Reprodukčná dysfunkcia u mužov. Medzi podobné problémy patrí
Populácia mnohých vyspelých krajín čelí akútnemu problému mužskej a ženskej neplodnosti. Poruchu má u nás 15 % manželských párov reprodukčná funkcia. Niektoré štatistiky ukazujú, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je príčinou ženská neplodnosť av 40% prípadov mužská neplodnosť.
Príčiny porúch mužskej reprodukčnej funkcie
Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ako aj samotné spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy áno). prítomná), oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).
- Dysfunkcia semenníkov.
- Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, konkrétne luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov, ktoré sa podieľajú na tvorbe spermií a testosterónu.
- Autoimunitná porucha. Vaše vlastné imunitné bunky produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.
Porucha vylučovania. Zhoršená priechodnosť (obštrukcia, obturácia) spermatického traktu, v dôsledku čoho je narušený výstup základných prvkov spermií do močovej trubice cez genitálny trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, sekréciu prostaty a sekréciu semenných vačkov.
Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušenia metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.
Iné dôvody:
- Sexuálne. Erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie.
- Psychologické. Anejakulácia (nedostatok uvoľnenia spermií).
- Neurologické (následok poškodenia miecha).
Príčiny porúch ženských reprodukčných funkcií
- Hormonálne
- Testikulárne nádory (cystómy)
- Dôsledky zápalových procesov v panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubo-peritoneálny faktor alebo inými slovami obštrukcia vajíčkovodov.
- Endometrióza
- Nádory maternice (fibroidy)
Liečba ženskej neplodnosti
Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne je hlavné úsilie zamerané na správnu diagnostiku príčin neplodnosti.
V prípade endokrinnej patológie liečba pozostáva z normalizácie hormonálne hladiny, ako aj pri užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.
V prípade nepriechodnosti vajíčkovodov je súčasťou liečby laparoskopia.
Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.
Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.
Imunologická príčina neplodnosti sa odstraňuje umelým oplodnením manželovými spermiami.
Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne určiť príčiny. V tejto možnosti sa spravidla používajú technológie IVF - umelé oplodnenie.
Liečba mužská neplodnosť
Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, teda je spojená s poruchou spermatogenézy, začiatkom liečby je odstránenie príčin. Liečia sa infekčné choroby, sú odstránené zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá aby sa spermatogenéza vrátila do normálu.
Ak má muž ochorenia, ako je inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaná chirurgická liečba. Chirurgická intervencia je tiež indikovaná v prípadoch, keď je muž neplodný v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčšie ťažkosti spôsobuje liečba mužskej neplodnosti v prípade expozície autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií a sú ovplyvnené antispermálne telieska. V tejto možnosti je to predpísané hormonálne lieky, použite laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a ďalšie.
Väčšina známych mutácií vedie k absencii alebo oneskoreniu puberty a v dôsledku toho k neplodnosti. Ľudia, ktorí majú normálny sexuálny vývoj, však neplodnosť konzultujú s lekárom. Testovanie väčšiny mutácií vedúcich k neplodnosti v súčasnosti nemá praktické využitie. Niektoré prípady si však zaslúžia osobitnú zmienku, pretože sa často vyskytujú v každodennej praxi.
Obojstranná aplázia vas deferens
Bilaterálna aplázia vas deferens sa vyskytuje u 1-2% neplodných mužov. Podľa väčšiny údajov sa v 75 % prípadov zistia mutácie génu CF vedúce k cystickej fibróze. Hlavným rizikom v takýchto prípadoch je možnosť porodiť dieťa s cystickou fibrózou. Je potrebné vyšetriť oboch partnerov na prítomnosť mutácií a následne poskytnúť vhodné poradenstvo. Ak sú obaja partneri nosičmi cystickej fibrózy, riziko u dieťaťa dosahuje 25 % (v závislosti od charakteru mutácie). Aj keď sa u muža nájde iba jedna mutácia vedúca k cystickej fibróze a žena nie je prenášačkou, je lepšie hrať na istotu a poslať pár na konzultáciu s genetikom. V približne 20 % prípadov je bilaterálna aplázia chámovodu sprevádzaná malformáciami obličiek a v jednej štúdii sa u takýchto pacientov nezistili žiadne mutácie vedúce k cystickej fibróze (hoci počet analyzovaných mutácií bol malý).
Je potrebné zdôrazniť, že účelom hromadného skríningu je identifikovať cystickú fibrózu, nie apláziu. Kombinácie mutácií vedúcich k aplázii vas deferens sú rôzne a zložité, čo sťažuje poradenstvo pri tejto chorobe. V prvých štúdiách o genetike bilaterálnej aplázie vas deferens nebol ani jeden účastník homozygotný pre mutáciu AF508, najčastejšiu mutáciu v géne CF, ktorá sa vyskytuje v 60 – 70 % prípadov v klasickej forme cystická fibróza. Približne u 20 % pacientov sa naraz nájdu dve mutácie v géne CF, charakteristické pre cystickú fibrózu – v mnohých prípadoch ide o missense mutácie (kombinácia dvoch alel, ktoré spôsobujú miernu formu cystickej fibrózy, alebo jednej alely, ktorá spôsobuje miernu formu ochorenia a takú, ktorá spôsobuje ťažkú formu ochorenia). Polymorfizmus bol objavený aj v intróne 8, v ktorom je počet tymínov v rôznych alelách 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T je exón 9 pri transkripcii preskočený a mRNA a následne proteín sú skrátené. Najčastejším genotypom bilaterálnej aplázie vas deferens (asi 30 % prípadov) je kombinácia alely nesúcej mutáciu spôsobujúcu cystickú fibrózu a alely 5T.
