Зависимост на действието на лекарствата от тяхната структура, физикохимични свойства, лекарствена форма и начини на приложение. Зависимост на фармакологичния ефект от дозата на лекарството Зависимост на ефекта на лекарствата от дозата
6. ЗАВИСИМОСТ НА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИЯ ЕФЕКТ ОТ СВОЙСТВАТА НА ЛЕКАРСТВАТА И УСЛОВИЯТА НА ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ
6. ЗАВИСИМОСТ НА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИЯ ЕФЕКТ ОТ СВОЙСТВАТА НА ЛЕКАРСТВАТА И УСЛОВИЯТА НА ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ
А) ХИМИЧНА СТРУКТУРА, ФИЗИКО-ХИМИЧНИ И ФИЗИЧНИ СВОЙСТВА НА ЛЕКАРСТВАТА
Свойствата на лекарствата до голяма степен се определят от тяхната химическа структура, наличието на функционално активни групи, формата и размера на техните молекули. За ефективно взаимодействие на вещество с рецептор е необходима лекарствена структура, която осигурява
най-близкият му контакт с рецептора. Силата на междумолекулните връзки зависи от степента на близост на веществото до рецептора. По този начин е известно, че в йонна връзка електростатичните сили на привличане на два различни заряда са обратно пропорционални на квадрата на разстоянието между тях, а силите на Ван дер Ваалс са обратно пропорционални на 6-7 степен на разстоянието ( виж таблица II.3).
За взаимодействието на вещество с рецептор е особено важно тяхното пространствено съответствие, т.е. взаимно допълване. Това се потвърждава от разликите в активността на стереоизомерите. По този начин, по отношение на ефекта си върху кръвното налягане, D (+)-адреналинът е значително по-нисък по активност от L (-)-адреналин. Тези съединения се различават по пространственото разположение на структурните елементи на молекулата, което е от решаващо значение за взаимодействието им с адренергичните рецептори.
Ако веществото има няколко функционално активни групи, тогава трябва да се вземе предвид разстоянието между тях. И така, в поредицата от бис-кватернерни амониеви съединения (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - за ганглиозно-блокиращия ефект I = 6 е оптимален, а за блока на нервно-мускулното предаване - н=10 и 18. Това показва известно разстояние между анионните структури на n-холинергичните рецептори, с които възниква йонната връзка на кватернерните азотни атоми. За такива съединения от голямо значение са и радикалите, които "екранират" катионните центрове, размерът на положително заредения атом и концентрацията на заряда, както и структурата на молекулата, свързваща катионните групи.
Определянето на връзката между химичната структура на веществата и тяхната биологична активност е една от най-важните области при създаването на нови лекарства. В допълнение, сравнението на оптимални структури за различни групи съединения със същия тип действие ни позволява да придобием известно разбиране за организацията на тези рецептори, с които тези лекарства взаимодействат.
Много количествени и качествени характеристики на действието на веществата също зависят от такива физикохимични и физични свойства като разтворимост във вода, липиди, за прахообразни съединения - от степента на тяхното смилане, за летливи вещества - от степента на летливост и др. Важна е степента на йонизация. Например, мускулните релаксанти, структурно свързани с вторични и третични амини, са по-малко йонизирани и по-малко активни от напълно йонизираните кватернерни амониеви съединения.
Б) ДОЗИ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Ефектът на лекарствата до голяма степен се определя от тяхната доза. В зависимост от дозата (концентрацията), скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест, продължителност и понякога промяна на характера. Обикновено с увеличаване на дозата (концентрацията) латентният период намалява и тежестта и продължителността на ефекта се увеличават.
Дозата е количеството вещество на доза (обикновено наричана единична доза).
Необходимо е да се ориентирате не само към дозата, изчислена за единична доза (за доси),но и в дневна доза (за умиране).
Дозата е посочена в грамове или части от грам. За по-точна дозировка на лекарствата изчислете тяхното количество на 1 kg телесно тегло (например mg/kg, mcg/kg). В някои случаи те предпочитат да дозират вещества въз основа на размера на телесната повърхност (на 1 m2).
Минималните дози, при които лекарствата предизвикват първоначалния биологичен ефект, се наричат прагови или минимално ефективни. В практическата медицина най-често се използват средни терапевтични дози, в които лекарствата имат необходимия фармакотерапевтичен ефект при по-голямата част от пациентите. Ако ефектът не е достатъчно изразен при предписването им, дозата се повишава до най-високата терапевтична доза. Освен това се разграничават токсични дози, при които веществата причиняват токсични ефекти, опасни за организма, и смъртоносни дози (фиг. II.12).
Ориз. II.12.Дози, фармакотерапевтични и неблагоприятни ефекти на лекарствата (основните, страничните и токсичните ефекти на морфина са дадени като пример).
В някои случаи се посочва дозата на лекарството за курс на лечение (курсова доза). Това е особено важно при използване на антимикробни химиотерапевтични средства.
Ако е необходимо бързо да се създаде висока концентрация на лекарство в тялото, тогава първата доза (шок) надвишава следващите.
За веществата, прилагани чрез вдишване (например газообразни и летливи анестетици), тяхната концентрация във вдишания въздух (посочена като обемен процент) е от първостепенно значение.
В) МНОГОКРАТНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВА
При многократна употреба на лекарства ефектът им може да се промени в посока на увеличаване или намаляване на ефекта.
Усилването на действието на редица вещества се свързва със способността им да се натрупват 1. Под материална кумулацияТе означават натрупване на фармакологично вещество в тялото. Това е типично за дългодействащи лекарства, които се освобождават бавно или се свързват трайно в организма (например някои сърдечни гликозиди от групата на дигиталиса). Натрупването на веществото при многократно приложение може да причини токсични ефекти. В тази връзка такива лекарства трябва да се дозират, като се вземе предвид натрупването, постепенно намаляване на дозата или увеличаване на интервалите между дозите на лекарството.
