Ръководство за медицинския персонал за безопасна работа с противоракови лекарства. SLE: лечение с цитостатици

През последните 20-25 години цитостатиците се превърнаха във важна част от лечението на голям брой автоимунни заболявания. Благодарение на тяхното действие, такива лекарстваса намерили своето приложение не само в лечението на рак, но и в дерматологията, стоматологията, дерматовенерологията и други области. Цитостатици - какво представляват и какво е действието им? Можете да научите за това от тази статия.

Относно цитостатиците

Цитостатиците или цитостатиците са група лекарства, които, когато попаднат в човешкото тяло, могат да нарушат процесите на растеж, развитие и делене на клетките, включително злокачествени видове. Лечението на неоплазми с лекарства от този тип се предписва само от квалифициран лекар. Лекарствата могат да се произвеждат под формата на таблетки, капсули или да се прилагат интравенозно на пациенти чрез капково или инжектиране.

Буквално всички цитостатични лекарства са химикалис висока биологична активност. Подобни лекарствасъщо имат възможност:

• инхибират клетъчната пролиферация;
• засяга клетки, които имат висок миотичен индекс.

Къде се използват?

Цитостатиците са широко използвани в лечението онкологични заболяванияс различна сложност и различни частитела. Лекарствата се предписват за лечение на злокачествени тумори при рак, левкемия, моноклонални гамапатии и др. Освен това цитостатиците предотвратяват бързото делене на клетките:

• костен мозък;
• кожа;
• лигавици;
• епител на стомашно-чревния тракт;
• коса;
• лимфоидна и миелоидна генеза.

В допълнение към горното, цитостатиците се използват активно при лечението на заболявания на храносмилателната система, като рак на стомаха, хранопровода, черния дроб, панкреаса и ректума. Лекарства се използват, когато химиотерапията не води до желаните положителни резултати.

Като разгледа подробни инструкцииПреди да вземете лекарството, принципът на действие на цитостатиците става ясен, какви са те и в какви случаи трябва да се използват. Този вид лекарства най-често се предписват под формата на автоимунна терапия. Цитостатиците имат пряк ефект върху клетките на костния мозък, като същевременно намаляват активността на имунната система, което в крайна сметка води до стабилна ремисия.

Видове цитостатици

Правилната класификация на цитостатиците ви позволява да определите кои лекарства са необходими в конкретен случай. Само квалифициран лекар може да предпише лекарствена терапия след получаване на резултатите от теста. Цитостатиците се разделят на следните видове:

1. Алкилиращи лекарства, които имат способността да увреждат ДНК на бързо делящи се клетки. Въпреки тяхната ефективност, лекарствата трудно се понасят от пациентите, а негативните последици от терапията включват чернодробни и бъбречни патологии.
2. Цитостатични алкалоиди от растителен тип (етопозид, розевин, колхамин, винкристин).
3. Цитостатичните антиметаболити са лекарства, които водят до некроза на туморната тъкан и ремисия на рака.
4. Цитостатици-антибиотици - противотуморни средствас антимикробни свойства.
5. Цитостатичните хормони са лекарства, които инхибират производството на определени хормони. Те са в състояние да намалят растежа на злокачествени тумори.
6. Моноклоналните антитела са изкуствено създадени антитела, които са идентични с истинските имунни клетки.

Механизъм на действие

Цитостатици, чийто механизъм на действие е насочен към инхибиране на клетъчната пролиферация и смърт туморни клетки, преследват една от основните цели – да въздействат на различни цели в клетката, а именно:

• върху ДНК;
• за ензими.

Повредените клетки, тоест модифицираната ДНК, се разрушават метаболитни процесив организма и синтеза на хормони. Разбира се, механизмът за постигане на инхибиране на пролиферацията на туморни тъкани може да се различава при различните цитостатици. Това е така, защото те имат различна химична структура и могат да повлияят на метаболизма по различен начин. В зависимост от групата цитостатични лекарства, клетките могат да бъдат засегнати:

• тимидилат синтетазна активност;
• тимидилат синтетаза;
• активност на топоизомераза I;
• образуване на митотично вретено и др.

Основни правила за прием

Цитостатиците се препоръчват да се приемат по време или след хранене. По време на лечение с лекарстваЗабранено е използването на цитотоксични лекарства алкохолни напитки. Лекарите не препоръчват приемането на такива лекарства по време на бременност или по време на кърмене.

Странични ефекти

Цитостатиците - какви са те и какви противопоказания за употреба съществуват, могат да бъдат обяснени за всеки конкретен случай от лекуващия лекар. Честотата на страничните ефекти директно зависи от такива нюанси като:

• вида на лекарството, което приемате;
• дозировка;
• схема и начин на прием;
• терапевтичен ефект, предхождащ приема на лекарството;
• общо състояние на човешкото тяло.