Mutácia R117H je zahrnutá do hromadného skríningu, pretože jej kombinácia s inými závažnejšími mutáciami v géne CF môže spôsobiť cystickú fibrózu. Keď sa zistí mutácia R117H, vykoná sa derivačný test na prítomnosť polymorfizmu 5T/7T/9T. Pri detekcii alely 5T je potrebné určiť, či je na rovnakom chromozóme ako R117H (t. j. v cis polohe) alebo na druhom (v trans polohe). Alela 5T v polohe c voči R117H spôsobuje cystickú fibrózu a ak je nositeľkou jednej z alel aj žena, spôsobujúce ochorenie, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25%. Zložitosť genetiky cystickej fibrózy je zrejmá pri pohľade na rozmanitosť fenotypov u homozygotov pre alelu 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA a je známe, že u pacientov, ktorých hladina nezmenenej mRNA je 1-3 % normálnej, sa vyvinie cystická fibróza v klasickej forme. Keď je hladina nezmenenej mRNA viac ako 8-12% normy, ochorenie sa neprejavuje a na stredných úrovniach sú možné rôzne možnosti, od úplnej absencie prejavov ochorenia až po bilaterálnu apláziu vas deferens. a ľahká forma cystická fibróza. Treba tiež poznamenať, že aplázia vas deferens v miernych prípadoch môže byť aj jednostranná. V bežnej populácii sa alela 5T vyskytuje s frekvenciou asi 5 %, s jednostrannou apláziou vas deferens – s frekvenciou 25 % a s obojstrannou apláziou – s frekvenciou 40 %.
Americká vysoká škola lekárskych genetikov a American College of Obstetricians and Gynecologists odporúčajú identifikovať iba 25 mutácií, ktorých prevalencia v populácii USA je aspoň 0,1 %, a testovať polymorfizmus 5T/7T/9T len ako derivačný test. V praxi však mnohé laboratóriá môžu znížiť náklady zahrnutím tejto analýzy do hlavného programu, čo, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Malo by sa pamätať na to, že účelom hromadného skríningu je identifikovať cystickú fibrózu.
Gény regulujúce spermatogenézu
Gény, ktoré sú pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu, sú mapované na chromozóme Y v oblasti AZF, ktorá sa nachádza v lokuse Yq11 (gén SR Y sa nachádza na krátkom ramene chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramena sú postupne umiestnené úseky AZFa, AZFb a AZFc. Oblasť AZFa obsahuje gény USP9Y a DBY, oblasť AZFb obsahuje génový komplex RBMY a oblasť /4Z/c obsahuje gén DAZ.
Niektoré gény zapojené do regulácie spermatogenézy sú v genóme zastúpené niekoľkými kópiami. Zdá sa, že v genóme je 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 génov alebo pseudogénov rodiny RBMY. DBY a USP9Y sú zastúpené v genóme jednou kópiou. Kvôli veľkému počtu opakujúcich sa sekvencií a rozdielom v dizajne štúdie je analýza oblastí chromozómu Y, ktoré kontrolujú spermatogenézu, spojená so značnými ťažkosťami. Napríklad detekcia delécií v oblasti AZF sa uskutočňovala prevažne analýzou miest označenia DNA, krátkych sekvencií DNA so známou chromozomálnou lokalizáciou. Čím viac z nich je analyzovaných, tým vyššia je pravdepodobnosť detekcie delécií. Vo všeobecnosti sú delécie v oblasti AZF častejšie u neplodných mužov, ale našli sa aj u zdravých mužov.
Dôkaz, že oblasť AZF obsahuje gény regulujúce spermatogenézu, poskytla intragénna delécia v géne USP9Y, ktorý sa tiež nazýva DFFRY (pretože je homológny so zodpovedajúcim génom faf v Drosophila). Neplodný muž mal deléciu štyroch bázových párov, ktorú jeho zdravý brat nemal. Tieto pozorovania spolu s údajmi in vitro naznačujú, že mutácia v géne USP9Y zhoršuje spermatogenézu. Pri opätovnej analýze predtým publikovaných údajov výskumníci identifikovali ďalšiu jedinú deléciu v géne USP9Y, ktorá zhoršuje spermatogenézu.
Prehľad takmer 5 000 neplodných mužov testujúcich na mutácie na chromozóme Y zistil, že asi 8,2 % prípadov (v porovnaní s 0,4 % zdravých mužov) malo delécie v jednej alebo viacerých častiach oblasti AZF. V jednotlivých štúdiách sa miery pohybovali od 1 do 35 %. Podľa spomínaného prehľadu sa delécie najčastejšie nachádzajú v oblasti AZFc (60 %), nasleduje AZFb (16 %) a AZFa (5 %). Zvyšné prípady sú kombináciou delécií v niekoľkých oblastiach (najčastejšie vrátane delécií v AZFc). Väčšina mutácií sa našla u mužov s azoospermiou (84 %) alebo ťažkou oligozoospermiou (14 %), definovanou ako počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml. Interpretácia údajov o vymazaniach v regióne AZF je mimoriadne náročná, pretože:
- nachádzajú sa u neplodných aj zdravých mužov;
- prítomnosť klastrov DAZ a RBMY obsahujúcich niekoľko kópií génov sťažuje analýzu;
- rôzne štúdie skúmali rôzne parametre spermií;
- súbor kontigových máp chromozómu Y nebol úplný kvôli prítomnosti opakovaných sekvencií;
- neboli dostatočné údaje od zdravých mužov.
