Системни прояви на възпаление. Бактериемия и сепсис

Терминът "сепсис" идва отГръцки sep-ein, което означава гнилостен разпад. Преди това е бил използван като синоним на инфекция; по-късно „септичен“ е името, дадено на физиологичната реакция на тялото на пациента, изпитващо ефектите от грам-отрицателна инфекция. През 70-те години на миналия век е установено, че смъртта, причинена от тежка инфекция, е предшествана от прогресивно влошаване на функцията. вътрешни органи. Въпреки това, не всички пациенти със съответните признаци са имали огнища на инфекция, но всички са имали риск от полиорганна недостатъчност и фатален изход. Освен това, специфично лечениеинфекциозните огнища не гарантират възстановяване. Консенсусни дефиниции, свързани с възпалителния отговор, са разработени през 1991 г. (Каре 18-1).

Синдром на системен възпалителен отговор(SIRS) е широко разпространена първоначална неспецифична реакция (вижте блок 18-1) за много остри състояния(блок 18-2). Очевидно SIRS се наблюдава при почти всички пациенти в критично състояние. В Съединените щати приблизително 70% от пациентите получават високоспециализирани медицински грижи, отговарят на SIRS, а в 30% от случаите се развива сепсис. Последният се определя като SIRS при наличие на огнище на инфекция. Септичният шок се класифицира като тежък сепсис.За да се изяснят дефинициите на блок 18-1, струва си да се добави, че хипоперфузията означава ацидоза, ол и гурия и тежки нарушениясъзнание.

Появата на SIRS не предсказва непременно развитието на сепсис или синдром на множествена органна недостатъчност (MODS), но самото прогресиране от SIRS до тежък сепсис увеличава риска от развитие на множествена органна недостатъчност. Поради това навременна диагноза SIRS предупреждава клинициста за възможно влошаване на състоянието в момент, когато все още е възможно да се извърши спешна интервенция и да се предотврати изключително Отрицателни последици. Развитието на шок увеличава смъртността, приписвана на SIRS: от вероятност

Блок 18-1. Определение за синдром на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Синдром на системен възпалителен отговор

Диагнозата SIRS се поставя, когато са налице две или повече от следните:

Телесна температура >38 °C или<36 °С

Пулс >90/мин

Дихателна честота >20/мин или paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Брой бели кръвни клетки >12x109/l (>12 000/ml) или<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% незрели клетъчни форми

Инфекция

Възпалителна реакция към микроорганизми или тяхната инвазия в първоначално стерилни тъкани на човешкото тяло

SIRS + потвърдено инфекциозен процесТежък сепсис

SIRS + органна дисфункция, хипоперфузия и артериална

хипотония

Септичен шок

Сепсис с хипотония и хипоперфузия въпреки адекватна течна реанимация Синдром на множествена органна дисфункция

Органна дисфункция при остро заболяване, при което хомеостазата не може да се поддържа без външна намеса

Блок 18-2. Фактори, които засилват синдрома на системния възпалителен отговор

Инфекция Ендотоксини

Хиповолемия, включително кървене исхемия

Реперфузионно увреждане Голяма травма Панкреатит

Възпалителните заболявания на червата варират от по-малко от 10% до 50% или повече, като приблизително 30% от пациентите със сепсис изпитват дисфункция на поне един орган. Честотата на смърт от MODS варира между 20% и 80% и като цяло се увеличава, тъй като са включени повече органни системи и с тежестта на физиологичните аномалии в началото на заболяването. Дихателната система често страда първа, но последователността на развитие на органна дисфункция също зависи от местоположението на първичното увреждане и съпътстващите заболявания.

Развитието на SIRS е придружено от активиране на компонентите на хуморалния и клетъчния имунитет (блок 18-3). Тези медиатори регулират процесите, отговорни за тежестта на имунния отговор и контролират съответните механизми. Медиаторите ограничават собственото си освобождаване, стимулират освобождаването на антагонисти и инхибират собствените си функции в зависимост от локалните концентрации и взаимодействия. Може да се предположи, че възпалителният отговор е насочен към защита на тялото от увреждане. Ако специфични компоненти на имунната система липсват, повтарящите се инфекции представляват постоянна заплаха за живота. Въпреки това, неконтролираната активност на провъзпалителните медиатори е вредна и относителното благосъстояние на индивида, по отношение на здравето и патологията, зависи от реактивността и ендогенната модулация на възпалителния отговор.

Макрофагите са ключови клетки в развитието на възпалителния процес. Те освобождават медиатори, главно фактор на туморна некроза (TNF) a, IL-1 и IL-6, които предизвикват каскада от реакции и активират неутрофилите, както и съдовите ендотелни клетки и тромбоцитите.

Активирането на васкуларните ендотелни клетки се придружава от експресията на левкоцитни адхезионни молекули.

Ендотелиоцитите произвеждат различни възпалителни медиатори, включително цитокини и азотен оксид. Поради стимулиране на ендотела възниква вазодилатация и се увеличава капилярната пропускливост, което води до образуването на възпалителен ексудат. Антитромботичните свойства на ендотелните клетки се заменят с протромботични: освобождават се тъканен фактор и плазминогенен инхибитор. Коагулацията на кръвта се извършва в микросъдовото русло, което вероятно служи за разграничаване на патологичния процес и агента, който го причинява. В допълнение към тромбогенните свойства, тромбинът има провъзпалителни ефекти, които засилват системния отговор.

Локалната хипоксия или исхемия и реперфузионното увреждане също директно стимулира ендотелните клетки. Освобождаването на фактори на хемотаксиса привлича неутрофили, които последователно се прикрепят към ендотела и проникват през него в междуклетъчното пространство. Както неутрофилите, така и макрофагите участват в унищожаването и фагоцитозата на инфекциозните агенти. След елиминиране на локалните причини, които провокират възпалението, активността на ограничаващите регулаторни механизми се увеличава. Макрофагите, в сътрудничество с други клетки, регулират възстановяването на тъканите, засилват фиброзата и ангиогенезата и премахват апоптотичните неутрофили чрез фагоцитоза.

Тези процеси са придружени от хипертермия, невроендокринната активност допринася за увеличаване на сърдечната честота и ударния обем. Консумацията на кислород от тъканите се увеличава и, въпреки доставката му в същото количество, се развива анаеробен метаболизъм. Такива физиологични събития са наблюдавани при пациенти и здрави доброволци, експериментално получаващи индуктори на сепсис чрез инфузия.

Развитието на SIRS има три фази. Първоначално иницииращият агент предизвиква само локално активиране на провъзпалителни медиатори. На втория етап медиаторите излизат извън мястото на увреждане, навлизат в общия кръвен поток и стимулират синтеза на острофазови протеини в черния дроб. В реакциите участват и противовъзпалителни механизми. На третия етап регулаторните системи са изчерпани и възниква порочен кръг на неконтролирано увеличаване на ефектите на провъзпалителните медиатори. Развиват се патологични физиологични реакции, включително намаляване на контрактилитета на миокарда и общото периферно съдово съпротивление (TPVR), натрупване на течност и протеини в интерстициума („секвестрация в третото пространство“). Това може да бъде последвано от артериална хипотония с тъканна хипоперфузия и хипоксия, което води до постепенно увреждане на органната функция. Хипотезата за „два удара“ предполага, че са необходими допълнителни щети, за да може състоянието да премине от SIRS към MODS. Първият стимул предизвиква възпалителен отговор, вторият измества баланса към преобладаване на провъзпалително активиране и увреждане на органи. Изследванията потвърждават, че за стимулиране на клетките във възпалителната зона, след първоначално активиране от големи дози медиатори, е необходим само минимален дразнител.

Развитието на SIRS е придружено от повишен метаболизъм. Катаболизмът се ускорява, нивото на основния метаболизъм и консумацията на кислород се повишават. Дихателният коефициент се увеличава, което потвърждава окисляването на смесени субстрати и по-голямата част от енергията се освобождава от аминокиселини и липиди, а телесното тегло минус мастната тъкан намалява бързо и последователно. Голяма част от увеличената базална скорост на метаболизма се дължи на свободата на метаболитните пратеници. Представените промени не могат да бъдат облекчени чрез хранене, докато първопричината не бъде елиминирана. Сепсисът е придружен от инсулинова резистентност, която заедно с повишените нива на катехоламини, растежен хормон и кортизол води до хипергликемия.

При сепсис често се открива хипоалбуминемия, но това не показва нарушение на хранителния статус. Концентрацията на албумин се влияе не само от съдържанието на общия телесен протеин, но и, което е по-важно, от плазмения обем и капилярната пропускливост. Съответно хипоалбуминемията е по-вероятно да отразява разреждането на плазмата и капилярното изтичане. Този индикатор показва неблагоприятен резултат, хипоалбуминемия и недохранване могат да се появят едновременно. Изкуственото хранене може да е подходящо по други причини, но е малко вероятно нивата на албумин да се нормализират преди сепсисът да отшуми. Активирането на цитокините придружава острофазовите реакции, а измерванията на плазмения албумин и С-реактивния протеин предоставят на клинициста ценна информация за прогресирането на състоянието на пациента.

Хипергликемията предразполага към сепсис, миопатия и невропатия, всички от които забавят възстановяването.

Скорошно проучване изследва ползите от строгия гликемичен контрол при възрастни пациенти на контролирано дишане. Пациентите са разделени на две групи: някои са получавали интензивна инсулинова терапия, с помощта на която е поддържано нивото на глюкозата между 4,1 и 6,1 mmol/l; в другата група инсулин се прилага на пациенти само когато нивото на глюкозата надвишава 11,9 mmol/l, нивото се поддържа в границите 10-11,1 mmol/l. Активната инсулинова терапия е свързана със значително намаляване на смъртността сред пациентите, останали в интензивното отделение за повече от 5 дни. Максималният ефект се наблюдава при намаляване на честотата на смъртните случаи, причинени от полиорганна недостатъчност поради сепсис. Освен това интензивната инсулинова терапия е придружена от по-кратка продължителност на изкуствена вентилация, по-кратък период на престой в това отделение и намалена нужда от хемофилтрация.

Терминът „синдром на множествена органна недостатъчност“ е за предпочитане пред „синдром на множествена органна дисфункция“, тъй като отразява по-точно прогресията на органната дисфункция, отколкото патологичното намаляване на функцията на базата на всичко или нищо. MODS включва съществуването на потенциално обратима ситуация, при която орган, който функционира нормално в здравословно състояние, не е в състояние да поддържа хомеостаза, когато е изложен на сериозно заболяване. От това следва, че съпътстващото заболяване е предис. вярва на SPON (блок 18-4). Проявите на органна дисфункция при тежко заболяване са представени в блок 18-5. Специални състояния, като синдром на респираторен дистрес при възрастни (ARDS), 3p, имат общоприети дефиниции, но за състояния на дисфункция на множество органни системи не са разработени съгласувани имена, въпреки че са предложени редица опции. Първичните MODS са пряка последица. в резултат на специфично увреждане, довело до ранна дисфункция на засегнатите органи. ганс. При вторичен MODS, органна дисфункция

Блок 18-4. Свързани състояния, които предразполагат към развитие на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Ранна и напреднала възраст Хранителни разстройства

Съпътстващи злокачествени тумори и предракови състояния

Интеркурентни заболявания

Чернодробни проблеми или жълтеница

Бъбречни нарушения

Респираторни нарушения

Диабет

Състояния, придружени от имуносупресия Състояние след сленектомия Реципиент на органна трансплантация HIV инфекция Първични имунодефицити Имуносупресивна терапия Глюкокортикоиди и азатиоприн Цитотоксична химиотерапия Радиационна терапия

Блок 18-5. Клинични прояви на полиорганна недостатъчност

белодробна

хипоксия

Хиперкапния

Киселинно-алкален дисбаланс

сърдечно-съдови

Артериална хипотония

Претоварване с течности Метаболитна ацидоза

Загуба на способност за концентрация Олигурия

Претоварване с течности

Електролитни и киселинно-алкални нарушения

Чернодробна

Коагулопатия

Хипогликемия

Метаболитна ацидоза

Енцефалопатия

Стомашно-чревни

Чревна непроходимост

Панкреатит

Холецистит

Стомашно-чревно кървене

Малабсорбция

Метаболитен

Хипергликемия

Хематологични

Коагулопатия

Левкопения

Неврологични

Промяна в нивото на съзнание

гърчове

невропатия

- генерализирано засягане на основни механизми, които при класическото възпаление са локализирани в мястото на възпалението;

- водещата роля на микроваскуларната реакция във всички жизненоважни органи и тъкани;

- липса на биологична осъществимост за организма като цяло;

- системното възпаление има механизми за саморазвитие и е основната движеща сила в патогенезата на критични усложнения, а именно: шокови състояния от различен произход и синдром на полиорганна недостатъчност - основните причини за смърт.

XVIII. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ

Във всяка наука има малък брой такива задачи и проблеми, които потенциално могат да бъдат решени, но това решение или не се намира, или поради фатално стечение на обстоятелствата се губи. В продължение на много векове тези проблеми привличат интереса на учените. Когато се опитват да ги разрешат, се правят изключителни открития, раждат се нови науки, преразглеждат се стари идеи, появяват се и умират нови теории. Примери за такива задачи и проблеми включват: в математиката – известната теорема на Ферма, във физиката – проблемът за търсене на елементарната структура на материята, в медицината – проблемът с туморния растеж. Този раздел е посветен на този проблем.

По-правилно е да говорим не за проблема с туморния растеж, а за проблемите на туморния растеж, тъй като тук се сблъскваме с няколко проблема.

Първо, туморът е биологичен проблем, тъй като това е единственото известно на нас заболяване, което е толкова широко разпространено в природата и се среща в почти еднаква форма при всички видове животни, птици и насекоми, независимо от тяхното ниво на организация и местообитание . Тумори (остеоми) вече са открити при изкопаеми динозаври, живели преди 50 милиона години. Неоплазмите се срещат и в растенията - под формата на коронарни жлъчки в дърветата, "рак" на картофите и др. Но има и друга страна: туморът се състои от клетки на самото тяло, следователно, чрез разбиране на законите на възникване и развитие на тумор, можем да разберем много биологични закони на растежа, деленето, възпроизводството и диференциацията на клетките. И накрая, има трета страна: тумор

представлява автономната пролиферация на клетките; следователно, когато се изучава появата на тумори, е невъзможно да се игнорират законите на биологичната интеграция на клетките.

Второ, туморът е социален проблем, дори само защото е болест на зряла и напреднала възраст: злокачествените тумори се появяват най-често на възраст 45-55 години. С други думи, висококвалифицираните работници, които все още са в период на активна творческа дейност, умират от злокачествени новообразувания.

Трето, туморът е икономически проблем, тъй като смъртта на пациенти с рак обикновено се предхожда от продължително и болезнено заболяване, поради което има нужда от специализирани лечебни заведения за голям брой пациенти, обучението на специализиран медицински персонал, създаването на на сложна и скъпа апаратура, поддръжка на изследователски институти, поддръжка на неподатливи пациенти.

Четвърто, туморът представлява психологически проблем: появата на онкоболен значително променя психологическия климат в семейството и в екипа, в който работи.

Туморът, накрая, е и политически проблем, тъй като в победата над онкологичните заболявания, както и в запазването на мира, изследването на космоса, решаването на проблема с опазването на околната среда и проблема със суровините са заинтересовани всички хора на земята, независимо на тяхната раса, цвят на кожата, социална и политическа система в техните страни. Не е изненадващо, че почти всички страни, установяващи политически и научни контакти помежду си, винаги създават двустранни и многостранни програми за борба с рака.

За обозначаване на всеки тумор се използва един от следните гръцки или латински термини: тумор, бластома, неоплазма, онкос. Когато е необходимо да се подчертае, че става дума за злокачествен туморен растеж, тогава към един от изброените термини се добавя думата malignus, а за доброкачествен растеж се добавя думата benignus.

