण (20%), दुर्लभ ऑटोइम्यून साइटोपेनिया (कोम्ब्स-पॉजिटिव हेमोलिटिक एनीमिया), निमोनिया, नेफ्रैटिस, हेपेटाइटिस, गठिया, मायोसिटिस, खालित्य। हालांकि, बाद की अभिव्यक्तियों के कुछ मामलों का वर्णन किया गया (1 वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में) जब रोगियों ने रोग के गंभीर रूपों के लिए विशिष्ट सभी नैदानिक और प्रयोगशाला लक्षण नहीं दिखाए। रोगियों के इस समूह में रोग की गंभीरता और उच्च मृत्यु दर के कारण, इसका शीघ्र निदान करना और समय पर चिकित्सा शुरू करना बहुत महत्वपूर्ण है। लेख IPEX सिंड्रोम की संरचना में स्थायी नवजात मधुमेह मेलिटस के नैदानिक मामले का वर्णन करता है।
IPEX सिंड्रोम (इम्यूनोडेफिशिएंसी, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम)। समानार्थी: XLAAD (X-लिंक्ड ऑटोइम्यूनिटी-एलर्जी डिसरेगुलेशन सिंड्रोम) - दुर्लभ बीमारी; दुनिया भर में लगभग 150 मामलों का वर्णन किया गया है। कुछ विदेशी स्रोतों के अनुसार, स्थायी नवजात मधुमेह के रोगियों में IPEX सिंड्रोम की व्यापकता लगभग 4% है। यह सिंड्रोम प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी की घटना की विशेषता है, जो ऑटोइम्यून कई अंग क्षति से प्रकट होता है और अक्सर जीवन के पहले वर्ष में चिकित्सकीय रूप से प्रकट होता है। 1982 में पॉवेल एट अल। पहली बार एक ऐसे परिवार का वर्णन किया गया जिसमें 19 पुरुषों को डायरिया और पॉलीएंडोक्रिनोपैथी द्वारा प्रकट एक्स-लिंक्ड बीमारी थी, जिसमें इंसुलिन पर निर्भर मधुमेह मेलिटस भी शामिल था। बाद में 2000 में, कैटिला एट अल। दो में सी-टर्मिनल डीएनए बाइंडिंग डोमेन (FKN) को एन्कोडिंग करने वाले जीन में एक उत्परिवर्तन की पहचान की विभिन्न रोगीएक समान . के साथ पुरुष नैदानिक तस्वीर. 2000-2001 में बेनेट एट अल। और वाइल्डिन एट अल। स्वतंत्र रूप से पुष्टि की कि IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन पर आधारित है। वर्तमान में, इस जीन के लगभग 70 रोगजनक उत्परिवर्तन का वर्णन किया गया है। FOXP3 जीन एक प्रतिलेखन कारक है जो ऑटोटॉलरेंस को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार नियामक टी कोशिकाओं की गतिविधि को प्रभावित करता है। बरज़ाघी एट अल द्वारा प्रकाशित आंकड़ों के अनुसार। 2012 में, IPEX सिंड्रोम में ऑटोइम्यून अंग क्षति का मुख्य तंत्र नियामक टी कोशिकाओं की शिथिलता माना जाता है। इस प्रकार, IPEX सिंड्रोम को गंभीर इम्युनोडेफिशिएंसी के विकास की विशेषता है, जिससे सेप्टिक जटिलताएं हो सकती हैं और अक्सर मृत्यु हो सकती है। वर्तमान में, लगभग 300 जीन ज्ञात हैं जो विकास की ओर ले जाते हैं प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी(पीआईडी)। पहले यह माना जाता था कि ये रोग बहुत दुर्लभ हैं, लेकिन हाल के वर्षों में अध्ययन उनके महत्वपूर्ण प्रसार को दर्शाते हैं। पीआईडी की संभावित उपस्थिति के बारे में बाल रोग विशेषज्ञों को सतर्क रहना बेहद जरूरी है, खासकर बच्चों में ऑटोइम्यून बीमारियों के संयोजन में गंभीर संक्रमण के मामलों में। आईपीईएक्स सिंड्रोम वाले अधिकांश रोगियों में, रोग की नैदानिक अभिव्यक्तियां प्रारंभिक नवजात अवधि में या जीवन के पहले 3-4 महीनों के दौरान शुरू होती हैं। इस विकृति के लिए, अभिव्यक्तियों का एक नैदानिक त्रय विशिष्ट है: ऑटोइम्यून एंटरोपैथी (100%), मधुमेह मेलेटस (70%), त्वचा के घाव (65%), सिंड्रोम की संरचना में गंभीर विकासात्मक देरी (50%), थायरॉयड ग्रंथि भी शामिल है। क्षति (30%), आवर्तक संक्रमण (20%), कम आम ऑटोइम्यून साइटोपेनिया (कोम्ब्स-पॉजिटिव हेमोलिटिक एनीमिया), न्यूमोनाइटिस, नेफ्रैटिस, हेपेटाइटिस, गठिया, मायोसिटिस, खालित्य। हालांकि, एक वर्ष से अधिक उम्र के प्रकट होने के मामलों का वर्णन किया गया है, जब रोगियों में रोग के गंभीर रूपों की विशेषता वाले सभी नैदानिक और प्रयोगशाला अभिव्यक्तियां नहीं थीं। IPEX सिंड्रोम के मुख्य घटकों में से एक पॉलीएंडोक्रिनोपैथी है, जो ऑटोइम्यून डायबिटीज मेलिटस के विकास से प्रकट होता है, ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस. एंडोक्रिनोपैथियों के इम्यूनोलॉजिकल मार्करों में इंसुलिन (IAA), अग्नाशयी आइलेट कोशिकाओं (ICA), ग्लूटामेट डिहाइड्रोजनेज (GAD), टायरोसिन फॉस्फेट (IA-2), जिंक ट्रांसपोर्टर (ZNT8) के एंटीबॉडी, थायरोपरोक्सीडेज और थायरोग्लोबुलिन के एंटीबॉडी शामिल हैं। अन्य स्वप्रतिपिंडों का भी पता लगाया जाता है - न्यूट्रोफिल, एरिथ्रोसाइट्स और प्लेटलेट्स, एंटीन्यूक्लियर, एंटीमाइटोकॉन्ड्रियल, केरातिन के एंटीबॉडी, कोलेजन, आदि। इसके अलावा, के लिए यह रोगऑटोइम्यून एंटरोपैथी का विकास विशेषता है, चिकित्सकीय रूप से मैलाबॉस्पशन सिंड्रोम के विकास के साथ विपुल पानी के दस्त से प्रकट होता है, जिनमें से प्रतिरक्षाविज्ञानी मार्कर एंटरोसाइट्स (खलनायक वीएए और हार्मिन एचएए) के एंटीबॉडी हैं। आईजीई के स्तर में वृद्धि और ईोसिनोफिल की संख्या में वृद्धि रोग के क्लासिक गंभीर रूप वाले रोगियों की विशेषता है। रोगियों के इस समूह में रोग की गंभीरता और उच्च मृत्यु दर के कारण, यह अत्यंत महत्वपूर्ण है शीघ्र निदानऔर समय पर चिकित्सा की शुरुआत। आज तक, उपचार का सबसे प्रभावी तरीका प्रत्यारोपण है। अस्थि मज्जाया एलोजेनिक हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण। इम्युनोडेफिशिएंसी को ठीक करने के लिए, इम्यूनोसप्रेसिव मोनोथेरेपी (साइक्लोस्पोरिन ए, टैक्रोलिमस) या संयुक्त का उपयोग करना संभव है - स्टेरॉयड के साथ इम्यूनोसप्रेसेरिव दवाओं का एक संयोजन। सिरोलिमस (रैपामाइसिन) को प्रभावी दिखाया गया है, जिसमें कई रोगियों को रोग की निरंतर छूट का अनुभव होता है। इम्यूनोसप्रेसिव के अलावा, प्रतिस्थापन चिकित्साअंतःस्रावी विकार, पर्याप्त पोषण संबंधी सहायता, रोगसूचक चिकित्सा. नैदानिक मामला रोगी के।, 19 अप्रैल, 2016 को जन्म, 2840 ग्राम वजन, शरीर की लंबाई 51 सेमी। अंतर्गर्भाशयी भ्रूण हाइपोक्सिया बढ़ने के कारण आपातकालीन सीजेरियन सेक्शन द्वारा प्रसव किया गया था। अपगार स्कोर 7/7 अंक। इतिहास से यह ज्ञात होता है कि यह चौथी गर्भावस्था एक पुराने जननांग संक्रमण की पृष्ठभूमि के खिलाफ आगे बढ़ी, अपरा अपर्याप्तता, जीर्ण जठरशोथ, कम वजन बढ़ना, इस्थमिक-सरवाइकल अपर्याप्तता, 30 वें सप्ताह में रुकावट का खतरा। पिछली गर्भधारण सहज गर्भपात में समाप्त हो गई प्रारंभिक तिथियां. गर्भपात के कारण अज्ञात हैं, महिला की जांच नहीं की गई है। जन्म से ही बच्चे की हालत सांस संबंधी विकारों और सेंट्रल नर्वस सिस्टम (सीएनएस) के अवसाद के लक्षण के कारण गंभीर थी। आईवीएल किया गया; सहज श्वास की बहाली पर extubated। जीवन के पहले दिन से, रक्त शर्करा में 10.4 mmol/l तक की वृद्धि के साथ 29.0 mmol/l तक की गतिशीलता में वृद्धि का पता चला था, CBS के अनुसार, चयापचय एसिडोसिस के लक्षण नोट किए गए थे। ग्लूकोसुरिया (2000 मिलीग्राम / डीएल तक मूत्र शर्करा) और केटोनुरिया के साथ ग्लाइसेमिक स्तर में वृद्धि हुई थी। जैव रासायनिक रक्त परीक्षण में, हाइपरएंजाइमिया (ALT 87.8 U/l, AST 150 U/l) के लक्षण दिखाई देते हैं। जीवन के दूसरे दिन, लगातार हाइपरग्लेसेमिया (33.6 मिमीोल/ली का अधिकतम रक्त ग्लूकोज स्तर) के कारण, रक्त ग्लूकोज मूल्यों के आधार पर 0.03-0.1 यू/किग्रा/घंटा की दर से सरल इंसुलिन का अंतःशिरा प्रशासन शुरू किया गया था। एक जांच के माध्यम से अनुकूलित मिश्रण के साथ आंत्र पोषण आंशिक रूप से प्राप्त किया गया था। इंसुलिन थेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ रक्त शर्करा के स्तर की दैनिक निगरानी के दौरान, दिन के दौरान ग्लाइसेमिया की एक महत्वपूर्ण परिवर्तनशीलता 1.7 से 22.0 mmol / l दर्ज की गई थी। जीवन के 8 वें दिन, गिरावट देखी गई (सीएनएस अवसाद के लक्षण, श्वसन विफलता में वृद्धि, कार्बोहाइड्रेट चयापचय के अपघटन से जुड़े चयापचय संबंधी विकार, 37.9 डिग्री सेल्सियस तक लगातार सबफ़ब्राइल बुखार, सूजन, बार-बार उल्टी, दस्त, ट्रॉफिक विकार) सूखापन और बड़े-लैमेलर छीलने के रूप में त्वचा)। इन लक्षणों को नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस (एनईसी 2 ए) की अभिव्यक्ति के रूप में माना जाता था। आगे की जांच और उपचार के लिए, रोगी को RRC GBUZ DRB, पेट्रोज़ावोडस्क में स्थानांतरित कर दिया गया। आरआरसी जीबीयूजेड डीआरबी में जांच के दौरान, नैदानिक रक्त परीक्षणों की एक श्रृंखला में हीमोग्लोबिन के स्तर में 150 से 110 ग्राम/लीटर की गिरावट, ल्यूकोसाइटोसिस 8.9 से 22.4 हजार तक, ईोसिनोफिल की संख्या में वृद्धि के कारण ल्यूकोसाइट सूत्र में बदलाव का पता चला। 5 से 31%, मोनोसाइट्स और रक्त प्लेटलेट्स। एक जैव रासायनिक रक्त परीक्षण के परिणामों के अनुसार, हाइपोप्रोटीनेमिया 36.4 g/l (N 49-69) तक दर्ज किया गया था, हाइपोनेट्रेमिया की प्रवृत्ति 135 mmol/l (N 135-155) के साथ सामान्यपोटेशियम 4.7 mmol / l (N 4.5-6.5), हाइपरफेरमेंटेमिया AlAT-87 U / l (N0-40) और AST 150 U / l (N0-40), सीआरपी टिटर को बढ़ाकर 24.7 mg / m कर दिया। रक्त संस्कृति में माइक्रोफ्लोरा की वृद्धि नहीं होती है, मूत्र संस्कृति में एंटरोकोकस पाया जाता है। लगातार हाइपरग्लेसेमिया के संबंध में, सी-पेप्टाइड का स्तर निर्धारित किया गया था, जो कम हो गया (0.1 एनएमओएल / एल; एन 0.1-1.22 एनएमओएल / एल)। पर अल्ट्रासाउंड परीक्षाआंतों की दीवारों के न्यूमेटोसिस और अग्न्याशय के आकार में वृद्धि (सिर - 9.0 मिमी, शरीर - 9.0 मिमी, पूंछ - 10.0 मिमी) का पता चला, गतिशीलता में आकार की प्रगति हुई। उन्होंने पैरेंट्रल न्यूट्रिशन प्राप्त किया, इलेक्ट्रोलाइट विकारों को खत्म करने के उद्देश्य से इन्फ्यूजन थेरेपी, एंटीबायोटिक थेरेपी, इंसुलिन को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया गया। उपचार के दौरान, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी को समाप्त कर दिया गया था, हालांकि, ग्लूकोज संकेतकों के स्थिरीकरण को प्राप्त करना संभव नहीं था, और स्पष्ट अपच संबंधी विकार भी बने रहे। आंत्र पोषण को बहाल करने की कोशिश करते समय, सूजन नोट की गई, उल्टी और दस्त दिखाई दिए। जीवन के 19वें दिन, गंभीर हालत में लड़के को गहन चिकित्सा इकाई में ले जाया गया। प्रसवकालीन केंद्रसेंट पीटर्सबर्ग स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के क्लीनिक। प्रवेश पर, बच्चे के पास एक सुस्त, भावनात्मक रोना, सहज है शारीरिक गतिविधिऔर मांसपेशियों की टोन कम हो गई थी, नवजात शिशु की सजगता कमजोर थी। बुखार (शरीर का तापमान 38.1 डिग्री सेल्सियस)। बड़ा फॉन्टानेल 1.0 × 1.0 सेमी, सिंकिंग। त्वचा पीली, सूखी, ट्यूरर कम हो जाती है, बड़े-लैमेलर छीलने लगते हैं। गुदाभ्रंश के दौरान, साँस लेना कठिन था, फेफड़ों के