В повечето случаи нежеланите реакции се дължат на свойствата на цитостатиците. Следователно механизмът на увреждане на тъканите е подобен на механизма на действие върху тумора. Най-характерните странични ефекти, присъщи на повечето цитостатици са:

• стоматит;
• инхибиране на хематопоезата;
• гадене, повръщане, диария;
• алопеция от различни видове;
• алергия ( кожни обривиили сърбеж);
• сърдечна недостатъчност, анемия;
• нефротоксичност или увреждане на бъбречните тубули;
• реакция от страна на вените (флебосклероза, флебит и др.);
• главоболие и слабост, които се усещат в цялото тяло;
• втрисане или треска;
• загуба на апетит;
• астения.

В случай на предозиране може да се появи гадене, повръщане, анорексия, диария, гастроентерит или чернодробна дисфункция. Медикаментозното лечение с цитостатици има отрицателно въздействие върху Костен мозък, здрави клеткикойто приема грешни елементи и не може да се актуализира със същата скорост. В този случай човек може да изпита липса на кръвни клетки, което води до нарушен транспорт на кислород и намаляване на нивата на хемоглобина. Това може да се види по бледността на кожата.

Друг страничен ефект от приема на цитостатици е появата на пукнатини, възпалителни реакциии язви по лигавиците. По време на терапията такива зони в тялото са чувствителни към навлизането на микроби и гъбички.

Намалете страничните ефекти

Поради съвременни лекарстваи витамините могат да намалят отрицателното въздействие на цитостатиците върху тялото, без да намаляват терапевтичен ефект. Приемайки специални лекарства, е напълно възможно да се отървете от рефлекса на повръщане и да поддържате ефективността и уелнесцял ден.

Препоръчително е да приемате такива лекарства сутрин, след което не забравяйте да ги приемате през целия ден. воден баланс. Трябва да пиете 1,5-2 литра чиста водана ден. Това може да се обясни с факта, че буквално целият списък от цитостатични лекарства се характеризира с екскреция през бъбреците, т.е. елементите на лекарствата се установяват в пикочния мехур и дразнят тъканите. Благодарение на водата, която пиете през деня, органът се прочиства и Отрицателни последицицитостатична терапия. Също честа употребатечности на малки порции могат да сведат до минимум риска от повишена допустима нормабактерии в устната кухина.

За да се прочисти тялото и да се подобри състава на кръвта, лекарите препоръчват кръвопреливане, както и изкуствено обогатяване с хемоглобин.

Противопоказания

• свръхчувствителност към лекарството или неговите компоненти;
• потискане на функциите на костния мозък;
• са диагностицирани варицела, херпес зостер или други инфекциозни заболявания;
• нарушение нормално функциониранебъбреци и черен дроб;
• подагра;
• бъбречно-каменна болест.

Често предписвани цитостатици

Въпросът за цитостатиците, какво представляват те и тяхната роля при лечението на злокачествени тумори винаги е бил актуален. Често предписваните лекарства са:

1. "Азатиоприн" е имуносупресор, който има частичен цитостатичен ефект. Предписани от лекари, когато отрицателна реакцияпри трансплантация на тъкани и органи, за различни системни заболявания.
2. "Dipin" е цитостатично лекарство, което потиска пролиферацията на тъканите, включително злокачествени.
3. "Myelosan" е лекарство, което може да инхибира процеса на растеж на кръвните елементи в тялото.
4. "Бусулфан" - неорганичен лекарство, който има изразени бактерицидни, мутагенни и цитотоксични свойства.
5. "Цисплатин" съдържа тежки металии е способен да инхибира синтеза на ДНК.
6. "Проспидин" е отлично противотуморно лекарство, което най-често се приема за злокачествени новообразувания, възникнали в ларинкса и фаринкса.

Цитостатичните лекарства, чийто списък е представен по-горе, се предписват само по лекарско предписание. Това е достатъчно силни средства. Преди да вземете лекарства, струва си да проучите какво представляват цитостатиците, какво включват и какво представляват странични ефекти. Лекуващият лекар ще може да избере най-ефективните цитостатични лекарства в зависимост от състоянието и диагнозата на пациента.

Catad_tema Рак на гърдата - статии

Нови принципи на цитотоксичността системна терапия първичен ракмлечна жлеза

Л. Нортън

Медицински колеж Weill на университета Корнел,
Отдел клинична онкологияРаков център Sloan-Kettering, Ню Йорк, САЩ