V dvojito zaslepenej štúdii boli hladiny pohlavných hormónov, parametre spermy a analýza oblasti AZF stanovené u 138 mužských párov IVF, 100 zdravých mužov a 107 mladých dánskych vojakov. Na štúdium oblasti AZF sa použilo 21 miest označenia DNA; s normálnymi parametrami spermií a vo všetkých prípadoch, kde počet spermií presiahol 1 milión/ml, neboli nájdené žiadne delécie. V 17 % prípadov idiopatickej azoospermie alebo kryptozoospermie a v 7 % prípadov s inými typmi azoospermie a kryptozoospermie boli zistené delécie v oblasti AZFc. Je zaujímavé poznamenať, že žiadny z účastníkov štúdie nemal delécie v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény umiestnené v oblasti AZFc sú najdôležitejšie pre spermatogenézu. Neskôr viac ako hlavné štúdium, ktorá priniesla podobné výsledky.
Ak sa zistia delécie na chromozóme Y, treba to prediskutovať s oboma budúcimi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomkov je, že synovia môžu toto vymazanie zdediť po otcovi a budú neplodní – také prípady boli popísané. Zdá sa, že tieto delécie neovplyvňujú účinnosť IVF alebo mieru tehotenstva.
Syndróm fragilného X u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov
V sporadických prípadoch predčasného zlyhania vaječníkov sa približne u 2-3 % žien zistí premutácia v géne FMR1, ktorý je zodpovedný za výskyt syndrómu fragilného X; u žien s dedičným predčasným zlyhaním vaječníkov dosahuje frekvencia tejto premutácie 12-15%. Krehkú oblasť v lokuse Xq28 možno identifikovať karyotypizáciou buniek pestovaných v podmienkach s nedostatkom folátov, ale zvyčajne sa vykonáva analýza DNA. Fragile X syndróm označuje ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšeným počtom trinukleotidových repetícií: normálne FMR1 gén obsahuje menej ako 50 repetícií CCG sekvencie, u nosičov premutácií je ich počet 50-200 a u mužov so syndrómom fragilného X - viac ako 200 (úplná mutácia). Fragile X syndróm je charakterizovaný X-viazaným dominantným spôsobom dedičnosti s neúplnou penetráciou.
Je dôležité identifikovať nositeľov premutácie, pretože to môžu byť aj iní členovia rodiny: môžu mať synov so syndrómom fragilného X, ktorý sa prejavuje mentálna retardácia, charakteristické znaky tvár a makroorchizmus.
Sekundárny hypogonadizmus a Kallmannov syndróm u mužov
Muži s Kallmannovým syndrómom sa vyznačujú anosmiou a sekundárnym hypogonadizmom; sú možné aj defekty tváre pozdĺž strednej čiary, jednostranná agenéza obličky a neurologické poruchy- synkinézy, okulomotorické a cerebelárne poruchy. Kalmanov syndróm je charakterizovaný X-viazaným recesívnym vzorom dedičnosti a je spôsobený mutáciami v géne KALI; naznačujú, že Kallmannov syndróm je zodpovedný za 10-15% prípadov izolovaného nedostatku gonadotropných hormónov u mužov s anosmiou. Nedávno bola objavená autozomálne dominantná forma Kallmannovho syndrómu, ktorá je spôsobená mutáciami v géne FGFR1. Pri izolovanom deficite gonadotropných hormónov bez anosmie sa najčastejšie nachádzajú mutácie v géne GnRHR (gén receptora hormónu uvoľňujúceho gonadotropín). Tvoria však len 5-10% všetkých prípadov.
Porušenia a ich príčiny v abecednom poradí:
reprodukčná dysfunkcia -
Reprodukčná dysfunkcia(neplodnosť) – neschopnosť zosobášený pár k počatiu pri pravidelnom nechránenom pohlavnom styku na 1 rok (WHO).
V 75 – 80 % prípadov dochádza k tehotenstvu počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých zdravých manželov, to znamená, keď má manžel menej ako 30 rokov a manželka má menej ako 20 rokov. V staršej vekovej skupine (30-35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok.
Približne 35-40% neplodné páry jej príčinou je muž, v 50 % žena a v 15 – 20 % je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.
Aké choroby spôsobujú reprodukčnú dysfunkciu?