Известни са примери за т.нар функционална кумулация,в който се „натрупва“ ефектът, а не веществото. По този начин, при алкохолизъм, нарастващите промени във функцията на централната нервна система могат да доведат до развитие на делириум тременс. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не се задържа в тъканите. Обобщени са само неговите невротропни ефекти. Функционална кумулация възниква и при употребата на МАО инхибитори.
Намаляване на ефективността на веществата с многократната им употреба - пристрастяване (толерантност 2) - се наблюдава при употребата на различни лекарства (аналгетици, антихипертензивни, лаксативи и др.). Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на веществото, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и (или) увеличаване на интензивността на екскрецията. Възможно е пристрастяването към редица вещества да се дължи на намаляване на чувствителността на рецепторните образувания към тях или намаляване на плътността им в тъканите.
В случай на пристрастяване, за да се получи първоначалният ефект, дозата на лекарството трябва да се увеличи или едно вещество да се замени с друго. При последния вариант трябва да се има предвид, че има кръстосано пристрастяванекъм вещества, които взаимодействат със същите рецептори (субстрати).
Особен вид зависимост е тахифилаксия 3- пристрастяване, което възниква много бързо, понякога след първото приложение на дадено вещество. По този начин ефедринът, когато се повтаря на интервали от 10-20 минути, причинява по-малко повишаване на кръвното налягане, отколкото при първата инжекция.
Към някои вещества (обикновено невротропни) лекарствената зависимост се развива при многократно приложение (Таблица II.5). Проявява се с непреодолимо желание да се вземе вещество, обикновено с цел повишаване на настроението, подобряване на благосъстоянието, премахване на неприятни преживявания и усещания, включително тези, които възникват при отказ от вещества, които причиняват зависимост от наркотици. Има психическа и физическа зависимост от наркотици. Кога психическа зависимост от наркотициспирането на приема на наркотици (например кокаин, халюциногени) причинява само емоционални
1 От лат. кумулация- увеличаване, натрупване.
2 От лат. толерантност- търпение.
3 От гръцки тахис- бърз, филаксия- бдителност, сигурност.
Таблица II.5.Примери за вещества, които причиняват лекарствена зависимост
дискомфорт. При прием на определени вещества (морфин, хероин) се развива физическа зависимост от наркотици.Това е по-изразена степен на зависимост. Оттеглянето на лекарството в този случай причинява сериозно състояние, което в допълнение към внезапни психични промени се проявява с различни и често сериозни соматични разстройства, свързани с дисфункция на много системи на тялото, включително смърт. Това е т.нар синдром на отнемане 1, или явления на депривация.
Превенцията и лечението на наркоманиите са сериозен медицински и социален проблем.
Г) ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
В медицинската практика често се използват няколко лекарства едновременно. В същото време те могат да взаимодействат помежду си, променяйки тежестта и естеството на основния ефект, неговата продължителност, както и засилване или отслабване на страничните и токсични ефекти.
Лекарствените взаимодействия могат да бъдат класифицирани както следва.
I. Фармакологично взаимодействие:
1) въз основа на промени във фармакокинетиката на лекарствата;
2) въз основа на промени във фармакодинамиката на лекарствата;
3) въз основа на химичното и физикохимичното взаимодействие на лекарствата в средата на тялото.
II. Фармацевтично взаимодействие.
Често се използват комбинации от различни лекарства за подобряване или комбиниране на ефекти, полезни за медицинската практика. Например, използването на някои психотропни лекарства заедно с опиоидни аналгетици може значително да увеличи болкоуспокояващия ефект на последните. Има лекарства, съдържащи антибактериални или противогъбични средства със стероидни противовъзпалителни вещества, които също са препоръчителни комбинации. Има много такива примери. Въпреки това, при комбиниране на вещества може да възникне неблагоприятно взаимодействие, което се обозначава като несъвместимост на лекарства.Несъвместимостта се проявява чрез отслабване, пълна загуба или промяна в естеството на фармакологичното
1 От лат. въздържание- въздържание.
терапевтичен ефект или повишени странични или токсични ефекти (т.нар фармакологична несъвместимост).Това може да се случи, когато две или повече лекарства се използват заедно. Например, несъвместимостта на лекарствата може да причини кървене, хипогликемична кома, гърчове, хипертонична криза, панцитопения и др. Несъвместимостта е възможна и по време на производството и съхранението на комбинирани лекарства (фармацевтична несъвместимост).
Фармакологично взаимодействие
Фармакологичното взаимодействие се дължи на факта, че едно вещество променя фармакокинетиката и/или фармакодинамиката на друго вещество. Фармакокинетичен тип взаимодействиеможе да бъде свързано с нарушена абсорбция, биотрансформация, транспорт, отлагане и екскреция на едно от веществата. Фармакодинамичен тип взаимодействиее резултат от пряко или индиректно взаимодействие на вещества на ниво рецептори, йонни канали, клетки, ензими, органи или физиологични системи. В този случай основният ефект може да се промени количествено (засилване, отслабване) или качествено. Освен това е възможно химично и физикохимично взаимодействиевещества, когато се използват заедно.
Фармакокинетичният тип взаимодействие (Таблица II.6) може да се прояви още на етапа засмукваневещества, които могат да се променят по различни причини. По този начин в храносмилателния тракт е възможно да се свържат вещества с адсорбенти (активен въглен, бяла глина) или анионобменни смоли (например липидопонижаващото лекарство холестирамин), образуването на неактивни хелатни съединения или комплексони (в по-специално, антибиотиците от тетрациклиновата група взаимодействат с железни и калциеви йони съгласно този принцип, магнезий). Всички тези варианти на взаимодействие пречат на абсорбцията на лекарствата и съответно намаляват техните фармакотерапевтични ефекти. За усвояването на редица вещества от храносмилателния тракт от съществено значение е рН на средата. По този начин, чрез промяна на реакцията на храносмилателните сокове, можете значително да повлияете на скоростта и пълнотата на усвояване на слабо киселинни и слабо алкални съединения. По-рано беше отбелязано, че с намаляване на степента на йонизация се увеличава липофилността на такива вещества, което улеснява тяхното усвояване.