През 1853 г. е публикувана първата работа на Вирхов (R. Vir chow), в която са изложени неговите възгледи за етиологията и патогенезата на туморите. От този момент нататък клетъчното направление в онкологията заема доминираща позиция. „Omnis cellula ex cellula“. Туморната клетка, както всяка клетка в тялото, се образува само от клетки. С изявлението си Р. Вирхов слага край на всички теории за възникване на тумори от течности, лимфа, кръв, бластоми, всякакви разновидности

връзки на хуморалните теории. Сега фокусът е върху туморната клетка и основната задача е да се проучат причините, които предизвикват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка и пътищата, по които става тази трансформация.

Второто голямо събитие в онкологията е публикуването на дисертацията на М.А. през 1877 г. Новински за магистърска степен по ветеринарни науки с описание на своя опит в присаждането на три микросаркома от кучета върху други кучета. Авторът използва млади животни за тези експерименти и ги инокулира с малки парченца не от разлагащи се (както обикновено се правеше преди), а от живи части от кучешки тумори. Тази работа бележи, от една страна, появата на експерименталната онкология, а от друга, появата на метод за трансплантация на тумор, т.е. присаждане на спонтанно възникнали и индуцирани тумори. Подобряването на този метод позволи да се определят основните условия за успешно присаждане.

1. За ваксинация трябва да вземете живи клетки.

2. Броят на клетките може да варира. Има съобщения за успешно присаждане дори на една клетка, но все пак, колкото повече клетки въведем, толкова по-голяма е вероятността за успешно присаждане на тумор.

3. Многократните ваксинации са успешни по-бързо и туморите достигат по-големи размери, т.е. Ако отгледате тумор на животно, вземете клетки от него и ги инокулирате в друго животно от същия вид, тогава те оцеляват по-добре, отколкото в първото животно (първия собственик).

4. Най-добре се извършва автоложна трансплантация, т.е. трансплантация на тумор на същия гостоприемник, но на ново място. Ефективна е и сингенната трансплантация, т.е. присаждане на тумор върху животни от същата инбредна линия, към която принадлежи оригиналното животно. По-малко вероятно е туморите да се присадят в животни от същия вид, но от различен щам (алогенна трансплантация), а туморните клетки се присаждат много слабо, когато се трансплантират в животно от различен вид (ксеногенна трансплантация).

Наред с туморната трансплантация, методът на експлантация също е от голямо значение за разбиране на характеристиките на злокачествения растеж, т.е. култивиране на туморни клетки извън тялото. През 1907 г. R. G. Harrison демонстрира възможността за отглеждане на клетки върху изкуствени хранителни среди, а скоро, през 1910 г., A. Carrel и M. Burrows публикуват данни за възможността за култивиране на злокачествени тъкани in vitro. Този метод направи възможно изследването на туморни клетки на различни животни

И дори човек. Последните включват щама Hela (от epi

дермоиден рак на шийката на матката), Hep-1 (също получен от шийката на матката), Hep-2 (рак на ларинкса) и др.

И двата метода не са лишени от недостатъци, сред които най-важните са следните:

при многократни ваксинации и засяване в култура свойствата на клетките се променят;

връзката и взаимодействието на туморните клетки със стромални и съдови елементи, които също са част от тумора, растящ в тялото, е нарушена;

премахва се регулаторното влияние на тялото върху тумора (при култивиране на туморна тъкан in vitro).

С помощта на описаните методи все още можем да изучаваме свойствата на туморните клетки, характеристиките на метаболизма в тях и влиянието на различни химикали и лекарства върху тях.

Появата на тумори е свързана с въздействието на различни фактори върху тялото.

1. Йонизиращо лъчение. През 1902 г. А. Фрибен в Хамбург описва рак на кожата на гърба на ръката при служител във фабрика за производство на рентгенови тръби. Този работник прекара четири години в проверка на качеството на тръбите чрез рентгеново облъчване на собствената си ръка.

2. Вируси. В експериментите на Елерман и Банг (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 г. и P. Rous през 1911 г. е установена вирусната етиология на левкемията и саркома. По това време обаче левкемията не е класифицирана като неопластично заболяване. И въпреки че тези учени създадоха нова, много обещаваща посока в изследването на рака, работата им беше пренебрегната дълго време и не беше високо оценена. Едва през 1966 г., 50 години след откритието, П. Раус получава Нобелова награда.

Наред с множество вируси, които причиняват тумори при животните, са изолирани вируси, които действат като етиологичен фактор за индукция на тумори при хора. Сред РНК-съдържащите ретровируси, те включват вируса HTLV-I (човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус тип I), който причинява развитието на един от видовете човешка Т-клетъчна левкемия. По редица свои свойства той е подобен на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който причинява развитието на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). ДНК-съдържащи вируси, чието участие в развитието на човешки тумори е доказано, включват човешкия папилома вирус (рак на шийката на матката), вирусите на хепатит B и C (рак на черния дроб), вируса на Epstein-Barr (в допълнение към инфекциозната мононуклеоза, той е етиологичен фактор за лимфом на Бъркит и назофарингеален карцином).

3. Химикали. През 1915 г. е публикувана работата на Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa) „Експериментално изследване на атипичната епителна пролиферация“, която описва развитието на злокачествен тумор при зайци под въздействието на дългосрочно смазване на кожата на вътрешната повърхност на ухото с въглищен катран. По-късно подобен ефект се получава при намазване на гърбовете на мишки с тази смола. Разбира се, това наблюдение е революция в експерименталната онкология, тъй като туморът е индуциран в тялото на експериментално животно. Така се появи методът за предизвикване на тумори. Но в същото време възникна въпросът: какъв е активният принцип, кое от многото вещества, които съставляват смолата, е канцероген?

Следващите години на развитие на експерименталната и клинична онкология се характеризират с натрупване на фактически данни, които от началото на 60-те години. ХХ век започнаха да се обобщават в повече или по-малко последователни теории. Въпреки това дори и днес можем да кажем, че знаем доста за туморния растеж, но все още не разбираме всичко за него и все още сме далеч от окончателното решение на онкологичните проблеми. Но какво знаем днес?

Тумор, неоплазма– патологична пролиферация на клетки, неконтролирана от организма с относителна автономия на метаболизма и значителни различия в структурата и свойствата.

Туморът е клонинг на клетки, които са образувани от една майчина клетка и имат същите или подобни свойства. Академик Р.Е. Kavetsky предлага да се разграничат три етапа в развитието на тумора: инициация, стимулация и прогресия.

Етап на иницииране

Трансформацията на нормална клетка в туморна се характеризира с това, че тя придобива нови свойства. Тези „нови“ свойства на туморната клетка трябва да бъдат свързани с промените в генетичния апарат на клетката, които са отключващи фактори за канцерогенеза.

Физическа канцерогенеза. Промените в структурата на ДНК, които водят до развитието на тумор, могат да бъдат причинени от различни физически фактори - и тук на първо място трябва да се постави йонизиращото лъчение. Под въздействието на радиоактивни вещества възникват генни мутации, някои от които могат да доведат до развитие на тумор. Що се отнася до други физични фактори, като механично дразнене, топлинни ефекти (хронични изгаряния), полимерни вещества (метално фолио, синтетично фолио), тогава

те стимулират (или активират) растежа на вече предизвикана, т.е. вече съществуващ тумор.

химическа канцерогенеза.Промените в структурата на ДНК могат да бъдат причинени и от различни химикали, които послужиха като основа за създаването на теории за химическата канцерогенеза. За първи път възможната роля на химикалите в индуцирането на тумор е посочена през 1775 г. от английския лекар Пърсивал Пот, който описва рак на скротума при коминочистачи и свързва появата на този тумор с излагане на сажди от комините на Англия къщи. Но едва през 1915 г. това предположение беше експериментално потвърдено в трудовете на японските изследователи Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa), които предизвикаха злокачествен тумор при зайци с каменовъглен катран.

По искане на английския изследовател Дж. У. Кук през 1930 г. 2 тона смола са подложени на фракционна дестилация в газов завод. След многократна дестилация, кристализация и получаване на характерни производни се изолират 50 g от някакво неизвестно съединение. Това беше 3,4-бензпирен, който, както беше установено от биологични тестове, се оказа много подходящ канцероген за изследване. Но 3,4-бензпиренът не е един от най-ранните чисти канцерогени. Още по-рано (1929 г.) Кук вече е синтезирал 1,2,5,6-дибензатрацен, който също се оказва активен канцероген. И двете съединения, 3,4-бензпирен и 1,2,5,6 дибензоатрацен, принадлежат към класа на полицикличните въглеводороди. Представителите на този клас съдържат бензенови пръстени като основен градивен елемент, който може да се комбинира в множество пръстенни системи в различни комбинации. По-късно бяха идентифицирани други групи канцерогенни вещества, като ароматни амини и амиди, химически багрила, широко използвани в индустрията в много страни; нитрозосъединенията са алифатни циклични съединения, които задължително имат аминогрупа в структурата си (диметилнитрозамин, диетилнитрозамин, нитрозометилурея и др.); афлатоксини и други продукти от жизнената дейност на растенията и гъбите (циказин, сафрол, алкалоиди от рагворт и др.); хетероциклични ароматни въглеводороди (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.). Следователно канцерогените се различават един от друг по химична структура, но въпреки това всички те имат редица общи свойства.

1. От момента на действие на канцерогенното вещество до появата на тумор минава известен латентен период.

2. Действието на химически канцероген се характеризира с ефект на сумиране.

3. Ефектът на канцерогените върху клетката е необратим.

4. Няма подпрагови дози за канцерогенни вещества, т.е. всяка, дори много малка доза канцероген причинява тумор. Въпреки това, при много малки дози от канцероген, латентният период може да надхвърли очакваната продължителност на живота на човек или животно и организмът умира от причина, различна от тумора. Това може да обясни и високата честота на туморни заболявания при възрастните хора (човек е изложен на ниски концентрации на канцерогени, следователно латентният период е дълъг и туморът се развива само в напреднала възраст).

5. Канцерогенезата е ускорен процес, т.е. след като започне под въздействието на канцероген, той няма да спре и спирането на ефекта на канцерогена върху тялото не спира развитието на тумора.

6. По същество всички канцерогени са токсични, т.е. способен да убие клетка. Това означава, че при особено високи дневни дози канцерогени клетките умират. С други думи, канцерогенът се намесва сам в себе си: при високи дневни дози е необходимо по-голямо количество от веществото, за да произведе тумор, отколкото при ниски.

7. Токсичният ефект на канцерогена е насочен предимно срещу нормалните клетки, в резултат на което "устойчивите" туморни клетки получават предимства при селекцията, когато са изложени на канцероген.

8. Канцерогенните вещества могат да се заменят взаимно (феноменът на синкарциногенезата).

Има два варианта за поява на канцерогени в организма: постъпване отвън (екзогенни канцерогени) и образуване в самия организъм (ендогенни канцерогени).

Екзогенни канцерогени. Само няколко от известните екзогенни канцерогени са способни да причинят образуване на тумори, без да променят химичната си структура, т.е. първоначално са канцерогенни. Сред полицикличните въглеводороди самият бензен, нафталинът, антраценът и фенантраценът не са канцерогенни. Може би най-канцерогенните са 3,4-бензпиренът и 1,2,5,6-дибензантраценът, докато 3,4-бензпиренът играе специална роля в човешката среда. Маслени остатъци, изгорели газове, уличен прах, прясна земя в полето, цигарен дим и дори пушени продукти съдържат в някои случаи значително количество от този канцерогенен въглеводород. Самите ароматни амини изобщо не са канцерогенни, което е доказано чрез директни експерименти (Georgiana

Бонсер). Следователно по-голямата част от канцерогенните вещества трябва да се образуват в тялото на животните и хората от вещества, идващи отвън. Има няколко механизма за образуване на канцерогенни вещества в организма.

Първо, вещества, които са неактивни в канцерогенно отношение, могат да се активират в тялото по време на химични трансформации. В същото време някои клетки са способни да активират канцерогенни вещества, а други не. Канцерогените, които могат да заобиколят активирането и които не трябва да преминат през метаболитни процеси в клетката, за да проявят своите разрушителни свойства, трябва да се считат за изключение. Понякога реакциите на активиране се наричат ​​​​процес на токсикация, тъй като в тялото се образуват истински токсини.

Второ, нарушаването на реакциите на детоксикация, по време на които се неутрализират токсините, включително канцерогенни вещества, също ще допринесе за канцерогенезата. Но дори и да не са нарушени, тези реакции могат да допринесат за канцерогенезата. Например, канцерогените (по-специално ароматни амини) се превръщат в естери на глюкуроновата киселина (гликозиди) и след това се екскретират от бъбреците през уретера в пикочния мехур. И урината съдържа глюкуронидаза, която, като разрушава глюкуроновата киселина, помага за освобождаването на канцерогени. Очевидно този механизъм играе важна роля при появата на рак на пикочния мехур под въздействието на ароматни амини. Глюкуронидаза е открита в урината на хора и кучета, но не се открива при мишки и плъхове и в резултат на това хората и кучетата са податливи на рак на пикочния мехур, а мишките и плъховете

Ендогенни канцерогени. В човешкото и животинското тяло има много различни „суровини“ за образуването на вещества, които могат да имат канцерогенна активност - това са жлъчни киселини, витамин D, холестерол и редица стероидни хормони, по-специално полови хормони. Всичко това са обикновени компоненти на животинския организъм, в който се синтезират, претърпяват значителни химични промени и се използват от тъканите, което е съпроводено с промяна в химичната им структура и отстраняване на остатъците от метаболизма им от тялото. В същото време, в резултат на едно или друго метаболитно нарушение, вместо нормален, физиологичен продукт, да речем, стероидна структура, се появява някакъв много подобен, но все пак различен продукт, с различен ефект върху тъканите - така ендогенният възникват канцерогенни вещества. Както знаете, хората най-често се разболяват от рак на възраст 40-60 години. Тази възраст има

биологичните характеристики са възрастта на менопаузата в широкия смисъл на това понятие. През този период се наблюдава не толкова спиране на функцията на половите жлези, а по-скоро тяхната дисфункция, водеща до развитие на хормонално зависими тумори. Специално внимание заслужават терапевтичните мерки с използване на хормони. Описани са случаи на развитие на злокачествени тумори на гърдата с прекомерно приложение на естествени и синтетични естрогени не само при жени (с инфантилизъм), но и при мъже. От това изобщо не следва, че естрогените изобщо не трябва да се предписват, но показанията за тяхното използване в необходимите случаи и особено дозите на прилаганите лекарства трябва да бъдат добре обмислени.

Механизъм на действие на канцерогенните вещества . Вече е установено, че при температури около 37° C (т.е. телесна температура) непрекъснато възникват разкъсвания на ДНК. Тези процеси протичат с доста висока скорост. Следователно съществуването на клетка, дори при благоприятни условия, е възможно само защото системата за възстановяване на ДНК обикновено „успява“ да елиминира такова увреждане. Но при определени условия на клетката и най-вече по време на нейното стареене се нарушава балансът между процесите на увреждане и възстановяване на ДНК, което е молекулярно-генетична основа за увеличаване на заболеваемостта от туморни заболявания с възрастта. Химическите канцерогени могат да ускорят развитието на процеса на спонтанно увреждане на ДНК поради увеличаване на скоростта на образуване на разкъсвания на ДНК, потискат активността на механизмите, които възстановяват нормалната структура на ДНК, а също така променят вторичната структура на ДНК и природата от опаковката му в ядрото.

Има два механизма на вирусна канцерогенеза.

Първият е индуцирана вирусна канцерогенеза. Същността на този механизъм е, че вирус, който съществува извън тялото, навлиза в клетката и причинява трансформация на тумора.