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov
I. Parenchymálna (sekrečná) porucha reprodukčnej funkcie - porucha spermatogenézy (tvorba spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktorá sa prejavuje vo forme aspermie (chýbanie buniek spermatogenézy a spermií v ejakuláte), azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte, keď sa zistia bunky spermatogenézy), oligoóza, ospermia, znížená pohyblivosť, abnormálna štruktúra spermií:
1. Dysfunkcia semenníkov:
- kryptorchizmus, monorcchizmus a hypoplázia semenníkov
- orchitída (vírusová etiológia)
- torzia semenníka
- primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus
- zvýšená teplota - porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie)
- Sertoliho bunkový syndróm
- cukrovka
- nadmerná fyzická záťaž, psychický stres, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehrievanie organizmu (práca v horúcich obchodoch, saunovanie, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť
- endogénne a exogénne toxické látky(nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká)
- liečenie ožiarením
- mutácie: mutácia génu pre mukoviscidózu ( vrodená absencia vas deferens - obštrukčná azoospermia, určená polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (zhoršená spermatogenéza rôzne stupne závažnosť poruchy karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - Klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) - fluorescenčná hybridizačná metóda (FISH) s použitím fluorochrómom značených sond k rôznym chromozómom
2. Hormonálna (endokrinná) porucha reprodukčnej funkcie - hypogonadotropný hypogonadizmus - nedostatok luteinizačných (LH) a folikuly stimulujúcich (FSH) hormónov hypofýzy, ktoré sa podieľajú na tvorbe testosterónu a spermií:
- Patológia oblasti hypotalamu
o izolovaný nedostatok gonadotropínov (Kalmanov syndróm)
o izolovaný nedostatok luteinizačného hormónu („plodný eunuch“)
o Izolovaný nedostatok FSH
o Vrodený hypogonadotropný syndróm
- Patológia hypofýzy
o Nedostatočnosť hypofýzy (nádory, infiltračné procesy, operácie, ožarovanie)
o Hyperprolaktinémia
o Hemochromatóza
o Vplyv exogénnych hormónov (nadbytok estrogénov a androgénov, nadbytok glukokortikoidov, hyper- a hypotyreóza)
3. autoimunitné procesy - deštrukcia spermií vlastnými imunitnými bunkami, tvorba protilátok proti spermiám
o parotitída- "prasa"
o poranenia semenníkov
o kryptorchizmus (nezostúpené semenníky)
o operácie na orgánoch mieška
o pasívnych homosexuálov
II. Obštrukčná (vylučovacia) reprodukčná dysfunkcia je spojená spravidla s obojstrannou, dočasnou resp trvalé porušenie priechodnosť (obštrukcia, obštrukcia) vas deferens a zhoršené uvoľňovanie základných zložiek spermií (spermie, sekrécie prostaty, semenných vačkov) cez genitálny trakt do močovej trubice:
- vrodené nevyvinutie alebo absencia chámovodu, narušenie jeho priechodnosti, chýbajúce spojenie medzi nadsemenníkom vas deferens a ejakulačným vývodom
- cysty mullerovho kanálika prostaty
- zápalový proces v pohlavných orgánoch, komplikovaný obliteráciou vas deferens - chronická epididymitída, deferentitída, spermatokéla
retrográdna ejakulácia – aspermatizmus (nedostatok ejakulátu pri pohlavnom styku) s vrodenými alebo jazvovitými zmenami v močovej rúre na úrovni spermatický tuberkul, striktúra jeho membránovej časti močovej trubice, poškodenie nervových centier regulácia ejakulácie.
- poranenia pohlavných orgánov vrátane počas chirurgických zákrokov (napríklad počas opravy hernie),
- následky vazorekcie
III. Zmiešaná reprodukčná dysfunkcia (vylučovacia-toxická alebo vylučovacia-zápalová) je výsledkom nepriamej toxické poškodenie spermatogénny epitel, poruchy syntézy a metabolizmu pohlavných hormónov a priamy škodlivý účinok hnisu a bakteriálnych toxínov na spermie Biochemické vlastnosti spermií:
- zraniteľnosť spermií imunitný systém v dôsledku narušeného dozrievania, obalenie s ochranou pred proteínmi v príveskoch vaječníkov (epididymitída)
- zmeny v zložení sekrétov prostaty, semenných vačkov (prostatitída, vesikulitída), STI
- iné zápalové ochorenia mužský reprodukčný systém (uretritída)
IV. Iné príčiny reprodukčnej dysfunkcie
- sexuálne problémy - erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie
- anejakulácia, aspermia - psychologická, neurologická (poškodenie miechy)
V. Idiopatická porucha reprodukčnej funkcie
Príčina sa nedá určiť.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien
- zápalové procesy a ich následky ( adhezívny proces v panve a obštrukcii vajíčkovodov – „tubárno-peritoneálny faktor)
- endometrióza
- hormonálne poruchy
- nádory maternice (fibroidy)
- nádory vaječníkov (cystómy)
Ktorých lekárov by ste mali kontaktovať, ak sa vyskytne reprodukčná dysfunkcia:
Všimli ste si reprodukčnú dysfunkciu? Chcete vedieť podrobnejšie informácie alebo potrebujete obhliadku? Môžeš dohodnite si stretnutie s lekárom- POLIKLINIKA eurlaboratórium vždy k vašim službám! Najlepší lekári budú vás skúmať a študovať vonkajšie znaky a pomôže vám identifikovať ochorenie podľa príznakov, poradí vám a poskytne potrebnú pomoc. môžete tiež zavolajte lekára domov. POLIKLINIKA eurlaboratórium otvorené pre vás 24 hodín denne.
Ako kontaktovať kliniku:
Telefónne číslo našej kliniky v Kyjeve: (+38 044) 206-20-00 (multikanál). Sekretárka kliniky vyberie vhodný deň a čas na návštevu lekára. Naše súradnice a smer sú uvedené. Pozrite si na ňom podrobnejšie všetky služby kliniky.
(+38 044) 206-20-00
Ak ste v minulosti vykonali nejaký výskum, Nezabudnite vziať ich výsledky k lekárovi na konzultáciu. Ak štúdie neboli vykonané, urobíme všetko potrebné na našej klinike alebo s našimi kolegami na iných klinikách.
Máte problémy s reprodukčnou funkciou? K vášmu celkovému zdraviu je potrebné pristupovať veľmi opatrne. Ľudia nevenujú dostatočnú pozornosť príznaky chorôb a neuvedomujú si, že tieto choroby môžu byť život ohrozujúce. Je veľa chorôb, ktoré sa na našom tele najskôr neprejavia, no nakoniec sa ukáže, že na ich liečbu je už, žiaľ, neskoro. Každá choroba má svoje špecifické znaky, charakteristické vonkajšie prejavy – tzv príznaky choroby. Identifikácia symptómov je prvým krokom k diagnostike chorôb vo všeobecnosti. Aby ste to dosiahli, stačí to urobiť niekoľkokrát do roka. byť vyšetrený lekárom nielen zabrániť hrozná choroba, ale aj podporu zdravá myseľ v tele a organizme ako celku.