Промените в перисталтиката на храносмилателния тракт също оказват влияние върху усвояването на веществата. По този начин повишаването на чревната подвижност чрез холиномиметици намалява абсорбцията на сърдечния гликозид дигоксин, докато антихолинергичният блокер атропин, който намалява перисталтиката, благоприятства абсорбцията на дигоксин. Известни са примери за взаимодействие на вещества на нивото на тяхното преминаване през чревната лигавица (например барбитуратите намаляват абсорбцията на противогъбичния агент гризеофулвин).
Инхибирането на ензимната активност може също да повлияе на абсорбцията. Така антиепилептичното лекарство дифенин инхибира фолатната деконюгаза и пречи на усвояването на фолиевата киселина от храните. В резултат на това се развива дефицит на фолиева киселина.
Някои вещества (алмагел, вазелин) образуват слой върху повърхността на лигавицата на храносмилателния тракт, което може до известна степен да усложни абсорбцията на лекарства.
Взаимодействието на веществата е възможно на етапа на тяхното свързване с кръвните протеини.В този случай едно вещество може да измести друго от комплекса с протеини на кръвната плазма. По този начин, противовъзпалителните лекарства индометацин и бутадион
Таблица II.6.Примери за фармакокинетични лекарствени взаимодействия
Група комбинирани лекарства | Резултатът от взаимодействието на лекарства от групи I и II |
||
Ефект | механизъм |
||
Алмагел | Almagel пречи на абсорбцията на вещества от група I в стомашно-чревния тракт |
||
Индиректни антикоагуланти (варфарин, неодикумарин и др.) | Холестирамин | Отслабване на антикоагулантния ефект на вещества от група I | Холестираминът свързва веществата от група I в чревния лумен и намалява тяхната абсорбция |
Салицилати (ацетилсалицилова киселина и др.) | Фенобарбитал | Отслабване действия салицилати | Фенобарбиталът подобрява биотрансформацията на салицилатите в черния дроб |
Опиоидни аналгетици (морфин и др.) | Неселективни МАО инхибитори | Укрепване и удължаване на ефекта на вещества от група I с възможна респираторна депресия | Неселективните МАО инхибитори инхибират инактивирането на вещества от група I в черния дроб |
Синтетични антидиабетни средства (хлорпропамид и др.) | Бутадион | Повишен хипогликемичен ефект до кома | Бутадионът измества веществата от група I от връзката им с протеините на кръвната плазма, повишавайки концентрацията им в кръвта |
Салицилати (ацетилсалицилова киселина) | Антиациди съоръжения, осигуряване системен действие | Известно отслабване на ефекта на салицилатите | Антиацидите намаляват реабсорбцията на салицилати в бъбреците (в алкална среда), увеличавайки екскрецията им с урината. Концентрацията на салицилати в кръвта намалява |
освобождават индиректни антикоагуланти (кумаринова група) от комплекса с протеини на кръвната плазма. Това повишава концентрацията на свободната фракция на антикоагулантите и може да доведе до кървене. По подобен принцип бутадионът и салицилатите повишават концентрацията в кръвта на свободната фракция на хипогликемичните агенти (като хлорпропамид) и могат да причинят хипогликемична кома.
Някои лекарства могат да взаимодействат на ниво биотрансформациявещества. Има лекарства, които повишават (индуцират) активността на микрозомалните чернодробни ензими (фенобарбитал, дифенин, гризеофулвин и др.). На фона на действието на последното, биотрансформацията на много вещества протича по-интензивно и това намалява тежестта и продължителността на техния ефект (както и самите ензимни индуктори). Но в клинични условия това се проявява доста ясно само когато ензимните индуктори се използват в големи дози и за достатъчно дълго време.
Възможни са също лекарствени взаимодействия, дължащи се на инхибиторни ефекти върху микрозомални и немикрозомални ензими. По този начин известен инхибитор на ксантиноксидазата е лекарството против подагра алопуринол, което повишава токсичността на антитуморното лекарство меркаптопурин (увеличава неговия инхибиторен ефект върху хематопоезата). Тетурам, при-
променя се при лечението на алкохолизъм, инхибира алдехид дехидрогеназата и, като нарушава метаболизма на етиловия алкохол, увеличава неговите токсични ефекти.
Премахванелекарствата също могат да се променят значително, когато веществата се използват в комбинация. По-рано беше отбелязано, че реабсорбцията на слабо киселинни и слабо алкални съединения в бъбречните тубули зависи от стойностите на рН на първичната урина. Чрез промяна на неговата реакция можете да увеличите или намалите степента на йонизация на дадено вещество. Колкото по-ниска е йонизацията, толкова по-висока е липофилността на веществото и толкова по-интензивна е неговата реабсорбция в бъбречните тубули. Естествено, по-йонизираните вещества се реабсорбират слабо и се отделят в по-голяма степен с урината. За алкализиране на урината се използва натриев бикарбонат, а за подкисляване - амониев хлорид (има и други лекарства с подобно действие). При комбинираната употреба на лекарства може да се наруши тяхната секреция в бъбречните тубули. По този начин пробенецид инхибира секрецията на пеницилини в бъбречните тубули и по този начин удължава техния антибактериален ефект.
Трябва да се има предвид, че когато веществата взаимодействат, тяхната фармакокинетика може да се промени на няколко етапа едновременно (например барбитуратите влияят върху абсорбцията и биотрансформацията на неодикумарин).
Фармакодинамичният тип взаимодействие отразява взаимодействието на веществата въз основа на характеристиките на тяхната фармакодинамика (Таблица II.7). Ако взаимодействието се осъществява на рецепторно ниво, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори (виж по-горе). В този случай едно съединение може да засили или отслаби ефекта на друго. Кога синергия 1взаимодействието на веществата е придружено от увеличаване на крайния ефект.
Таблица II.7.Примери за фармакодинамични лекарствени взаимодействия
1 От гръцки синерго- действат заедно.
Продължение на таблицата.