Втората е „естествената“ вирусна канцерогенеза. Вирусът, който причинява туморна трансформация, не навлиза в клетката отвън, а е продукт на самата клетка.

Индуцирана вирусна канцерогенеза. Понастоящем са известни повече от 150 онкогенни вируса, които се разделят на две големи групи: ДНК иРНК-съдържащи. Тяхното основно общо свойство е способността да трансформират нормалните клетки в туморни клетки.РНК-съдържащи Онковирусите (онкорнавирусите) представляват по-голяма уникална група.

При навлизане на вируса в клетката са възможни различни варианти на тяхното взаимодействие и взаимоотношения между тях.

1. Пълно унищожаване на вируса в клетката - в този случай няма да има инфекция.

2. Пълно възпроизвеждане на вирусни частици в клетката, т.е. пъти вирусът се размножава в клетката. Това явление се нарича продуктивна инфекция и с него най-често се сблъскват специалистите по инфекциозни заболявания. Животинският вид, в който вирусът циркулира при нормални условия, предаван от едно животно на друго, се нарича естествен гостоприемник. Клетки на естествен гостоприемник, които са заразени с вирус и продуктивно синтезират вируси, се наричат ​​пермисивни клетки.

3. В резултат на действието на защитните клетъчни механизми върху вируса, той не се възпроизвежда напълно; клетката не е в състояние напълно да унищожи вируса, а вирусът не може напълно да осигури възпроизвеждането на вирусни частици и да унищожи клетката. Това често се случва, когато вирусът навлезе в клетките на животно от друг вид, а не в естествения му гостоприемник. Такива клетки се наричат ​​непермисивни. Следователно клетъчният геном и част от вирусния геном едновременно съществуват и взаимодействат в клетката, което води до промяна в свойствата на клетката и може да доведе до нейната туморна трансформация. Установено е, че продуктивната инфекция и клетъчната трансформация под действието наДНК-съдържащите онковируси обикновено се изключват взаимно: клетките на естествения гостоприемник са предимно продуктивно инфектирани (пермисивни клетки), докато клетките от друг вид са по-често трансформирани (непермисивни клетки).

IN вече е общоприето, че абортивната инфекция, т.е. прекъсването на пълния цикъл на възпроизвеждане на онковирус на всеки етап е задължителен фактор, причиняващ тумор

клетъчна трансформация. Такова прекъсване на цикъла може да възникне по време на инфекция на генетично резистентни клетки с пълен инфекциозен вирус, по време на инфекция на пермисивни клетки с дефектен вирус и накрая, по време на инфекция на податливи клетки с пълен вирус при необичайни (непермисивни) условия, за например при висока температура (42° C).

Самите клетки, трансформирани с ДНК, съдържащи онковируси, като правило не репликират (не възпроизвеждат) инфекциозния вирус, но в такива неопластично променени клетки постоянно се реализира определена функция на вирусния геном. Оказа се, че именно тази неуспешна форма на връзка между вируса и клетката създава благоприятни условия за интегриране и включване на вирусния геном в клетъчния. За да се реши въпросът за естеството на включването на вирусния геном в ДНК на клетката, е необходимо да се отговори на въпросите: кога, къде и как се случва тази интеграция?

Първият въпрос е кога? – отнася се до фазата на клетъчния цикъл, през която е възможен процесът на интеграция. Това е възможно в S фазата на клетъчния цикъл, тъй като през този период се синтезират отделни ДНК фрагменти, които след това се свързват в една верига с помощта на ензима ДНК лигаза. Ако сред такива фрагменти от клетъчна ДНК има и фрагменти от ДНК-съдържащ онковирус, тогава те също могат да бъдат включени в новосинтезираната ДНК молекула и тя ще има нови свойства, които променят свойствата на клетката и водят до нейната туморна трансформация. Възможно е онковирусната ДНК, проникнала в нормална клетка, която не е в S-фаза, първо да е в състояние на „покой“, в очакване на S-фазата, когато се смесва с фрагменти от синтезирана клетъчна ДНК, за да след това се включва в клетъчната ДНК с помощта на ДНК-лигази

Вторият въпрос е къде? – засяга мястото, където ДНК на онкогенен вирус се вмъква в клетъчния геном. Както показват експериментите, това се случва в регулаторните гени. Включването на онковирусния геном в структурните гени е малко вероятно.

Третият въпрос е как става интеграцията?

логично следва от предишното. Минималната структурна единица на ДНК, от която се чете информация - транскрипция - е представена от регулаторни и структурни зони. Четенето на информация от ДНК-зависимата РНК полимераза започва от регулаторната зона и продължава към структурната. Точката, в която започва процесът, се нарича промотор. Ако в транскрипцията е включен ДНК вирус, той съдържа две про

моторът е клетъчен и вирусен и четенето на информация започва от вирусния промотор.

IN случай на интеграция на онковирусна ДНК между регулаторните

И структурни зониРНК полимеразата започва транскрипция от вирусния промотор, заобикаляйки клетъчния промотор. В резултат на това се образува хетерогенна химерна информационна РНК, част от която съответства на гените на вируса (започвайки от вирусния промотор), а другата - на структурния ген на клетката. Следователно, структурният ген на клетката напълно избягва контрола на своите регулаторни гени; регулацията се губи. Ако онкогенен ДНК вирус е включен в регулаторната зона, тогава част от регулаторната зона все още ще бъде транслирана и тогава загубата на регулация ще бъде частична. Но във всеки случай образуването на химерна РНК, която служи като основа за синтеза на ензимен протеин, води до промяна в свойствата на клетките. Според наличните данни до 6-7 вирусни генома могат да бъдат интегрирани с клетъчна ДНК. Всичко по-горе се отнася за ДНК-съдържащи онкогенни вируси, чиито гени са директно включени в ДНК на клетката. Но те причиняват малък брой тумори. Много повече тумори се причиняват от РНК-съдържащи вируси и техният брой е по-голям от този на ДНК-съдържащите. В същото време е добре известно, че самата РНК не може да бъде включена в ДНК; следователно канцерогенезата, причинена от вируси, съдържащи РНК, трябва да има редица характеристики. Въз основа на невъзможността от химическа гледна точка на включването на вирусна РНК на онкорнавирусите в клетъчната ДНК, американският изследовател Темин (Нобелова награда 1975 г.), въз основа на своите експериментални данни, предполага, че онкорнавирусите синтезират своя собствена вирусна ДНК, която е включена в клетъчната ДНК по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. Темин нарича тази форма на ДНК, синтезирана върху вирусна РНК, провирус. Тук вероятно е уместно да си припомним, че провирусната хипотеза на Темин се появява през 1964 г., когато централната позиция на молекулярната биология, че предаването на генетични

информацията върви според схемата на ДНК РНК протеин. Хипотезата на Темин въведе принципно нов етап в тази схема - РНК ДНК. Тази теория, посрещната от повечето изследователи с явно недоверие и ирония, все пак се съгласува добре с основната позиция на вирусогенетичната теория за интеграцията на клетъчни и вирусни геноми и най-важното, обяснява я.

Отне шест години, докато хипотезата на Темин получи експериментално потвърждение - благодарение на откритието на

мент, който синтезира ДНК в РНК - обратна транскриптаза. Този ензим е открит в много клетки, а също и в РНК вируси. Установено е, че обратната транскриптаза на РНК-съдържащи туморни вируси е различна от конвенционалните ДНК полимерази; информацията за неговия синтез е кодирана във вирусния геном; присъства само в заразени с вируси клетки; обратната транскриптаза се открива в човешки туморни клетки; той е необходим само за туморна трансформация на клетката и не е необходим за поддържане на туморния растеж. Когато вирусът навлезе в клетката, неговата обратна транскриптаза започва да работи и се синтезира пълно копие на вирусния геном – ДНК копие, което е провирус. След това синтезираният провирус се включва в генома на клетката гостоприемник и след това процесът се развива по същия начин, както при ДНК-съдържащите вируси. В този случай провирусът може да бъде включен изцяло на едно място в ДНК или може, след като се разпадне на няколко фрагмента, да бъде включен в различни части на клетъчната ДНК. Сега, когато се активира синтеза на клетъчна ДНК, синтезът на вируси винаги ще бъде активиран.

В тялото на естествения гостоприемник се получава пълно копиране на вирусния геном и синтез на целия вирус от провируса. В неестествен организъм настъпва частична загуба на провируса и само 30–50% от пълния вирусен геном се транскрибира, което допринася за туморната трансформация на клетките. Следователно, в случай на РНК-съдържащи вируси, трансформацията на тумора е свързана с абортивна (прекъсната) инфекция.

Досега разглеждахме вирусната канцерогенеза от гледна точка на класическата вирусология, т.е. Изхождахме от факта, че вирусът не е нормален компонент на клетката, а навлиза в нея отвън и предизвиква нейната туморна трансформация, т.е. индуцира образуването на тумор, така че тази канцерогенеза се нарича индуцирана вирусна карциногенеза.

продукти на нормални клетки (или както се наричат ​​ендогенни вируси). Тези вирусни частици имат всички характеристики, характерни за онкорнавирусите. В същото време тези ендогенни вируси като правило са апатогенни за тялото и често дори неинфекциозни (т.е. не се предават на други животни); само някои от тях имат слаби онкогенни свойства.

Към днешна дата ендогенни вируси са изолирани от нормални клетки на почти всички видове птици и всички видове мишки, както и плъхове, хамстери, морски свинчета, котки, прасета и маймуни. Установено е, че практически всяка клетка може да бъде производител на вирус, т.е. такава клетка съдържа необходимата информация за синтеза на ендогенния вирус. Частта от нормалния клетъчен геном, която кодира структурните компоненти на вируса, се нарича вироген(и).

Две основни свойства на вирогените са присъщи на всички ендогенни вируси: 1) широко разпространение - освен това една нормална клетка може да съдържа информация за производството на два или повече ендогенни вируса, които се различават един от друг; 2) вертикална наследствена трансмисия, т.е. от майка към потомство. Вирогенът може да бъде включен в клетъчния геном не само като единичен блок, но и отделни гени или техните групи, които съставляват вирогена като цяло, могат да бъдат включени в различни хромозоми. Не е трудно да си представим (тъй като няма единна функционираща структура), че в повечето случаи нормалните клетки, съдържащи вироген, не образуват пълен ендогенен вирус, въпреки че могат да синтезират неговите отделни компоненти в различни количества. Всички функции на ендогенните вируси при физиологични условия все още не са напълно изяснени, но е известно, че те се използват за пренос на информация от клетка на клетка.

Участието на ендогенните вируси в канцерогенезата се медиира от различни механизми. В съответствие с концепцията на R.J. Huebner и Y.J. Тодаро (Hubner - Todaro) вирогенът съдържа ген (или гени), отговорен за туморната трансформация на клетката. Този ген се нарича онкоген. При нормални условия онкогенът е в неактивно (потиснато) състояние, тъй като неговата активност е блокирана от репресорни протеини. Канцерогенните агенти (химични съединения, радиация и др.) водят до дерепресия (активиране) на съответната генетична информация, което води до образуване на вириони от прекурсора на вируса, съдържащ се в хромозомата, което може да причини трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. H.M. Temin въз основа на подробни изследвания на тумори

как клетките се трансформират от вируса на саркома на Rous постулира, че вирогенът не съдържа онкогени, т.е. гени, които определят трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Тези гени възникват в резултат на мутации на определени участъци от клетъчна ДНК (протовируси) и последващо прехвърляне на генетична информация по път, който включва обратна транскрипция (ДНК РНК ДНК). Въз основа на съвременните представи за молекулярните механизми на канцерогенезата може да се твърди, че мутацията на проонкогена не е единственият начин за превръщането му в онкоген. Същият ефект може да бъде причинен от включването (вмъкването) на промотор (участък от ДНК, към който се свързва РНК полимеразата, инициирайки генна транскрипция) близо до протоонкогена. В този случай ролята на промотор се изпълнява или от ДНК копия на определени участъци от онкорновируси, или от мобилни генетични структури или "скачащи" гени, т.е. ДНК сегменти, които могат да се движат и интегрират в различни части на клетъчния геном. Трансформацията на протоонкоген в онкоген може да бъде причинена и от амплификация (лат. amplification - разпределение, увеличаване

– това е увеличаване на броя на протоонкогените, които обикновено имат малка следова активност, в резултат на което общата активност на протоонкогените се увеличава значително) или чрез транслокация (преместване) на протоонкоген към локус с действащ промоутър. За изследването на тези механизми Нобеловата награда през 1989г.

получи Ж.М. Епископ и Н. Пр. Вармус.

Така теорията за естествената онкогенеза разглежда вирусните онкогени като гени на нормална клетка. В този смисъл закачливият афоризъм на К. Д. Дарлингтън „Вирусът е ген, който е полудял“ най-точно отразява същността на естествената онкогенеза.

Оказа се, че вирусните онкогени, за чието съществуване посочи Л.А. Zilber, кодират протеини, които регулират клетъчния цикъл, процесите на клетъчна пролиферация и диференциация и апоптоза. Понастоящем са известни повече от сто онкогени, които кодират компоненти на вътреклетъчните сигнални пътища: тирозин и серин/треонин протеин кинази, GTP-свързващи протеини на Ras-MAPK сигналния път, ядрени протеини-регулатори на транскрипция, както и растежни фактори и техните рецептори.

Протеиновият продукт на v-src гена на вируса на саркома на Rous работи като тирозин протеин киназа, чиято ензимна активност определя онкогенните свойства на v-src. Протеиновите продукти на пет други вирусни онкогена (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) също се оказаха тирозин протеин кинази. Тирозин протеин киназите са ензими, които фосфорилират различни протеини (ензими, регулаторни

хромозомни протеини, мембранни протеини и др.) на базата на тирозинови остатъци. Тирозин протеин киназите понастоящем се считат за най-важните молекули, които осигуряват трансдукция (предаване) на външен регулаторен сигнал към вътреклетъчния метаболизъм; по-специално важната роля на тези ензими в активирането и по-нататъшното задействане на пролиферацията и диференциацията на Т и В доказано е, че лимфоцитите чрез техните рецептори за разпознаване на антиген. Изглежда, че тези ензими и сигналните каскади, задействани от тях, са тясно включени в регулирането на клетъчния цикъл, процесите на пролиферация и диференциация на всякакви клетки.

Оказа се, че нормалните клетки, които не са заразени с ретровируси, съдържат нормални клетъчни гени, свързани с вирусни онкогени. Тази връзка първоначално е установена в резултат на откриването на хомология в нуклеотидните последователности на трансформиращия онкоген на вируса на саркома на Rous v-src (вирусен src) и нормалния пилешки ген c-src (клетъчен src). Очевидно вирусът на саркома на Rous е резултат от рекомбинации между c-src и древния стандартен птичи ретровирус. Този механизъм - рекомбинация между вирусния ген и гена на гостоприемника - предоставя очевидно обяснение за образуването на трансформиращи вируси. Поради тази причина функциите на нормалните гени и тяхната роля в невирусните неоплазми са от повишен интерес за изследователите. В природата нормалните форми на онкогените са силно запазени. За всеки от тях има човешки хомолози, някои от тях присъстват във всички еукариотни организми, включително безгръбначни и дрожди. Този консерватизъм показва, че тези гени изпълняват жизненоважни функции в нормалните клетки и онкогенният потенциал на гените се придобива само след функционално значими промени (като например тези, които възникват при рекомбинация с ретровирус). Такива гени се наричат ​​протоонкогени.