Преди повече от четиридесет години за първи път бяха започнати изпитвания на алкилиращи агенти и оттогава е постигнат значителен напредък в областта на системната терапия за рак на гърдата (РМЖ). Въз основа на две най-важните постижения, а именно използването хормонални методилечение и употреба на трастузумаб, лежи парадигмата за насочване към молекули, свързани със злокачествения фенотип. Първият от тези подходи включва използването на лекарства, които се свързват с естрогенния рецептор (пример за такова лекарство е тамоксифен) или агенти, които предотвратяват взаимодействието на рецептора с ендогенния естроген (например ароматазни инхибитори). Вторият подход включва използване на моноклонално антитяло за инактивиране на HER-2 рецептора, който понякога (25% от времето) е свръхекспресиран в тумори на гърдата. HER-2, член на семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор, участва в тирозин киназната каскада, която започва от клетъчната мембрана и осигурява транскрипционен контрол на различни молекули, които имат регулаторни ефекти върху растежа. Съществуват обаче множество други мишени на противораковите лекарства в биологията на злокачествения растеж, въпреки факта, че повечето от тези лекарства са активни и срещу нормално делящи се клетки. Например TAXOL е насочен към микротубулите, които са необходими на много хора нормални процесив организма. Защо лекарствата, действащи върху такива универсални процеси, имат специфичен противораков ефект е едно от най-големите мистериисъвременна биология.

Общоприето е, че с изключение на две конкретни примери, хормонална терапия и употребата на трастузумаб, повечето от нашите успехи в областта на лечението на рак се основават на емпиричен подход, а не на рационално откриване на лекарства. Струва ми се, че тази гледна точка е типичен пример за изопачаване на историята и е несправедлива спрямо нашите предшественици в областта на медицинската онкология. Подходите, базирани на екстраполация на резултати, получени в други области на знанието, не са нова концепция, въпреки факта, че научният арсенал беше значително обогатен през последните няколко години. Екстраполацията и клиничните изследвания винаги се опитват да използват най-високото ниво на научно разбиране на своето време, дори ако според съвременните стандарти това разбиране изглежда примитивно. Нещо повече, със сигурност може да се каже, че днешната наука също ще изглежда примитивна в близко бъдеще, но това не означава, че сме неразумни в нашите научни изследвания. Трябва да бъдем насърчени от осъзнаването, че е постигнат голям напредък без задоволително разбиране на биологията. Нашите възможности непрекъснато ще се разширяват и нашият оптимизъм ще расте с разширяването на знанията ни в областта на регулирането на митозата, апоптозата, стромата и съдовата биология, имунни механизмии хиляди други проблеми с огромно потенциално значение.

Към днешна дата сме установили редица ключови факти относно системната цитотоксична терапия:

• Химиотерапията може да убие раковите клетки
• Повечето клетки са резистентни към определени лекарства
• Някои клетки са резистентни към всички налични в момента лекарства, използвани в терапевтични дози
• Комбинираната химиотерапия увеличава продължителността на ремисията
• Последователната химиотерапия подобрява общата продължителност на времето, през което заболяването се контролира
• Влизането в ремисия означава контролиране на симптомите на заболяването и подобряване на преживяемостта
• Използването на адювантна терапия увеличава интервала без заболяване и общата преживяемост
• В условия клинично приложениеКривата доза-отговор на лекарството не е непременно строго възходяща.

Ние също определихме цяла линияОбласти, в които нашите знания трябва да бъдат подобрени:

• Как точно действа химиотерапията?
• Как можем да предвидим ремисия?
• Какъв е оптималният режим на лечение (дози и схема на приложение)?
• Как можем да осигурим максимална ефективност с минимална токсичност?
• Как да по най-добрия начинможем ли да приложим знанията си за тумора и биологията на приемника, за да оптимизираме клиничните резултати?

Кинетичните модели предполагат, че един от недостатъците на цитотоксичните лечения е насочен клетъчна митоза, е бързата пролиферация на туморни клетки след субкуративна терапия. Както ще бъде показано чрез компютърни симулации, този проблем не може да бъде преодолян с проста техника за увеличаване на дозата. Създаден през напоследък математически моделипоказа, че фракталната геометрия на рака може да е източникът сериозни усложненияв това отношение. Въпреки това, човек може да се опита да използва фактора на фракталната структура като положителен фактор, ако в допълнение към цитотоксичната терапия се обърне към методи на лечение, насочени към потискане на ангиогенезата и действие върху извънклетъчната матрица. Теорията предполага, че една наистина ефективна форма на лечение може да изисква комбинирано насочване към множество компоненти на злокачествения фенотип. Например трастузумаб, човешката версия на мишото моноклонално антитяло 4D5 (което се свързва с и инактивира HER-2 рецептора) се свързва с HER-2 с висок афинитет. При клинична употребакато самостоятелно средство трастузумаб има слаба активностпо отношение на рак на гърдата, даващи не повече от 20% ремисии в случаи с 2+ или по-висока, според имунохистохимичен анализ, експресия на HER-2 (досега такива изследвания са провеждани само върху такива пациенти). Тъй като 25% от всички първични пациенти имат някаква степен на свръхекспресия, беше подходящо да се планира проучването, за да се изследва способността на трастузумаб да подобрява ефективността на конвенционалната химиотерапия. За тази цел група международни изследователи започнаха проучване върху пациенти с метастазирал рак на гърдата, които преди това не са получавали химиотерапия и които са имали свръхекспресия на HER-2. Пациентите, които не са лекувани преди това с антрациклини в адювантния протокол, са рандомизирани на доксорубицин (или епирубицин), доксорубицин/циклофосфамид (АС) или АС плюс трастузумаб. Пациентите, които са получили адювантна химиотерапия на базата на антрациклин, са разделени на подгрупи, които са получавали TAXOL веднъж на всеки три седмици или TAXOL в комбинация с трастузумаб. След като пациентите завършат лечението по протокол, тези, които не са получавали трастузумаб, могат да бъдат назначени за лечение с това лекарство в комбинация с който и да е химиотерапевтичен агент в нерандомизирано, отворено проучване. Пациентите в групата на TAXOL са имали по-лоша прогноза в сравнение с тези пациенти, които са били в групата на AC според критериите за статус лимфни възликъм момента на поставяне на диагнозата, по-висок процент пациенти, които са получили адювантна терапия (съответно 98% и 47%) (включително високодозова химиотерапия със защита на хемопоетични стволови клетки) и по-кратък период без заболяване.