Ak chcete lekárovi položiť otázku, využite sekciu online poradne, možno tam nájdete odpovede na svoje otázky a čítate tipy na starostlivosť o seba. Ak vás zaujímajú recenzie o klinikách a lekároch, skúste nájsť potrebné informácie na. Zaregistrujte sa aj na lekárskom portáli eurlaboratórium aby ste zostali v obraze najnovšie správy a aktualizácie informácií na webovej stránke, ktoré vám budú automaticky zasielané e-mailom.
Tabuľka symptómov slúži len na vzdelávacie účely. Nevykonávajte samoliečbu; Všetky otázky týkajúce sa definície choroby a metód jej liečby konzultujte so svojím lekárom. EUROLAB nezodpovedá za následky spôsobené použitím informácií zverejnených na portáli.
Ak vás zaujímajú akékoľvek iné príznaky chorôb a druhov porúch, prípadne máte ďalšie otázky či návrhy, napíšte nám, určite sa vám pokúsime pomôcť.
Reprodukčná dysfunkcia Ide o neschopnosť manželského páru otehotnieť pri pravidelnom nechránenom styku po dobu 1 roka. V 75 – 80 % prípadov dochádza k tehotenstvu počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých zdravých manželov, to znamená, keď má manžel menej ako 30 rokov a manželka má menej ako 25 rokov. V staršej vekovej skupine (30-35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok. Približne u 35-40% neplodných párov je príčinou muž, u 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov
Parenchymálna (sekrečná) porucha reprodukčnej funkcie: porucha spermatogenézy (tvorba spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktorá sa prejavuje vo forme aspermie (chýbanie buniek spermatogenézy a spermií v ejakuláte), azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte pri detekcii buniek spermatogenézy), oligozoospermia AI, zníženie motility, poruchy v štruktúre spermií.
Porušenia funkcie semenníkov:
kryptorchizmus, monorchizmus a testikulárna hypoplázia;
orchitída (vírusová etiológia);
krútenie semenníkov;
primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus;
zvýšená teplota - zhoršená termoregulácia v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie);
Sertoliho syndróm iba pre bunky;
cukrovka;
nadmerný fyzický stres, psychický stres, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehriatie tela (práca v horúcich obchodoch, zneužívanie sauny, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť;
endogénne a exogénne toxické látky (nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká);
liečenie ožiarením;
Mutácia génu pre mukoviscidózu (vrodená absencia vas deferens: obštrukčná azoospermia, determinovaná polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (poruchy spermatogenézy rôzneho stupňa závažnosti; poruchy karyotypu – štrukturálne chromozomálne aberácie – Klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) - metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) s použitím fluorochrómom značených sond na rôzne chromozómy.
Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien
Zápalové procesy a ich dôsledky (adhézie v panve a obštrukcia vajcovodov - „tubalno-peritoneálny faktor);
endometrióza;
hormonálne poruchy;
nádory maternice (fibroidy).
nádory vaječníkov (cystóm).
Hormonálne a genetické poruchy sú menej časté. Treba poznamenať, že vďaka pokroku v genetike bolo možné diagnostikovať množstvo predtým neznámych príčin mužskej reprodukčnej dysfunkcie. Ide najmä o určenie lokusu faktora AZF v dlhom ramene chromozómu Y, zodpovedného za spermatogenézu. Keď vypadne, v spermiograme sa odhalia hrubé abnormality až azoospermia.
V niektorých prípadoch ani pri najpodrobnejšom vyšetrení nie je možné zistiť príčinu neplodnosti.
V tomto prípade môžeme hovoriť o idiopatickom znížení plodnosti. Idiopatický pokles plodnosti predstavuje v priemere 25 – 30 % mužskej neplodnosti (podľa rôznych zdrojov od 1 do 40 %). Je zrejmé, že takýto veľký nesúlad v hodnotení etiológie je spôsobený nejednotnosťou vyšetrenia a rozdielnosťou v interpretácii získaných klinických a anamnestických údajov, čo zároveň potvrdzuje zložitosť a nedostatočnú znalosť problematiky mužskej neplodnosti.
Liečba neplodnosti
Dnes reprodukčná medicína má solídne poznatky o liečbe neplodnosti všetkých typov a foriem. Hlavným postupom už viac ako tri desaťročia bolo oplodnenie in vitro (IVF). Postup IVF bol dobre vyvinutý lekármi na celom svete. Pozostáva z niekoľkých fáz: stimulácia ovulácie u ženy, kontrola dozrievania folikulov, následný odber vajíčok a spermií, oplodnenie v r. laboratórne podmienky, sledovanie rastu embryí, prenos najkvalitnejších embryí do maternice v množstve najviac 3.
Štádiá liečby sú štandardné, ale vyžadujú si charakteristiky tela a indikácie pre IVF individuálny prístup ako je predpísané špeciálne lieky a pri stanovení načasovania každého štádia liečby.
Nové metódy ponúkajú takmer všetky kliniky reprodukčnej medicíny, ich účinnosť v liečbe preukázali desiatky a stovky tisíc narodených detí. Ale napriek tomu účinnosť použitia iba jedného IVF nie je väčšia ako 40%. Preto je hlavnou úlohou reprodukčných špecialistov na celom svete zvýšiť počet úspešných cyklov umelého oplodnenia. Takže v V poslednej dobe kliniky reprodukčnej medicíny praktizujú implantáciu päťdňových embryí (blastocyst) namiesto „mladších“, trojdňových. Blastocysta je optimálna na prenos, pretože v tomto štádiu je ľahšie určiť vyhliadky takéhoto embrya na ďalší vývoj v tele matky.