Някои от тези гени, групирани в семейството ras от клетъчни онкогени, са открити чрез трансфектиране на клетки с ДНК, взета от човешки туморни клетки. Активирането на ras гени е често срещано при някои химически индуцирани епителни карциноми при гризачи, което предполага активиране на тези гени от химически канцерогени. Доказана е важната роля на ras гените в регулирането на активирането, пролиферацията и диференциацията на нормални, нетуморни клетки, по-специално Т-лимфоцити. Идентифицирани са и други човешки протоонкогени, които изпълняват основни функции в нормални нетуморни клетки. Изследване на протеини, кодирани от вируса

онкогени и техните нормални клетъчни хомолози, изяснява механизмите на функциониране на тези гени. Протеините, кодирани от ras протоонкогена, са свързани с вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Тяхната функционална активност, която се състои в свързване на GTP, е проява на функционалната активност на GTP-свързващи или G протеини. Ras гените са филогенетично древни, присъстват не само в клетките на бозайници и други животни, но и в дрожди. Основната функция на техните продукти е да задействат митоген-активирания сигнален път, който е пряко включен в регулирането на клетъчната пролиферация и включва последователно каскадно активиране на MAPKKK (MAPKK фосфорилираща киназа; при гръбначни животни, серин-треонин протеин киназа Raf), MAPKK (MAPK фосфорилираща киназа; при гръбначните, при гръбначните - протеин киназа MEK; от англ. mitogen-activated и extracellularly aktived kinase) и MAPK (от англ. mitogen-activated protein kinase; при гръбначните - протеин киназа ERK; от англ. extracellular сигнал-регулирана киназа) протеин кинази. Следователно може да се окаже, че Ras трансформиращите протеини принадлежат към класа на променени G протеини, които предават конститутивен сигнал за растеж.

В клетъчното ядро ​​се намират протеини, кодирани от три други онкогена - myb, myc, fos. В някои, но не във всички клетки, нормалният myb хомолог се експресира в Gl фазата на клетъчния цикъл. Функционирането на другите два гена изглежда е тясно свързано с механизмите на действие на растежния фактор. Когато фибробластите със спрян растеж са изложени на произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, специфичен набор от гени (оценен на 10 до 30), включително протоонкогените c-fos и c-myc, започват да се експресират и нивата на клетъчната иРНК на тези гени се увеличават. Експресията на c-myc също се стимулира в Т- и В-лимфоцитите в покой след излагане на подходящи митогени. След като клетката навлезе в цикъла на растеж, експресията на c-myc остава почти постоянна. След като клетката загуби способността си да се дели (например, в случай на постмитотични диференцирани клетки), експресията на c-myc престава.

Пример за протоонкогени, които функционират като рецептори на растежен фактор, са гените, кодиращи рецепторите на епидермалния растежен фактор. При хората тези рецептори са представени от 4 протеина, обозначени като HER1, HER2, HER3 и HER4 (от англ. human epidermal growth factor receptor). Всички рецепторни варианти имат подобна структура и се състоят от три домена: извънклетъчен лиганд-свързващ, трансмембранен липофилен и вътреклетъчен

Има тирозин протеин киназна активност и участва в предаването на сигнала в клетката. Рязко повишена експресия на HER2 е открита при рак на гърдата. Епидермалните растежни фактори стимулират пролиферацията, предотвратяват развитието на апоптоза, стимулират ангиогенезата и туморните метастази. Моноклоналните антитела срещу екстрацелуларния домен на HER2 (лекарството trastuzumab, което е преминало клинични изпитания в САЩ) са доказали своята висока терапевтичност при лечението на рак на гърдата.

Следователно, протоонкогените могат да функционират нормално като регулатори на „активирането“ на клетъчния растеж и диференциация и да служат като ядрени мишени за сигнали, генерирани от растежни фактори. Когато се променят или дерегулират, те могат да осигурят определящия стимул за нерегулиран клетъчен растеж и анормална диференциация, която характеризира неопластичните състояния. Обсъдените по-горе данни показват най-важната роля на протоон когените във функционирането на нормалните клетки, регулирането на тяхната пролиферация и диференциация. „Нарушаването” на тези механизми в клетъчната регулация (в резултат на действието на ретровируси, химически канцерогени, радиация и др.) може да доведе до злокачествена трансформация на клетката.

В допълнение към протоонкогените, които контролират клетъчната пролиферация, увреждането на инхибиращите растежа туморни супресорни гени играе важна роля в трансформацията на тумора.

(англ. growth-inhibiting cancer-supressor genes), изпълняващи функцията на антионкогени. По-специално, в много тумори се откриват мутации в гена, кодиращ синтеза на протеина p53 (p53 туморен супресорен протеин), който задейства сигнални пътища в нормалните клетки, които участват в регулирането на клетъчния цикъл (спиране на прехода от G1 фаза до S фаза на клетъчния цикъл), индуциране на процеси на апоптоза, инхибиране на ангиогенезата. В туморните клетки на ретинобластом, остеосаркома и дребноклетъчен белодробен рак няма синтез на ретинобластомния протеин (pRB протеин) поради мутация в RB гена, кодиращ този протеин. Този протеин участва в регулирането на G1 фазата на клетъчния цикъл. Мутацията на гените bcl-2 (анти-апоптотичен протеин В-клетъчен лимфом 2) също играе важна роля в развитието на тумори.

което води до инхибиране на апоптозата.

За възникването на тумор не по-малко важно от факторите, които го причиняват, е избирателната чувствителност на клетките към тези фактори. Установено е, че задължителна предпоставка за появата на тумор е наличието на деляща се популация в оригиналната тъкан

движещи се клетки. Вероятно затова зрелите неврони на мозъка на възрастен, които напълно са загубили способността си да се делят, никога не образуват тумор, за разлика от глиалните елементи на мозъка. Следователно е ясно, че всички фактори, които насърчават тъканната пролиферация, също допринасят за образуването на неоплазма. Първото поколение делящи се клетки от силно диференцирани тъкани не е точно копие на родителските, високоспециализирани клетки, но се оказва „крачка назад“ в смисъл, че се характеризира с по-ниско ниво на диференциация и някои ембрионални характеристики . Впоследствие, в процеса на делене, те се диференцират в строго определена посока, като „узряват” до фенотипа, присъщ на дадена тъкан. Тези клетки имат по-малко твърда поведенческа програма от клетките с пълен фенотип; в допълнение, те могат да бъдат некомпетентни към определени регулаторни влияния. Естествено, генетичният апарат на тези клетки по-лесно преминава към пътя на туморна трансформация,

И те служат като директни мишени за онкогенни фактори. Преобразувайки се в елементи на неоплазма, те запазват някои характеристики, които характеризират етапа на онтогенетичното развитие, на който са били уловени в прехода към ново състояние. От тези позиции става ясно повишената чувствителност към онкогенни фактори на ембрионалната тъкан, изцяло състояща се от незрели, делящи се

И диференциращи елементи. Това също до голяма степен определя явлениетотрансплацентарна бластогенеза:дози от бластомогенни химични съединения, безвредни за бременна жена, действат върху ембриона, което води до появата на тумори в бебето след раждането.

Етап на стимулиране на туморния растеж

След етапа на иницииране идва етапът на стимулиране на туморния растеж. На началния етап една клетка се дегенерира в туморна клетка, но е необходима цяла поредица от клетъчни деления, за да продължи туморният растеж. При тези многократни деления се образуват клетки с различна способност за автономен растеж. Клетките, които се подчиняват на регулаторните влияния на тялото, се унищожават и клетките, които са най-склонни към автономен растеж, получават предимства в растежа. Извършва се селекция, или селекция на най-автономните клетки и следователно най-злокачествените. Растежът и развитието на тези клетки се влияе от различни фактори - някои от тях ускоряват процеса, докато други, напротив, го инхибират, като по този начин предотвратяват развитието на тумора. Фактори, които самите

не са способни да инициират тумор, не са способни да предизвикат туморна трансформация, но стимулират растежа на вече съществуващи туморни клетки, те се наричат ​​кокарциногени. Те включват предимно фактори, които причиняват пролиферация, регенерация или възпаление. Това са фенол, карболов етер, хормони, терпентин, зарастващи рани, механични фактори, митогени, клетъчна регенерация и др. Тези фактори причиняват туморен растеж само след или в комбинация с канцероген, например рак на лигавицата на устните при пушачи на лула ( кокарциногенен механичен фактор), рак на хранопровода и стомаха (механични и термични фактори), рак на пикочния мехур (резултат от инфекция и дразнене), първичен чернодробен карцином (най-често въз основа на чернодробна цироза), рак на белия дроб (в цигарен дим, с изключение на канцерогени - бензпирен и нитрозамин, съдържат феноли, които действат като кокарциногени). Концепция съвместна карциногенезане трябва да се бърка с понятието синкарциногенеза, за които говорихме по-рано. Синкарциногенезата се разбира като синергичен ефект на канцерогените, т.е. вещества, способни да причиняват или индуцират тумори. Тези вещества могат да се заменят взаимно при индукция на тумор. Кокарциногенезата се отнася до фактори, които допринасят за канцерогенезата, но не са канцерогенни сами по себе си.

Етап на прогресия на тумора

След започване и стимулиране започва етапът на туморна прогресия. Прогресията е постоянно нарастване на злокачествените свойства на тумора по време на неговия растеж в тялото гостоприемник. Тъй като туморът е клонинг на клетки, произхождащи от една майчина клетка, следователно както растежът, така и прогресията на тумора се подчиняват на общите биологични закони на клоналния растеж. На първо място, няколко клетъчни пула или няколко групи клетки могат да бъдат разграничени в тумора: пул от стволови клетки, пул от пролифериращи клетки, пул от непролифериращи клетки и пул от губещи клетки.

Пул от стволови клетки. Тази популация от туморни клетки има три свойства: 1) способност за самоподдържане, т.е. способността да се запазва за неопределено време при липса на клетъчно снабдяване: 2) способността да се произвеждат диференцирани клетки; 3) способността за възстановяване на нормалния брой клетки след увреждане. Само стволовите клетки имат неограничен пролиферативен потенциал, докато нестволовите пролифериращи клетки неизбежно умират след поредица от деления. Следващия

Следователно стволовите клетки в туморите могат да бъдат определени като клетки, способни на неограничена пролиферация и възобновяване на растежа на тумора след увреждане, метастази и инокулация в други животни.

Пул от пролифериращи клетки. Пролиферативният пул (или фракция на растежа) е делът на клетките, участващи в момента в пролиферацията, т.е. в митотичния цикъл. Концепцията за пролиферативен пул в туморите стана широко разпространена през последните години. Той е от голямо значение във връзка с проблема за лечението на тумори. Това се дължи на факта, че много активни противотуморни агенти действат главно върху делящи се клетки и размерът на пролиферативния пул може да бъде един от факторите, определящи развитието на схеми за лечение на тумори. При изследване на пролиферативната активност на туморните клетки се оказа, че продължителността на цикъла на такива клетки е по-кратка, а пролиферативният пул от клетки е по-голям, отколкото в нормалната тъкан, но в същото време и двата показателя никога не достигат стойностите характеристика на регенерираща или стимулирана нормална тъкан. Нямаме право да говорим за рязко повишаване на пролиферативната активност на туморните клетки, тъй като нормалната тъкан може и пролиферира по време на регенерацията по-интензивно, отколкото туморът расте.

Пул от непролифериращи клетки . Представен от два вида клетки. От една страна, това са клетки, способни да се делят, но са напуснали клетъчния цикъл и са навлезли в G етапа 0 , или постнаталната фаза. Основният фактор, определящ появата на тези клетки в туморите, е недостатъчното кръвоснабдяване, което води до хипоксия. Стромата на туморите расте по-бавно от паренхима. Тъй като туморите растат, те превъзхождат собственото си кръвоснабдяване, което води до намаляване на пролиферативния пул. От друга страна, пулът от непролифериращи клетки е представен от зреещи клетки, т.е. Някои туморни клетки са способни на съзряване и узряване до зрели клетъчни форми. Въпреки това, по време на нормална пролиферация във възрастен организъм при липса на регенерация, има равновесие между делящи се и зреещи клетки. В това състояние 50% от клетките, образувани по време на деленето, се диференцират, което означава, че губят способността си да се възпроизвеждат. При туморите пулът от зреещи клетки намалява, т.е. По-малко от 50% от клетките се диференцират, което е предпоставка за прогресивен растеж. Механизмът на това разстройство остава неясен.

Пул от изгубени клетки.Феноменът на клетъчна загуба при тумори е известен отдавна, той се определя от три различни процеса: клетъчна смърт, метастази, узряване и десквамация на клетките (по-характерно за тумори на стомашно-чревния тракт и кожата). Очевидно за повечето тумори основният механизъм на загуба на клетки е клетъчната смърт. При тумори може да протича по два начина: 1) при наличие на зона на некроза, клетките непрекъснато умират на границата на тази зона, което води до увеличаване на количеството на некротичния материал; 2) смърт на изолирани клетки далеч от зоната на некроза. Четири основни механизма могат да доведат до клетъчна смърт:

1) вътрешни дефекти на туморни клетки, т.е. дефекти на клетъчната ДНК;

2) съзряване на клетки в резултат на запазване в тумори на процес, характерен за нормалните тъкани; 3) недостатъчност на кръвоснабдяването в резултат на изоставането на съдовия растеж от туморния растеж (най-важният механизъм на клетъчна смърт в тумори); 4) имунно унищожаване на туморни клетки.

Състоянието на горните групи от клетки, които изграждат тумора, определя прогресията на тумора. Законите на тази туморна прогресия са формулирани през 1949 г. от L. Foulds като шест правила за развитие на необратими качествени промени в тумора, водещи до натрупване на злокачествено заболяване (злокачествено заболяване).

Правило 1. Туморите възникват независимо един от друг (процесите на злокачествено заболяване протичат независимо един от друг в различни тумори на едно и също животно).

Правило 2. Прогресията при този тумор не зависи от динамиката на процеса в други тумори на същия организъм.

Правило 3. Процесите на злокачествено заболяване не зависят от растежа на туморите

Бележки:

а) по време на първичната проява туморът може да бъде в различен стадий на злокачествено заболяване; б) необратими качествени промени, които настъпват в

тумори, не зависят от размера на тумора.

Правило 4. Туморната прогресия може да настъпи както постепенно, така и периодично, внезапно.

Правило 5. Прогресията на тумора (или промените в свойствата на тумора) се извършва в една (алтернативна) посока.

Правило 6. Туморната прогресия не винаги достига крайната си точка по време на живота на гостоприемника.

От всичко казано по-горе следва, че туморната прогресия е свързана с непрекъснатото делене на туморните клетки, в процеса на

Това води до появата на клетки, които се различават по своите свойства от първоначалните туморни клетки. На първо място, това се отнася до биохимични промени в туморната клетка: не толкова нови биохимични реакции или процеси възникват в тумора, а по-скоро промяна в съотношението между процесите, протичащи в клетките на нормалната, непроменена тъкан.

В туморните клетки се наблюдава намаляване на дихателните процеси (според Ото Варбург, 1955 г., нарушеното дишане е в основата на туморната трансформация на клетката). Енергийният дефицит в резултат на намаленото дишане принуждава клетката по някакъв начин да попълни загубите на енергия. Това води до активиране на аеробна и анаеробна гликолиза. Причините за увеличаване на интензивността на гликолизата са повишаване на хексокиназната активност и липсата на цитоплазмена глицерофосфат дехидрогеназа. Смята се, че около 50% от енергийните нужди на туморните клетки се задоволяват чрез гликолиза. Образуването на продукти от гликолиза (млечна киселина) в туморната тъкан причинява ацидоза. Разграждането на глюкозата в клетката също се извършва по пътя на пентозофосфата. Окислителните реакции в клетката водят до разграждане на мастни киселини и аминокиселини. В тумора рязко се повишава активността на анаболните ензими на метаболизма на нуклеиновите киселини, което показва увеличаване на техния синтез.