सभी भागों में समान रूप से किया जाता था; श्वसन दर 46 प्रति मिनट। दिल की आवाज़ लयबद्ध थी, थोड़ी दबी हुई; हृदय गति - 156 प्रति मिनट। एक स्पष्ट सूजन थी, यकृत का मध्यम विस्तार। मूत्राधिक्य की दर - 7-8 मिली / किग्रा / घंटा (चल रहे जलसेक चिकित्सा के खिलाफ)। पानी वाला मल दिन में 7-9 बार। वजन बढ़ने की गतिशीलता नकारात्मक थी (जन्म का वजन - 2840 ग्राम, सेंट पीटर्सबर्ग स्टेट पीडियाट्रिक मेडिकल यूनिवर्सिटी के क्लिनिक में प्रवेश पर - 2668 ग्राम)। गहन देखभाल इकाई में इलेक्ट्रोलाइट विकारों को खत्म करने के उद्देश्य से जलसेक चिकित्सा जारी है। हाइपोनेट्रेमिया के कारण ठीक करना मुश्किल है प्रतिपूरक तंत्रहाइपरग्लेसेमिया के जवाब में रक्त परासरण का संतुलन, 7-8 मिली / किग्रा / घंटा तक पॉल्यूरिया के साथ और मूत्र में सोडियम की कमी, साथ ही गंभीर एंटरोपैथी (दिन में 6-10 बार मल, विपुल, 350 मिलीलीटर तक तरल) / दिन)। रक्त ग्लूकोज के आधार पर इंसुलिन 0.01-0.04 यू/किलोग्राम/घंटा प्राप्त हुआ। राज्य स्थिरीकरण की पृष्ठभूमि के खिलाफ ट्यूब फीडिंग से स्वतंत्र भिन्नात्मक फीडिंग में क्रमिक संक्रमण के साथ एक पाश्चुरीकृत मिश्रण-हाइड्रोलाइज़ेट के साथ आंशिक आंत्र पोषण किया गया था। जीवन के 28 वें दिन, उन्हें नवजात शिशुओं और शिशुओं के विकृति विज्ञान विभाग में स्थानांतरित कर दिया गया, जहाँ परीक्षा और उपचार जारी रखा गया। जांच के दौरान, हेमोग्राम (हीमोग्लोबिन - 93 ग्राम / एल, एरिथ्रोसाइट्स - 2.91 1012 / एल) में एनीमिया का उल्लेख किया गया था; ल्यूकोसाइटोसिस (28.7 109/ली तक), गंभीर ईोसिनोफिलिया (61% तक); एक जैव रासायनिक रक्त परीक्षण में, हाइपोप्रोटीनेमिया (कुल प्रोटीन - 38.4 g/l)। रक्त हार्मोन के स्तर की जांच करते समय, यह फिर से पता चला था कम स्तरसी-पेप्टाइड - 0.5 एनजी / एमएल (एन 0.1-1.22 एनएमओएल / एल); थायराइड हार्मोन सामान्य थे (टी 4 मुक्त - 14.8 पीएमओएल / एल (एन 10.0-23.2); टीएसएच - 6.28 μU / एमएल (एन 0.23-10.0)। नवजात शर्करा मधुमेह, एंटरोपैथी, विशिष्ट का संयोजन त्वचा की अभिव्यक्तियाँऔर पुराने आवर्तक संक्रमण के लक्षण (ज्वर ज्वर, बंद होने पर ल्यूकोसाइटोसिस में वृद्धि एंटीबायोटिक चिकित्सा) ने IPEX-सिंड्रोम के रोगी पर संदेह करना संभव बना दिया, जिसकी संरचना में इम्युनोडेफिशिएंसी शामिल है। पॉलीएंडोक्रिनोपैथी की प्रकृति को स्पष्ट करने के लिए, इम्यूनोलॉजिकल मार्करों की खोज के उद्देश्य से एक अध्ययन किया गया था। नतीजतन, थायरोपरोक्सीडेज (243.9 Med/ml; N 0-30) के प्रति एंटीबॉडी का एक उच्च अनुमापांक और एक सकारात्मक अनुमापांक (GAD1.29 U/ml; N 0-1.0 के प्रतिपिंड) में लैंगरहैंस के आइलेट्स के प्रति एंटीबॉडी, a इंसुलिन के प्रति एंटीबॉडी का अनुमापांक 5.5 U/ml (N 0.0-10.0) था। अधिवृक्क ग्रंथियों के स्टेरॉयड-उत्पादक कोशिकाओं के एंटीबॉडी का पता नहीं चला। इस प्रकार, मधुमेह मेलिटस की ऑटोइम्यून प्रकृति साबित हुई और ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस का निदान किया गया। इम्युनोडेफिशिएंसी के नैदानिक और प्रयोगशाला संकेतों की उपस्थिति को ध्यान में रखते हुए, एक गहन प्रतिरक्षाविज्ञानी परीक्षा की गई, IgE के उच्च स्तर का पता लगाया गया (0-15 की दर से 573.6 IU / ml)। एक आणविक आनुवंशिक अध्ययन (मल्टीजेनिक टारगेट सीक्वेंसिंग) किया गया, जिसके परिणामस्वरूप FOXP3 जीन में एक उत्परिवर्तन का पता चला, जो बच्चे में IPEX सिंड्रोम की उपस्थिति की पुष्टि करता है। सेप्सिस और खतरे के उच्च जोखिम के कारण दो महीने चार दिन की उम्र में घातक परिणामलड़के को संघीय राज्य बजटीय संस्थान "FNKTs DGOI में स्थानांतरित कर दिया गया। दिमित्री रोगचेव" रूस के स्वास्थ्य मंत्रालय के इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी और अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के लिए। प्रस्तुत नैदानिक मामले में, FOXP3 c.1190G> T (p.Arg397Leu) जीन का एक पूर्व अनिर्धारित उत्परिवर्तन नवजात मधुमेह मेलिटस, प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी और गंभीर एंटरोपैथी वाले बच्चे में पाया गया था। रोगी की मां के डीएनए विश्लेषण से विषमयुग्मजी अवस्था में समान घाव का पता चला। पता लगाया गया संस्करण डीएनए-बाध्यकारी सी-टर्मिनल फोर्कहेड डोमेन में स्थानीयकृत है और इसे मुख्य भविष्य कहनेवाला कार्यक्रमों (पॉलीफेन 2, एसआईएफटी, म्यूटेशन टेस्टर) द्वारा रोगजनक माना जाता है। पहचाने गए संस्करण की रोगजनकता के पक्ष में एक महत्वपूर्ण अप्रत्यक्ष तर्क यह तथ्य है कि उत्परिवर्तन c. 1189C> टी और एस। 1190G>A, समान कोडन 397 को प्रभावित करने वाले, पहले IPEX सिंड्रोम वाले रोगियों में पाए गए थे। यह ज्ञात है कि IPEX-सिंड्रोम वाले रोगियों की माताओं को पुरुष भ्रूण ले जाने के दौरान सहज गर्भपात के कई प्रकरणों की उपस्थिति की विशेषता होती है। वर्णित मामले में, प्रारंभिक अवस्था में गर्भपात से रोगी की मां (म्यूटेशन का वाहक) का इतिहास भी बढ़ गया था। यह एक बार फिर पुष्टि करता है कि हमारे द्वारा खोजे गए नए उत्परिवर्तन का FOXP3 फ़ंक्शन पर गंभीर प्रभाव पड़ता है, जिससे भ्रूण की मृत्यु दर बढ़ जाती है। नवजात मधुमेह मेलिटस का आनुवंशिक सत्यापन अत्यंत उपयोगी है, क्योंकि यह रोग की प्रकृति को स्पष्ट करने और इष्टतम उपचार रणनीति चुनने की अनुमति देता है। यह सिंड्रोमल रूपों वाले रोगियों के लिए विशेष रूप से सच है, जो एक नियम के रूप में है गंभीर कोर्स. बीमार बच्चे में उत्परिवर्तन का पता लगाना परिवार के चिकित्सकीय आनुवंशिक परामर्श के लिए बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह बाद के गर्भधारण के मामले में प्रसव पूर्व डीएनए निदान करना संभव बनाता है। नैदानिक मामलाइंगित करता है कि विभिन्न विशिष्टताओं (नियोनेटोलॉजिस्ट, एंडोक्रिनोलॉजिस्ट, गैस्ट्रोएंटेरोलॉजिस्ट, इम्यूनोलॉजिस्ट, आनुवंशिकीविद्) के डॉक्टरों की बातचीत दुर्लभ बीमारियों वाले रोगियों में सही निदान की अधिक प्रभावी स्थापना में योगदान करती है।
मारिया ई तुर्कुनोवा
सेंट पीटर्सबर्ग स्टेट पीडियाट्रिक मेडिकल यूनिवर्सिटी, रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालयहारमोनिन और विलिन के लिए स्वप्रतिपिंड IPEX सिंड्रोम वाले बच्चों में डायग्नोस्टिक मार्कर हैं
स्रोत: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3826762/
कल्पना और विकसित प्रयोग: वी.एल. बोज़ी आर.बी. आयोजित प्रयोग: सीएल ई। बज्जिगलुप्पी सीबी। डेटा का विश्लेषण: वीएल एलपी एफबी आरबी ई। बोसी। उपयोग किए गए अभिकर्मक / सामग्री / विश्लेषण उपकरण: एलपी एफबी। लेख लिखा: ई. बोज़ी। पांडुलिपि के लेखन/संपादन में योगदान: वीएल एलपी एफबी आरबी।
एंटरोसाइट एंटीजन (75 kDa USH1C प्रोटीन) और विली (95 kDa एक्टिन-बाइंडिंग प्रोटीन) के कंजंक्टिवल ऑटोएंटिबॉडी प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड (IPEX) सिंड्रोम से जुड़े हैं। इस अध्ययन में, हमने IPEX और IPEX जैसे सिंड्रोम में हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटिबॉडी के नैदानिक मूल्य का आकलन किया। हारमोनिन और खलनायक स्वप्रतिपिंडों को आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे सिंड्रोम, एंटरोपैथी के साथ प्राथमिक इम्यूनोडिफीसिअन्सी (पीआईडी) के रोगियों में ल्यूमिनसेंट इम्यूनो-प्रेसीपिटेटिंग सिस्टम (एलआईपीएस) की एक उपन्यास मात्रा का ठहराव द्वारा मापा गया था, सभी का निदान FOXP3 जीन अनुक्रमण द्वारा किया गया था, और टाइप 1 मधुमेह में (T1D), सीलिएक रोग और स्वस्थ रक्त दाताओं को नियंत्रण के रूप में। 13 IPEX रोगियों में से 12 (92%) और 6 (46%) और क्रमशः IPEX, PID, T1D, सीलिएक रोगियों में से कोई भी हारमोनिन और खलनायक स्वप्रतिपिंड का पता नहीं चला। देर से और असामान्य नैदानिक प्रस्तुति के साथ एक मामले सहित सभी IPEX रोगियों में या तो हारमोनिका और / या विली ऑटोएंटिबॉडी थे या अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक परीक्षण किया गया था। जब इम्युनोसप्रेसिव थेरेपी या हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण के बाद छूट में IPEX वाले रोगियों में मापा जाता है, तो सभी मामलों में हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटिबॉडी अवांछनीय हो जाते हैं या कम टाइटर्स पर बने रहते हैं, लेकिन एक में हार्मोनिक ऑटोएंटिबॉडी लगातार उच्च बने रहते हैं। एक रोगी में, हार्मोनिक एंटीबॉडी का शिखर आवर्तक एंटरोपैथी के चरण के समानांतर होता है। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि एलआईपीएस-मापा हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटीबॉडी आईपीईएक्स के संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर हैं, अन्य एंटरोपैथी से संबंधित प्रारंभिक बचपन के विकारों से, एटिपिकल मामलों सहित आईपीईएक्स को अलग करते हैं, और प्रभावित बच्चों की स्क्रीनिंग और नैदानिक निगरानी के लिए उपयोगी होते हैं।
प्रतिरक्षा विकार, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम (आईपीईएक्स) एक मोनोजेनिक ऑटोम्यून्यून बीमारी है जो गंभीर एंटरोपैथी, टाइप 1 मधुमेह (टी 1 डी), और एक्जिमा द्वारा विशेषता है। सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है जिसके लिए जिम्मेदार होता है गंभीर उल्लंघननियामक टी (Treg) कोशिकाएं। जबकि आनुवंशिक विश्लेषण एक निश्चित निदान के लिए पसंद की विधि है, जीनोटाइप और फेनोटाइप के बीच कोई स्पष्ट संबंध नहीं है, और रोग का कोर्स रोगी से रोगी में भिन्न होता है। इसके अलावा, आईपीईएक्स को एक इम्युनोडेफिशिएंसी के रूप में वर्गीकृत करने के बावजूद, कोई स्पष्ट प्रतिरक्षाविज्ञानी पैरामीटर नहीं हैं जो रोग की गंभीरता या चिकित्सा की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करते हैं -। इसके अलावा, एक समान नैदानिक फेनोटाइप वाले विकार, जिन्हें IPEX- जैसे सिंड्रोम कहा जाता है, FOXP3 म्यूटेशन की अनुपस्थिति में मौजूद हो सकते हैं, जिससे यह मुश्किल हो जाता है नैदानिक प्रबंधनऔर चिकित्सीय एजेंटों की पसंद। इसलिए, विशेष रूप से IPEX प्रतिरक्षा शिथिलता से जुड़े मार्करों की पहचान नैदानिक उद्देश्यों के लिए अत्यंत उपयोगी होगी। अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा पता लगाए गए परिसंचारी एंटरोसाइट ऑटोएंटिबॉडी को अतीत में विभिन्न एंटरोपैथियों के साथ वर्णित किया गया है, जिनमें अंततः IFEX सिंड्रोम के रूप में पहचाने जाते हैं, लेकिन आणविक लक्ष्यये सीरोलॉजिकल मार्कर लंबे समय से अज्ञात हैं। IPEX रोगियों के सीरा द्वारा मान्यता प्राप्त एक अलग एंटरोसाइट ऑटोएंटीजन को तब 75 kDa AIE-75 प्रोटीन के रूप में पहचाना गया था, और आगे इसे अशर सिंक्रोम सिंड्रोम (USH1C) प्रोटीन के रूप में जाना जाता है, जिसे हारमोनिका के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन जिसे सुपरमॉलेक्यूलर प्रोटीन का हिस्सा बताया गया है। नेटवर्क, फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं और बालों की कोशिकाओं में साइटोस्केलेटन के लिए ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन को बांधना अंदरुनी कान. इम्युनोब्लॉटिंग और रेडिओलिगैंड द्वारा पता लगाया गया हारमोनिन ऑटोएंटीबॉडीज (HAA) IPEX रोगियों में और कोलन कैंसर के रोगियों के एक छोटे अनुपात में रिपोर्ट किया गया है। हाल ही में, एपिथेलियल ब्रश की सीमा पर एक्टिन साइटोस्केलेटन के संगठन में शामिल 95 kDa एक्टिन नामित एक एक्टिन-बाइंडिंग प्रोटीन, को IPEX रोगियों के एक सबसेट में स्वप्रतिपिंडों के एक अतिरिक्त लक्ष्य के रूप में वर्णित किया गया है। इसके विपरीत, हमारे ज्ञान के विपरीत, IPEX जैसे सिंड्रोम में HAA या विलस ऑटोएंटिबॉडी (VAA), एंटरोपैथी के साथ प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी (PID), या अक्सर IPEX से जुड़े विकारों में, जैसे T1D और विभिन्न ऑटोइम्यून एंटरोपैथियों के बारे में कोई जानकारी नहीं दी गई है। मूल।