Проучването показа, че общият процент на ремисия в групата с АС е 42%, а в групата с АС + трастузумаб е 56% (P = 0,0197). В случая на TAXOL, съответните цифри са се увеличили от 17% на 41% (P = 0,0002). При пациенти, получаващи AS плюс трастузумаб (n=143), средното (средно) време до прогресия на заболяването е 7,8 месеца, докато при пациенти, лекувани само с протокола AS, то е 6,1 месеца (n=138) (P=0,0004). За рамото на TAXOL ползата, свързана с трастузумаб, е още по-впечатляваща: 6,9 месеца (n=92) спрямо 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Кратката продължителност на времето до прогресиране на заболяването в групата, получаваща TAXOL самостоятелно, вероятно се дължи на много лошата прогноза на пациентите в тази група. Това прави резултатите, получени в групата пациенти, получаващи TAXOL в комбинация с трастузумаб, при които прогнозата беше също толкова беден, дори по-интересен). Времето до неуспех на лечението също се увеличава с добавянето на трастузумаб, от 5,6 на 7,2 месеца за AC и от 2,9 на 5,8 месеца за TAXOL; Както следва от получените данни, това е довело до много значимо увеличение на общата преживяемост с приблизително 25%. При лечение с комбинацията трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид, кардиотоксични усложнения са наблюдавани при 27% от пациентите (в сравнение със 7%, които са получавали само АС). За TAXOL съответните стойности са 12% в комбинация с трастузумаб и 1% в случай на монотерапия; Трябва да се помни, че почти всички пациенти в групата на изпитването, които са получавали TAXOL, са получавали преди това лечение с антрациклин като адювантна терапия. Кардиотоксичността на TAXOL в комбинация с трастузумаб, която е значително по-слабо изразена от кардиотоксичността на комбинацията антрациклин + трастузумаб, може да отразява ефекта на „паметта“ от предишна субклинична токсичност на антрациклина.

Тези резултати показват значителен напредък в лечението на пациенти с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER-2, но тяхното значение не спира дотук. Изводите от получените данни са важни за създаването на по-модерни форми на лечение в бъдеще. Това изпитване демонстрира значението на комбинираното насочване към мишени, в този случай микротубулин и HER-2. В допълнение, насочването към мембранно свързани тирозин кинази от семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор е само един възможен подход за терапевтично насочване към митотично сигнализиране. Например, универсален механизъм за контролиране на клетъчния растеж е пътя, определен от ras гена. За функционирането на този ген го протеинов продукттрябва да се обработи в клетката от ензим, наречен фарнезил трансфераза. Много тумори (около 30%) имат анормален Ras ген, който позволява на туморните клетки да избягват нормалните механизми, които контролират растежа. За лечение на тези тумори са разработени клас лекарства, наречени фарнезил трансферазни инхибитори (FTI), които са забележително нетоксични за нормалните клетки. Въпреки това, туморите на гърдата само в някои случаи имат анормален Ras, така че преди това се предполагаше, че в повечето случаи IFT няма да имат антитуморна активност. Въпреки това, учените от Sloan-Kettering Cancer Center са показали, че противно на очакванията, IFT наистина причинява смърт на клетки от рак на гърдата въпреки наличието на нормален Ras, вероятно защото IFT увеличава p21 и p53. От още по-голям интерес е изразената синергия между IFT и TAXOL и антителата срещу HER-2 и рецепторите на епидермалния растежен фактор. несъмнено, ние говорим заобласт от изключителен интерес и в момента се планират съответните клинични проучвания.