Повечето туморни клетки пролиферират. Поради повишената клетъчна пролиферация се увеличава протеиновият синтез. Въпреки това, в туморната клетка, в допълнение към обичайните клетъчни протеини, започват да се синтезират нови протеини, които липсват в нормалната оригинална тъкан; това е следствие дедиференциациятуморните леви клетки, по свойствата си те започват да се доближават до ембрионалните клетки и прекурсорните клетки. Тумор-специфичните протеини са подобни на ембрионалните протеини. Определянето им е важно за ранната диагностика на злокачествените новообразувания. Като пример можем да цитираме подчертания Ю.С. Татаринов и Г.И. Abelev е фетопротеин, който не се открива в кръвния серум на здрави възрастни, но се открива с голяма консистенция при някои форми на рак на черния дроб, както и при прекомерна регенерация на черния дроб в условия на увреждане. Ефективността на предложената от тях реакция беше потвърдена от тестове от СЗО. Друг протеин, изолиран от Yu.S. Татарин е трофобластен 1-гликопротеин, чийто повишен синтез се наблюдава при тумори и бременност. Определянето на карциноембрионални бели е от голямо диагностично значение.

ков с различно молекулно тегло, карциноембрионален антиген и др.

В същото време нарушението на структурата на ДНК води до факта, че клетката губи способността си да синтезира някои протеини, които синтезира при нормални условия. И тъй като ензимите са протеини, клетката губи редица специфични ензими и, като следствие, редица специфични функции. На свой ред, това води до подравняване или изравняване на ензимния спектър на различни клетки, които изграждат тумора. Туморните клетки имат относително равномерен ензимен спектър, което е отражение на тяхната дедиференциация.

Възможно е да се идентифицират редица свойства, специфични за туморите и техните съставни клетки.

1. Неконтролирана клетъчна пролиферация. Това свойство е неразделна характеристика на всеки тумор. Туморът се развива за сметка на ресурсите на тялото и с прякото участие на хуморални фактори организъм гостоприемник, но този растеж не е причинен или обусловен от неговите нужди; напротив, развитието на тумор не само не поддържа хомеостазата на тялото, но има и постоянна тенденция да я нарушава. Това означава, че под неконтролиран растеж разбират растеж, който не се определя от нуждите на тялото. В същото време локалните и системните ограничаващи фактори могат да повлияят на тумора като цяло, да забавят темпа на растеж и да определят броя на клетките, които пролиферират в него. Забавянето на растежа на тумора може да се случи и по пътя на нарастващото разрушаване на туморните клетки (както например при хепатомите на мишки и плъхове, които губят до 90% от разделените клетки по време на всеки митотичен цикъл). Днес вече нямаме право да говорим, както нашите предшественици 10–20 преди години, че туморните клетки изобщо не са чувствителни към регулаторни стимули и влияния. Така доскоро се смяташе, че туморните клетки напълно губят способността си да се подлагат на контактно инхибиране, т.е. не реагират на ограничаващото деленето влияние на съседните клетки (деляща се клетка при контакт със съседна клетка при нормални условия спира да се дели). Оказа се, че туморната клетка все още запазва способността си да претърпи контактно инхибиране, само че ефектът настъпва, когато концентрацията на клетките е по-висока от нормалната и когато туморната клетка влезе в контакт с нормалните клетки.

Туморната клетка също се подчинява на инхибиращото пролиферацията действие на инхибиторите на пролиферацията, образувани от зрели клетки (например цитокини и регулатори с ниско молекулно тегло). Влияят на туморния растеж и cAMP, cGMP, простагландини: cGMP

стимулира клетъчната пролиферация, докато cAMP го инхибира. В тумора балансът се измества към cGMP. Простагландините влияят върху пролиферацията на туморните клетки чрез промяна на концентрацията на циклични нуклеотиди в клетката. И накрая, растежът на тумора може да бъде повлиян от серумни растежни фактори, които се наричат ​​поетини, различни метаболити, доставяни на тумора от кръвта.

Пролиферацията на туморните клетки е силно повлияна от клетките и междуклетъчното вещество, които формират основата на „микросредата“ на тумора. Така тумор, който расте бавно на едно място на тялото, когато се трансплантира на друго място, започва да расте бързо. Например, доброкачествен папилом на Шуп на заек, когато се трансплантира на същото животно, но в други части на тялото (мускули, черен дроб, далак, стомах, под кожата), се превръща в силно злокачествен тумор, който, инфилтрирайки се и унищожаване на съседни тъкани, за кратко време води до смърт на тялото.

В човешката патология има етапи, когато клетките на лигавицата навлизат в хранопровода и се вкореняват в него. Такава "дистопична" тъкан има тенденция да образува тумори.

Туморните клетки обаче губят горната „граница” на броя на деленията си (т.нар. Highflick limit). Нормалните клетки се делят до определена максимална граница (при бозайници в условия на клетъчна култура - до 30-50 деления), след което умират. Туморните клетки придобиват способността за безкрайно делене. Резултатът от това явление е обезсмъртяването („безсмъртието“) на даден клетъчен клонинг (с ограничен живот на всяка отделна клетка, която го съставя).

Следователно, нерегулираният растеж трябва да се счита за основна характеристика на всеки тумор, докато всички следващи характеристики, които ще бъдат обсъдени, са вторични - резултат от прогресия на тумора.

2. Анаплазия (от гръцки ana - обратно, противоположно и plasis - образуване), катаплазия. Много автори смятат, че анаплазията или намаляването на нивото на тъканна диференциация (морфологични и биохимични характеристики) след нейната неопластична трансформация е характерна черта на злокачествен тумор. Туморните клетки губят способността, характерна за нормалните клетки, да образуват специфични тъканни структури и да произвеждат специфични вещества. Катаплазията е сложен феномен и не може да се обясни само със запазването на характеристиките на незрялост, съответстващи на етапа на клетъчната онтогенеза, на който е била изпреварена от непластична трансформация. Този процес засяга тумора

клетки не в същата степен, което често води до клетки, които нямат двойници в нормалната тъкан. В такива клетки има мозайка от запазени и загубени характеристики на клетки с дадено ниво на зрялост.

3. Атипия. Анаплазията е свързана с атипизъм (от гръцки а - отричане и typos - примерен, типичен) на туморни клетки. Има няколко вида атипия.

Атипично размножаване, причинено от споменатия по-горе нерегулиран клетъчен растеж и загуба на горната граница или „лимит” на броя на техните деления.

Атипия на диференциация, проявяваща се в частично или пълно инхибиране на узряването на клетките.

Морфологична атипия, която е разделена на клетъчна и тъканна. При злокачествените клетки има значителна вариабилност в размера и формата на клетките, размера и броя на отделните клетъчни органели, съдържанието на ДНК в клетките, формата

И брой хромозоми. При злокачествените тумори, наред с клетъчната атипия, възниква тъканен атипизъм, който се изразява в това, че в сравнение с нормалните тъкани, злокачествените тумори имат различна форма и размер на тъканните структури. Например, размерът и формата на жлезистите клетки в тумори от аденокарциноми на жлезистата тъкан се различават рязко от оригиналните нормални тъкани. Тъканният атипизъм без клетъчен атипизъм е характерен само за доброкачествени тумори.

Метаболитна и енергийна атипия, която включва: интензивен синтез на онкопротеини („тумор-продуциращи” или „туморни” протеини); намален синтез и съдържание на хистони (транскрипционни супресорни протеини); образование, което не е характерно за зрелите

клетки от ембрионални протеини (включително фетопротеин); промяна на метода на ресинтеза на АТФ; появата на субстратни „капани“, които се проявяват чрез повишено усвояване и потребление на глюкоза за производство на енергия, аминокиселини за изграждането на цитоплазмата, холестерол за изграждане на клетъчните мембрани, както и -токоферол и други антиоксиданти за защита срещу свободни радикали и стабилизиране на мембраните; намаляване на концентрацията на вътреклетъчния месинджър cAMP в клетката.

Физикохимична атипия, която се свежда до увеличаване на съдържанието на вода и калиеви йони в туморните клетки на фона на намаляване на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони. В същото време увеличаването на водното съдържание улеснява дифузията на метаболитни субстрати

вътре в клетките и нейните продукти навън; намаляването на съдържанието на Ca2 + намалява междуклетъчната адхезия, а повишаването на концентрацията на K + предотвратява развитието на вътреклетъчна ацидоза, причинена от повишена гликолиза и натрупване на млечна киселина в периферната, нарастваща зона на тумора, тъй като има интензивно освобождаване на K + и протеин от разлагащи се структури.

Функционална атипия, характеризираща се с пълна или частична загуба на способността на туморните клетки да произвеждат специфични продукти (хормони, секрети, влакна); или неадекватно, неподходящо увеличение на това производство (например, увеличаване на синтеза на инсулин от инсулинома, тумор от клетките на панкреатичните острови на Лангерханс); или "извращение" на отбелязаната функция (синтез от туморни клетки на рак на гърдата на хормона на щитовидната жлеза - калциотонин или синтез от туморни клетки на рак на белия дроб на хормони на предния лоб на хипофизната жлеза - адренокортикотропен хормон, антидиуретичен хормон и др.) . Функционалният атипизъм обикновено се свързва с биохимичен атипизъм.

Антигенен атипизъм, който се проявява в антигенно опростяване или, обратно, в появата на нови антигени. В първия случай има загуба от туморни клетки на антигени, присъстващи в първоначалните нормални клетки (например загуба на орган-специфичен чернодробен h-антиген от туморни хепатоцити), а в

вторият е появата на нови антигени (например -фетопротеин).

Нетипично "взаимодействие" на туморните клетки с тялото, което се състои в това, че клетките не участват в координираната взаимосвързана дейност на органите и тъканите на тялото, а напротив, нарушават тази хармония. Например, комбинация от имуносупресия, намаляване на антитуморната резистентност и потенциране на туморния растеж от имунната система води до „бягство“ на туморните клетки от системата за имунно наблюдение. Секреция на хормони и други биологично активни вещества от туморните клетки, лишаване на организма от незаменими аминокиселини, антиоксиданти, стрес ефект на тумора и др. влоши ситуацията.

4. Инвазивност и деструктивен растеж. Способността на туморните клетки да растат (инвазивност) в околните здрави тъкани (деструктивен растеж) и да ги унищожават е характерно свойство на всички тумори. Туморът индуцира растежа на съединителната тъкан и това води до образуването на подлежащата туморна строма, един вид "матрица", без която развитието на тумора е невъзможно. Нови клетки

баня от съединителна тъкан, от своя страна, стимулират пролиферацията на туморни клетки, които прорастват в нея, освобождавайки някои биологично активни вещества. Свойствата на инвазивност, строго погледнато, са неспецифични за злокачествените тумори. Подобни процеси могат да се наблюдават при нормални възпалителни реакции.

Инфилтриращият туморен растеж води до разрушаване на нормалната тъкан в съседство с тумора. Неговият механизъм е свързан с освобождаването на протеолитични ензими (колагеназа, катепсин В и др.), освобождаването на токсични вещества и конкуренцията с нормалните клетки за енергия и пластичен материал (по-специално глюкоза).

5. Хромозомни аномалии. Те често се намират в туморните клетки и могат да бъдат един от механизмите за прогресия на тумора.

6. Метастази(от гръцки meta - среда, statis - положение). Разпространението на туморни клетки чрез отделяне от основния фокус е основната характеристика на злокачествените тумори. Обикновено активността на туморната клетка не завършва в първичния тумор; рано или късно туморните клетки мигрират от компактната маса на първичния тумор, транспортират се с кръв или лимфа и се установяват някъде в лимфен възел или друга тъкан. Има редица причини за миграцията.

Важна причина за разпръскването е обикновената липса на пространство (пренаселеността води до миграция): вътрешното налягане в първичния тумор продължава да се увеличава, докато клетките не започнат да се изтласкват от него.

Клетките, навлизащи в митоза, стават закръглени и до голяма степен губят връзки с околните клетки, отчасти поради нарушаване на нормалната експресия на клетъчни адхезионни молекули. Тъй като в тумора се делят едновременно значителен брой клетки, техните контакти в дадена малка област отслабват и такива клетки могат да изпаднат от общата маса по-лесно от нормалните.

С напредването на туморните клетки те все повече придобиват способността да растат автономно, което ги кара да се отделят от тумора.

Разграничават се следните пътища на метастази: лимфогенен, хематогенен, хематолимфогенен, "кухинен" (прехвърляне на туморни клетки чрез течности в телесни кухини, например гръбначно-мозъчна течност), имплантация (директен преход на туморни клетки от повърхността на тумора към повърхност на тъкан или орган).

Дали туморът ще метастазира и ако да, кога, се определя от свойствата на туморните клетки и тяхната непосредствена среда. Въпреки това, организмът гостоприемник играе важна роля при определянето къде ще мигрира освободената клетка, къде ще се установи и кога ще образува зрял тумор. Клиницистите и експериментаторите отдавна отбелязват, че метастазите в тялото се разпространяват неравномерно, като очевидно се отдава предпочитание на определени тъкани. По този начин далакът почти винаги избягва тази съдба, докато черният дроб, белите дробове и лимфните възли са предпочитани места за установяване на метастатични клетки. Пристрастяването на някои туморни клетки към определени органи понякога достига крайно изразено. Например, мишият меланом е описан със специален афинитет към белодробната тъкан. Когато такъв меланом беше трансплантиран в мишка, в чиято лапа преди това беше имплантирана белодробна тъкан, меланомът растеше само в белодробната тъкан, както в имплантираната област, така и в нормалния бял дроб на животното.

В някои случаи туморните метастази започват толкова рано и с такъв първичен тумор, че изпреварват растежа си и всички симптоми на заболяването са причинени от метастази. Дори при аутопсия понякога е невъзможно да се открие първичният източник на метастази сред много туморни огнища.

Самият факт на наличието на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове не предопределя развитието на метастази. Има много случаи, когато на определен етап от заболяването, най-често под въздействието на лечението, те изчезват от кръвта и метастазите не се развиват. Повечето туморни клетки, циркулиращи в съдовото легло, умират след определен период от време. Друга част от клетките умират под въздействието на антитела, лимфоцити и макрофаги. И само най-малката част от тях намира благоприятни условия за своето съществуване и размножаване.

Метастазите се разграничават между органни, регионални и далечни. Интраорганните метастази са туморни клетки, които са се отделили, установили са се в тъканите на същия орган, в който е нараснал туморът, и са получили вторичен растеж. Най-често такива метастази възникват по лимфогенен път. Регионалните метастази са тези, които се намират в лимфните възли близо до органа, в който е нараснал туморът. В началните етапи на туморния растеж лимфните възли реагират с нарастваща хиперплазия на лимфоидната тъкан и ретикуларните клетъчни елементи. Сенсибилизираните лимфоидни клетки мигрират от регионалните лимфни възли към по-отдалечени с развитието на туморния процес.

С развитието на метастази в лимфните възли, пролиферативните и хиперпластичните процеси в тях намаляват, настъпва дегенерация на клетъчните елементи на лимфните възли и пролиферация на туморни клетки. Лимфните възли се увеличават. Отдалечените метастази означават дисеминация или генерализация на туморния процес и са извън обсега на радикално терапевтично действие.

7. Повторение(от латински recedivas - връщане; повторно развитие на болестта). Основава се на: а) непълно отстраняване на туморни клетки по време на лечението, б) имплантиране на туморни клетки в околната нормална тъкан, в) трансфер на онкогени в нормални клетки.

Изброените свойства на туморите определят характеристиките на туморния растеж и протичането на туморното заболяване. В клиниката е обичайно да се разграничават два вида туморен растеж: доброкачествен и злокачествен, които имат следните свойства.

За доброкачествен растежОбикновено се характеризира с бавен растеж на тумора с тъканна експанзия, липса на метастази, запазване на структурата на оригиналната тъкан, ниска митотична активност на клетките и преобладаване на тъканна атипия.

За злокачествен растежОбикновено се характеризира с бърз растеж с разрушаване на оригиналната тъкан и дълбоко проникване в околните тъкани, чести метастази, значителна загуба на структурата на оригиналната тъкан, висока митотична и амитотична активност на клетките и преобладаване на клетъчна атипия.