इस अध्ययन का उद्देश्य नव विकसित ल्यूमिनसेंट इम्यूनो वर्षा प्रणाली (एलआईपीएस) के आधार पर एचएए और वीएए को मापने के लिए मात्रात्मक परख विकसित करना था, ताकि आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे और पीआईडी सिंड्रोम में उनकी नैदानिक सटीकता का निर्धारण किया जा सके, ताकि एंटरोसाइट एंटीबॉडी के अनुसार उनका मूल्यांकन किया जा सके। इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा परीक्षण किया गया, और आईपीईएक्स रोगियों के नैदानिक अनुवर्ती में उनके मूल्य का आकलन किया गया।
एचएए और वीएए की उपस्थिति के लिए एलआईपीएस में आईपीईएक्स के साथ तेरह रोगियों और आईपीईएक्स जैसे सिंड्रोम वाले 14 रोगियों का परीक्षण किया गया। नियंत्रण के रूप में, हमने विभिन्न मूल के पीआईडी के साथ 5 रोगियों की जांच की [दो सीडी 25 की कमी के साथ, दो विस्कॉट एल्ड्रिच सिंड्रोम (डब्ल्यूएएस) के साथ) और एक गंभीर संयुक्त इम्यूनोडिफीसिअन्सी (एडीए-एससीआईडी) में एडेनोसिन डेमिनमिनस की कमी के साथ, सभी स्थितियों में शुरुआती शुरुआत एंटरोपैथी की विशेषता है। ] , 123 T1D के साथ, 70 सीलिएक रोग के साथ, और 123 स्वस्थ रक्त दाता। IPEX का निदान इटालियन एसोसिएशन ऑफ पीडियाट्रिक हेमेटोलॉजी एंड ऑन्कोलॉजी (AIEOP, www.AIEOP.org) द्वारा निर्धारित मानदंडों के अनुसार नैदानिक और आणविक निष्कर्षों पर आधारित था। IPEX और IPEX वाले रोगियों के उत्परिवर्तन और नैदानिक डेटा क्रमशः S1 और S2 तालिका में दिखाए गए हैं। IPEX वाले सभी मरीज़, Pt19, Pt21, Pt22 और Pt24 को छोड़कर, पिछले प्रकाशनों में वर्णित किए गए हैं, -। पीटी24 रोग का एक असामान्य रूप है जो देर से शुरू होता है, एंटरोपैथी के कोई लक्षण नहीं होते हैं, लेकिन विलस शोष से जुड़े भड़काऊ म्यूकोसल घुसपैठ की उपस्थिति में गंभीर गैस्ट्रिटिस होता है। सामान्य स्तरअध्ययन किए गए 13 IPEX रोगियों में से 10 में IgG उपलब्ध था: इनमें से 8 में थे सामान्य श्रेणीउम्र के अनुसार (केवल एक रोगी के साथ अंतःशिरा (IV) आईजी थेरेपी पर), जबकि दो मामलों में उन्हें थोड़ा बढ़ा दिया गया था। IPEX- जैसे सिंड्रोम के निदान वाले मरीजों में IPEX की नैदानिक अभिव्यक्तियाँ थीं, लेकिन FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के लिए नकारात्मक परीक्षण किया गया था। IPEX जैसे मरीजों ने कम से कम एक प्रमुख प्रस्तुत किया नैदानिक सुविधाओं IPEX (ऑटोइम्यून एंटरोपैथी और / या T1D) निम्नलिखित में से एक या अधिक ऑटोइम्यून या प्रतिरक्षा मध्यस्थता रोगों से जुड़ा हुआ है: जिल्द की सूजन, थायरॉयडिटिस, हेमोलिटिक एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, नेफ्रोपैथी, हेपेटाइटिस, खालित्य, हाइपर आईजीई ईोसिनोफिलिया के साथ या बिना। नैदानिक और प्रयोगशाला मापदंडों ने अन्य मोनोजेनिक रोगों जैसे डब्ल्यूएएस, ओमेन सिंड्रोम, हाइपर आईजीई सिंड्रोम और ऑटोइम्यून लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम से इंकार किया। IPEX और IPEX जैसे सिंड्रोम वाले रोगियों में से कम से कम एक सीरम नमूना निदान के समय स्वप्रतिपिंड विश्लेषण के लिए उपलब्ध था। छह आईपीईएक्स रोगियों में, कई सीरम नमूने नैदानिक अनुवर्ती के दौरान प्राप्त किए गए थे और नैदानिक परिणामों के साथ सहसंबंध की जांच के लिए ऑटोएंटीबॉडी के अतिरिक्त माप के लिए उपयोग किए गए थे (पीटी 12: 8 नमूने जन्म से 8 साल तक, पीटी 14: 7 नमूने 6 महीने से 13 साल तक। , Pt17-3 नमूने, 4 महीने से 3.5 वर्ष; Pt19:44 नमूने, 4 महीने से 2 वर्ष; Pt22:3 नमूने, 0 से 5 महीने; पं 23:44, 4 से 10 वर्ष)। आणविक परीक्षण के आधार पर पीआईडी के सभी रोगियों का निदान किया गया। T1D वाले मरीज़ सभी हाल के मामले थे, जिनका निदान अमेरिकन डायबिटीज़ एसोसिएशन के मानदंडों पर आधारित था; सीलिएक रोग के रोगियों का निदान के समय जेजुनल जैव रसायन के आधार पर अध्ययन किया गया था।
हेलसिंकी के बयान के अनुसार, इस अध्ययन में भाग लेने वाले नाबालिगों / बच्चों की ओर से लिखित सूचित सहमति प्रदान की गई थी। अध्ययन को सैन रैफेल में स्थानीय शोध आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था।
IPEX या IPEX- जैसे सिंड्रोम वाले सभी रोगियों को FOXP3 म्यूटेशन के लिए दर्ज किया गया था। जीनोमिक डीएनए को निर्माता के निर्देशों का पालन करते हुए फिनोल-क्लोरोफॉर्म विधि या QIAamp डीएनए ब्लड मिनी किट (क्यूजेन) का उपयोग करके परिधीय रक्त से अलग किया गया था। सभी इंट्रो-एक्सॉन सीमाओं सहित ग्यारह एक्सॉन, विशिष्ट इंट्रॉन प्राइमर फ्लैंकिंग जोड़े के साथ पीसीआर द्वारा जीनोमिक डीएनए से प्रवर्धित किए गए थे। ABI PRISM 3130xl स्वचालित आनुवंशिक विश्लेषक और ABIPRISM 3730 आनुवंशिक विश्लेषक (एप्लाइड बायोसिस्टम्स) पर BigDye टर्मिनेटर साइकलिंग किट (एप्लाइड बायोसिस्टम्स) का उपयोग करके प्रवर्धित जीन अंशों को अनुक्रमित किया गया था।
रेनिला ल्यूसिफरेज कोडिंग अनुक्रम को pTnT-Rluc वेक्टर उत्पन्न करने के लिए pTnT प्लास्मिड (Promega, मिलान, इटली) में क्लोन किया गया था। फुल-लेंथ हार्मोनिक और विलस डीएनए कोडिंग सीक्वेंस को तब RT-PCR द्वारा प्रवर्धित किया गया था और अलग से pTnT-Rluc डाउनस्ट्रीम में और रेनिला ल्यूमिफेरेज के साथ फ्रेम में क्लोन किया गया था। रिकॉम्बिनेंट काइमेरिक Rluc-Harmonin और Rluc-Villin को इन विट्रो-कपल्ड ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन में pTnT-quick SPM खरगोश रेटिकुलोसाइट लाइसेट फ्री सेल सिस्टम (Promega) का उपयोग करके व्यक्त किया गया था। HAA या VAA की उपस्थिति का परीक्षण करने के लिए, Rluc-Harmonin और Rluc-Villin को LIPS (17) में एंटीजन के रूप में इस्तेमाल किया गया था, जिसमें PBS ph 7.4-Tween 0.1% (PBST) में प्रत्येक रोगी के सीरम के 1 μl के साथ 4 × 106 प्रकाश इकाइयों को इनक्यूबेट किया गया था। ) कमरे के तापमान पर 2 घंटे के लिए, आईजीजी-प्रतिरक्षा परिसरों को प्रोटीन-ए-सेफ़रोज़ (जीई हेल्थकेयर, मिलान, इटली) जोड़कर अलग किया गया, इसके बाद 4 डिग्री सेल्सियस पर 1 एच ऊष्मायन और 96 में निस्पंदन द्वारा अनबाउंड एजी के पीबीएसटी के साथ धुलाई की गई। -वेल कोस्टार फिल्टर प्लेट्स 3504 (कॉर्निंग लाइफ साइंसेज, ट्यूकेसबरी, यूएसए)। रेनिला ल्यूमिफेरेज सब्सट्रेट (पेमरेगा) को जोड़ने और सेंट्रो एक्सएस 3 ल्यूमिनोमीटर (बर्थोल्ड टेक्नोलॉजीज जीएमबीएच एंड कंपनी केजी, बैड वाइल्डबैड, जर्मनी) में 2 सेकंड के लिए प्रकाश उत्सर्जन को मापने के बाद बरामद ल्यूसिफरेज गतिविधि को मापने के बाद प्रतिरक्षित एंटीजन की मात्रा निर्धारित की गई। परिणाम सकारात्मक और नकारात्मक सेरा का उपयोग करके एंटीबॉडी इंडेक्स (बीएए) से प्राप्त मनमानी इकाइयों में सूत्र (नियंत्रण सीरम सीपीएस-सीपीएस-नकारात्मक सीरम) / (सीपीएस-पॉजिटिव सीरम-सीपी-नेगेटिव सीरम) x100, या से व्यक्त किए गए थे। एक मानक वक्र (HAA) जिसमें सकारात्मक स्टॉक सीरम के सीरियल dilutions शामिल हैं। सकारात्मकता कटऑफ को स्वस्थ रक्त दाताओं में देखे गए मूल्यों के 99वें प्रतिशत पर सेट किया गया था, जैसा कि संवेदनशीलता और विशिष्टता का विश्लेषण करने वाले T1D संवेदनशील ऑटोएंटीबॉडी कार्यशालाओं में प्रथागत है।
एंटरोसाइट ऑटोएंटिबॉडी आईपीईएक्स और आईपीईएक्स जैसी रोगी आबादी में अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा सामान्य मानव या बंदर जेजुनम के क्रायोस्टेट साइटों पर पहले वर्णित के रूप में निर्धारित किए गए थे।
T1D और सीलिएक रोग के लिए ऑटोएंटीबॉडी मार्कर, जिसमें ग्लूटामिक एसिड डिकार्बोक्सिलेज (GADA), इंसुलिनोमा से जुड़े प्रोटीन 2, इंसुलिन, जिंक ट्रांसपोर्टर 8 और ट्रांसग्लूटामिनेज-सी के एंटीबॉडी शामिल हैं, को सभी IPEX, IPEX- जैसे, PID, T1D, सीलिएक में मापा गया। रोग, और स्वस्थ नियंत्रण। एलआईपीएस या एक रेडियो उद्देश्य का उपयोग करके इम्यूनोप्रेजर्वेशन द्वारा दाता नियंत्रण समूह जैसा कि पहले वर्णित है। सभी परिणाम सकारात्मक प्रारंभिक सीरा के सीरियल कमजोर पड़ने से प्राप्त मानक वक्रों से प्राप्त मनमानी इकाइयों में व्यक्त किए गए थे।
इस अध्ययन में केवल वर्णनात्मक सांख्यिकी का प्रयोग किया गया है। थ्रेशोल्ड चयन के लिए रक्त दाताओं में मनमानी इकाइयों के 99 वें प्रतिशतक की गणना स्टैटा (स्टाटाकॉर्प एलपी, यूएसए) का उपयोग करके की गई थी। एचएए या वीएए के लिए सकारात्मक (संवेदनशीलता) या नकारात्मक (विशिष्टता) परीक्षण की सशर्त संभावना आईपीईएक्स रोग राज्य की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर और संबंधित विश्वास अंतरालसांख्यिकीय गणना (//vassarstats.net/clin1.html) के लिए वासर स्टैट्स वेबसाइट का उपयोग करके 95% की गणना की गई थी। HAA और VAA टाइटर्स के बीच सहसंबंध स्पीयरमैन रैंक सहसंबंध मानदंड पर आधारित था और इसकी गणना ग्राफपैड प्रिज्म 5 सॉफ्टवेयर का उपयोग करके की गई थी।