Лекарственият синергизъм може да се прояви чрез просто сумиране или потенциране на ефектите. Сумираният (добавка 1) ефект се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки от компонентите (например, така си взаимодействат анестетиците). Ако, когато се прилагат две вещества, общият ефект надвишава (понякога значително) сумата от ефектите на двете вещества, това показва потенциране (например антипсихотичните лекарства потенцират ефекта на анестетиците).
Синергизмът може да бъде директен (ако двете съединения действат върху един и същ субстрат) или индиректен (ако локализацията на действието им е различна).
Способността на едно вещество да намалява ефекта на друго в една или друга степен се нарича антагонизъм.По аналогия със синергията, директен
1 От лат. additio- допълнение.
или индиректен антагонизъм (вижте по-горе за природата на взаимодействието на ниво рецептор).
Освен това има така наречения синергичен антагонизъм, при който някои ефекти на комбинираните вещества се засилват, докато други се отслабват. По този начин, на фона на α-адренергичните блокери, стимулиращият ефект на адреналина върху съдовите α-адренергични рецептори намалява, а върху β-адренергичните рецептори става по-изразен.
Химичното и физикохимичното взаимодействие на веществата в средата на организма се използва най-често при предозиране или остро лекарствено отравяне. По този начин вече беше споменато способността на адсорбентите да усложняват абсорбцията на вещества от храносмилателния тракт. При предозиране на антикоагуланта хепарин се предписва неговият антидот - протамин сулфат, който инактивира хепарина поради електростатично взаимодействие с него. Това са примери за физикохимични взаимодействия.
Илюстрация на химично взаимодействие е образуването на комплексони. Така калциевите йони се свързват от динатриевата сол на етилендиаминтетраоцетната киселина (Trilon B; Na 2 EDTA), йони на олово, живак, кадмий, кобалт, уран - тетацин-калций (CaNa 2 EDTA), йони на мед, живак, олово , желязо, калций - пенициламин .
Следователно възможностите за фармакологично взаимодействие на веществата са много разнообразни (виж таблици II.6 и II.7).
Фармацевтични взаимодействия
Възможни са случаи на фармацевтична несъвместимост, при които по време на процеса на производство на лекарства и (или) тяхното съхранение, както и при смесване в една спринцовка, компонентите на сместа взаимодействат и настъпват такива промени, в резултат на които лекарството става неподходящ за практическа употреба. В този случай фармакотерапевтичната активност, съществуваща преди това в оригиналните компоненти, намалява или изчезва. В някои случаи се появяват нови, понякога неблагоприятни (токсични) свойства.
Химическа структура Лекарството определя следните характеристики на неговото действие:
Пространствената конфигурация на лекарствените молекули и способността им да активират или блокират рецепторите. Например, l-енантиомерът на пропранолола е способен да блокира 1 и 2 -адренергичните рецептори, докато неговият d-енантиомер е няколко пъти по-слаб адренергичен блокер.
Типът биосубстрат, с който веществото може да взаимодейства. Например, стероидните молекули с ароматизиран пръстен от С18-стероидния клас активират естрогенните рецептори и когато пръстенът е наситен, те придобиват способността да стимулират андрогенните рецептори.
Естеството на установените връзки с биосубстрата и продължителността на действие. Например, ацетилсалициловата киселина образува ковалентна връзка с циклооксигеназата, ацетилира активния център на ензима и необратимо го лишава от активност. Напротив, натриевият салицилат образува йонна връзка с активния център на ензима и само временно го лишава от активност.
Физикохимични свойства на лекарството. Тази група от свойства определя главно кинетиката на лекарството и неговата концентрация в областта на биологичния субстрат. Водеща роля тук играе степента на полярност на молекулата на веществото, комбинацията от липофилни и хидрофилни свойства. Всички тези фактори вече бяха обсъдени по-рано.
Доза от. Лекарствената форма определя скоростта, с която лекарството навлиза в системното кръвообращение и продължителността на неговото действие. По този начин, в серията воден разтвор > суспензия > прах > таблетка, скоростта на навлизане в кръвния поток намалява. Този ефект е свързан отчасти с повърхността на дозираната форма - колкото по-голяма е тя, толкова по-бързо се усвоява, т.к. по-голямата част от лекарството влиза в контакт с биологичната мембрана. Тази връзка може да се илюстрира със следния пример: повърхността на куб с ръб 1 cm е 6 cm 2 и ако този куб се раздели на по-малки кубчета с ръб 1 mm, тогава повърхността ще да бъде 60 cm 2 със същия общ обем.
Понякога размерът на частиците или видът на лекарствената форма са определящи фактори за осъществяване на фармакологичния ефект на лекарството. Например, абсорбцията на гризеофулвин или литиеви соли е възможна само ако те са под формата на малки частици, следователно всички лекарствени форми на тези лекарства са микрокристални суспензии, таблетки или прахове.
Пътища на приложение. Пътят на приложение също определя скоростта, с която лекарството навлиза в системното кръвообращение. При поредното интравенозно> интрамускулно> подкожно приложение скоростта на навлизане на лекарството в тялото намалява и времето за развитие на ефекта на лекарството се забавя. Понякога начинът на приложение може да определи как действа лекарството. Например, разтвор на магнезиев сулфат при перорално приложение има слабително действие, при мускулно приложение има хипотензивен ефект, а при интравенозно приложение има наркотичен ефект.
Проблемът с биоеквивалентността на лекарствата
Вече беше споменато по-горе, че всяко лекарство може да бъде представено на пазара както в маркова, така и в генерична форма, а генеричните лекарства могат да имат няколко варианта на търговски имена. Например, транквилизаторът диазепам е представен на пазара от 10 генерични лекарства, противовъзпалителното лекарство диклофенак - 14. Цялото това разнообразие от лекарства често се различава не само по външен вид, но и по цена (и разликата в цената понякога може да бъде доста забележимо).