Едно просто изброяване на характеристиките на доброкачествения и злокачествен растеж показва условността на такова разделение на тумори. Тумор, характеризиращ се с доброкачествен растеж и локализиран в жизненоважни органи, представлява не по-малка, ако не и по-голяма опасност за тялото от злокачествен тумор, локализиран далеч от жизненоважни органи. Освен това доброкачествените тумори, особено тези от епителен произход, могат да станат злокачествени. Често е възможно да се проследи злокачествеността на доброкачествени образувания при хора.

От гледна точка на механизмите на прогресия на тумора, доброкачественият растеж (т.е. доброкачествен тумор) е етап от тази прогресия. Не може да се твърди, че доброкачественият тумор във всички случаи служи като задължителен етап от развитието на злокачествен тумор, но несъмненият факт, че това се случва често, оправдава идеята за доброкачествен тумор като една от началните фази на прогресия. Известно е, че туморите

през целия живот на тялото не стават злокачествени. По правило това са много бавно растящи тумори и е възможно тяхното злокачествено образуване да изисква време, надхвърлящо очакваната продължителност на живота на организма.

Принципи на класификация на туморите

Според клиничното протичане всички тумори се разделят на доброкачествени и злокачествени.

Според хистогенетичния принцип, който се основава на определяне дали туморът принадлежи към специфичен тъканен източник на развитие, туморите се разграничават:

епителна тъкан;

съединителната тъкан;

мускулна тъкан;

меланин-образуваща тъкан;

нервна система и мембрани на мозъка;

кръвоносни системи;

тератом.

Според хистологичния принцип, който се основава на тежестта на атипията, се разграничават зрели тумори (с преобладаване на тъканна атипия) и незрели (с преобладаване на клетъчна атипия).

Въз основа на онкологичния принцип туморите се характеризират според Международната класификация на болестите.

В зависимост от разпространението на процеса се вземат предвид характеристиките на първичната лезия, метастазите в лимфните възли и далечните метастази. Използва се международната система TNM, където Т (тумор)

– характеристика на тумора, N (nodus) – наличие на метастази в лимфните възли, M (metastasis) – наличие на далечни метастази.

Имунната система и туморния растеж

Туморните клетки променят своя антигенен състав, което е показано многократно (по-специално в трудовете на академик Л. А. Зилбер, който основава първата научна лаборатория по туморна имунология у нас през 50-те години на 20 век). Следователно процесът неизбежно трябва да включва имунната система, една от най-важните функции на която е цензурата, т.е. идентифициране и унищожаване на „чужди“ в тялото. Туморните клетки, които са променили своя антигенен състав, представляват това „чуждо“, което трябва да бъде унищожено

ну. Туморната трансформация се случва постоянно и относително често през целия живот, но имунните механизми елиминират или потискат пролиферацията на туморните клетки.

Имунохистохимичният анализ на тъканни срезове на различни човешки и животински тумори показва, че те често са инфилтрирани от клетки на имунната система. Установено е, че при наличие на Т лимфоцити, NK клетки или миелоидни дендритни клетки в тумора, прогнозата е значително по-добра. Например, петгодишната преживяемост при пациенти с рак на яйчниците в случай на откриване на Т-лимфоцити в тумор, отстранен по време на операция, е 38%, а при липса на Т-лимфоцитна инфилтрация на тумора е само 4,5%. При пациенти с рак на стомаха същият показател за туморна инфилтрация от NK клетки или дендритни клетки е съответно 75% и 78%, а при ниска инфилтрация на тези клетки съответно 50% и 43%.

Обикновено има две групи механизми на противотуморен имунитет: естествена резистентност и развитие на имунен отговор.

Водещата роля в механизмите на естествената резистентност принадлежи на NK клетките, както и на активираните макрофаги и гранулоцити. Тези клетки имат естествена и зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност спрямо туморните клетки. Поради факта, че проявата на този ефект не изисква продължителна диференциация и антиген-зависима пролиферация на съответните клетки, механизмите на естествената резистентност образуват първия ешелон на противотуморната защита на организма, тъй като те винаги се включват в него незабавно. .

Основна роля в елиминирането на туморните клетки по време на развитието на имунния отговор играят ефекторните Т-лимфоцити, които образуват втория ешелон на защитата. Трябва да се подчертае, че за развитието на имунен отговор, водещ до увеличаване на броя на цитотоксичните Т-лимфоцити (синоним: Т-лимфоцити убийци) и Т-ефекторите на свръхчувствителност от забавен тип (синоним: активиран провъзпалителен Th1 лимфоцити), отнема от 4 до 12 дни. Това се дължи на процесите на активиране, пролиферация и диференциация на клетките на съответните Т-лимфоцитни клонове. Въпреки продължителността на развитие на имунния отговор, именно този отговор осигурява втория ешелон на защитата на организма. Последното, поради високата специфичност на рецепторите за разпознаване на антигени на Т-лимфоцитите, значително увеличение (хиляди до стотици хиляди пъти) на броя на клетките на съответните клонове в резултат на пролиферация и диференциация

цитиране на предшественици, много по-селективно и ефективно. По аналогия с действащите в момента оръжейни системи на армиите на различни страни, механизмите на естествена устойчивост могат да бъдат сравнени с танковите армии, а ефекторните Т-лимфоцити могат да бъдат сравнени с високоточни космически оръжия.

Наред с увеличаването на броя на ефекторните Т-лимфоцити и тяхното активиране по време на развитието на имунен отговор към туморни антигени, в резултат на взаимодействието на Т- и В-лимфоцити, клонално активиране, пролиферация и диференциация на В-лимфоцити в плазмени клетки, произвеждащи възникват антитела. Последните в повечето случаи не инхибират растежа на туморите, а напротив, те могат да засилят растежа им (феноменът на имунологично усилване, свързан с "екранирането" на туморните антигени). В същото време антителата могат да участват в антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност. Туморните клетки с фиксирани върху тях IgG антитела се разпознават чрез рецептора за Fc фрагмента на IgG (Fc RIII, CD16) от NK клетките. При липса на сигнал от инхибиторния рецептор на убиеца (в случай на едновременно намаляване на експресията на молекули на хистосъвместимост от клас I от туморни клетки в резултат на тяхната трансформация), NK клетките лизират целевата клетка, покрита с антитела. Антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност може също да включва естествени антитела, които присъстват в тялото в нисък титър преди контакт със съответния антиген, т.е. преди развитието на имунен отговор. Образуването на естествени антитела е следствие от спонтанната диференциация на съответните клонове на В-лимфоцити.

За развитието на клетъчно-медииран имунен отговор е необходимо пълно представяне на антигенни пептиди в комплекс с молекули на главния комплекс за хистосъвместимост I (за цитотоксични Т лимфоцити) и клас II (за Th1 лимфоцити) и допълнителни костимулиращи сигнали (по-специално сигнали включващи CD80/CD86). Т-лимфоцитите получават този набор от сигнали чрез взаимодействие с професионални антиген-представящи клетки (дендритни клетки и макрофаги). Следователно, за развитието на имунен отговор е необходима туморна инфилтрация не само с Т-лимфоцити, но и с дендритни и NK клетки. Активираните NK клетки лизират туморни клетки, които експресират лиганди за рецептори, активиращи убийци, и имат намалена експресия на молекули на основния комплекс на хистосъвместимост от клас I (последните действат като лиганд за рецептори, инхибиращи убийци). Активирането на NK клетки също води до секреция на IFN-, TNF-,

гранулоцит-моноцит колония стимулиращ фактор (GM-CSF), хемокини. На свой ред тези цитокини активират дендритни клетки, които мигрират към регионалните лимфни възли и предизвикват развитието на имунен отговор.

При нормално функциониране на имунната система вероятността за оцеляване на единични трансформирани клетки в тялото е много ниска. Той се увеличава при някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с дисфункция на естествените резистентни ефектори, излагане на имуносупресивни лекарства и стареене. Експозициите, които потискат имунната система, насърчават развитието на тумори и обратно. Самият тумор има изразен имуносупресивен ефект и рязко инхибира имуногенезата. Това действие се осъществява чрез синтеза на цитокини (IL-10, трансформиращ растежен фактор-), нискомолекулни медиатори (простагландини), активиране на CD4+ CD25+ FOXP3+ регулаторни Т-лимфоцити. Експериментално е доказана възможността за директен цитотоксичен ефект на туморните клетки върху клетките на имунната система. Като се има предвид горното, нормализирането на функциите на имунната система при тумори е необходим компонент в комплексното патогенетично лечение.

Лечението, в зависимост от вида на тумора, неговия размер, разпространение и наличието или липсата на метастази, включва операция, химиотерапия и лъчетерапия, които сами по себе си могат да имат имуносупресивен ефект. Корекцията на функциите на имунната система с имуномодулатори трябва да се извършва само след края на лъчетерапията и / или химиотерапията (опасността от развитие на лекарствено индуциран имунологичен толеранс към туморни антигени в резултат на унищожаване на антитуморни клонове на Т- лимфоцити, когато тяхната пролиферация е активирана преди прилагане на цитостатици). При липса на последваща химиотерапия или лъчева терапия, използването на имуномодулатори в ранния следоперативен период (например миелопиден лимфотропен, имунофан, полиоксидоний) може значително да намали броя на следоперативните усложнения.

Понастоящем подходите за имунотерапия на неоплазми се развиват интензивно. Тестват се методи за активна специфична имунотерапия (прилагане на ваксини от туморни клетки, техни екстракти, пречистени или рекомбинантни туморни антигени); активна неспецифична имунотерапия (прилагане на BCG ваксина, ваксина на основата на Corynebacterium parvum и други микроорганизми за получаване на адювантен ефект и преминаване

Министерство на образованието на Руската федерация

Пензенски държавен университет

Медицински институт

Катедра по хирургия

Глава Катедра доктор на медицинските науки

„Системно възпалителен отговор»

Изпълнил: студент 5 курс

Проверява: д.ф.н., ст.н.с

Пенза

Планирайте

1. Система за функционален компютърен мониторинг при диагностициране на състояния, които „застрашават“ развитието на синдром на системен възпалителен отговор

2. Изводи и анализ

Литература

1. Система за функционален компютърен мониторинг при диагностициране на състояния, които „застрашават“ развитието на синдром на системен възпалителен отговор

Успешното лечение на синдрома на системния възпалителен отговор и сепсиса като една от неговите форми трябва да се основава преди всичко на ранна диагностика. Като правило, лечението на напреднали състояния, които са се проявили в пълна клинична картина, за съжаление е неефективно и води предимно до неблагоприятни резултати. Тази ситуация отдавна е добре позната на практикуващите лекари, но методите за ранна диагностика на „заплашителни“ състояния и тяхната превенция все още нямат практическа реализация. Стратегията и тактиката на ранната превантивна терапия, тоест кои пациенти, какви лекарства, в каква доза и за какъв период трябва да бъдат предписани - това се решава по различен начин във всяка лечебна институция и най-често от всеки повече или по-малко опитен лекар. По този начин идентифицирането на ранни, по-скоро дори заплашителни признаци за развитие на усложнения е много важна задача в практическо отношение.

Използването на критериите на системата за функционален компютърен мониторинг ни позволява да идентифицираме редица моменти в динамиката на клиничния курс, които могат да станат решаващи при определяне на основните тенденции в развитието на събитията в посттравматичния период. Както вече беше подчертано в четвърта глава, по време на патофизиологичната характеристика на идентифицираните клъстери беше възможно да се идентифицира клъстер на „метаболитен дисбаланс“, при който все още няма видима декомпенсация на жизнените функции, но очевидно всички предпоставки за това вече се създава.

Основният от тях е прогресирането на анаеробния характер на енергийния синтез в тялото, което е изключително неблагоприятно енергийно (в сравнение с аеробното) и води до натрупване на неокислени продукти. В основата на това явление, както вече беше отбелязано, има няколко механизма. Най-вероятно е блокиране (от ендотоксини) на вътреклетъчните механизми на кислород-зависимия синтез на енергия - цикъла на трикарбоксилната киселина. Използването на система за функционален мониторинг прави възможно диагностицирането на признаци на този патофизиологичен профил във възможно най-ранен момент.

Проучване, използващо критериите за функционален компютърен мониторинг на наблюдения с развит синдром на системен възпалителен отговор и сепсис, позволи да се определи, че от 53 наблюдения със SIRS, в 43 (което съответства на 81%) те се намират в „метаболитен дисбаланс“ профилна зона - клъстер B (т.е. разстоянието от центъра на конкретно наблюдение до центъра на клъстер B в този момент е минимално). По този начин зоната, в която разстоянието до клъстер B е минимално, дори при липса на клинични признаци на SIRS, може да се счита за вид „рискова зона“ за развитието на този синдром. Вероятно може да се предположи, че развитието на клинични признаци на синдром на системен възпалителен отговор възниква на фона на метаболитни нарушения, характерни за патофизиологичния профил на "метаболитен дисбаланс". Състоянието на пациентите, както показва клиничният анализ, се характеризира с нестабилност на основните патофизиологични критерии и е придружено от бърза динамика на изследваните параметри.

В такава ситуация функционалната компютърна система за наблюдение става особено необходима. Ефективността на използването му е ясно демонстрирана чрез следния клиничен пример.

Раненият С., на 17 години, на 23 март 1991 г. е приет в спешното отделение на клиниката по военно-полева хирургия 1 час след получаване на няколко огнестрелни рани. По пътя екипът на Бърза помощ приложи венозно: полиглюкин - 400 мл, дисол - 400 мл. атропин сулфат - 0,7 ml, преднизолон 90 mg. калипсол - 100 мг.

При предварителния преглед е установена проникваща рана с увреждане на коремните органи и продължаващ интраабдоминален кръвоизлив. При спешна лапаротомия в коремната кухина са открити до 500 ml кръв с голямо количество фекално съдържание, чревните бримки са хиперемирани. По време на одита на коремните органи, проходна и проникваща рана на сигмоидното дебело черво, напречно дебело черво, множество проникващи рани на йеюнума (пет рани на площ от 10 cm), проходна и проникваща рана на антрума на стомаха, проходна рана на десния дял на черния дроб, проходна рана на жлъчния мехур и куполите на диафрагмата.

Раните на напречното дебело черво и стомаха са зашити, участък от йеюнума е резециран с анастомоза от край до край, направена е холецистостомия и са зашити рани на черния дроб и купола на диафрагмата. Част от сигмоидното дебело черво с дупки от куршуми е открита в лявата илиачна област под формата на двуцев неестествен анус. За декомпресия на напречното дебело черво е приложена цекостомия. Произведена интубация на тънките черва назогастроинтестинална сонда.

Следоперативната диагноза е формулирана по следния начин: „Множествени съчетани слепи огнестрелни рани на таз, корем, гръден кош, ляв горен крайник. Проходна огнестрелна рана на лявата предмишница, сляпа торакоабдоминална огнестрелна рана с увреждане на черния дроб, жлъчния мехур, стомаха, йеюнума, напречното дебело черво и сигмоидното черво, купола на диафрагмата. Продължаващо интраабдоминално кървене, дифузен фекален перитонит, реактивна фаза. Алкохолна интоксикация. Травматичен шок 1 степен.

След приключване на операцията, продължила шест часа, поради нестабилното състояние на пострадалия по време на оперативната интервенция са извършени езофагоскопия, торакоскопия и перикардиоцентеза. Куршумът е изваден от перикардната кухина. Общо пациентът е бил под анестезия в операционната 12 часа. За да се предотврати инфекция на раната, раненият се инжектира с разтвор на метрагил 100 ml 2 пъти на ден, ампицилин натриева сол 1 милион единици. 4 пъти на ден интравенозно. При такава тежка травма - ISS=36. Извършена е изкуствена вентилация на белите дробове с помощта на апарат "Фаза-5", продължава интензивна терапия, включваща инфузия, кръвопреливане, симптоматична терапия, сърдечни гликозиди, камфорни препарати, кортикостероиди.