उच्च परिसंचारी HAA सांद्रता IPEX के साथ 13 (92%) रोगियों में से 12 में पाए गए, जबकि वे IPEX, PID, T1D, और सीलिएक रोग (चित्र 1A) के रोगियों में नकारात्मक थे। उच्च परिसंचारी VAA सांद्रता 6 (46%) IPEX रोगियों (Pt19, Pt14, Pt12, Pt17, Pt3, Pt21, में पाया गया, जिसमें पिछले चार टाइटर्स 98 VAA AU के बराबर या उससे अधिक थे), जिसमें HAA (Pt17) के बिना एक रोगी भी शामिल था। ), तो IPEX जैसे और अन्य रोग नियंत्रण समूहों (चित्र 1B) में VAA कैसे नकारात्मक थे। IPEX के सभी मरीज़ HAA या VAA के लिए सकारात्मक थे, जिसके परिणामस्वरूप HAA और VAA परीक्षण संवेदनशीलता 100% (95% CI: 71.6 से 100%) और 97.6% (95% CI: 92.5 से 99.4%) की परीक्षण विशिष्टता का संयोजन हुआ। IPEX सिंड्रोम के निदान के लिए। IPEX के रोगियों में किसी भी स्वप्रतिपिंड की उपस्थिति के साथ कोई नैदानिक या फेनोटाइपिक विशेषताएँ संबंधित नहीं हैं। आईपीईएक्स रोगियों में एएए और वीएए ऑटोएंटीबॉडी टाइटन्स (स्पीयरमैन आर = -0.3 पी = एनएस) के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं देखा गया। GADA, सबसे आम T1D स्वप्रतिपिंड के रूप में, IPEX (13 में से 9, T1D के साथ 5), IPEX टाइप सिंड्रोम (14 में से 4, T1D के साथ 2) और PID (5 में से 3, T1D के साथ 1) के रोगियों में पाए गए। अंजीर। 1 सी)। अन्य T1D स्वप्रतिपिंड कम अनुपात में पाए गए, जिनमें 5 IPEX में इंसुलिन स्वप्रतिपिंड, 4 IPEX-जैसे और 2 PID, और एक IPEX रोगी में जस्ता ट्रांसपोर्टर 8 स्वप्रतिपिंड शामिल हैं। GADA और HAA या VAA टाइटर्स (स्पीयरमैन r = -0.017 p = ns और r = 0.34 p = ns, क्रमशः) के बीच कोई संबंध नहीं देखा गया। IPEX, IPEX- जैसे सिंड्रोम, या PID वाले रोगियों में से किसी को भी सीलिएक रोग से संबंधित IgA या IgG ऊतक ट्रांसग्लूटामिनेज़-C ऑटोएंटिबॉडी (डेटा नहीं दिखाया गया) था।
HAA (पैनल A), VAA (पैनल B), और GADA (पैनल C) सीरम IgG टाइटर्स को IPEX (n=13), IPEX-like (n=14), PID (n=5), T1D में मनमानी इकाइयों के रूप में व्यक्त किया गया (VAA और GADA n = 123, VAA n = 46), सीलिएक रोग (HAA n = 70, VAA n = 46, GADA n = 44) और नियंत्रण (HAA और VAA n = 123, GADA n = 67) के रोगी। बिंदीदार रेखा सकारात्मकता के लिए कटऑफ को इंगित करती है।
सभी IPEX सीरा, लेकिन एक (Pt 22), 10 IPEX-जैसे और 3 PID सेरा आंतों के क्रायोस्टेट वर्गों पर इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए परीक्षण किए गए थे। परीक्षण किए गए सभी IPEX रोगी एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक थे। एचएए पॉजिटिव सीरा ने आंतों के एंटरोसाइट्स और साइटोसोल के खिलाफ ब्रश की सीमा पर उच्चतम तीव्रता के साथ मजबूत प्रतिक्रिया दिखाई (चित्रा 2ए)। पृथक उच्च अनुमापांक VAA ने सीमा को साफ़ करने के लिए मजबूत धुंधलापन दिखाया लेकिन साइटोसोल (चित्र 2B) को नहीं। IPEX रोगी समूह के बाहर, CD25 जीन उत्परिवर्तन के साथ PID संक्रमण वाले रोगी से केवल एक सीरा और HAA और VAA (Pt L1) के लिए नकारात्मक, हाथ की सीमा (चित्र 2C) तक सीमित एंटरोसाइट्स का सकारात्मक धुंधलापन दिखा।
IPEX Pt 19 से HAA हाथ की सीमा और एंटरोसाइट साइटोसोल (पैनल A) को बांधता है, जबकि IPEX Pt 17 से VAA केवल हैंड बॉर्डर (पैनल B) को बांधता है। पीआईडी पीटी एल1 से आईजीजी एंटरोसाइट ब्रश (पैनल सी) की सीमा को बांधता है। IPEX जैसे Pt L30 (पैनल D) में कोई बंधन नहीं है।
HAA और VAA माप के लिए सीरियल के नमूने 6 IPEX रोगियों (Pt12, Pt14, Pt17, Pt19, Pt22 और Pt23) के लिए उपलब्ध थे। चिकित्सा चिकित्सा 4 मामलों में प्रणालीगत इम्युनोसुप्रेशन की एक परिवर्तनशील अवधि। इस रिपोर्ट के समय (अप्रैल 2013), प्रत्यारोपण के दो रोगियों को छोड़कर सभी जीवित थे, उनकी एंटरोपैथी से नैदानिक छूट में, और इम्यूनोसप्रेसेरिव थेरेपी (टेबल S1) नहीं ले रहे थे। प्रत्यारोपण के बाद एकत्र किए गए परिधीय रक्त के आनुवंशिक विश्लेषण ने 4 मामलों (Pt12, Pt14, Pt19 और Pt22) में 100% दाता चिमरवाद और अन्य रोगियों में मिश्रित दाता / प्राप्तकर्ता चिमरवाद दिखाया। एंटरोपैथी की शुरुआत में, तीन रोगियों में HAA और VAA (Pt12, Pt14 और Pt19) दोनों थे, एक के पास केवल VAA (Pt17) था, और दो में केवल HAA (Pt22 और Pt23) (चित्र 3) था। पांच मामलों (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22, और Pt23) में, इम्यूनोसप्रेशन या HSCT के बाद नैदानिक छूट या उल्लेखनीय सुधार HAA और / या VAA दोनों टाइटर्स में कमी के साथ था, जो चार में बहुत कम टाइटर्स पर अवांछनीय या बने रहे। सबसे लंबे समय तक अवलोकन वाले मामले। HSCT के बाद एक मामले (Pt19) में, VAA ज्ञानी नहीं हो गया, जबकि HAA नैदानिक छूट (चित्र 3D) के बावजूद उच्च अनुमापांक पर बना रहा। कम से कम एक मामले (Pt14) में, HAA को एंटरोपैथी का एक संवेदनशील मार्कर पाया गया: IPEX निदान के समय गंभीर एंटरोपैथी के साथ उच्च टाइटर्स में HAA का पता लगाया गया और फिर इम्यूनोसप्रेसेरिव थेरेपी के बाद नैदानिक और हिस्टोलॉजिकल छूट के दौरान कम हो गया। क्लिनिकल रिलैप्स के दौरान और फिर सफल एचएससीटी और क्लिनिकल रिमिशन (चित्रा 3 बी) के बाद लगातार अवांछनीय हो गया। हालांकि कम आम, वीएए ने एचएए के समान एक पैटर्न दिखाया। एचएससीटी के बाद देखे गए स्वप्रतिपिंडों में गिरावट बी सेल और आईजीजी की कमी के कारण कंडीशनिंग के कारण थी। दरअसल, Pt22 के अपवाद के साथ, जिनके पास एक छोटा पोस्टऑपरेटिव ट्रांसप्लांट था, HSCT (Pt12, 17, और 23) के बाद कम HAA या VAA टाइटर्स वाले सभी मरीज़ पहले से ही प्रतिरक्षित थे और पहले पोस्ट-एचएससीटी के दौरान IVIg थेरेपी स्वतंत्र थी।
ऊर्ध्वाधर अक्ष एचएए (हीरे) और वीएए (त्रिकोण), ऑटोएंटिबॉडी टाइटर्स को इंगित करता है, जो महीनों में क्षैतिज अक्ष के समय के साथ मनमानी इकाइयों में व्यक्त किया जाता है। ऊर्ध्वाधर बिंदीदार रेखा एचएससीटी तिथि को इंगित करती है, क्षैतिज बिंदीदार और धराशायी रेखाएं क्रमशः एचएए और वीएए सकारात्मकता के लिए कटऑफ दर्शाती हैं।
इस अध्ययन में, हम दिखाते हैं कि HAA और VAA, आसानी से नए LIPS assays द्वारा मापा जाता है और संयोजन में उपयोग किया जाता है, IPEX सिंड्रोम के अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर हैं और इसके नैदानिक परिणाम की भविष्यवाणी कर सकते हैं। वास्तव में, आनुवंशिक परीक्षण द्वारा पुष्टि किए गए निदान वाले सभी IPEX रोगियों में HAA या VAA सांद्रता बढ़ गई थी। इसके विपरीत, FOXP3 म्यूटेशन (जैसे, IPEX- जैसे या PID), T1D रोगियों, या सीलिएक रोग के रोगियों में से कोई भी एंटरोपैथी रोगी HAA या VAA के लिए सकारात्मक नहीं था। दो मार्करों में से, HAA में सबसे अधिक संवेदनशीलता थी, जो कि 13 IPEX रोगियों में से 12 में पाया गया, जबकि VAA उनमें से केवल छह में पाया गया। विशेष रूप से, HAA और VAA IPEX सिंड्रोम के मूल्यवान मार्कर साबित हुए, जैसे कि Pt24 जैसे असामान्य मामलों में भी, जहां एंटरोपैथी नैदानिक प्रस्तुति का हिस्सा नहीं थी, इसके बजाय गंभीर गैस्ट्रिटिस का प्रभुत्व था जिसमें IPEX का संदेह था और फिर FOXP3 जीन अनुक्रमण द्वारा पुष्टि की गई थी। उन्नत एचएए का पता लगाना। भविष्य में, एक नया LIPS परख विषम रोगियों में HAA और VAA के लिए अधिक व्यवस्थित जांच की अनुमति देगा नैदानिक सिंड्रोम, पता लगाने की संभावना के साथ अधिकनैदानिक रूप से असामान्य IPEX सिंड्रोम के मामले।
GADA HAA के बाद IPEX रोगियों में देखी जाने वाली दूसरी सबसे आम स्वप्रतिपिंड प्रतिक्रिया थी। हालांकि GADA सबसे आम T1D ऑटोएंटीबॉडी मार्कर है, जिसमें विस्तृत श्रृंखलानैदानिक शुरुआत के दौरान अनुमापांक, वे हमेशा मधुमेह से जुड़े नहीं होते हैं। वास्तव में, वे अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में पाए जा सकते हैं, जिनमें टफ मैन सिंड्रोम और ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी (एपीएस) शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि एएफपी के रोगियों में, जीएडीए मधुमेह की तुलना में जठरांत्र संबंधी लक्षणों के विकास के साथ अधिक सहसंबद्ध है। दिलचस्प बात यह है कि हमारे IPEX रोगियों में भी, GADA मुख्य रूप से T1D से जुड़े बिना ही प्रचलित था।
IPEX सिंड्रोम के सटीक मार्कर होने के अलावा, HAA और VAA में संभावित भविष्य कहनेवाला मूल्य हो सकता है, विशेष रूप से संबद्ध एंटरोपैथी के संबंध में। उपलब्ध पोस्ट-नमूना नमूनों वाले छह रोगियों ने निदान के समय या जठरांत्र संबंधी लक्षणों की शुरुआत में और उपचार से पहले एचएए और वीएए दोनों के उच्च अनुमापांक दिखाए। इसके बाद, इम्युनोसप्रेसिव उपचार और/या HSCT (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22, और Pt23) के बाद के पांच मामलों में, HAA और VAA टाइटर्स कम हो गए, पता लगाने योग्य नहीं हो गए, या डिटेक्शन थ्रेशोल्ड के आसपास कम टाइटर्स पर बने रहे, जो नैदानिक और हिस्टोलॉजिकल रिमिशन को दर्शाते हैं। संबंधित एंटरोपैथी। उनमें से एक (Pt14) में, इम्यूनोसप्रेसेरिव उपचार के दौरान होने वाली एंटरोपैथी का एक क्षणिक पतन एचएए शिखर के साथ था, जिसके बाद नैदानिक छूट के बाद गिरावट आई थी। दुर्भाग्य से, इस रोगी में, लगातार नमूनों की कमी ने हमें एंटरोपैथी की पुनरावृत्ति से पहले स्वप्रतिपिंडों में वृद्धि के समय को ठीक करने की अनुमति नहीं दी। एक मामले (Pt19) में, नैदानिक छूट VAA में कमी के साथ थी, लेकिन HAA में नहीं, जो HSCT के 15 महीने बाद तक उच्च टाइटर्स पर बनी रही। एचएससीटी के बाद एचएए और वीएए टाइटर्स में कमी का पता लगाना, लेकिन सभी रोगियों में नहीं, बेहद पेचीदा है, संभवतः इन ऑटोएंटिबॉडी के लगातार उत्पादन के लिए जिम्मेदार अवशिष्ट मेजबान लिम्फोसाइटों या प्लास्मेकल्स के अस्तित्व से संबंधित है।
इन ऑटोएंटीबॉडी मार्करों का परिचय क्लिनिकल अभ्यासनए विकसित LIPS के साथ उन्हें मापने में आसानी को देखते हुए अपेक्षाकृत सरल होगा। हाल ही में, इस तकनीक को रेडियोधर्मी एंटीबॉडी और इन विट्रो प्रोटीन में सोने के मानक के प्रतिस्थापन के लिए एक नई गैर-रेडियोधर्मी प्रक्रिया के रूप में प्रस्तावित किया गया है- दोनों में स्थापित ऑटोएंटीबॉडी मानकीकरण कार्यक्रमों द्वारा मान्य 35S-मेथियोनीन-लेबल वाले पुनः संयोजक मानव प्रतिजनों का प्रतिरक्षण और अनुवादित। T1D और सीलिएक रोग। हाल की रिपोर्टों में, LIPS ने रेडियोसंचार परख की तुलना में और पहले से मौजूद एलिसा की तुलना में बेहतर प्रदर्शन दिखाया है। इस अध्ययन में, LIPS को रेनिला (Rluc) -हार्मोनिन और Rluc-Villin पुनः संयोजक काइमेरिक ल्यूमिफेरेज का उपयोग एंटीजन के रूप में किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप कम पृष्ठभूमि शोर और अंतर करने में सक्षम रैखिक ऑटोएंटीबॉडी परिमाणीकरण के साथ एक परख हुई। सकारात्मक नतीजेनकारात्मक सीरम नमूनों से। इस प्रकार, LIPS का उपयोग करके HAA और VAA का माप एक तेज़, सरल और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य परीक्षण साबित हुआ, जो नैदानिक उपयोग के लिए आसानी से लागू होता है।
दिलचस्प बात यह है कि पारंपरिक अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा पता लगाए गए एंटरोसाइट ऑटोएंटिबॉडी के साथ संयुक्त एचएए और वीएए का समान नैदानिक प्रदर्शन देखा गया था। यह भी स्पष्ट नहीं है, लेकिन भविष्य में जांच के लायक है कि क्या हार्मोनिक्स और विली आईपीईएक्स से जुड़े ऑटोएंटीबॉडी द्वारा एंटरोसाइट्स पर पहचाने जाने वाले एकमात्र एंटीजन हैं, या यदि आईपीईएक्स से जुड़े एंटीबॉडी के अन्य एंटरोसाइट ऑटोएन्जेन लक्ष्य अभी तक पहचाने नहीं गए हैं।