Въпреки че процесите на регулиране на митозата все още остават основната цел на цитотоксичните лекарствена терапия, скорошният напредък в технологията за ваксини може да възвести ера на ефективна имунотерапия. IN Онкологичен център Sloan-Kettering, например, имунизирахме три групи пациенти с рак на гърдата, принадлежащи към определени групи висок риск, три различни MUC1 пептида, съдържащи 30-32 аминокиселини (1_ повторения на 20-аминокиселинното MUC1 повторение). Всички пациенти имаха серологичен отговор към пептидите, използвани за имунизация, и антителата бяха открити във високи титри, въпреки че получените серуми реагираха само минимално или изобщо не реагираха с MUC1, фиксиран върху раковите клетки. Наскоро стана ясно, че гликозилирането на серинови и треонинови остатъци в MUC1 може да промени или дори да увеличи антигенността на MUC1 и е възможно да се получат гликозилирани MUC1 гликопептиди в достатъчни количестваза клинични изпитвания за ваксинация, които се провеждат в момента. Съществуват много други цели за подобна имунологична атака срещу ракови клетки на гърдата и ние планираме да започнем многоцентрово изпитване на многовалентна ваксина преди края на 2000 г.

Можем да очакваме, че целевите имунотерапии ще бъдат най-ценни в рамките на подход, базиран на циторедукция, който оптимално използва най-новите знания относно регулирането на митозата и нейните нарушения. съответно съвременни изследванияв клиничната онкология са насочени към някои от най-големите „неизвестни области“, докато изследваме клетъчните механизми, които са толкова удобно увредени от стари и нови форми на лекарствена манипулация на митозата. Знанията, получени от подобни изследвания, не само ще ни помогнат да създадем по-ефективни лекарства, но и ще ни помогнат да изберем най-ефективните. ефективни формилечения, базирани на рационалното изграждане на профил на ракови клетки, като например в случая на определяне на HER-2 и свързани молекули. Тези подходи, съчетани с напредъка в нашето разбиране за кинетиката на туморен растеж, със сигурност ще доведат до подобрена терапия на рак на гърдата, което е нашата крайна цел.