25.03.91 g един ден след прехвърлянето в интензивното отделение, пациентът е подложен на изследвания на критериите за SFCM, които впоследствие се извършват ежедневно до края на острия период. Цифрите показват последователността на изследването, а в скоби са онези клъстери, разстоянието до които по време на изследването е минимално. В три точки - 3. 4, 5 - са посочени дните на изследването и часът.

2. Изводи и анализ

Анализът на представената траектория показва, че към момента на първото изследване раненият е бил в състояние, максимално близко до профила на контролните стойности - разстояние до R = 3,95.

Оценка на хемодинамичните параметри: стабилно кръвно налягане в рамките на 120/60 - 120/80 mm Hg. Изкуство. Пулсът е 114 удара/мин, дихателната честота 25-30 в минута. Общ клиничен кръвен тест: Hb - 130 g/l. еритроцити - 4,7-10 12 k/l. хематокрит - 0,46 л/л. левкоцити - 7,2-10 4 k/l. пробождане - 30%. левкоцитен индекс на интоксикация - 7,3. телесната температура през целия период на наблюдение остава в рамките на 36,2-36,7 "C.

Между другото, в съответствие с решенията на „помирителната конференция“, в тази ситуация беше възможно да се постави диагноза системна възпалителна реакция, но ние вярваме, че в случаите на комбинирано увреждане такава диагноза изисква комбинация от и четирите критерия. Този подход се дължи на факта, че в случаите на тежко нараняване системният възпалителен отговор задължително присъства като компонент на нормалния отговор на тялото. Но когато се появи цялата му детайлна картина, този процес вероятно преминава от физиологичен към патологичен.

Анализът на биохимичните параметри показва, че почти всички параметри остават в нормални стойности (активността на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата е леко повишена). Общата инфузия беше 4,320 ml. Дневна диуреза - 2,2 литра без използване на диуретици. От първия ден след нараняването, за да се предотврати развитието на синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, пациентът започва да получава антикоагулантна терапия - хепарин и трентал. За лечение на перитонит и предотвратяване на прогресирането му се извършва дрениране на лимфния канал в първото интердигитално пространство на дорзума на стъпалото и започва антеградна ендолимфатична терапия, която включва хепарин, метрогил и ампицилин.

Минималното разстояние до профил R (профил на нормални стойности) през този период може да се тълкува като резултат от комплексните усилия на хирурзите и реаниматорите за стабилизиране на състоянието на този ранен, което не позволи патологичните процеси, появили се по време на увреждането да се развие напълно - перитонит, остра дихателна и сърдечна недостатъчност. В същото време очевидно е твърде рано да се счита, че всички трудности на посттравматичния период са зад гърба ни, както се вижда от високия резултат APACNE II от 10.

На втория ден след нараняването се определя рязко повишаване на сърдечната дейност с увеличаване на еднократната (LVSR_I = 98,85 g / m 2) и минутната (SI = 6,15 d / (min-m 2)) производителност, което е толкова характерно за хипердинамичния модел на реакция на стрес. Въз основа на тези данни може да се каже, че на втория ден е настъпило развитието на същата стресова реакция, която трябва да придружава нараняването. Според резултатите от теста се наблюдава леко намаляване на тежестта на изместване на левкоцитната формула вляво - броят на ивичните левкоцити намалява до 209 g. нивото на индекса на левкоцитна интоксикация намалява до 5,2. има понижение на интегралния показател за оценка на тежестта на състоянието - по скалата APACHE II той е равен на 1 бал. Сила на звука инфузионна терапияе планирано в количество 2800 мл. Въпреки това, на 15 часа, на фона на инфузионната терапия, беше регистрирано повишаване на телесната температура до 38,8 "C. Следователно (хипертермията се разглежда като реакция на трансфузията на инфузионната среда), беше решено да се откаже по-нататък По време на рентгеново изследване на 26 март 1991 г. пациентът е диагностициран с "наличие на течност в лявата плеврална кухина." На този фон от 7 часа сутринта на 27 март пациентът получава повишаване на кръвното налягане от 130 до 160 mm Hg. Оценката на резултатите от лабораторния контрол в 10 часа сутринта показа, че позицията на патофизиологичния профил (в системата на FCM критериите) на ранените към този момент се измества спрямо 10.00 часа на 26 март 1991 г. поради рязко увеличаване на метаболитните нарушения в зоната, най-близка до профила на „метаболитен дисбаланс.” От представената патофизиологична картина следва, че през този период ранените намаляват сърдечния дебит и напрежението на въглероден диоксид в венозна кръвартериовенозният кислороден градиент намалява.

Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу

Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.

Публикувано на http://www.allbest.ru/

Есе

СЪСсистемен възпалителен отговор.сепсис

Въведение

Терминът "сепсис" в значение, близко до сегашното разбиране, е използвано за първи път от Хипокт преди повече от две хиляди години. Този термин първоначално е означавал процеса на разпадане на тъканите, неизбежно придружен от гниене, болести и смърт.

Откритията на Луи Пастьор, един от основоположниците на микробиологията и имунологията, изиграха решаваща роля за прехода от емпиричен опит към научен подход в изследването на хирургичните инфекции. Оттогава проблемът за етиологията и патогенезата на хирургичните инфекции и сепсиса започва да се разглежда от гледна точка на връзката между макро- и микроорганизми.

В трудовете на изключителния руски патолог I.V. Давидовски ясно формулира идеята за водещата роля на реактивността на макроорганизма в патогенезата на сепсиса. Това, разбира се, беше прогресивна стъпка, насочваща клиницистите към рационална терапия, насочена, от една страна, към унищожаване на патогена, а от друга, към коригиране на дисфункцията на органите и системите на макроорганизма.

1. МодеренДанни за възпаление

Възпалението трябва да се разбира като универсална, филогенетично обусловена реакция на организма към увреждане.

Възпалението има адаптивен характер, причинено от реакцията на защитните механизми на организма към локално увреждане. Класически признаци на локално възпаление - хиперемия, локално повишаване на температурата, подуване, болка - са свързани с:

· морфо-функционално преструктуриране на ендотелните клетки на посткапилярните венули,

коагулация на кръвта в посткапилярните венули,

адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити,

активиране на комплемента

· кининогенеза,

разширяване на артериолите,

Дегранулация на мастоцитите.

Цитокиновата мрежа заема специално място сред възпалителните медиатори.

Контролиране на процесите на осъществяване на имунната и възпалителната реактивност

Основните производители на цитокини са Т-клетки и активирани макрофаги, както и в различна степен други видове левкоцити, ендотелни клетки на посткапилярни венули, тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат основно на мястото на възпалението и в отговорните лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества могат да активират макрофагите и тромбоцитите, да стимулират освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон.

Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, TNF, както и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворими рецептори за TNF, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия чрез поддържане на баланса в съотношението между про- и противовъзпалителните медиатори се създават предпоставки за зарастване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват:

· стрес реактивност на невроендокринната система,

· треска,

освобождаване на неутрофили в кръвообращението от съдовия и костния мозък

· повишена левкоцитопоеза в костния мозък,

хиперпродукция на протеини в острата фаза в черния дроб,

· развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушаване на пропускливостта и функцията на капилярния ендотел, иницииране на синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Общите ефекти, упражнявани от медиаторите, формират синдрома на системния възпалителен отговор (SIR).

Критериите за системна възпалителна реакция, характеризиращи реакцията на организма към локално тъканно разрушаване, са: СУЕ, С-реактивен протеин, системна температура, индекс на левкоцитна интоксикация и други показатели с различна чувствителност и специфичност.

На Консенсусната конференция на Американския колеж на лекарите по гръден кош и Дружеството по медицина за интензивна терапия, проведена в Чикаго през 1991 г. под ръководството на Роджър Боун, беше предложено критериите за системен възпалителен отговор на тялото да се разглеждат най-малко три от четирите унифицирани знака:

* пулс над 90 в минута;

* дихателна честота повече от 20 в минута;

* телесна температура над 38°C или под 36°C;

* броят на левкоцитите в периферната кръв е повече от 12x06 или по-малко

4x106 или броят на незрелите форми е повече от 10%.

Подходът, предложен от R. Bon за определяне на системния възпалителен отговор, предизвика нееднозначни реакции сред клиницистите - от пълно одобрение до категорично отричане. Годините, изминали от публикуването на решенията на Помирителната конференция, показаха, че въпреки многобройните критики към този подход към концепцията за системно възпаление, днес той остава единственият общопризнат и често използван.

2. кожаанизъм и структура на възпалението

сепсис Пастьор възпалителен хирургичен

Възпалението може да си представим като вземем основен модел, в който могат да бъдат разграничени пет основни връзки, участващи в развитието на възпалителния отговор:

· Активиране на системата за съсирване- според някои мнения, водещото звено при възпаление. С него се постига локална хемостаза, а активираният в нейния процес фактор на Хегеман (фактор 12) става централно звено в последващото развитие на възпалителния отговор.

· Тромбоцитна връзка на хемостазата- изпълнява същата биологична функция като коагулационните фактори - спира кървенето. Въпреки това, продуктите, освободени по време на активирането на тромбоцитите, като тромбоксан А2 и простагландини, поради техните вазоактивни свойства, играят критична роля в последващото развитие на възпаление.

· Мастни клетки, активирани от фактор XII и продукти за активиране на тромбоцитите, стимулират освобождаването на хистамин и други вазоактивни елементи. Хистаминът, действайки директно върху гладките мускули, ги отпуска и осигурява вазодилатация на микросъдовото легло, което води до увеличаване на пропускливостта на съдовата стена, увеличаване на общия кръвен поток през тази област, като същевременно намалява скоростта на кръвния поток .

· Активиране на каликреин-кининСистемата става възможна и благодарение на фактор XII, който осигурява превръщането на прекаликреин в каликренин, катализатор за синтеза на брадикинин, чието действие също е придружено от вазодилатация и повишаване на пропускливостта на съдовата стена.

· Активиране на системата на комплементавърви както по класически, така и по алтернативен път. Това води до създаване на условия за лизиране на клетъчните структури на микроорганизмите; в допълнение, активираните елементи на комплемента имат важни вазоактивни и хемоатрактантни свойства.

Най-важното общо свойство на тези пет различни индуктора на възпалителния отговор е тяхната интерактивност и взаимно подсилващ се ефект. Това означава, че когато някой от тях се появи в зоната на щетите, всички останали се активират.

Фази на възпаление.

Първата фаза на възпалението е фазата на индукция. Биологичният смисъл на действието на възпалителните активатори на този етап е да подготвят прехода към втората фаза на възпалението - фазата на активна фагоцитоза. За тази цел в междуклетъчното пространство на лезията се натрупват левкоцити, моноцити и макрофаги. Ендотелните клетки играят критична роля в този процес.

Когато ендотелът е увреден, ендотелните клетки се активират и NO синтетазата се синтезира максимално, което води до производство на азотен оксид и максимално разширяване на интактните съдове и бързото придвижване на левкоцитите и тромбоцитите към увредената област.

Втората фаза на възпаление (фагоцитоза) започва от момента, в който концентрацията на хемокини достигне критичното ниво, необходимо за създаване на подходяща концентрация на левкоцити. когато концентрацията на хемокини (протеин, който насърчава селективното натрупване на левкоцити в лезията) достигне критичното ниво, необходимо за създаване на подходяща концентрация на левкоцити.

Същността на тази фаза е миграцията на левкоцитите към мястото на увреждане, както и на моноцитите. Моноцитите достигат до мястото на нараняване, където се диференцират в две различни субпопулации: едната е предназначена за унищожаване на микроорганизми, а другата за фагоцитоза на некротична тъкан. Тъканните макрофаги обработват антигени и ги доставят до Т и В клетките, които участват в унищожаването на микроорганизмите.

В същото време, противовъзпалителните механизми се стартират едновременно с началото на възпалението. Те включват цитокини, които имат директен противовъзпалителен ефект: IL-4, IL-10 и IL-13. Експресия на рецепторни антагонисти, като IL-1 рецепторен антагонист, също се среща. Въпреки това, механизмите на прекратяване на възпалителния отговор все още не са напълно изяснени. Има мнение, че най-вероятно ключова роля за спиране на възпалителната реакция играе намаляването на активността на процесите, които са я причинили.

3. Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)

След въвеждането в клиничната практика на термините и концепциите, предложени на Консенсусната конференция от Р. Бон и съавтори през 1991 г., започва нов етап в изучаването на сепсиса, неговата патогенеза, принципите на диагностика и лечение. Дефиниран е унифициран набор от термини и понятия, фокусирани върху клиничните признаци. Въз основа на тях сега се появиха доста определени идеи за патогенезата на генерализираните възпалителни реакции. Водещите понятия бяха „възпаление“, „инфекция“, „сепсис“.

Развитието на синдрома на системния възпалителен отговор е свързано с нарушаване (пробив) на ограничителната функция на локалното възпаление и навлизането на провъзпалителни цитокини и възпалителни медиатори в системния кръвен поток.

Към днешна дата са известни многобройни групи медиатори, които действат като стимулатори на възпалителния процес и противовъзпалителна защита. Таблицата показва някои от тях.

Хипотезата на R. Bon и др. (1997) относно моделите на развитие на септичния процес, който понастоящем се приема като водещ, се основава на резултатите от проучвания, потвърждаващи, че активирането на хемоатрактанти и провъзпалителни цитокини като индуктори на възпалението стимулира освобождаването на контраагенти - противовъзпалителни цитокини , чиято основна функция е да намали тежестта на възпалителния отговор.

Този процес, непосредствено след активирането на възпалителни индуктори, се нарича „противовъзпалителна компенсаторна реакция“, в оригиналната транскрипция - „синдром на компенсаторна противовъзпалителна реакция (CARS)“. По отношение на тежестта противовъзпалителната компенсаторна реакция може не само да достигне нивото на провъзпалителната реакция, но и да я надхвърли.

Известно е, че при определяне на свободно циркулиращите цитокини вероятността от грешка е толкова значителна (без да се вземат предвид цитокините на клетъчната повърхност), че този критерий не може да се използва като диагностичен критерий.

°~ за синдром на противовъзпалителен компенсаторен отговор.

Оценявайки възможностите за клиничното протичане на септичния процес, можем да разграничим четири групи пациенти:

1. Пациенти с тежки наранявания, изгаряния, гнойни заболявания, които нямат клинични признаци на синдром на системен възпалителен отговор и тежестта на основната патология определя хода на заболяването и прогнозата.

2. Пациенти със сепсис или тежко заболяване (травма), които развиват умерена степен на синдром на системен възпалителен отговор, настъпва дисфункция на един или два органа, която се възстановява доста бързо с адекватна терапия.

3. Пациенти, които бързо развиват тежка форма на синдром на системен възпалителен отговор, представляващ тежък сепсис или септичен шок. Смъртността при тази група пациенти е максимална.

4. Пациенти, при които възпалителната реакция към първичното увреждане не е толкова изразена, но в рамките на няколко дни след появата на признаци на инфекциозния процес прогресира органна недостатъчност (тази динамика на възпалителния процес, която има формата на два върха , се нарича „двугърба крива“). Смъртността при тази група пациенти също е доста висока.

Но могат ли такива значителни разлики в клиничното протичане на сепсиса да се обяснят с активността на провъзпалителните медиатори? Отговорът на този въпрос се дава от хипотезата за патогенезата на септичния процес, предложена от R. Bohn et al. В съответствие с него има пет фази на сепсис:

1. Локална реакция към увреждане или инфекция. Първичното механично увреждане води до активиране на провъзпалителни медиатори, които имат множество припокриващи се ефекти на взаимодействие помежду си. Основният биологичен смисъл на такъв отговор е обективното определяне на обема на лезията, нейното локално ограничение и създаване на условия за последващ благоприятен изход. Противовъзпалителните медиатори включват: IL-4,10,11,13, IL-1 рецепторен антагонист.