अब तक, IPEX को एक टी-सेल माना गया है, जिसका नाम है प्रतिरक्षा रोग Treg की शिथिलता, हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में संबंधित दोषों पर सीमित ध्यान देने के साथ: हमारे परिणाम एक विश्वसनीय और मात्रात्मक प्रतिजन-विशिष्ट स्वप्रतिपिंड के साथ प्रमुख FOXP3 जीन उत्परिवर्तन के जुड़ाव को उजागर करते हैं। हालाँकि, क्योंकि B कोशिकाएँ FOXP3 को व्यक्त नहीं करती हैं, FOXP3 उत्परिवर्तन सीधे B कोशिका विकास और/या एंटीबॉडी उत्पादन को प्रभावित करने की संभावना नहीं है। हालाँकि, हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि B कोशिकाएँ Treg कोशिका-मध्यस्थता निरोधात्मक कार्य के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष लक्ष्य दोनों हो सकती हैं, और Treg कोशिकाओं का परिवर्तन माउस मॉडल और मनुष्यों दोनों में स्वप्रतिपिंड अनुमापांक को प्रभावित करता है- इसके अलावा, Foxp3 म्यूटेंट के साथ चूहों के प्रत्यक्ष डेटा से संकेत मिलता है कि Treg कोशिकाओं की अनुपस्थिति असामान्य B कोशिका विकास, B कोशिका एलर्जी की हानि, और लंबे समय तक जीवित रहने वाली प्लाज्मा कोशिकाओं के विकास से जुड़ी है। इसके अलावा, यह हाल ही में प्रदर्शित किया गया है कि मनुष्यों में, FOXP3 की कमी से परिपक्व भोले बी सेल डिब्बे में ऑटोरिएक्टिव क्लोन का संचय होता है, जो परिधीय बी सेल के नजरिए से चेकपॉइंट नियंत्रण में Treg कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देता है।
IPEX में हार्मोन और विली के ऑटोइम्यूनाइजेशन के लिए जिम्मेदार तंत्र और IPEX सिंड्रोम के रोग संबंधी अभिव्यक्तियों में इन ऑटोएन्जेन्स की भूमिका अज्ञात रहती है। हारमोनिन कई ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, जिनमें शामिल हैं छोटी आंत, बृहदान्त्र, गुर्दा, आंख, भीतरी कान का वेस्टिबुल और, कमजोर रूप से, अग्न्याशय। आंत में, हार्मोनाइज़र की अभिव्यक्ति मुख्य रूप से ल्यूमिनल सतह की उपकला कोशिकाओं और आंतों के क्रिप्ट के ऊपरी आधे हिस्से में पाई जाती है, और संभवतः हाथ की माइक्रोविली में स्थानीयकृत होती है; इसी तरह के स्थानीयकरण को विली के लिए दिखाया गया है। यह देखते हुए कि IPEX एंटरोपैथी की मुख्य हिस्टोपैथोलॉजिकल विशेषता एपोप्टोटिक आंतों के उपकला कोशिका मृत्यु के साथ मध्यम से गंभीर सूजन के साथ खलनायक शोष है, यह संभावना है कि हार्मोनिक्स और विली इस संदर्भ में रोगजनक ऑटोइम्यूनिटी के उपयुक्त आणविक लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकते हैं।
इस अध्ययन से पता चला है कि LIPS-मापा HAA और VAA IPEX सिंड्रोम के सटीक नैदानिक मार्कर हैं, FOXP3 जीन म्यूटेशन के लिए 100% मैच के साथ, जो IPEX को अलग करता है, जिसमें एटिपिकल मामले शामिल हैं, एंटरोपैथियों से जुड़े अन्य बचपन के विकारों से। कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि HAA और VAA को डायग्नोस्टिक स्ट्रीम में शामिल किया जाना चाहिए और नैदानिक अवलोकनआईपीईएक्स सिंड्रोम वाले रोगियों के लिए, जिनमें एचएए और वीएए टाइटर्स में परिवर्तन आवर्तक एंटरोपैथी का संकेत हो सकता है, जिससे चिकित्सकों को तेजी से चिकित्सीय निर्णय लेने में मदद मिल सकती है।
IPEX रोगियों की नैदानिक विशेषताएं।
IPEX जैसे रोगियों की नैदानिक विशेषताएं।
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लेखक अपने सहयोगियों के आभारी हैं जिन्होंने कृपया सीरम के नमूने प्रदान किए और नैदानिक जानकारीउनके IPEX और IPEX रोगियों पर: E. S. Kang और Y. H. Choe, सियोल, कोरिया गणराज्य; जी. ज़ुइन, मिलान, इटली; ए। स्टैयानो, आर। ट्रोनचोन और वी। डिसेपोलो, नेपल्स, इटली; जे. श्मिट्को, बर्न, स्विटजरलैंड; ए इकिनसिओगुल्लारीजेड। सेडाउयान, एम. आयडोगन, ई.ओ. ज़ू, अंकारा, तुर्की; जी.आर. Corazza और R. Ciccocioppo, Pavia, इटली; एस विग्नोला, जेनोआ, इटली; ए. बिलबाओ और एस. सांचेज़-रेमन, मैड्रिड, स्पेन; जे. रीचेनबाचंद एम. होर्नेस, ज्यूरिख, स्विटजरलैंड; एम. अबिनुन और एम. स्लेटर, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यू.के.; एम. सिपोली, वेरोना, इटली; एफ गुरकान, अंकारा, तुर्की; एफ। लोकाटेली और बी। लुकारेली, रोम, इटली; सी. कैनक्रिनी और एस. कोरेंटे, रोम, इटली; ए टॉमासिनी, ट्राएस्टे, इटली; एल गुइडी, रोम, इटली; ई. रिचमंड पाडिला और ओ. पोरस, सैन जोस, कोस्टा रिका; एस मार्टिनो और डी मोंटिन, ट्यूरिन, इटली; एम. हॉसचाइल्ड, जर्मनी; के. नादेउ और एम. बट्टे, स्टैनफोर्ड, सीए; ए. एयूटी, जी. बरेरा, एफ. मेस्ची और आर. बोनफंती, मिलान, इटली। लेखक भी धन्यवाद देते हैं: FOXP3 जीनोटाइपिंग के लिए M. Cecconiand D. Coviello; और समर्थन और प्रोत्साहन के लिए इटालियन IPEX स्टडी ग्रुप (www.ipexconsortium.org) के सदस्य आर. बडोलाटो, एम. सेकोनी, जी. कोलारुसो, डी. कोविएलो, ई. गैम्बिनेरा और ए. टॉमासिनी। लेखक हमारे शोध में विश्वास और भागीदारी के लिए रोगियों और उनके परिवारों के आभारी हैं।
IPEX सिंड्रोम एक्स-लिंक्ड रिसेसिव इनहेरिटेंस (इम्यूनोडिसरेगिलेशन, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, और एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड) के साथ प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी और एंटरोपैथी का एक सिंड्रोम है।
लक्षण: पॉलीएंडोक्रिनोपैथी (अंतःस्रावी ग्रंथियों का उल्लंघन), टाइप 1 मधुमेह मेलिटस के विकास से प्रकट होता है। इस प्रकार के मधुमेह में, प्रतिरक्षा कोशिकाएं शरीर में ग्लूकोज (चीनी) के चयापचय (विनिमय) में शामिल एक हार्मोन इंसुलिन का उत्पादन करने वाली अग्नाशय कोशिकाओं पर हमला करती हैं और नष्ट कर देती हैं। IPEX के रोगियों में इंसुलिन का उत्पादन नहीं होता है, हाइपरग्लेसेमिया की स्थिति विकसित होती है - उच्च सामग्रीखून में शक्कर। ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस का विकास भी संभव है - अपनी स्वयं की प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले के कारण थायरॉयड ग्रंथि की सूजन, थायरॉयड ग्रंथि अब अपने कार्यों को ठीक से नहीं कर सकती है (उदाहरण के लिए, शरीर में कैल्शियम चयापचय में गड़बड़ी)। एंटरोपैथी (जठरांत्र संबंधी मार्ग का संक्रमण) लगातार दस्त से प्रकट होता है जो खाने से पहले या दौरान शुरू होता है, संभव है आंतों से खून बहना. हेमोलिटिक एनीमिया - लाल रक्त कोशिकाओं का हेमोलिसिस (विनाश) और हीमोग्लोबिन की मात्रा में कमी। त्वचा के चकत्तेएक्जिमा के प्रकार से (त्वचा लाल चकत्ते, खुजली और छीलने के साथ)। गठिया (जोड़ों की सूजन), लिम्फैडेनोपैथी (वृद्धि और दर्द) लसीकापर्व), गुर्दे खराब। कैशेक्सिया ( चरम डिग्रीथकावट)। प्रतिरक्षा विकृति (एक दूसरे के साथ और अन्य कोशिकाओं के साथ प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की बिगड़ा हुआ संपर्क) और / या न्यूट्रोपेनिया (न्यूट्रोफिल की संख्या में कमी - प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की उपस्थिति के कारण संक्रमण के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि जिसका मुख्य कार्य रक्षा करना है संक्रमण): निमोनिया (फेफड़ों की सूजन), पेरिटोनिटिस ( पुरुलेंट सूजनपेरिटोनियम), सेप्सिस (रक्त विषाक्तता), सेप्टिक गठिया(जोड़ों की शुद्ध सूजन)।
IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है
अनुसंधान विधि: FOXP3 जीन अनुक्रमण
सिंड्रोम प्रोटीन), जो साइटोस्केलेटन के कामकाज में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह एक्टिन पोलीमराइजेशन को नियंत्रित करता है। इस प्रोटीन का सामान्य कार्य कोशिकाओं की पूर्ण गतिशीलता, उनके ध्रुवीकरण, केमोटैक्सिस के दौरान फ़िलाओपोडिया के गठन, कोशिका आसंजन और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की बातचीत के दौरान एक प्रतिरक्षा सिनैप्स के गठन के लिए आवश्यक है।
उत्परिवर्तन के स्थान और उनके द्वारा प्रभावित जीन क्षेत्र की लंबाई के आधार पर, रोग के तीन नैदानिक रूप विकसित होते हैं: पूर्ण विकसित विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम (विलोपन का एक परिणाम) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया या न्यूट्रोपेनिया की एक पृथक अभिव्यक्ति के साथ वेरिएंट। विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम की क्लासिक तस्वीर छोटे प्लेटलेट्स, एक्जिमा और आवर्तक संक्रमणों के साथ थ्रोम्बोसाइटोपेनिया की विशेषता है।
विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम प्रतिरक्षा प्रणाली में कई विकारों की विशेषता है, जो मुख्य रूप से जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की फागोसाइटिक और साइटोलिटिक गतिविधि को प्रभावित करता है, अर्थात। ऐसे कार्य जो कोशिका की गति और साइटोस्केलेटन की सक्रिय भागीदारी पर सबसे अधिक निर्भर हैं। टी-लिम्फोसाइटों और एपीसी के बीच एक प्रतिरक्षा अन्तर्ग्रथन के गठन का उल्लंघन अनुकूली प्रतिरक्षा के सभी अभिव्यक्तियों को प्रभावित करता है।
गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया (लुई-बार सिंड्रोम)
एटीएम जीन (एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित) में दोष के कारण होने वाली वंशानुगत बीमारी। गुणसूत्र टूटने के सिंड्रोम के आधार पर रोगों को संदर्भित करता है। एटीएम जीन के किसी भी हिस्से में होने वाले उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप यह रोग विकसित होता है। उत्परिवर्तन का परिणाम एटीएम प्रोटीन के संश्लेषण की पूर्ण अनुपस्थिति या कमजोर होने के साथ-साथ कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण प्रोटीन का संश्लेषण हो सकता है।
एटीएम प्रोटीन - सेरीन-थ्रेओनीन प्रोटीन किनेज। इसका मुख्य कार्य डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए ब्रेक के लिए मरम्मत संकेतों को शुरू करना है जो दोनों शारीरिक स्थितियों (अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान, एंटीजन-पहचानने वाले रिसेप्टर्स के वी-जीन की पुनर्व्यवस्था, आदि) और कार्रवाई से प्रेरित होते हैं। बाह्य कारक(उदाहरण के लिए, आयनकारी विकिरण)। जब डीएनए टूटता है, तो एटीएम काइनेज ऑटोफॉस्फोराइलेटेड होता है और डिमेरिक से मोनोमेरिक रूप में बदल जाता है। ATM kinase MRN कॉम्प्लेक्स और संबंधित कारकों के प्रोटीन का फॉस्फोराइलेशन प्रदान करता है जो सीधे डीएनए की मरम्मत करते हैं। कम संख्या में विराम के मामले में, वे इस कार्य को सफलतापूर्वक करते हैं। यदि सफल मरम्मत संभव नहीं है, तो एपोप्टोसिस विकसित होता है, जो कारक p53 द्वारा ट्रिगर होता है। पूर्ण डीएनए मरम्मत की कमी जीनोम की अस्थिरता का कारण बनती है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिकाओं की रेडियोसक्रियता में वृद्धि होती है, विकास की आवृत्ति घातक ट्यूमरविशेष रूप से लिम्फोमा और ल्यूकेमिया।
गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया का सबसे विशिष्ट नैदानिक संकेत प्रगतिशील गतिभंग है, जो चाल में बदलाव से प्रकट होता है। यह अनुमस्तिष्क शोष के साथ न्यूरोडीजेनेरेशन के कारण होता है। न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं का विकास इस तथ्य के कारण है कि मस्तिष्क के न्यूरॉन्स की परिपक्वता के दौरान, डीएनए पुनर्संयोजन प्रक्रियाएं होती हैं, इसके दोहरे विराम के साथ। एक अन्य लक्षण जिसने बीमारी के नाम को निर्धारित किया, टेलैंगिएक्टेसिया, आंख और चेहरे की रक्त वाहिकाओं का लगातार फैलाव है।
टी- और बी-लिम्फोसाइटों की परिपक्वता के दौरान होने वाले डीएनए ब्रेक की मरम्मत का उल्लंघन भी गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया में देखी गई इम्युनोडेफिशिएंसी को रेखांकित करता है। इम्युनोडेफिशिएंसी ब्रोन्कोपल्मोनरी तंत्र के पुराने आवर्तक जीवाणु और वायरल संक्रामक रोगों में प्रकट होती है, जो आमतौर पर रोगी की मृत्यु का कारण बनती है।
निजमेजेन सिंड्रोम
निज्मेजेन हॉलैंड का वह शहर है जहां पहली बार इस सिंड्रोम का वर्णन किया गया था। इस वंशानुगत बीमारी को जीनोम अस्थिरता के गठन के साथ क्रोमोसोमल ब्रेकडाउन के सिंड्रोम के रूप में जाना जाता है। इस रोग का विकास एनबीएस1 जीन में एक उत्परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है, जिसका उत्पाद, निब्रिन, एमआरएन कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में डीएनए की मरम्मत में शामिल है, एटीएम प्रोटीन किनेज द्वारा फॉस्फोराइलेशन के लिए एक सब्सट्रेट है। इस संबंध में, निजमेजेन के सिंड्रोम के रोगजनन और नैदानिक अभिव्यक्तियाँ व्यावहारिक रूप से गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया में उन लोगों के साथ मेल खाते हैं। दोनों ही मामलों में, न्यूरोडीजेनेरेटिव परिवर्तन विकसित होते हैं, हालांकि, निजमेजेन सिंड्रोम में, माइक्रोसेफली घटना प्रबल होती है, क्योंकि डीएनए पुनर्संयोजन प्रक्रियाएं मस्तिष्क न्यूरॉन्स की परिपक्वता के दौरान भी होती हैं।
ऑटोइम्यून लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
यह रोग बिगड़ा हुआ एपोप्टोसिस और संबंधित गैर-घातक लिम्फोप्रोलिफरेशन, हाइपरइम्यूनोग्लोबुलिनमिया, ऑटोइम्यून प्रक्रियाओं और रक्त में सीडी 3 + सीडी 4-सीडी 8-कोशिकाओं की सामग्री में वृद्धि की विशेषता है। सिंड्रोम के अंतर्निहित उत्परिवर्तन अक्सर TFRRSF6 जीन एन्कोडिंग में Fas रिसेप्टर (CD95) में स्थानीयकृत होते हैं। केवल उत्परिवर्तन जो CD95 अणु के इंट्रासेल्युलर क्षेत्र में परिवर्तन का कारण बनते हैं, नैदानिक अभिव्यक्तियाँ करते हैं। कम सामान्यतः, उत्परिवर्तन Fas ligand और caspase 8 और 10 जीन को प्रभावित करते हैं (देखें धारा 3.4.1.5)। उत्परिवर्तन संबंधित जीन द्वारा एन्कोड किए गए अणुओं की कमजोर अभिव्यक्ति द्वारा प्रकट होते हैं, और एक कमजोर या पूर्ण अनुपस्थितिएपोप्टोटिक सिग्नल ट्रांसमिशन।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
विकृत एंटीवायरल, एंटीट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया द्वारा विशेषता एक दुर्लभ इम्युनोडेफिशिएंसी। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम का प्रेरक एजेंट एपस्टीन-बार वायरस है। कोशिका झिल्ली पर CD21 रिसेप्टर के साथ वायरल लिफाफे के gp150 अणु की बातचीत के माध्यम से वायरस बी कोशिकाओं में प्रवेश करता है। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम वाले रोगियों में, बी कोशिकाओं के पॉलीक्लोनल सक्रियण और बिना रुके वायरस प्रतिकृति होती है।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम में एपस्टीन-बार वायरस का संक्रमण एसएपी एडेप्टर प्रोटीन को एनकोड करने वाले एसएच2डी1ए जीन में उत्परिवर्तन का परिणाम है। सिग्नलिंग लिम्फोसाइटिक सक्रियण अणु (एसएलएएम) -संबद्ध प्रोटीन]. SAP प्रोटीन का SH2 डोमेन SLAM के साइटोप्लाज्मिक भाग और कई अन्य अणुओं में टाइरोसिन मूल भाव को पहचानता है। एसएलएएम रिसेप्टर के माध्यम से सक्रिय होने पर प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं में विकसित होने वाली प्रक्रियाएं एंटीवायरल प्रतिरक्षा में एक प्रमुख भूमिका निभाती हैं। SLAM रिसेप्टर थाइमोसाइट्स, टी-, बी-डेंड्रिटिक कोशिकाओं और मैक्रोफेज पर व्यक्त किया जाता है। सेल सक्रियण पर अभिव्यक्ति को बढ़ाया जाता है। एसएपी प्रोटीन की नियामक क्रिया टायरोसिन फॉस्फेटेस की गतिविधि के दमन से जुड़ी है
4.7. इम्युनोडेफिशिएंसी | |
एसएलएएम के संबंध में। एसएपी की अनुपस्थिति में, एसएच -2 फॉस्फेट स्वतंत्र रूप से एसएलएएम रिसेप्टर से बांधता है, इसे डीफॉस्फोराइलेट करता है, और सिग्नल ट्रांसडक्शन को दबा देता है। एंटीवायरल सुरक्षा के मुख्य प्रभावकों - टी- और एनके-कोशिकाओं की कोई सक्रियता नहीं है, जिससे एपस्टीन-बार वायरस का अनियंत्रित प्रजनन होता है। इसके अलावा, एसएपी एसएलएएम रिसेप्टर के साथ टाइरोसिन किनसे फिन की बातचीत की सुविधा प्रदान करता है, जो सक्रियण संकेत के संचरण की सुविधा प्रदान करता है।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम के विभिन्न नैदानिक अभिव्यक्तियों में, सबसे स्थिर फुलमिनेंट है संक्रामक मोनोन्यूक्लियोसिस, सौम्य और घातक लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकार, साथ ही डिस्गैमाग्लोबुलिनमिया या हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया। स्थानीय घावों में, एपस्टीन-बार वायरस से संक्रमित बी कोशिकाओं और सक्रिय टी कोशिकाओं के साथ घुसपैठ के कारण जिगर की क्षति होती है, जिससे यकृत ऊतक का परिगलन होता है। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम वाले रोगियों में मृत्यु के मुख्य कारणों में से एक जिगर की विफलता है।
आईपीईएक्स सिंड्रोम
प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी और एंटरोपैथी के एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम ( प्रतिरक्षा विकार, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी X-लिंक्ड सिंड्रोम) X गुणसूत्र पर स्थित FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित होता है। FOXP3 सीडी4+ सीडी25+ फेनोटाइप के नियामक टी कोशिकाओं के विकास के लिए जिम्मेदार "मास्टर जीन" है। परिधि में ऑटोस्पेसिफिक टी-लिम्फोसाइट क्लोन की गतिविधि को रोकने में ये कोशिकाएं केंद्रीय भूमिका निभाती हैं। FOXP3 जीन में एक दोष इन कोशिकाओं की अनुपस्थिति या कमी और विभिन्न ऑटोइम्यून और एलर्जी प्रक्रियाओं के विघटन से जुड़ा है।
IPEX सिंड्रोम अंतःस्रावी अंगों के कई ऑटोइम्यून घावों के विकास में प्रकट होता है, पाचन नालऔर प्रजनन प्रणाली। यह रोग कम उम्र में शुरू होता है और कई अंतःस्रावी अंगों (टाइप I डायबिटीज मेलिटस, थायरॉयडिटिस) को नुकसान पहुंचाता है। उच्च स्तरस्वप्रतिपिंड, गंभीर एंटरोपैथी, कैशेक्सिया, छोटा कद, एलर्जी की अभिव्यक्तियाँ(एक्जिमा, खाद्य एलर्जी, ईोसिनोफिलिया, आईजीई के स्तर में वृद्धि), साथ ही साथ हेमटोलॉजिकल परिवर्तन (हेमोलिटिक एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया)। बीमार बच्चे (लड़के) जीवन के पहले वर्ष के दौरान बार-बार होने वाले गंभीर संक्रामक रोगों से मर जाते हैं।
APECED सिंड्रोम
ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, कैंडिडिआसिस, एक्टोडर्मल डिस्ट्रोफी ( ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, कैंडिडिआसिस, एक्टोडर्मल डिस्ट्रोफी) एक ऑटोइम्यून सिंड्रोम है जो थायमोसाइट्स के नकारात्मक चयन में दोष के कारण होता है। इसका कारण एआईआरई जीन में उत्परिवर्तन है जो नकारात्मक चयन के लिए जिम्मेदार थाइमस मेडुला के उपकला और वृक्ष के समान कोशिकाओं में अंग-विशिष्ट प्रोटीन की एक्टोपिक अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार है (देखें खंड 3.2.3.4)। ऑटोइम्यून प्रक्रिया मुख्य रूप से पैराथायरायड ग्रंथियों और अधिवृक्क ग्रंथियों को प्रभावित करती है, साथ ही अग्न्याशय के आइलेट्स (टाइप I मधुमेह विकसित होती है), थायरॉयड ग्रंथि और जननांग अंगों को प्रभावित करती है।
अक्सर कैंडिडिआसिस के विकास के साथ। एक्टोडर्म डेरिवेटिव के रूपजनन में दोष भी प्रकट होते हैं।
प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी के स्पेक्ट्रम पर विचार करते समय, एनके कोशिकाओं की विकृति से जुड़ी नोसोलॉजिकल इकाइयों की अनुपस्थिति ध्यान आकर्षित करती है। आज तक, एक दर्जन से अधिक उत्परिवर्तनों का वर्णन किया गया है जो व्यक्तियों में इन कोशिकाओं के कार्य को प्रभावित करते हैं, जो हमें यह निष्कर्ष निकालने की अनुमति देता है कि एनके कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से प्रभावित करने वाली इम्यूनोडेफिशियेंसी अत्यंत दुर्लभ हैं।
4.7.2. एचआईवी संक्रमण और अधिग्रहित इम्यूनोडिफीसिअन्सी सिंड्रोम
प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी के अलावा, एकमात्र बीमारी जिसके लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को नुकसान होता है, वह रोगजनन का आधार है और लक्षणों को निर्धारित करता है, वह है इम्युनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम (एड्स); एक्वायर्ड इम्यून डेफिसिएंसी सिंड्रोम- एड्स)। केवल इसे एक स्वतंत्र अधिग्रहित इम्युनोडेफिशिएंसी बीमारी के रूप में पहचाना जा सकता है।
एड्स की खोज का इतिहास 1981 का है, जब समलैंगिक पुरुषों में पंजीकृत एक असामान्य बीमारी के बारे में सेंटर फॉर डिजीज कंट्रोल (यूएसए, अटलांटा) की कार्यवाही में न्यूयॉर्क और लॉस एंजिल्स के डॉक्टरों के समूहों द्वारा एक रिपोर्ट प्रकाशित की गई थी। यह अवसरवादी कवक न्यूमोसिस्टिस कैरिनी के कारण होने वाले निमोनिया के एक गंभीर रूप की विशेषता थी। बाद की रिपोर्टों में, रोगियों के समूह के विस्तार पर डेटा दिया गया था और संचलन में सीडी 4+ टी-लिम्फोसाइटों की सामग्री में तेज कमी के साथ जुड़े इम्युनोडेफिशिएंसी की उपस्थिति पर डेटा दिया गया था, जिसके कारण संक्रामक प्रक्रियाओं का विकास हो सकता है। , न्यूमोसिस्ट के अलावा, अन्य वैकल्पिक रोगजनकों द्वारा। कुछ रोगियों ने कापोसी का सारकोमा विकसित किया, जो इसके लिए एक असामान्य आक्रामक पाठ्यक्रम की विशेषता थी। इन सामग्रियों के प्रकाशित होने तक, पहचाने गए रोगियों में से 40% की मृत्यु हो चुकी थी। बाद में यह पता चला कि बीमारी की महामारी ने पहले ही भूमध्यरेखीय अफ्रीका पर कब्जा कर लिया था, जहां यह रोग मुख्य रूप से विषमलैंगिक यौन संपर्क के माध्यम से फैलता है। अंतर्राष्ट्रीय चिकित्सा समुदाय ने न केवल एक नए नोसोलॉजिकल रूप के अस्तित्व को मान्यता दी है - "अधिग्रहित इम्यूनोडिफीसिअन्सी सिंड्रोम" ( एक्वायर्ड इम्यूनोडिफीसिअन्सी सिंड्रोम), लेकिन