всичко цитостатични агентиСпоред произхода и механизма си те се разделят на: Алкилиращи съединения. Антиметаболити.
,3. Антитуморни антибиотици.
> 4. Наркотици растителен произход.
Алкилиращите съединения получиха името си поради способността си да образуват ковалентни връзки на техните алкилови радикали с хетероциклични атоми на пурини и пиримидини и особено гуанинов азот в позиция 7. Алкилирането на ДНК молекулите, образуването на кръстосани връзки и прекъсвания води до разрушаване на неговите шаблонни функции по време на процеса на репликация и транскрипция и в крайна сметка до митотични блокове и смърт на туморни клетки. Всички алкилиращи агенти са циклонеспецифични, т.е. способен да уврежда туморните клетки в различни фази от жизнен цикъл. Те имат особено изразен увреждащ ефект върху бързо делящите се клетки. Повечето алкилиращи агенти се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт, но поради силното им локално дразнещо действие, много от тях се прилагат интравенозно.
В зависимост от химичната структура се разграничават няколко групи алкилиращи вещества: Производни на хлоретиламин
Сарколизин (мелфалан), циклофосфамид (циклофосфамид), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производни на етиленимин
Тиофосфамид. Производни на метансулфонова киселина
Бусулфан (миелосан).
Нитрозокарбамидни производни
Кармустин, ломустин. Органометални съединения
Цисплатин, карбоплатин. Производни на триазен и хидразин
Прокарбазин, дакарбазин.
Въпреки общ механизъмдействия, повечето лекарства от тази група се различават един от друг в спектъра на противотуморно действие. Сред алкилиращите вещества има лекарства (циклофосфамид, тиофосфамид), които са ефективни както при хематологични злокачествени заболявания, така и при някои видове истински тумори, например при рак на гърдата и яйчниците. В същото време има алкилиращи вещества с по-тесен спектър на антибластомно действие (производни на нитрозоурея и метансулфонова киселина). Производните на нитрозоурея, поради високата си разтворимост в липиди, проникват през кръвно-мозъчната бариера, което определя използването им при лечението на първични злокачествени мозъчни тумори и мозъчни метастази на други неоплазми. Платиновите лекарства са основата в много схеми на химиотерапия за истински тумори, но те са силно еметогенни и нефротоксични лекарства.
Всички алкилиращи съединения са силно токсични, потискат хемопоезата (неутропения, тромбоцитопения), причиняват гадене и повръщане, язви на устната лигавица и стомашно-чревния тракт.
Антиметаболитите са вещества, които са структурно подобни на натурални продуктиметаболизъм (метаболити), но не идентичен с тях. Механизъм на действие при общ изгледчовек може да си представи по следния начин: модифицирани молекули на пурини, пиримидини, фолиева киселинавлизат в конкуренция с нормалните метаболити, като ги заместват биохимични реакции, но не могат да изпълняват функциите си. Блокират се процесите на синтез на ДНК и РНК нуклеинови киселинни бази. За разлика от алкилиращите агенти, те действат само върху делящите се ракови клетки, т.е. са лекарства, специфични за цикъла.
Антиметаболитите, използвани при злокачествени новообразувания, са представени от три групи: Антагонисти на фолиевата киселина Метотрексат. Пуринови антагонисти Меркаптопурин. Пиримидинови антагонисти
Флуороурацил (Fluorouracil), цитарабин (Cytosar).
Антиметаболитите действат върху различни етаписинтез на нуклеинови киселини. Метотрексатът инхибира дихидрофолат редуктазата и тимидил синтетазата, което води до нарушаване на образуването на пурини и тимидил и съответно до инхибиране на синтеза на ДНК. Меркаптопуринът предотвратява включването на пурини в полинуклеотиди. Флуороурацилът в туморните клетки се превръща в 5-флуоро-2-деоксиуридилова киселина, която инхибира тимидил синтетазата. Намаляването на образуването на тимидилова киселина води до нарушаване на синтеза на ДНК. Цитарабинът инхибира ДНК полимеразата, което също води до нарушаване на синтеза на ДНК. Използват се метотрексат, меркаптопурин и цитарабин остра левкемия, флуороурацил - при истински тумори (рак на стомаха, панкреаса, дебелото черво).
Усложненията, причинени от антиметаболитите, обикновено са същите като тези на лекарствата от предишната група.
Голяма групаПротивотуморните лекарства са антибиотици - отпадъчни продукти от гъбичките, които се разделят на 3 групи според химичната си структура: Антибиотици-актиномицини, дактиномицин, митомицин. Антрациклинови антибиотици
Доксорубицин (адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Флеомицинови антибиотици Блеомицин.
Механизмът на цитотоксичното действие на антитуморните антибиотици включва редица компоненти. Първо, антибиотичните молекули се вклиняват (интеркалират) в ДНК между съседни базови двойки, което предотвратява размотаването на ДНК веригите с последващо прекъсване на процесите на репликация и транскрипция. Второ, антибиотиците (група антрациклини) генерират токсични кислородни радикали, които увреждат макромолекулите и клетъчни мембранитуморни и нормални клетки (включително миакардни клетки, което води до развитие на кардиотоксичност). Трето, някои антибиотици (по-специално блеомицин) инхибират синтеза на ДНК, причинявайки образуването на единични прекъсвания.
Повечето противотуморни антибиотици са лекарства, специфични за цикъла. Подобно на антиметаболитите, антибиотиците проявяват известен афинитет към определени видове тумори. Странични ефекти: гадене, повръщане, тежка треска с дехидратация, артериална хипотония, алергични реакции, потискане на хематопоезата и имунитета (с изключение на блеомицин), кардиотоксичност.
При лечението на рак се използват цитостатици от растителен произход, които се класифицират според източника им. Винка алкалоиди (винка алкалоиди)
Винбластин, винкристин, винорелбин. Алкалоидите на Colchicus splendidum Colhamin. Подофилотоксини (комплекс от вещества от коренища с корени на Podophyllum thyroid) Натурален подофилин. Полусинтетика
Етопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиди от тисово дърво (таксозиди)
Паклитаксел (Таксол), доцетаксел. Полусинтетични аналози на камптотецин иринотекан (CAMPTO), топотекан.
Механизмът на цитостатичния ефект на винка алкалоидите се свежда до денатуриране на тубулин, микротубулен протеин, което води до спиране на митозата. Винка алкалоидите се различават по своя спектър от противотуморни ефекти и странични ефекти. Винбластин се използва главно за лимфогрануломатоза, а винкристин за лимфоми и редица солидни туморикато компонент на комбинирана химиотерапия. Токсичен ефектвинбластин се характеризира предимно с миелодепресия, авинкристин - неврологични разстройстваи увреждане на бъбреците. Винорелбин е един от новите винка алкалоиди.
Колхамин се използва локално (като мехлем) за лечение на рак на кожата.
Билковите препарати включват също подофилин, използван локално за ларингеална папиломатоза и Пикочен мехур. Понастоящем се използват полусинтетични производни на подофилин - епиподофилотоксини. Те включват етопозид (Vepezid) и тенипозид (Vumon). Етопозидът е ефективен срещу дребноклетъчен рак на белия дроб, а атенипозидът е ефективен срещу хематологични злокачествени заболявания.
IN последните годиниПри лечението на много солидни тумори широко се използват таксоидите - паклитаксел, доцетаксел, получени от тихоокеански и европейски тис. Лекарствата се прилагат при рак на белия дроб, по-рядко рак на гърдата, злокачествени тумори на главата и шията и тумори на хранопровода. Ограничаваща точка при тяхното използване е тежката неутропения.
Полусинтетичните аналози на камптотецин - иринотекан, топотекан - представляват фундаментално нова група цитостатици - инхибитори на топоизомеразата, отговорни за топологията на ДНК, нейната пространствена структура, репликация и транскрипция. Лекарствата, чрез инхибиране на топоизомераза тип I, блокират транскрипцията в туморните клетки, което води до инхибиране на растежа злокачествени новообразувания. Иринотекан се използва за рак на дебелото черво, а топотекан се използва за дребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците. Страничните ефекти на тази група лекарства като цяло са същите като тези на другите цитостатични лекарства.