Естествено, лекарят и пациентът приемат, че цялото това разнообразие от лекарства трябва да осигури еднаква ефективност при лечението на болестта. Тези. те се основават на предположението, че различни препарати от едно и също лекарство, произведени от различни компании, са еквивалентни.
Има 3 вида еквивалентност:
Химическа (фармацевтична) еквивалентност означава, че 2 лекарствени продукта съдържат едно и също лекарствено вещество в равни количества и в съответствие с действащите стандарти (фармакопейни монографии). Неактивните съставки на лекарствата обаче могат да варират. Например Renitec и Enam 10 mg таблетки са еквивалентни химически, т.к съдържат 10 mg еналаприл малеат (ACE инхибитор).
Биоеквивалентността означава, че две химически еквивалентни лекарства от различни производители, когато се въвеждат в човешкото тяло в равни дози и по една и съща схема, се абсорбират и навлизат в системното кръвообращение в еднаква степен, т.е. имат сравними показатели за бионаличност. Доказателството за биоеквивалентност на генерично лекарство спрямо марковия му аналог е необходимо условие за регистрация на всяко генерично лекарство.
Основният критерий за биоеквивалентност е съотношението на площите под фармакокинетичната крива за двете изследвани лекарства, както и съотношението на максималните концентрации на тези лекарства в кръвта на пациента:
И 
Смята се, че допустимите колебания в тези параметри са в диапазона от 0,8-1,2 (т.е. бионаличността на двете сравнявани лекарства не трябва да се различава с повече от 20%).
Ако дадено генерично лекарство не е биоеквивалентно на неговия марков аналог, тогава това лекарство не може да бъде регистрирано и одобрено за употреба. Показателен пример е с лекарствата пиридинол карбамат. Това лекарство беше представено на пазара под формата на таблетки Пармидин (Русия), Продектин (Унгария) и Ангинин (Япония) 2 . Разликата в бионаличността между пармидин и ангинин е 7,1%, докато същата разлика за продектин и ангинин е 46,4%. Не е изненадващо, че дозата на продектин трябваше да бъде 2 пъти по-голяма от дозата на ангина, за да има сравним терапевтичен ефект.
Не се изисква доказателство за биоеквивалентност за определени лекарства: дигоксин, фенитоин, орални контрацептиви. Това се дължи на факта, че е трудно да се осигури еднаква бионаличност на тези продукти дори в рамките на един и същ производител - понякога различни партиди от лекарството, произведени в едно и също предприятие, могат да имат значителни колебания в показателите за бионаличност.
Трябва да се помни, че биоеквивалентността на лекарствата не означава нищо за тяхната терапевтична еквивалентност. По-долу е даден пример за такава ситуация.
Терапевтична еквивалентност. Това понятие означава, че 2 лекарства, съдържащи едно и също лекарство, използвани в равни дози и по една и съща схема, предизвикват сравним терапевтичен ефект. Терапевтичната еквивалентност не зависи от биоеквивалентността на лекарствата. Две лекарства могат да бъдат биологично еквивалентни, но да имат различна терапевтична еквивалентност. Пример за това е ситуацията, възникнала след пускането на пазара на лекарства на два препарата с колоиден бисмутов субцитрат - марковите лекарства „De-nol“ (YamanouchiEuropeB.V., Холандия) и „Tribimol“ (TorrentHouse, Индия), които бяха биоеквивалент. Въпреки това, проучване на тяхната анти-Helicobacter активност показа, че лека промяна в производствената технология от Torrent на практика лиши трибимола от активност срещу H. pylori. Трябва да отдадем дължимото на служителите на компанията - те поправиха грешката (въпреки че репутацията на компанията пострада донякъде в процеса).
Друга ситуация е възможна, когато две биологично нееквивалентни лекарства се окажат терапевтично еквивалентни. По-специално два орални контрацептива - Novinet (GedeonRichter) и Mercilon (Organon) съдържат по 150 mg дезогестрел и 20 mcg етинил естрадиол. Въпреки еднакъв състав, те са бионееквивалентни, но в същото време са еднакво ефективни за предпазване от бременност.
За да има лекарството ефект върху тялото, то трябва да може да се разтвори. Скоростта на абсорбция и появата на определен терапевтичен ефект се влияе от формата на прилаганите лекарства. Лекарствата, приложени под формата на разтвори, се абсорбират по-бързо от тези, приложени под формата на твърди лекарствени форми (прахове, таблетки, хапчета). Скоростта на абсорбция на разтворите ще зависи от разтворителя; Така алкохолните разтвори се абсорбират по-бързо от водните. Усвояването на праховете и особено на таблетките става много по-бавно и зависи от степента на тяхното смилане и разтворимостта на съставните им части. Хапчетата се усвояват още по-бавно и постепенно. Когато лекарствените вещества се приемат през устата, абсорбцията също се влияе от степента на запълване на стомаха: веществата, въведени на празен стомах, се абсорбират и проявяват своя ефект много по-бързо от тези, въведени в пълен стомах.
Трябва също да се отбележи, че веществата, разтворими в липоиди (мазнини) на нашето тяло, имат добра абсорбционна способност.
Абсорбцията зависи от приложеното вещество, от способността му да прониква дълбоко в тъканите и от това дали съдържа лесно или трудно дифундиращи йони. Скоростта на абсорбция зависи и от концентрацията на разтворите: колкото по-концентриран е разтворът, толкова по-бавно ще се абсорбира и ще упражнява ефекта си върху тялото.
Зависимост на ефекта на лекарствата от дозата. Ефектът на дадено вещество се променя количествено, а понякога и качествено в зависимост от количеството на приложеното лекарство. Не само естеството на получения ефект, но често и скоростта на настъпване на ефекта и силата зависят от размера на дозата (доза-порция, прием). Чрез увеличаване, например, на дозата адреналин, приложен интравенозно, може да се отбележи увеличаване на неговия ефект при повишаване на кръвното налягане.
Следните примери могат да демонстрират промяната в естеството на действието в зависимост от количеството. Еметиците, използвани в малки дози, предизвикват само отхрачващ ефект, докато в големи дози предизвикват повръщане. Солите на тежките метали в слаба концентрация имат адстрингентно действие, в по-силна концентрация имат дразнещ ефект, а в още по-силна концентрация имат каутеризиращ ефект.