तथा इस बीमारी की महामारी की शुरुआत को चिह्नित किया। एड्स की नाटकीय शुरुआत ने इसे पेशेवर वातावरण से बहुत दूर जनता के ध्यान में लाया। चिकित्सा विज्ञान में, विशेष रूप से प्रतिरक्षा विज्ञान में, एड्स की समस्या ने वैज्ञानिक अनुसंधान के विकास में प्रयासों और वित्त के वितरण को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किया है। यह पहली बार था कि प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रमुख घाव से जुड़ी कोई बीमारी वैज्ञानिक और सामाजिक दृष्टि से इतनी महत्वपूर्ण साबित हुई।
प्रति 2007 की शुरुआत की संख्याएचआईवी संक्रमित लोगों की संख्या 43 मिलियन थी, जिनमें से 25 मिलियन की मृत्यु हो गई, इस संख्या में वार्षिक वृद्धि 5 मिलियन है, और वार्षिक मृत्यु दर 3 मिलियन है। संक्रमित लोगों में से 60% उप-सहारा अफ्रीका में रहते हैं।
1983 में फ्रांस में लगभग एक साथ [एल। मॉन्टैग्नियर (एल. मॉन्टैग्नियर)]
तथा संयुक्त राज्य अमेरिका [आर.एस. गैलो (आर.सी. गैलो)] को परिभाषित किया गया है
4.7. इम्युनोडेफिशिएंसी | |
एड्स और उसके प्रेरक एजेंट की वायरल प्रकृति - एचआईवी (मानव इम्यूनोडिफीसिअन्सी वायरस, मानव प्रतिरक्षी न्यूनता विषाणु - HIV)। यह रेट्रोवायरस से संबंधित है, अर्थात। वायरस जिसमें आरएनए वंशानुगत जानकारी के वाहक के रूप में कार्य करता है, और इसे रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस का उपयोग करके पढ़ा जाता है। यह वायरस लेंटिवायरस के उपपरिवार से संबंधित है - धीमी गति से काम करने वाले वायरस, रोग के कारणलंबे समय तक उद्भवन. एचआईवी जीनस में एचआईवी -1 प्रजातियां शामिल हैं, जो कारक एजेंट है विशिष्ट आकारएड्स, और एचआईवी -2, जो संरचना और रोगजनक क्रिया के विवरण में एचआईवी -1 से भिन्न होता है, लेकिन सामान्य शब्दों में इसके समान होता है। एचआईवी -2 रोग के एक हल्के प्रकार का कारण बनता है, जो मुख्य रूप से अफ्रीका में पाया जाता है। नीचे दी गई जानकारी प्राथमिक रूप से HIV-1 पर लागू होती है (जब तक कि अन्यथा उल्लेख न किया गया हो)। एचआईवी के 3 समूह हैं - एम, ओ और एन, जो 34 उपप्रकारों में विभाजित हैं।
वर्तमान स्वीकृत दृष्टिकोण यह है कि एचआईवी -1 की उत्पत्ति 1930 के दशक के आसपास पश्चिम अफ्रीका (सबसे अधिक संभावना कैमरून, एक एचआईवी-स्थानिक देश) में एक चिंपैंजी वायरस से हुई थी। HIV-2 सिमियन वायरस SIVsm से निकला है। एचआईवी -1 के प्रकार दुनिया भर में असमान रूप से वितरित किए जाते हैं। पश्चिम के विकसित देशों में, मध्य यूरोप और रूस में उपप्रकार बी प्रचलित है - उपप्रकार ए, बी और उनके पुनः संयोजक। कैमरून में मौजूद सभी ज्ञात एचआईवी उपप्रकारों के साथ अन्य प्रकार अफ्रीका और एशिया में प्रबल होते हैं।
मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस की आकृति विज्ञान, जीन और प्रोटीन
एचआईवी की संरचना को अंजीर में दिखाया गया है। 4.46. वायरस का व्यास लगभग 100 एनएम है। यह एक खोल से घिरा हुआ है जिसमें से मशरूम के आकार का फैला हुआ है
सीप
न्यूक्लियोकैप्सिड के प्रोटीन और एंजाइम
न्युक्लियोकैप्सिड
चावल। 4.46. मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस 1 (एचआईवी -1) का संरचनात्मक आरेख
अध्याय 4 |
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चावल। 4.47. मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस 1 (एचआईवी -1) की जीनोम संरचना। वायरस के दो आरएनए अणुओं पर जीन का स्थान इंगित किया गया है
स्पाइक्स, जिसका बाहरी भाग gp120 लिफाफा प्रोटीन द्वारा बनता है, और झिल्ली-आसन्न और ट्रांसमेम्ब्रेन भाग gp41 प्रोटीन द्वारा बनते हैं। स्पाइक्स नामित अणुओं के ट्रिमर का प्रतिनिधित्व करते हैं। ये प्रोटीन वायरस और मेजबान सेल के बीच बातचीत में शामिल होते हैं, और मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया मुख्य रूप से उनके खिलाफ निर्देशित होती है। गहरा मैट्रिक्स परत है, जो एक ढांचे के रूप में कार्य करता है। वायरस का मध्य भाग एक शंकु के आकार के कैप्सिड द्वारा बनता है, जिसमें जीनोमिक आरएनए होता है। न्यूक्लियोप्रोटीन और एंजाइम भी यहां स्थानीयकृत हैं: रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस (p66/p51), इंटीग्रेज (p31–32), प्रोटीज (p10), और RNase (p15)।
एचआईवी की आनुवंशिक संरचना और इसके जीनों द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन को अंजीर में दिखाया गया है। 4.47. 9.2 केबी की कुल लंबाई वाले दो एकल-फंसे हुए आरएनए अणुओं में 9 जीन होते हैं जो 15 एचआईवी प्रोटीन को कूटबद्ध करते हैं। वायरस की संरचनाओं को कूटबद्ध करने वाले अनुक्रम 5'- और 3'-सिरों पर लंबे टर्मिनल दोहराव (LTR-लॉन्ग टर्मिनल रिपीट) द्वारा सीमित होते हैं जो नियामक कार्य करते हैं। संरचनात्मक और नियामक जीन आंशिक रूप से ओवरलैप करते हैं। मुख्य संरचनात्मक जीन 3-गैग, पोल और एनवी हैं। गैग जीन समूह-विशिष्ट कोर एंटीजन - न्यूक्लियॉइड और मैट्रिक्स के गठन को निर्धारित करता है। पोल जीन डीएनए पोलीमरेज़ (रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस) और अन्य न्यूक्लियोटाइड प्रोटीन को एनकोड करता है। एनवी जीन ऊपर उल्लिखित लिफाफा प्रोटीन के गठन को एन्कोड करता है। सभी मामलों में, प्राथमिक जीन उत्पाद प्रसंस्करण से गुजरता है, अर्थात। छोटे प्रोटीन में टूट गया। नियामक जीन पोल और एनवी जीन (जीन वीआईएफ, वीपीआर, वीपीयू, वीपीएक्स, रेव, टाट) के बीच स्थित होते हैं और इसके अलावा, जीनोम के 3'-टर्मिनल भाग (जीन टाट और रेव, जीन नेफ के टुकड़े) पर कब्जा कर लेते हैं। . नियामक जीन द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन विरिअन के निर्माण और कोशिका के साथ उसके संबंध के लिए महत्वपूर्ण हैं। इनमें से सबसे महत्वपूर्ण प्रोटीन टैट हैं, एक ट्रांसक्रिप्शन ट्रांसएक्टीवेटर, और नेफ (27 केडीए), इसका नकारात्मक नियामक। एचआईवी संक्रमित "लॉन्ग-लिवर" में दोषपूर्ण नेफ प्रोटीन का पता लगाया जाता है, जिसमें रोग की प्रगति नहीं होती है।
लिफाफा प्रोटीन gp120 और gp41 एचआईवी संक्रमण, निदान, और एड्स के इम्यूनोथेरेपी के दृष्टिकोण के विकास के प्रतिरक्षा विज्ञान के लिए सबसे महत्वपूर्ण हैं। एचआईवी की अत्यधिक उच्च परिवर्तनशीलता मेनव जीनोम से जुड़ी है। जीन में 5 स्थिर (सी) और पांच चर (वी) क्षेत्र होते हैं; उत्तरार्द्ध में, अमीनो एसिड अनुक्रम एक वायरस से दूसरे में 30-90% तक भिन्न होता है। वैरिएबल लूप V3 इम्युनोजेनेसिटी के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। env जीन में उत्परिवर्तन की आवृत्ति प्रति चक्र प्रति जीनोम 10-4-10-5 घटनाएं हैं, अर्थात। जीन उत्परिवर्तन की सामान्य आवृत्ति से अधिक परिमाण के 2-3 क्रम। अणु का एक महत्वपूर्ण हिस्सा कार्बोहाइड्रेट अवशेषों द्वारा कब्जा कर लिया जाता है।
4.7. इम्युनोडेफिशिएंसी | |
मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस के साथ कोशिकाओं का संक्रमण
एचआईवी के साथ मानव कोशिकाओं के संक्रमण की प्रक्रिया और इसके बाद की प्रतिकृति में कई चरण शामिल हैं। प्रारंभिक चरण में जीवन चक्रनिम्नलिखित चरणों को प्रतिष्ठित किया जा सकता है:
– कोशिका की सतह (रिसेप्शन) के लिए एचआईवी बाध्यकारी;
– वायरस और कोशिका की झिल्लियों का संलयन और कोशिका में वायरस का प्रवेश (संलयन और "अनड्रेसिंग");
– रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन की शुरुआत; एक पूर्व-एकीकरण परिसर का गठन;
– न्यूक्लियोप्लाज्म में पूर्व-एकीकरण परिसर का परिवहन;
– कोशिका जीनोम में प्रोवायरस का एकीकरण।
प्रति एचआईवी जीवन चक्र के अंतिम चरण के चरणों में शामिल हैं:
– एकीकृत अनंतिम डीएनए टेम्पलेट पर वायरल आरएनए का प्रतिलेखन;
– साइटोसोल को वायरल आरएनए का निर्यात;
– वायरल आरएनए का अनुवाद, प्रोटीन प्रसंस्करण;
– कोशिका झिल्ली पर वायरल कण की असेंबली;
– नवगठित विषाणु का विमोचन।
संक्रमण के मुख्य प्रवेश द्वार जननांग और पाचन तंत्र के श्लेष्म झिल्ली हैं। श्लेष्म झिल्ली को नुकसान की उपस्थिति में शरीर में वायरस के प्रवेश में बहुत सुविधा होती है, लेकिन उनकी अनुपस्थिति में भी संक्रमण संभव है। इस मामले में, वायरस को अंग के लुमेन में घुसने वाली डेंड्राइटिक कोशिकाओं की प्रक्रियाओं द्वारा पकड़ लिया जाता है। किसी भी मामले में, डेंड्राइटिक कोशिकाएं एचआईवी के साथ सबसे पहले बातचीत करती हैं। वे वायरस को क्षेत्रीय लिम्फ नोड में ले जाते हैं, जहां यह एंटीजन प्रस्तुति के दौरान टी-लिम्फोसाइटों के साथ डेंड्राइटिक कोशिकाओं की बातचीत के दौरान सीडी 4+ टी कोशिकाओं को संक्रमित करता है।
एचआईवी का रिसेप्शन वायरस के जीपी120 प्रोटीन के ट्रिमर और मेजबान सेल के झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन सीडी4 की आपसी मान्यता के कारण होता है। दोनों अणुओं पर, उनकी बातचीत के लिए जिम्मेदार साइटें स्थानीयकृत होती हैं। Gp120 अणु पर, यह क्षेत्र अपने सी-टर्मिनल भाग (अवशेष 420-469) में स्थित है, इसके अलावा, CD4 के साथ संपर्क स्थल के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण 3 और क्षेत्र हैं, और क्षेत्र (254-274) झिल्ली CD4 से बंधने के बाद कोशिका में वायरस के प्रवेश के लिए जिम्मेदार। CD4 अणु पर, gp120 बाइंडिंग साइट N-टर्मिनल V-डोमेन (D1) में स्थित है और इसमें अवशेष 31-57 और 81-94 के क्रम शामिल हैं।
चूंकि एचआईवी के लिए रिसेप्टर सीडी 4 अणु है, इस वायरस के लक्ष्य कोशिकाओं का स्पेक्ट्रम इसकी अभिव्यक्ति (तालिका 4.20) द्वारा निर्धारित किया जाता है। स्वाभाविक रूप से, इसके लिए मुख्य लक्ष्य सीडी 4+ टी-लिम्फोसाइट्स हैं, साथ ही अपरिपक्व थायमोसाइट्स दोनों सह-रिसेप्टर्स (सीडी 4 और सीडी 8) को व्यक्त करते हैं। डेंड्रिटिक कोशिकाएं और मैक्रोफेज जो झिल्ली पर सीडी 4 को कमजोर रूप से व्यक्त करते हैं, वे भी वायरस से प्रभावी रूप से संक्रमित होते हैं और इसके सक्रिय उत्पादकों के रूप में काम करते हैं (डेंड्रिटिक कोशिकाओं में एचआईवी प्रतिकृति टी-लिम्फोसाइटों की तुलना में भी अधिक है)। सतह पर सीडी4 की कम से कम मात्रा वाली अन्य कोशिकाएं भी एचआईवी के लक्ष्य हैं - ईोसिनोफिल, मेगाकारियोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं, कुछ उपकला (थाइमस एपिथेलियम, आंतों की एम-कोशिकाएं) और तंत्रिका कोशिकाएं(न्यूरॉन्स, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स, ओलिगोडेंड्रोसाइट्स), शुक्राणुजोज़ा, कोरियोनलैंटोइस कोशिकाएं, धारीदार मांसपेशियां।
680 अध्याय 4