Цитотоксичният ефект е увреждащ ефект върху тялото, в резултат на което дълбоко функционални и структурни променив клетките, което води до техния лизис. Цитотоксичните Т клетки или Т клетките убийци, както и цитотоксичните лекарства могат да имат този ефект.

Механизъм на действие на цитотоксичните Т клетки

Много патогенни микроорганизми се намират вътре в засегнатите клетки и са недостъпни за тях хуморални факториимунен отговор. За да се елиминират тези патогени, се формира придобита имунна система, която се основава на функционирането на цитотоксични клетки. Такива клетки имат уникалната способност да откриват специфичен антиген и да унищожават клетките изключително с този чужд агент. Съществува огромно разнообразиеклонове на Т клетки, всеки от които е „насочен“ към специфичен антиген.

Ако съответният антиген проникне в тялото под въздействието на Т-хелперните клетки, Т-клетките убийци се активират и започва клетъчното делене на клонинга. Т-клетките са в състояние да открият антиген само ако той се експресира на повърхността на засегнатата клетка. Т-клетките убийци откриват антиген заедно с клетъчни маркери - МНС молекули ( основен комплексхистосъвместимост) клас I. По време на разпознаване на чужд агент, цитотоксична клетка взаимодейства с клетката-мишена и я унищожава преди редупликация. В допълнение, Т-лимфоцитът произвежда гама интерферон, благодарение на това вещество патогенният вирус не може да проникне в съседните клетки.

Мишените на Т-клетките убийци са клетки, засегнати от вируси, бактерии и ракови клетки.

Цитотоксичните антитела, способни да причинят необратимо увреждане на цитоплазмената мембрана на целевата клетка, са основният елемент на антивирусния имунитет.

Повечето Т клетки убийци са част от субпопулацията CD8+ и откриват антиген в комплекс с молекули МНС клас I. Приблизително 10% от цитотоксичните клетки принадлежат към субпопулацията CD4+ и откриват антиген в комплекс с молекули МНС клас II. Раковите клетки без МНС молекули не се разпознават от Т-клетките убийци.

Лизисът на клетки с чужд антиген се извършва от Т-лимфоцитите чрез въвеждане на специални протеини перфорини в техните мембрани и инжектиране на токсични вещества вътре.

Образуване на Т клетки убийци

Развитието на цитотоксични клетки се случва в тимусната жлеза. Прекурсорите на Т клетки убийци се активират от комплекса МНС клас I антиген-молекула и тяхната пролиферация и узряване се случва с участието на интерлевкин-2 и слабо идентифицирани фактори на диференциация, продуцирани от Т хелперни клетки.

Образуваните цитотоксични клетки циркулират свободно в тялото, периодично могат да се върнат в лимфните възли, далака и други лимфоидни органи. След получаване на активиращ сигнал от Т-хелперните клетки започва размножаването на определени Т-лимфоцити.

Цитотоксичният тип развива такива патологии като автоимунен тиреоидит, анемия, лекарствена алергия. Възможен е и цитотоксичен мозъчен оток поради вътреклетъчни метаболитни лезии.

Цитотоксични лекарства

Цитотоксични ефекти могат да бъдат упражнени от някои медицински изделия. Цитотоксикантите увреждат или разрушават клетките в тялото. В същото време бързо размножаващите се клетки са най-чувствителни към ефектите на такива лекарства. Следователно, тези лекарства се използват, като правило, за лечение на рак. Също така, такива лекарства могат да се използват като имуносупресори. Производителите произвеждат тези лекарства под формата на таблетки и инжекционни форми. Може би комбинирана употребанякои лекарства с различни видовеефекти върху тялото.

Здравите клетки на тялото, особено клетките на костния мозък, също са податливи на цитотоксични ефекти.

Цитотоксикантите имат Отрицателно влияниеза производство кръвни клетки, което води до повишена чувствителност към инфекциозни заболявания, анемия и кървене.

Цитотоксичните включват:

• алкилиращи агенти (хлоробутин, допан, миелозан, оксалиплатин, ломустин);
• антиметаболити (цитабарин, флуороурацил);
• антибиотици, които имат противотуморен ефект (карминомицин, митомицин, дактиномицин, идарубицин);
• лекарства естествен произход(Винбластин, Таксол, Етопозид, Кохамин, Таксотер);
• хормони и техните антагонисти (тетастерон, тамоксифен, трипторелин, летрозол, преднизолон);
• моноклонални антитела (Herceptin);
• цитокини (интерферон);
• ензими (L-аспарагиназа);
• антитубулини;
• интеркаланти;
• инхибитори на топоизомераза I (Irinotecan), топоизомераза II (Etoposide), тирозин кинази (Tayverb).