Сънотворните в малки дози се използват за успокояване на централната нервна система, в големи дози - като сънотворни и др.
Прилагането на малки дози от лекарството може да няма видим ефект върху тялото. Най-малката фракция, която започва да упражнява присъщия ефект на дадено вещество, се нарича прагова. Дозите, използвани за лечение, се наричат терапевтични или терапевтични. Освен това, както бе споменато по-горе, има и по-високи дози (максимални), след това отровни (токсични) и летални (смъртоносни). Разстоянието между терапевтичната и токсичната доза се нарича терапевтична ширина. Колкото по-голямо е това разстояние, толкова по-безопасно е използването на такова лекарство и обратно. Например разстоянието между терапевтичната доза кофеин (0,1-0,2) и токсичната доза (над 1,0) е много голямо и в този случай имаме работа с голяма терапевтична ширина. Някои лекарствени вещества, например хексенал и магнезиев сулфат, имат много малък терапевтичен диапазон и следователно трябва да се използват много внимателно, тъй като в противен случай настъпва спиране на дишането поради депресия на дихателния център.
Доза, предназначена за една доза, се нарича еднократна доза. Понякога е необходимо незабавно да се създаде достатъчно голяма концентрация на лекарствено лекарство в тялото с еднократна доза. За целта от самото начало те дават повишена доза от лекарството, 2 или 3 пъти повече от единична доза, и тази доза се нарича натоварваща доза. Такива дози например се предписват за сулфонамиди и хинин. Количеството вещество, което трябва да се приеме през деня, се нарича дневна доза. Някои лекарствени вещества, например екстракт от мъжка папрат, не се препоръчва да се прилагат веднага, а се прилагат частично, в отделни малки количества. Такива дози се наричат дробни. Дозите от вещества, предназначени за цял курс на лечение, като хинин за малария, сулфонамиди за лобарна пневмония, новарсенол и биохинол за сифилис, се наричат общи.
Зависимост на ефекта на лекарственото вещество от състоянието на тялото. В детска и юношеска възраст (под 25 години) дозите се намаляват съответно. Това се отнася не само за лечебните растения, но и за физическите ефекти върху тялото. Например като спорт, стречинг, масаж и други ортопедични процедури. По-горе има таблица от фармакопеята за промени в дозата в зависимост от възрастта. Но се оказва, че организмът на детето е особено чувствителен към определени лекарствени вещества, които не понася добре дори в много малки дози. Това се отнася преди всичко за вещества, които потискат нервната и сърдечно-съдовата система. Те включват например алкохол, морфин, опиум и много други. Освен това трябва много да се внимава, когато се предписват на деца отхрачващи, еметици, стрихнин и др.. Това се обяснява с факта, че в детството някои системи и центрове не са добре развити и стабилни (мускулите, дихателният център и др.). Наред с това децата понасят доста добре сулфонамиди, сърдечни лекарства, хинин, лаксативи и др.. Ето защо по отношение на дозировката на някои вещества е необходимо да се правят отклонения от нормите, дадени във фармакопеята, както в една посока, така и другият.
Организмът на хора над 60-годишна възраст, а понякога и по-рано, поради настъпили промени в него, не може да понесе дозите, които са предназначени според фармакопеята за възрастни. Лаксативите, еметиците и веществата, които повишават кръвното налягане, се понасят особено лошо от възрастните хора.
Дозирането на лекарствени вещества в зависимост от теглото е много трудно и не винаги може да е правилно (наличие на големи тумори, оток, голямо количество мастна тъкан), тъй като изчислението трябва да се прави само за теглото на активните тъкани. Само някои вещества се предписват на единица тегло на пациента, например Narcolan.
Дозировката на лекарственото вещество, естеството на неговото действие или противопоказанията за употреба също могат да се променят поради определени физиологични и патологични състояния.
Например, в ранните месеци на бременността, силните лаксативи и еметици са противопоказани. По време на хранене е опасно да се предписват определени вещества, които преминават в тялото на детето с майчиното мляко и могат да причинят отравяне (антипирин, морфин, стрихнин и др.). Често за лечение на детето се използва способността на веществата да преминават в майчиното мляко.
При различни патологични процеси, протичащи в организма, действието на лекарствените вещества често се променя, като в действието на някои от тях има съществена разлика в зависимост от това дали засягат здрав или болен организъм. Тази група вещества включва антипиретици, камфор, валериана и др. Трябва също да се отбележи, че обикновено органи или системи на тялото, които са в състояние на потисничество, са по-лесно изложени на стимулиращи вещества и обратно.
Ефектът на веществата може да бъде повлиян и от времето на деня, годината и състоянието на тялото.
Така сънотворните, приети в лечебни дози вечер, в обичайния час, в тиха и спокойна обстановка, предизвикват състояние на сън, но когато се приемат сутрин, нямат такъв ефект. В горещия летен сезон особено лесно се проявява действието на потогонните вещества, които разширяват периферните кръвоносни съдове и др.
За постигане на добър терапевтичен ефект при изтощени, слаби пациенти са достатъчни по-малки от обичайните дози; Предписването на големи дози на такива пациенти трябва да се избягва поради възможността от изключително силни ефекти, често нежелани и опасни за пациента (слабителни, еметици и др.).
Понякога се наблюдава необичайна реакция към прилагането на определени лекарства. Това явление се нарича идиосинкразия (idios - собствен, особен и synkrasis - смесване, сливане). Средни терапевтични или дори по-малки дози от определени лекарствени вещества (хинин, антипирин, аспирин, йод, бром, арсен) при такива индивиди предизвикват необичайно силен ефект, често придружен от явления на дразнене на кожата, лигавиците и др. Това може да бъде изразява се с появата на оток, различни обриви и спазми на гладката мускулатура, особено на бронхите и други органи. Понякога се наблюдават явления на идиосинкразия при въвеждане на хранителни вещества, като извара, мед, ябълки, ягоди, домати, риба и раци. В този случай обикновено се наблюдават явления от стомашно-чревния тракт (диария, повръщане), треска, кожни обриви, лошо общо здраве и понякога явления на колапс.