तालिका 4.20। एक्वायर्ड इम्युनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम में इम्यूनोलॉजिकल मापदंडों की स्थिति
अनुक्रमणिका | प्रीक्लीनिकल | नैदानिक चरण |
अभिव्यक्तियों |
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लिम्फोसाइटों की संख्या | ||
सामान्य या कम | 200 से कम सेल प्रति |
|
रक्त का 1 μl |
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सामान्य या ऊंचा | सामान्य या कम |
|
(प्रतिशत हो सकता है |
||
सीडी4+/सीडी8+ अनुपात | ||
Th1/Th2 अनुपात | सामान्य या कम | |
साइटोटोक्सिक गतिविधि | बढ़ा हुआ | |
आईकैल टी कोशिकाएं | ||
टी सेल प्रतिक्रिया | सामान्य या कम | बहुत उदास |
मिटोजेन्स के लिए | ||
सामान्य या कम | ||
एंटीजेनिमिया | पर दिखाई देता है | गुम |
दूसरा -8 वां सप्ताह | ||
परिसंचरण में एंटीबॉडी | वे आमतौर पर बाद में दिखाई देते हैं | वर्तमान |
घुलनशील कारक | α-श्रृंखला IL-2R, CD8, TNFR के घुलनशील रूप, |
|
प्रसार | β2 -माइक्रोग्लोब्युलिन, नियोप्टेरिन |
|
सुविधा कम |
||
लिम्फोइड ऊतक, एसो- | सामग्री में जल्दी कमी | मजबूत दमन |
बलगम के साथ उद्धृत | सीडी4+ टी कोशिकाओं का दमन | टी कोशिकाएं, विशेष रूप से उप- |
ty गोले | सीडी4+ आबादी |
|
सहज मुक्ति | सामान्य या दबा हुआ | अवसादग्रस्त |
कोशिकाओं में प्रवेश करने के लिए एचआईवी के लिए आवश्यक अतिरिक्त अणु, इसके सह-रिसेप्टर 2 केमोकाइन रिसेप्टर्स हैं: CXCR4 (केमोकाइन CXCL12 के लिए रिसेप्टर) और CCR5 (केमोकाइन्स CCL4 और CCL5 के लिए रिसेप्टर)। कुछ हद तक, एक दर्जन से अधिक केमोकाइन रिसेप्टर्स में सह-रिसेप्टर की भूमिका निहित है। CXCR4 पर खेती की जाने वाली HIV-1 उपभेदों के लिए सह-रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है टी सेल लाइन्स, और CCR5 - मैक्रोफेज लाइनों पर खेती की जाने वाली उपभेदों के लिए (यह मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाओं और सीडी 4+ टी कोशिकाओं पर भी मौजूद है)। इन दोनों रिसेप्टर्स को रोडोप्सिन-जैसे के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो उनके साथ जुड़े जी-प्रोटीन के माध्यम से सेल में एक संकेत प्रेषित करते हैं (देखें खंड 4.1.1.2)। दोनों कीमोरिसेप्टर परस्पर क्रिया करते हैं
साथ प्रोटीन जीपी120; इन रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी साइट सीडी 4 (छवि। 4.48) के साथ बातचीत के बाद जीपी120 अणु में खुलती है। एचआईवी के विभिन्न आइसोलेट्स कुछ सह-रिसेप्टर्स के लिए उनकी चयनात्मकता में भिन्न होते हैं। स्वागत में सहायक भूमिकाएचआईवी -2 आसंजन अणुओं द्वारा खेला जाता है, विशेष रूप से एलएफए -1 में। बातचीत में वृक्ष के समान कोशिकाओं के संक्रमण पर
साथ एचआईवी भाग लेता है लेक्टिन रिसेप्टरडीसी साइन।
4.7. इम्युनोडेफिशिएंसी | |
gp120 . के अतिपरिवर्तनीय क्षेत्र
चावल। 4.48. इसके संक्रमण के दौरान वायरस और लक्ष्य कोशिका के बीच बातचीत की योजना। टी-सेल रिसेप्टर अणुओं और एचआईवी -1 अणुओं की बातचीत के लिए विकल्पों में से एक, जो सेल में वायरस के प्रवेश को सुनिश्चित करता है, को सचित्र किया गया है।
कोशिका झिल्ली के साथ वायरल लिफाफे के संलयन में कोरसेप्टर एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। विषाणु की ओर से, संलयन में मुख्य भूमिका gp41 प्रोटीन द्वारा निभाई जाती है। वायरस के संलयन (संलयन) और "अनड्रेसिंग" के चरणों के बाद, एक रिवर्सटेज़ कॉम्प्लेक्स बनता है, जो डबल-स्ट्रैंडेड प्रोवायरल डीएनए के गठन के साथ रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन प्रदान करता है।
वायरल एंजाइम इंटीग्रेज की मदद से, सीडीएनए को कोशिका के डीएनए में एकीकृत किया जाता है, जिससे एक प्रोवायरस बनता है। सेलुलर जीनोम में एचआईवी जीन के एकीकरण की एक विशेषता यह है कि इसके कार्यान्वयन के लिए कोशिका विभाजन की आवश्यकता नहीं होती है। एकीकरण के परिणामस्वरूप, एक अव्यक्त संक्रमण बनता है, जिसमें आमतौर पर मेमोरी टी-कोशिकाएं, "निष्क्रिय" मैक्रोफेज शामिल होते हैं जो संक्रमण के भंडार के रूप में काम करते हैं।
एचआईवी प्रतिकृति मुख्य रूप से या विशेष रूप से सक्रिय कोशिकाओं में होती है। सीडी 4+ टी कोशिकाओं का सक्रियण प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी को प्रेरित करता है, जो सेलुलर और वायरल डीएनए दोनों के प्रमोटरों को बांधता है। सेलुलर आरएनए पोलीमरेज़ वायरल आरएनए को ट्रांसक्रिप्ट करता है। दूसरों की तुलना में पहले, टैट और रेव जीन को ट्रांसक्राइब किया जाता है, जिसके उत्पाद वायरस प्रतिकृति में शामिल होते हैं। टाट एक प्रोटीन है जो लंबे टर्मिनल अनुक्रमों (एलटीआर) के साथ इंटरैक्ट करता है, जो वायरल ट्रांसक्रिप्शन की दर को नाटकीय रूप से बढ़ाता है। रेव एक प्रोटीन है जो वायरल एमआरएनए टेप के नाभिक से बाहर निकलने की सुविधा प्रदान करता है, दोनों स्प्लिस्ड और अनप्लिस्ड। नाभिक से जारी वायरल एमआरएनए संरचनात्मक और नियामक प्रोटीन के संश्लेषण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है। संरचनात्मक प्रोटीन गैग, एनवी, पोल एक वायरल कण बनाते हैं जो कोशिका से निकलते हैं।
माइटोजेन द्वारा लिम्फोसाइटों का उत्तेजना एचआईवी प्रतिकृति और इसके साइटोपैथोजेनिक प्रभाव को बढ़ाता है। यह सेल सक्रियण के साथ अंतर्जात कारकों द्वारा सुगम किया जा सकता है, सक्रिय लिम्फोसाइटों और मैक्रोफेज में प्रेरित (NF-κB का पहले ही उल्लेख किया जा चुका है)। साइटोकिन्स, विशेष रूप से TNFα और IL-6, भी ऐसे कारक हो सकते हैं। पहला एचआईवी जीन के प्रतिलेखन को सक्रिय करता है, दूसरा मेजबान कोशिकाओं में एचआईवी की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। कॉलोनी उत्तेजक कारक जीएम-सीएसएफ और जी-सीएसएफ का एक समान प्रभाव है। IL-1, IL-2, IL-3 और IFNγ एचआईवी सक्रियण सहकारक के रूप में कार्य कर सकते हैं। अधिवृक्क ग्रंथियों के ग्लुकोकोर्तिकोइद हार्मोन एचआईवी आनुवंशिक कार्यक्रम के कार्यान्वयन में योगदान करते हैं। IL-4, IL-7 और IFNα का विपरीत प्रभाव पड़ता है।
एचआईवी प्रतिजनों के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया
तीव्र वायरल संक्रमण को एंटीजन-विशिष्ट सीडी 4+ और सीडी 8+ टी कोशिकाओं के अपेक्षाकृत तेजी से गठन की विशेषता है जो आईएफएनγ को संश्लेषित करते हैं। इससे रक्त में वायरस की सामग्री में तेजी से गिरावट आती है, लेकिन इसके गायब होने में नहीं। एचआईवी संक्रमण के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया में एंटीजन-विशिष्ट सीडी 4+ टी-हेल्पर्स और सीडी 8+ टी-हत्यारों का गठन होता है। देर के चरणों को छोड़कर पूरे एड्स में साइटोटोक्सिक सीडी 8+ टी कोशिकाओं का पता लगाया जाता है, जबकि वायरस-विशिष्ट सीडी 4+ टी कोशिकाओं का पता रोग के शुरुआती चरणों में ही लगाया जाता है। सीडी8+ टी-किलर्स वायरस के सेल छोड़ने से पहले संक्रमित कोशिकाओं को मार देते हैं, जिससे वायरस की प्रतिकृति बाधित हो जाती है। रक्त प्लाज्मा में वायरस टिटर और विशिष्ट सीडी 8+ टी-हत्यारों की संख्या के बीच एक स्पष्ट उलटा संबंध है। CD4+ और CD8+ एंटीजन-विशिष्ट टी कोशिकाओं की प्रोलिफ़ेरेटिव गतिविधि में वृद्धि रोग की प्रगति में मंदी के साथ सहसंबद्ध है। बड़ी संख्या में सीडी 8+ टी-किलर वाले रोगियों के लिए, रोग की धीमी प्रगति विशेषता है। सीडी4+ टी कोशिकाएं भी वायरस के उन्मूलन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं: एचआईवी एंटीजन के लिए सीडी4+ टी कोशिकाओं की प्रोलिफेरेटिव प्रतिक्रिया और प्लाज्मा में वायरस के स्तर के बीच एक संबंध है। यह ध्यान दिया जाता है कि IFNγ की तुलना में IL-2 के उत्पादन के साथ विरेमिया की गंभीरता अधिक निकटता से संबंधित है। क्रोनिक वायरल संक्रमण में, प्रभावकारी टी कोशिकाओं को मात्रात्मक रूप से बनाए रखा जाता है, लेकिन वे कार्यात्मक रूप से बदलते हैं। CD4+ T कोशिकाओं की IL-2 को संश्लेषित करने की क्षमता में कमी; सीडी8+ टी-कोशिकाओं द्वारा साइटोटोक्सिक अणुओं का निर्माण कमजोर हो जाता है। माना जाता है कि CD8+ T कोशिकाओं की घटी हुई प्रोलिफ़ेरेटिव गतिविधि CD4+ हेल्पर्स द्वारा IL-2 के कम उत्पादन का परिणाम है। एंटीवायरल सुरक्षा के कमजोर होने से सीडी 4+ टी कोशिकाओं के थ 2-टाइप हेल्पर्स में विभेदन की सुविधा होती है। यहां तक कि सीडी8+ साइटोटोक्सिक टी लिम्फोसाइटों द्वारा संश्लेषित साइटोकिन्स का स्पेक्ट्रम भी Th2 साइटोकिन्स की प्रबलता की विशेषता है।
यह उम्मीद करना स्वाभाविक होगा कि प्रतिरक्षा प्रक्रियाएं, जो कमजोर रूप में, एक हमलावर वायरस के जवाब में विकसित होती हैं, कम से कम सक्षम होंगी छोटी डिग्रीशरीर को संक्रमण से बचाएं। दरअसल, अगर ऐसा होता है, तभी प्रारम्भिक कालबीमारी। इसके बाद, एंटीजन-विशिष्ट CD4+ और CD8+ T कोशिकाओं की उपस्थिति के बावजूद, गहन वायरस प्रतिकृति होती है। यह किसके द्वारा मान्यता प्राप्त एपिटोप्स में परिवर्तन के साथ वायरस के चयन का परिणाम है
बिगड़ा हुआ सेलुलर प्रतिरक्षा (टी सेल दोष) के कारण होने वाली स्थितियां गंभीर संयुक्त इम्यूनोडिफीसिअन्सी सिंड्रोम हैं। कुछ रोगियों में, इम्युनोडेफिशिएंसी के ये रूप अत्यंत खतरनाक बीमारियों (जीवन के लिए खतरा) के विकास का कारण बन सकते हैं, जबकि अन्य में - केवल मामूली स्वास्थ्य समस्याएं। आइए हम उन बीमारियों पर अधिक विस्तार से ध्यान दें जो सेलुलर प्रतिरक्षा के उल्लंघन में विकसित होती हैं।
त्वचा और श्लेष्मा झिल्ली की पुरानी कैंडिडिआसिस
कैंडिडिआसिस (थ्रश) तब विकसित होता है जब त्वचा और श्लेष्मा झिल्ली एक फंगल संक्रमण से प्रभावित होते हैं। दुर्लभ मामलों में, संक्रमण आंतरिक अंगों में फैल सकता है।कैंडिडिआसिस के विकास की एक प्रवृत्ति टी-कोशिकाओं की चयनात्मक अपर्याप्तता के साथ मौजूद है। कैंडिडिआसिस के उपचार के लिए विशेष उपयोग की आवश्यकता होती है ऐंटिफंगल दवाएं(कुछ रोगियों को आजीवन रखरखाव चिकित्सा की आवश्यकता होती है।)
मेटाफिसियल चोंड्रोडिस्प्लासिया
यह रोग एक ऑटोसोमल रिसेसिव इम्युनोडेफिशिएंसी है। वैवाहिक विवाहों में आम। मेटाफिसियल चोंड्रोडिस्प्लासिया से पीड़ित मरीजों के पतले भंगुर बाल होते हैं और वायरल संक्रमण के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं। कुछ मामलों में, अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण द्वारा रोग को ठीक किया जा सकता है।एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम एपस्टीन-बार वायरस की बढ़ती भेद्यता की विशेषता है। एपस्टीन बार वायरसखतरनाक बीमारियों (संक्रामक मोनोन्यूक्लिओसिस, अप्लास्टिक एनीमिया, लिम्फ नोड्स का कैंसर, चिकन पॉक्स, वास्कुलिटिस, दाद) के विकास का कारण बन सकता है।यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि यह रोग केवल पुरुषों को विरासत में मिला है।