Цитотоксичните агенти нарушават жизнената активност на всички клетки, но предимно са засегнати клетките с бързо делене: туморни клетки, клетки на костен мозък, гонади и стомашно-чревен епител.

В тази връзка цитотоксичните вещества, потискащи растежа на туморите, едновременно имат потискащ ефект върху костния мозък, половите жлези, стомашно-чревния тракт. Като лекарства против бластома, цитотоксичните вещества най-често се прилагат интравенозно.

Алкилиращите агенти нарушават структурата на ДНК, образувайки ковалентни алкилни връзки между ДНК вериги и по този начин предотвратяват деленето на туморните клетки.

Алкилиращите агенти включват:

хлоретиламини - циклофосфамид;

етиленимини - тиотепа;

нитрозокарбамидни производни - кармустин, ломустин;

платинови съединения ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфамид) е ефективен при рак на гърдата, белия дроб, рак на яйчниците, лимфоцитна левкемия и лимфогрануломатоза.

В допълнение, циклофосфамид се използва като имуносупресивен агент за ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, нефротичен синдром.

Тиотепа (тиофосфамид) се използва за рак на яйчниците, гърдата и пикочния мехур.

Кармустинът и ломустинът проникват добре в централната нервна система и се използват при мозъчни тумори.

Цисплатинът е ефективен срещу рак на белия дроб, стомаха, дебелото черво, пикочния мехур, гърдата, яйчниците и матката. Лекарството причинява повръщане по-често от други цитостатици; възможна артериална хипотония, хематопоетични нарушения, ототоксични ефекти, невропатии, конвулсивни реакции.

Карбоплатинът и оксалиплатинът се понасят по-добре от пациентите.

Антиметаболитите са сходни по химическа структурас някои метаболити, необходими за туморните клетки. Като се намесват в метаболизма на метаболитите, тези лекарства против бластома нарушават синтеза на нуклеинови киселини и туморния растеж.

Антиметаболитите включват:

1) лекарства, повлияващи метаболизма на фолиевата киселина - метотрексат;

2) пуринови аналози - меркаптопурин;

3) пиримидинови аналози - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат инхибира дихидрофолат редуктазата и по този начин нарушава метаболизма на фолиевата киселина и съответно образуването на пуринови и пиримидинови бази и синтеза на ДНК.

Използва се при остра лимфоцитна левкемия, рак на белите дробове и гърдата.

В относително ниски дози метотрексатът има противовъзпалителен ефект и се използва при ревматоиден артрит.

Меркаптопурин се предписва при остра левкемия.

Флуороурацил (5-флуороурацил) се превръща в туморните клетки в 5-флуоро-2-деоксиуридин-5-фосфат, който инхибира тимидин синтетазата и по този начин нарушава синтеза на ДНК. В допълнение, РНК полимеразата се инхибира и протеиновият синтез на туморните клетки се нарушава.

Флуороурацилът е едно от основните лекарства за лечение на рак на стомаха, дебелото черво, гърдата, яйчниците и простатата.

Цитарабин се използва при левкемия, лимфогрануломатоза; капецитабин - за рак на гърдата.

Противотуморните антибиотици нарушават структурата на ДНК.Например доксорубицин, блеомицин причиняват фрагментация („разкъсвания“) на ДНК вериги и по този начин предотвратяват деленето на туморните клетки.

Тази група включва доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин се използва за рак на белия дроб, стомаха, пикочния мехур, гърдата, яйчниците и остра левкемия; даунорубицин - за остра миелоидна левкемия; блеомицин - при рак на белите дробове и бъбреците; митомицин - за рак на дебелото черво.

Веществата от растителен произход включват:

1) алкалоиди от розово винка (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксани (полусинтетични съединения от продукти от преработката на тис) - паклитаксел, доцетаксел;

3) подофилотоксинови производни (podophyllum thyroid alkaloid) - етопозид;

4) алкалоиди на colchicum - колхамин.

Винка алкалоидите – винкристин и винбластин – нарушават полимеризацията на тубулина и образуването на микротръбички и по този начин предотвратяват деленето на туморните клетки. Използва се при лимфогрануломатоза, рак на белите дробове, бъбреците, пикочния мехур и саркома на Капоши. Винорелбин е ефективен срещу рак на белите дробове и гърдата.

Паклитаксел (Taxol) и доцетаксел (Taxotere), напротив, предотвратяват деполимеризацията на тубулина и също така нарушават деленето на туморните клетки. Използва се при рак на белия дроб, гърдата и яйчниците.

Етопозидът нарушава структурата на ДНК, причинявайки фрагментация на нейните вериги. Показания за употреба: рак на белия дроб, гърдата, яйчниците, лимфогрануломатоза.

Колхаминовият алкалоид колхамин се използва като мехлем за рак на кожата. Лекарството причинява разрушаване ракови клеткибез да засяга здравите кожни клетки.