Чувствителността на организма към лекарствени веществаварира в зависимост от възрастта. За различни фармакологични средстваМоделите в това отношение са различни. Като цяло обаче децата и възрастните хора (над 60 години) са по-чувствителни към ефектите на лекарствата в сравнение с хората на средна възраст.
Лечебни вещества за децапредписани в по-ниски дози в сравнение с възрастните. Първо, това се дължи на факта, че децата имат по-малко телесно тегло от възрастните. Второ, децата са по-чувствителни към много фармакологични вещества от възрастните. Децата са особено чувствителни към лекарства от групата на морфина - морфин, етилморфин, кодеин, както и към стрихнин, прозерин и някои други лекарства, поради което в първия период от живота на детето тези лекарства изобщо не се предписват, а ако са предписани, тогава в значително намалени количества дози
С възрастта телесното тегло се увеличава и в същото време се променя чувствителността на тялото на детето към лекарства и към различни вещества по различен начин. Поради това е трудно да се дадат общи препоръки относно дозировката на лекарствата за деца. За да определите терапевтичната доза на всяко отровно или силно лекарство, трябва да използвате Държавна фармакопея.
При предписване на лекарства На стари хора(над 60 г.) се отчита различната им чувствителност към различните групи лекарства. „Дозите на лекарствата, които потискат централната нервна система (хипнотици, антипсихотици, лекарства от морфиновата група, бромиди), както и сърдечни гликозиди, диуретици, се намаляват до 1/2 от дозата за възрастни. Дозите на други силно действащи и отровни лекарства са 2/3 от дозата за възрастни. Дозите антибиотици, сулфонамиди и витамини обикновено са равни на дозите за възрастни.
Телесна маса
Действие на лекарствотов определена доза зависи от телесното тегло на лицето, на което се прилага. Естествено, колкото по-голямо е телесното тегло, толкова по-голяма трябва да бъде дозата на лекарството. В някои случаи, за по-точно дозиране на лекарствените вещества, техните дози се изчисляват на 1 kg телесно тегло на пациента.
Индивидуална чувствителност
Еднакво за различните хора лекарствав едни и същи дози те могат да действат в различна степен. Разликата в размера на ефекта може да се дължи на индивидуални, генетично определени характеристики. При някои хора определени лекарства може да действат по необичаен за тях начин. Така противотуберкулозното лекарство изониазид причинява полиневрит при приблизително 10-15% от пациентите, курареподобното лекарство дитилин обикновено действа за 5-10 минути, а при някои хора - 5-6 часа, антималарийното лекарство primaquine причинява унищожаване на червеното кръвни клетки (хемолиза) при редица пациенти, водороден прекис при нанасяне върху повърхността на раната, при някои пациенти не се пени и др.
Този вид необичайна реакция към действието на лекарствата се обозначава с термина "идиосинкразия" (idios - особен; synkrasis - объркване). Обикновено идиосинкразията е свързана с генетичен дефицит на определени ензими.
Зависимост на действието на лекарствените вещества от състоянието на организма
Лекарствата могат да повлияят на тялото по различен начин в зависимост от неговото функционално състояние. По правило стимулантните вещества проявяват своя ефект по-силно, когато инхибират функциите на органа, върху който действат, и обратно, инхибиторните вещества действат по-силно на фона на възбуда.
Ефектът на лекарствата може да варира в зависимост от патологично състояниетяло. Някои фармакологични вещества проявяват своите ефекти само при патологични състояния. По този начин антипиретичните вещества (например ацетилсалицилова киселина) понижават телесната температура само ако се повиши; Сърдечните гликозиди явно стимулират сърдечната дейност само при сърдечна недостатъчност.
Патологичните състояния на тялото могат да променят ефекта на лекарствата: да засилят (например ефекта на барбитуратите при чернодробни заболявания) или, обратно, да отслабят (например местните анестетици в условията на възпаление на тъканите намаляват тяхната активност).
Химия и фармакология
Прагът е минималната доза, която предизвиква някакъв биологичен ефект. Средната терапевтична доза, която предизвиква оптимален терапевтичен ефект. Най-високата терапевтична доза, която предизвиква най-голям ефект. Широчината на терапевтичното действие е интервалът между праговите и най-високите терапевтични дози.
Зависимост на фармакологичния ефект от дозата на активното вещество. Видове дози. Ширината на терапевтичното действие на лекарствата. Биологична стандартизация.
Дози на фармакологично вещество
Ефектът на всяко фармакологично вещество зависи от неговата количествена доза (или концентрация). С увеличаване на дозата ефектът на веществото се увеличава. Най-характерноС -образна зависимост на големината на ефекта от дозата. С други думи, отначало, когато дозата се увеличава, ефектът нараства бавно, след това по-бързо, след това увеличаването на ефекта се забавя и се постига максимален ефект, след което увеличаването на дозата вече не води до увеличаване на ефекта. . При сравняване на две еднакво активни субстанции се сравняват техните дози, при които субстанциите предизвикват ефекти с еднаква сила и по този показател се съди за активността на субстанциите. Така че, ако субстанция А повишава кръвното налягане с 40 mmHg. Изкуство. в доза от 0,25 g и вещество B в доза от 0,025 g, се смята, че вещество B е 10 пъти по-активно от вещество A. Сравнението на максималните ефекти на две вещества ни позволява да преценим тяхната сравнителна ефективност. Така че, ако с помощта на вещество А можете да увеличите отделянето на урина с максимум 6 литра на ден, а с помощта на вещество Б само с 2 литра, се счита, че вещество А е 3 пъти по-ефективно от вещество Б.
Видове дози.
Прагът е минималната доза, която предизвиква някакъв биологичен ефект.
Средна терапевтична доза, която предизвиква оптимален терапевтичен ефект.