Те намаляват експресията на комплекса за хистосъвместимост на моноцитите и намаляват способността на клетките да произвеждат противовъзпалителни цитокини.

2. Първична системна реакция. При тежко първично увреждане провъзпалителните и по-късно противовъзпалителни медиатори навлизат в системното кръвообращение. Органните нарушения, настъпили през този период поради навлизането на провъзпалителни медиатори в системното кръвообращение, като правило са преходни и бързо се изравняват.

3. Масивно системно възпаление. Намаляването на ефективността на регулиране на провъзпалителния отговор води до изразена системна реакция, клинично проявена с признаци на синдром на системен възпалителен отговор. В основата на тези прояви могат да бъдат следните патофизиологични промени:

* прогресивна ендотелна дисфункция, водеща до повишена микроваскуларна пропускливост;

* застой и агрегация на тромбоцитите, водещи до блокиране на микроциркулацията, преразпределение на кръвотока и след исхемия - постперфузионни нарушения;

* активиране на коагулационната система;

* дълбока вазодилатация, трансудация на течност в междуклетъчното пространство, придружена от преразпределение на кръвния поток и развитие на шок. Първоначалната последица от това е органна дисфункция, която се развива в органна недостатъчност.

4. Прекомерна имуносупресия. Прекомерното активиране на противовъзпалителната система не е необичайно. В местните публикации е известно като хипоергия или анергия. В чуждестранната литература това състояние се нарича имунопарализа или „прозорец в имунодефицит“. R. Bohn и съавторите предложиха да нарекат това състояние синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция, давайки значението му в по-широк смисъл от имунопарализата. Преобладаването на противовъзпалителните цитокини не позволява развитието на прекомерно, патологично възпаление, както и нормалния възпалителен процес, който е необходим за завършване на процеса на раната. Именно тази реакция на тялото причинява дълготрайни незарастващи рани с голям брой патологични гранули. В този случай изглежда, че процесът на репаративна регенерация е спрял.

5. Имунологичен дисонанс. Крайният стадий на полиорганна недостатъчност се нарича „фаза на имунологичен дисонанс“. През този период може да възникне както прогресивно възпаление, така и противоположното му състояние - дълбок синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция. Липсата на стабилен баланс е най-характерната черта на тази фаза.

Според акад RAS и RAMS V.S. Савелиев и член-кореспондент. RAMS A.I. Хипотезата на Кириенко по-горе, балансът между провъзпалителните и противовъзпалителните системи може да бъде нарушен в един от трите случая:

* при инфекция, тежка травма, кървене и др. толкова силен, че това е напълно достатъчно за масивна генерализация на процеса, синдром на системна възпалителна реакция, полиорганна недостатъчност;

* когато, поради предишно тежко заболяване или нараняване, пациентите вече са „подготвени“ за развитие на синдром на системен възпалителен отговор и полиорганна недостатъчност;

* когато предшестващото (фоново) състояние на пациента е тясно свързано с патологичното ниво на цитокини.

Според концепцията на акад. RAS и RAMS V.S. Савелиев и чл.-кор. RAMS A.I. Кириенко, патогенеза клинични проявлениязависи от съотношението на каскадата от провъзпалителни (за системен възпалителен отговор) и противовъзпалителни медиатори (за противовъзпалителен компенсаторен отговор). Формата на клинична проява на това мултифакторно взаимодействие е тежестта на полиорганната недостатъчност, определена въз основа на една от международно приетите скали (APACHE, SOFA и др.). В съответствие с това се разграничават три степени на тежест на сепсиса: сепсис, тежък сепсис, септичен шок.

Диагностика

Съгласно решенията на Помирителната конференция тежестта на системните нарушения се определя въз основа на следните насоки.

Диагнозата сепсис се предлага да се постави при наличие на два или повече симптома на системна възпалителна реакция с доказан инфекциозен процес (тук се включва и верифицирана бактериемия).

Предлага се да се установи диагнозата "тежък сепсис" при наличие на органна недостатъчност при пациент със сепсис.

Диагнозата на органна недостатъчност се поставя въз основа на съгласувани критерии, които формират основата на скалата SOFA (Оценка на сепсис ориентирана недостатъчност).

Лечение

Решаващ напредък в лечението настъпи след консенсусни дефиниции на сепсис, тежък сепсис и септичен шок.

Това позволи на различни изследователи да говорят на един и същи език, използвайки едни и същи понятия и термини. Вторият най-важен фактор беше въвеждането на принципите на медицината, основана на доказателства, в клиничната практика. Тези две обстоятелства направиха възможно разработването на основани на доказателства препоръки за лечение на сепсис, публикувани през 2003 г. и наречени „Декларацията от Барселона“. То обяви създаването на международна програма, известна като „Движение за ефективно лечениесепсис” (Кампания за оцеляване на сепсис).

Мерки за първично интензивно лечение. Насочен към постигане през първите 6 часа от интензивното лечение (дейностите започват веднага след диагностицирането) на следните стойности на параметрите:

* CVP 8-12 mm Hg. Изкуство.;

* Средно BP >65 mmHg Изкуство.;

* количество отделена урина >0,5 mlDkghch);

* сатурация на смесена венозна кръв >70%.

Ако трансфузията на различни инфузионни среди не успее да постигне повишаване на CVP и нивото на насищане на смесена венозна кръв до посочените цифри, тогава се препоръчва:

* трансфузия на еритроцитна маса до достигане на ниво на хематокрит от 30%;

* инфузия на добутамин в доза 20 mcg/kg на минута.

Провеждането на този набор от мерки може да намали смъртността от 49,2 на 33,3%.

Антибиотична терапия

* Всички проби за микробиологични изследвания се вземат веднага при постъпване на пациента, преди започване на антибактериалната терапия.

* Лечение с антибиотици широк обхватдействията започват в рамките на първия час след диагностицирането.

*В зависимост от получените резултати микробиологични изследванияслед 48-72 часа използваната схема антибактериални лекарствапрегледани, за да изберете по-фокусирана и насочена терапия.

Контрол на източника на инфекциозния процес.Всеки пациент с признаци на тежък сепсис трябва да бъде внимателно изследван, за да се идентифицира източникът на инфекциозния процес и да се извършат подходящи мерки за контрол на източника, които включват три групи хирургични интервенции:

1. Дрениране на абсцесната кухина. Абсцесът се образува в резултат на инициирането на възпалителна каскада и образуването на фибринова капсула, обграждаща течен субстрат, състоящ се от некротична тъкан, полиморфонуклеарни левкоцити и микроорганизми и добре познат на клиницистите като гной.

Дренирането на абсцес е задължителна процедура.

2. Вторични дебридман(некректомия). Отстраняването на некротична тъкан, участваща в инфекциозния процес, е една от основните задачи за постигане на контрол на източника.

3. Премахване чужди тела, подпомагащи (иницииращи) инфекциозния процес.

Към основните насоки за лечение на тежък сепсис и септичен шок, които са получили доказателствена базаи отразени в документите на „Движение за ефективно лечение на сепсис” включват:

Алгоритъм на инфузионна терапия;

Използването на вазопресори;

Алгоритъм на инотропна терапия;

Използване на ниски дози стероиди;

Използване на рекомбинантен активиран протеин С;

Алгоритъм на трансфузионна терапия;

Алгоритъм на механична вентилация при синдрома остра травмабелодробен/респираторен дистрес синдром при възрастни (SOPL/ARDS);

Протокол за седация и аналгезия при пациенти с тежък сепсис;

Протокол за гликемичен контрол;

Протокол за лечение на остра бъбречна недостатъчност;

Протокол за използване на бикарбонат;

Предотвратяване на дълбока венозна тромбоза;

Профилактика на стресови язви.

Заключение

Възпалението е необходим компонент на репаративната регенерация, без който е невъзможен оздравителният процес. Въпреки това, според всички канони на съвременната интерпретация на сепсиса, той трябва да се разглежда като патологичен процесс което трябва да се бори. Този конфликт е добре разбран от всички водещи експерти по сепсис, така че през 2001 г. беше направен опит за разработване на нов подход към сепсиса, като по същество продължава и развива теорията на R. Bohn. Този подход се нарича „PIRO концепция“ (PIRO - предразположеност резултат от реакция на инфекция). Буквата P означава предразположение ( генетични фактори, предишен хронични болестии т.н.), I - инфекция (вид микроорганизми, локализация на процеса и т.н.), P - резултат (изход от процеса) и O - отговор (естество на отговора различни системитяло за инфекция). Подобна интерпретация изглежда много обещаваща, но сложността, хетерогенността на процеса и изключителната широта на клиничните прояви досега не са направили възможно обединяването и формализирането на тези признаци. Разбирайки ограниченията на интерпретацията, предложена от Р. Бон, тя се използва широко въз основа на две идеи.

Първо, няма съмнение, че тежкият сепсис е резултат от взаимодействието на микроорганизми и макроорганизми, което води до нарушаване на функциите на една или няколко водещи системи за поддържане на живота, което се признава от всички учени, занимаващи се с този проблем.

Второ, простотата и удобството на подхода, използван при диагностицирането на тежък сепсис (критерии за системен възпалителен отговор, инфекциозен процес, критерии за диагностициране на органни нарушения), позволяват да се отделят повече или по-малко хомогенни групи пациенти. Използването на този подход направи възможно днес да се отървем от такива двусмислени понятия като "септицемия", "септикопиемия", "хрониосепсис", "рефрактерен септичен шок".

Публикувано на Allbest.ru

...

Подобни документи

Най-честите причинители на сепсис. Етиологична структура на нозокомиалните кръвни инфекции. Патофизиологични промени при сепсис и свързаните с него фармакокинетични ефекти. Клинична картина, симптоми, протичане и усложнения на заболяването.

презентация, добавена на 16.10.2014 г


Механизмът на развитие и микропатогените на сепсиса - тежък патологично състояние, което се характеризира със същия тип реакция на тялото и клиничната картина. Основни принципи на лечение на сепсис. Сестрински грижисъс сепсис. Характеристики на диагностиката.

резюме, добавено на 25.03.2017 г


Системен възпалителен отговор и сепсис при жертви с тежка механична травма. Функционална компютърна система за наблюдение на неусложнен ранен постшоков период. Интензивна терапияи предоперативна оценка.

резюме, добавено на 09/03/2009


Запознаване с критериите за диагностициране на сепсис. Определяне на причинители на сепсис: бактерии, гъбички, протозои. Характеристики на клиниката на септичния шок. Изследване и анализ на особеностите на инфузионната терапия. Изследване на патогенезата на септичния шок.

презентация, добавена на 12.11.2017 г


Диагностични критериии признаци на сепсис, етапи на неговото развитие и процедурата за установяване точна диагноза. Критерии за органна дисфункция при тежък сепсис и нейната класификация. Терапевтични и операциясепсис, предотвратяване на усложнения.

резюме, добавено на 29.10.2009 г


Смъртност при акушерски и гинекологичен сепсис. Понятия за сепсис и неговата класификация. Фази на потока гнойна инфекция. Причинители на септични състояния. Вътрешен механизъм на коагулация на кръвта чрез активиране на фактор Hageman и колагенови структури.

резюме, добавено на 25.12.2012 г


Гноен медиастинит като усложнение на инфекциозен възпалителни процеси лицево-челюстна област, неговите причини, клинична картина, симптоми. Отваряне на гноен фокус - медиастинотомия. Тромбофлебит на лицевите вени. Одонтогенен сепсис: диагностика и лечение.

презентация, добавена на 25.05.2012 г


Характеристики на три периода на отогенен сепсис: консервативен терапевтичен, хирургичен, превантивен. Етиология, патогенеза, клинична картина, симптоми на сепсис. Диагностика и лечение на сепсис при пациент с хроничен гноен среден отит.

курсова работа, добавена на 21.10.2014 г


Класификация на генерализираните възпалителни процеси. Необходимите условиявземане на кръв за стерилност и установяване на бактериемия. Нов маркер за сепсис. Саниране на източника на инфекция. Клиника, диагноза, режим на лечение. Възстановяване на тъканната перфузия.

лекция, добавена на 09.10.2014 г


Причинни фактори възпалителни заболяванияпародонта, разделянето им на първични и вторични. Концепцията за патогенезата на пародонтита. Развитие на пародонтални лезии от клинично здрави венци в рамките на 2-4 дни след натрупване на плака. Основни видове защита.

История на произходгоспода, понятие, критериигоспода, съвременни разпоредбидиагностициране на сепсис; съвременни разпоредбигоспода.

Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) = Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS).

През 1991 г. на консенсусна конференция на Американското дружество на гръдните хирурзи и лекарите по спешна медицинска помощ относно дефиницията на сепсис беше въведена нова концепция - Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) или SIRS. Термините SIRS (синдром на системен възпалителен отговор) и SIRS (системен възпалителен отговор) се използват в литературата на страните от ОНД и са подобни на термина SIRS. SIRS, SIRS и SIRS са едно и също понятие, което е клинична и лабораторна проява на генерализирана форма на възпалителна реакция. На помирителната конференция (1991 г.) бяха разработени редица разпоредби на SIRS:

Тахикардия > 90 удара в минута;

Тахипнея > 20 за 1 мин. или Pa CO 2 – 32 mm Hg. Изкуство. на фона на механична вентилация;

Температура > 38,0 градуса. C или< 36,0 град. С;

Брой на левкоцитите в периферната кръв > 12 × 109/L или< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Диагнозата SIRS се поставя само в случаите, когато се установи огнище на инфекция и два или повече от горните два критерия (признака);

Установена е разликата между SIRS и сепсис - в началните стадии на възпалителния процес при SIRS инфекциозният компонент може да отсъства, но при сепсиса трябва да има генерализирана интраваскуларна инфекция, която се характеризира с бактериемия.

В началните етапи на генерализирана форма на възпаление, SIRS се образува поради прекомерно активиране на полипептид и други медиатори, както и техните клетки, които образуват цитокинова мрежа.

Впоследствие генерализираното възпаление прогресира, защитната функция на локалния възпалителен фокус се губи и в същото време се задействат механизмите на системна промяна.

Цитокиновата мрежа е комплекс от функционално свързани клетки, състоящи се от полиморфонуклеарни левкоцити, моноцити, макрофаги и лимфоцити, които секретират цитокини и други възпалителни медиатори (тъканни възпалителни медиатори, лимфокини на имунната система и други биологично активни вещества), както и от клетки (в тази група включва ендотелни клетки) с всякаква функционална специализация, които отговарят на действията на активиращи агенти.

Поради възникването научни трудовепрез 1991-2001г посветени на проблема със SIRS, препоръките на помирителната конференция в Чикаго (1991) се оказаха твърде широки и недостатъчно конкретни. На последната конференция през 2001 г. (Вашингтон), посветена на разработването на нов подход към дефиницията на сепсис, беше признато, че няма пълна идентичност между SIRS и сепсис. Освен това за практическата медицина беше предложено да се използват допълнителни (по отношение на SIRS) разширени критерии за диагностициране на сепсис; последните се състоят от ключови и възпалителни промени, промени в хемодинамиката, прояви на органна дисфункция и показатели за тъканна хипоперфузия. Преди появата на разширени критерии за диагностика на сепсис (до 2001 г.), диагнозата "сепсис" е допустима при наличие на огнище на инфекция и два критерия. По решение на конференцията от 2001 г. (Вашингтон) и понастоящем диагнозата "сепсис" се поставя при наличие на огнище на инфекция и при наличие на признаци на органна дисфункция в поне една система от органи. в комбинация с намалена тъканна перфузия.