Най-високата терапевтична доза, която дава най-голям ефект.
Широчината на терапевтичното действие е интервалът между праговите и най-високите терапевтични дози.
Токсичен - дозата, при която се появяват симптоми на отравяне.
Смъртоносна доза, която причинява смърт.
Еднократно про доси доза на доза.
Курсова доза за курса на лечение.
Ударна доза, предписана в началото на лечението, която надвишава средната терапевтична доза 2-3 пъти и се предписва за бързо постигане на концентрацията на лекарството в кръвта.
Поддържащата доза се предписва след ударната доза и по правило съответства на средната терапевтична доза.
Ефект на лекарствата при многократно приложение
При многократна употреба ефективността на лекарствата може да се промени както нагоре, така и надолу, т.е. възникват нежелани реакции. Кумулацията бива два вида: материална (физическа) и функционална. Материалната кумулация е увеличаване на терапевтичния ефект поради натрупването на лекарства в тялото. Функционална кумулация - увеличаването на терапевтичния ефект и появата на симптоми на предозиране става по-бързо от натрупването на самото лекарство в организма.
Пристрастяването е намаляване на фармакологичната активност на лекарството с постоянното му прилагане.
Кръстосаното пристрастяване е пристрастяване към лекарство, което е подобно по химична структура.
Както и други произведения, които може да ви заинтересуват |
|||
| 29753. | Принципът на индивидуалната насоченост | 18,64 KB | |
| Едно проучване взаимодейства само с начините за стартиране на книга на компютър. Основни принципи: Индивидуализацията е стратегия за начало на процеса; Индивидуализацията е необходим фактор за формирането на индивидуалността; Vykorostana индивидуализирано обучение от всички предмети, които се изучават; Интегриране на самостоятелната работа с други форми на начална дейност; Обучение в индивидуален стил и темпо; Иновативният процес на индивидуализация е развитието на особеностите на ученето, които първо трябва да се вземат предвид при индивидуализирането на началния... | |||
| 29754. | Организация на работните места и обучението в началното училище | 19,38 KB | |
| В началните работилници има работни места за студенти с индивидуално и колективно обучение и работно място за учители в зависимост от ергономичността. Първоначалните магистри имат работно място за индивидуално и колективно обучение на работното място на учителя. Дизайнът и организацията на работните места са отговорни за осигуряване на способността на новите служители да работят по последователен начин с първоначалните програми, както и за осигуряване на валидността на антропометричните данни на студентите и ергономичността на научната организация и техническите.. . | |||
| 29755. | Стандарт на осветеност и структура | 77,91 KB | |
| Осигурена мотивация и приемане от учениците на начални познавателни дейности, актуализиране на основни знания и интелигентност. Готовност на учениците за активна начална учебна дейност, основана на основни знания. Придобиване на нови знания и начини за правене на нещата. Сигурно разбиране и първична памет на знанията и методите на действие на язви и спазми в предмета на медицината. | |||
| 29756. | Алгоритъм за подготовка на бележка преди теоретичен урок | 18,07 KB | |
| Предварителна подготовка преди урока: изучаване на първоначалната програма; вместо самата програма, осъзнаване на марката и задачата на началната дисциплина като цяло и марката и задачата на преобладаващата тема на кожата. Последователността на непосредствената подготовка преди урока: 1. Формулиране на бележки и задание към урока. | |||
| 29757. | Методика за обучение на ученици от начален етап | 17,77 KB | |
| Въвеждането на 12-бална система за оценяване на първоначалните постижения на учениците ще изисква разработването на различни задачи. Основният вид оценка на първоначалните постижения на ученика е тематично, че само между редовете на оценката в изследването се оформя, за да се осигури последователност и атака на придобития знак.Няма възможност за стъпка по стъпка ексфолиране от най-ниското до най-високото ниво. Оценяване на първоначалните постижения на студентите по застраховане: характер на вида обучение: елементарно, фрагментарно, непоследователно, логично, доказателствено... | |||
| 29758. | Методи за създаване и разработване на изходни материали | 19,26 KB | |
| Подробности за първоначалния процес: Техническите подробности за първоначалното оборудване се използват в първоначалния процес, за да се подобри неговата ефективност. При подготовката и провеждането на урок с използване на различни технически техники е необходимо: да се анализира подробно мястото и целта на урока и логиката на изходния материал; Важно е да се знаят особеностите на отговорността за придобиване на научни прояви, факти, закони, хипотези, необходимостта от демонстриране на предмета на предмета или техните изображения. Как мислено да си представим колекция от резбовани предмети в... | |||
| 29759. | Характеристики на педагогическата дейност | 18,48 KB | |
| Методите за стартиране с различни материали и в началния процес винаги са по-успешни и за кратко време се постига желаната цел на началото. Преди да започнете: асистенти, начални помощници, дидактически материали, техническо оборудване, техническо оборудване, оборудване, начални кабинети, лаборатории, EOM TB и други аспекти на масовата комуникация. Методите на учене могат да обслужват и реалния свят на спорно производство.Изборът на методи на учене може да лежи в дидактическата концепция за заместване на методите и умовете на начинаещия... | |||
| 29760. | Целенасочена подготовка на учителя преди урока | 20,07 KB | |
| Непосредствената подготовка на учителя преди урока включва на първо място създаването на план на урока, който помага за директно провеждане на урока. Систематичният подход към планирането на урока изисква постигането на тази последователност от действия. | |||
| 29761. | Основни понятия на химичната термодинамика. Първи закон на термодинамиката. Законът на Хес. Топлинен капацитет | 26,25 KB | |
| Частта от системата с присъщия й химичен състав и макроскопични свойства се нарича фаза. Във всеки момент състоянието на системата се характеризира с параметри на състоянието, които се разделят на екстензивни и интензивни параметри. Интензивните се определят само от спецификата на системата: налягане, температура, химичен потенциал и др. Термодинамичните параметри на състоянието са параметри, които се измерват директно и изразяват интензивните свойства на системата. | |||