Štatistiku úspešných oplodnení pomáhajú zlepšiť aj ďalšie asistované metódy. reprodukčných technológií, ktorých zoznam môže byť na rôznych klinikách reprodukčnej medicíny odlišný.
Bežnou metódou liečby neplodnosti je ICSI (ICSI), čo znamená priame vstreknutie spermií do vajíčka. ICSI je zvyčajne indikovaná pri mužskej neplodnosti sekrečného typu a často sa kombinuje s IVF. Avšak ICSI, čo znamená zvýšenie o 200-400, vám umožňuje posúdiť stav spermií iba povrchne, najmä ťažké patológie spermie nestačí. Preto vedci v roku 1999 navrhli inovatívnejšiu metódu IMSI. Zahŕňa zvýšenie 6600 krát a umožňuje vyhodnotiť najmenšie odchýlky v štruktúre mužských zárodočných buniek.
Na posúdenie rizika genetické abnormality v embryu, metódy ako preimplantácia genetická diagnostika(PGD) a komparatívna genómová hybridizácia (CGH). Obidve metódy zahŕňajú štúdium embrya na prítomnosť patologických zmien v genóme embrya ešte pred jeho prenosom do maternice ženy. Tieto metódy nielenže zvyšujú účinnosť mimotelového oplodnenia a sú indikované pri genetických poruchách v genotype páru, ale znižujú aj riziko samopotratu a narodenia detí s genetickými abnormalitami.
Celková informácia
Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, koncepciu, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky existenciu vo vonkajšom prostredí.
Ontogenéza reprodukčných orgánov je neoddeliteľnou súčasťou genetického programu celkového vývoja tela, ktorého cieľom je poskytnúť optimálne podmienky pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodenie zdravého dieťaťa.
V súčasnosti je identifikovaná spoločná génová sieť, ktorá je zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 testikulárnych génov, 500 ovariálnych génov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužského alebo ženského typu.
Všetky odkazy reprodukčný proces sú mimoriadne citlivé na negatívne účinky environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.
ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY
Skorá ontogenéza
Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sa zisťujú už v r.
štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z črevného ektodermu cez endoderm žĺtkový vak do oblasti primordia pohlavných žliaz alebo genitálnych hrebeňov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až do 32. dňa embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov močového systému a nadobličiek, ktoré spolu tvoria pohlavie.
Na samom začiatku ontogenézy sa u trojtýždňového embrya v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu) nachádza rudiment tubulov primárnej obličky (pronephros) resp. pronephros. Po 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), rudiment primárnej obličky alebo mezonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať základy gonád, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sú spojené s tubulmi mezonefrosu. , ktoré sú tzv Wolffiove kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z úsekov intermediárneho mezodermu, ktoré sú izolované pod vplyvom vlčieho kanálika.
Na distálnom konci každého z dvoch vlčích kanálikov, v zóne ich vstupu do kloaky, sa vytvárajú výrastky vo forme rudimentov močovodov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyrastú do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu.
Teraz sa pozrime na ontogenézu ľudského biologického pohlavia.
Formovanie mužského pohlavia
Tvorba mužského pohlavia začína v 5. až 6. týždni vývoja embrya transformáciou Wolffovho kanálika a je ukončená v 5. mesiaci vývoja plodu.
Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa rozdeľuje, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej potrubia a dáva
začiatok semenných rúr semenníkov. Vylučovacie cesty sú tvorené Wolffovými kanálikmi. Stredná časť Wolffových kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanáliky a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva epididymis (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove kanáliky redukované (atrofované) a zostávajú iba horné konce (morgania hydatid) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) na sútoku vas deferens do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny genitourinárny sínus(močová trubica) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5-mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi zrelého muža, čo zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.
Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) vznikajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvíjajú svalové a väzivové elementy prostaty a po narodení v pubertálnom období vzniká lúmen prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. Pohlavné záhyby zároveň zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína u 12-týždňového embrya. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. V prípade oneskoreného spúšťania semenníkov do mieška (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.
Formovanie ženského pohlavia
K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Müllerových kanálikov, z ktorých sa po 4-5 týždňoch vývoja vytvárajú základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,
horné dve tretiny vagíny. Kanalizácia vagíny, tvorba dutiny, tela a krčka maternice sa vyskytuje len u 4-5 mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľných koncov reprodukčné šnúry.
Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto vlákna rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Vrastanie pohlavných povrazov pokračuje aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), ale nové primordiálne folikuly sa už netvoria.
Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (albugineu) membránu vaječníka, na ktorej sú zvyšky pohlavných hrbolčekov. zachované vo forme neaktívneho zárodočného epitelu.
Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich poruchy
Ľudské pohlavie úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:
Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;
Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;
Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;
Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;
Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;
Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;
Sociálny rod, alebo určovanie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;
Občianske pohlavie alebo pohlavie zaznamenané pri vydávaní cestovného pasu. Hovorí sa tomu aj rodová výchova.
Keď sa všetky úrovne rodovej diferenciácie zhodujú a všetky väzby reprodukčného procesu sú normalizované, človek sa vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnou identitou, psychosexuálnou orientáciou a správaním.
Diagram vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornený na obr. 56.
Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa pohlavný tuberkulár tvorí proliferáciou mezenchýmu, ktorý potenciálne predstavuje buď rudiment žaluďa penisu, alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúceho biologického sex. Približne od tohto času sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie úzko súvisí s formovaním normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.
Genetický sex
Úroveň génov
Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Je to o o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.
Ku koncu roku 2001 bolo 39 génov klasifikovaných ako gény riadiace ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Teraz ich je zrejme ešte viac. Pozrime sa na najdôležitejšie z nich.
Niet pochýb o tom, že centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia patrí génu SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónu je lokalizovaný v distálnej časti krátkeho ramena chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.
Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (anti-Mullerovský hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Znaky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku
Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý ovplyvňuje Leydigove bunky, ktoré sú naň citlivé, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vyvíjajúcom sa mužskom tele. V tomto géne sa našiel veľký počet bodových mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.
Najmä gén SRY môže byť vymazaný na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia môže byť translokovaný na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie k gonadálnej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii .
V druhom prípade sa vyvíja organizmus ženy XY, ktorá má šnúrovité gonády so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).
Zároveň je pravdepodobný vznik XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom – ide o de la Chapellov syndróm (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažnými poruchami spermatogenézy.
V posledných rokoch bolo zaznamenané, že v procese sexuálnej diferenciácie podľa mužského typu Zapojených je množstvo génov umiestnených mimo oblasti lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich sa pozoruje takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.
Ak je lokalizovaný na chromozóme X, ide o gén DAX1. Je lokalizovaný v Xp21.2-21.3, v takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom reverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia oblasti DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie
nábor steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, ktorý sa prejavuje ako AGS resp. hypogonadotropný hypogonadizmus v dôsledku nedostatku glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozorujú závažné poruchy spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.
Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi rané vývojové gény (pozri kapitolu 12).
V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, prejavujúcu sa mnohopočetnými abnormalitami kostry a vnútorných orgánov. Navyše mutácie génu SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (šnúry).
Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas diferenciácie buniek zapojených do gonadálnej ontogenézy. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.
Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi produkovanými semenníkmi a vaječníkmi.
Pozrime sa na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, ktorý rozlišuje mezenchým metanephros a pohlavné žľazy. Bola preukázaná úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj transkripčného represora, potrebného už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).
Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj genitálneho tuberkula a reguluje uvoľňovanie buniek z coelomického epitelu, z ktorého vznikajú Sertoliho bunky.
Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť zvrátenie pohlavia, keď sú regulačné faktory zapojené do sexuálnej diferenciácie nedostatočné. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.
Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodené chyby vývoj genitourinárneho systému, mentálna retardácia, gonadálna dysgenéza a predispozícia ku gonadoblastómom.
Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a poruchami sexuálneho vývoja.
Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v mieste zostrihu darcu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorý začiatok nefropatia a fokálna skleróza glomerulov obličiek.
Zoberme si tiež gén SF1, lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidné hormóny. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, ktorý má vo svojom promótore miesto SF1. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 zabraňuje transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. A nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože u mužských nosičov mutantnej alely génu CFTR sa často pozoruje bilaterálna absencia vas deferens a abnormality nadsemenníka, ktoré vedú k obštrukčnej azoospermii.
Chromozomálna úroveň
Ako viete, vajíčko vždy nesie jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené
je tvorená spermiou s chromozómom X, budúci organizmus vyvíja ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, vzniká mužské pohlavie (karyotyp: 46, XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).
Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X a jedného Y chromozómu v chromozómovej sade. Chromozóm Y hrá rozhodujúcu úlohu pri diferenciácii pohlaví. Ak tam nie je, potom diferenciácia pohlaví prebieha podľa ženského typu bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:
GBY (gonadoblastoma gene) alebo onkogén, ktorý iniciuje nádor v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;
GCY (lokus kontroly rastu), lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo narušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;
SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I), zapojený do kontroly rastu;
Proteínový gén bunkové membrány alebo H-Y histokompatibilný antigén, predtým mylne považovaný za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.
Teraz sa pozrime na genetické poruchy pohlavia na chromozomálnej úrovni. Tento typ poruchy je zvyčajne spojený s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku ktorých namiesto dvoch rovnakých alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môže dôjsť byť:
Numerické abnormality chromozómov, v ktorých karyotyp odhaľuje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absenciu jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker
Alebo minichromozómy odvodené od jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj syndrómy autozomálnej trizómie, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne abnormality chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelecie zahŕňajú: vymazanie oblasti dlhé rameno chromozómov Y (lokus Yq11) a s tým súvisiaca strata lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj delécia génu SRY, čo vedie k poruchám spermatogenézy, gonadálnej diferenciácie a inverzii pohlavia XY. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. Lokus má tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem červených krviniek. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.
Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos Y-delécií ovplyvňujúcich tento lokus na synov. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal povinné pravidlo počas oplodnenia in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov/ml (azoospermia a ťažká oligospermia).
Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolf-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm „výkriku mačky“ (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 (46, XX, 9R-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s testikulárnou hypopláziou, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne závažnou gynekomastiou, očnými symptómami, poruchou srdcového vedenia a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmyúzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.
Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (časť chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu zahŕňajúca centroméru alebo vo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov je inverzia označená symbolom Ph. U pacientov s neplodnosťou a potratom sa často zisťuje mozaiková spermatogenéza a oligospermia spojená s inverziami nasledujúcich chromozómov:
chromozóm 1; Často sa pozoruje Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; Ph 1p32q42 sa deteguje menej často, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;
Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.
Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia, sprevádzaná poruchou pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo alebo azoospermia ako výsledok čiastočného alebo úplného bloku spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.
Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti častejšie ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade môžu muži zachovať plodnosť, aj keď najčastejšie vykazujú blok spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchami reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté v kruhu zahŕňajúcom centroméru. Ich vznik je spojený s poškodením oboch ramien chromozómu, výsledkom čoho sú voľné konce jeho fragmentu
sex gamét
Pre ilustráciu možné dôvody a mechanizmoch porušenia hernej úrovne diferenciácie pohlaví, na základe údajov z elektrónovej mikroskopie zvážime proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.
V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a v nich sú viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (1 a 2, respektíve 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténovej synapsie resp. konjugácia(držať sa
Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte
dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spolu tvoria centrálny prvok alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.
Počas prechodu zygoténom sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho elementu SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa pohlavný bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté sexuálne telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. Zároveň sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach alebo zónach chiazmy, v ktorých priamo nastáva crossover alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.
Chiazma je teda úsek chromozómu, v ktorom sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Práve chiazmata udržujú homológne chromozómy v jednom páre a zaisťujú divergenciu homológov na rôzne póly v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu – diakinéze, kedy sa modifikujú axiálne elementy s oddelením osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.
Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi laterálnymi tyčinkami je viditeľná hustá zóna superpozície priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z laterálnych tyčiniek. Ľahšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. V priebehu ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty v samostatných gonozómoch X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu
chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.
Počas puberty mužského tela spermatidy vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických transformácií sa menia na funkčne aktívne spermie.
Gametické pohlavné poruchy sú buď dôsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primárnych zárodočných buniek (PPC) do analáže pohlavných žliaz, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledok výskytu meiotických mutácií, ktoré spôsobujú porušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.
Poruchy pohlavia gamét sú spravidla spôsobené chromozómovými anomáliami v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoospermiou a teratozoospermiou, čo nepriaznivo ovplyvňuje mužskú reprodukčnú schopnosť.
Ukázalo sa, že abnormality chromozómov v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť a sú príčinou spontánnych potratov, zmeškaných tehotenstiev, mŕtvo narodených detí, pôrodov deti s vývojovými chybami a predčasnou dojčenskou úmrtnosťou.
Gonadálny sex
Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníky alebo vaječníky (pozri obr. 54 vyššie).
Ak sú zmeny v gonadálnom pohlaví spôsobené genetickými faktormi a faktormi prostredia, hlavné poruchy sú: vek-
Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)
nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. Reprodukčný systém obe pohlavia sa vyvíjajú na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. Prvá tvorba reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu sa vyskytuje v embryu na povrchu primárnej obličky - Wolffovho tela. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitelu genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.
Vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek vstupujú do strómy primárnej obličky z genitálnych hrebeňov a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky prebieha Müllerov (paramezonefrický) vývod. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Čo sa stane, je toto:
A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa delí, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej kanálika a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sú eferentné tubuly tvorené z renálnych tubulov. Ďalej vrchná časť Vývod primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka a spodný kanál sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.
Pôsobenie mužských gonádových hormónov (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.
Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich sekrét sa uvoľňuje do vas deferens v momente ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými vačkami a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe pozdĺž vas deferens a močovej trubice pridávajú mukoidy a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo Cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, ktorá obsahuje spermie a obsahuje látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,
zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).
B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov reprodukčných povrazcov. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Müllerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú vajíčkovodmi, ktorých konce ústia do lievikov a uzatvárajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.
Dreň vaječníkov sa stáva zvyškom tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.
Rast folikulov, ovuláciu, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určujú vzťahy (posuny) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyziotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčiny predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.
Hormonálne pohlavie
Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Určujúcim začiatkom vývoja tela podľa mužského typu sú dva androgénne hormóny: anti-Müllerov hormón, čiže AMH (MIS faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS je aktivovaný génom GATA4, ktorý sa nachádza v 19p13.2-33 a kóduje proteín – glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, ktorý je viazaný konsenzuálnou sekvenciou AACAAT/A.
Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni ebryogenézy a pokračuje až do puberty, potom prudko klesá u dospelých (udržiava sa veľmi nízka hladina).
Predpokladá sa, že AMN je nevyhnutná pre vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Vnútorné mužské pohlavné orgány sa pod kontrolou testosterónu tvoria z Wolffových kanálikov. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa z urogenitálneho sínusu vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány.
Biosyntéza testosterónu je v Leydigových bunkách aktivovaná transkripčným aktivátorom kódovaným génom SF1 (9q33).
Oba tieto hormóny majú lokálne aj celkové účinky na maskulinizáciu extragenitálnych cieľových tkanív, čo podmieňuje sexuálny dysmorfizmus centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosť tela.
Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských genitálií majú teda androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).
Androgénny receptor je kódovaný génom AR, ktorý sa nachádza v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Na druhej strane, estrogény a ich receptory hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zvýšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.
Hormonálne poruchy sexu sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo spôsobuje rozvoj množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS, hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené ženským typom s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.
Somatické pohlavie
Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).
Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Müllerových vývodov - maternica, vajíčkovody, pošvový výbežok je skrátený a končí slepo.
Deriváty Wolffových vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú hypoplastické v rôzneho stupňa. Počas puberty pacienti zažívajú normálny vývoj mliečne žľazy, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, slabého rastu pubického a axilárneho ochlpenia. Niekedy sekundárny rast vlasov chýba. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.
Príkladom neúplnej testikulárnej feminizácie je Reifensteinov syndróm. Zvyčajne ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými defektmi v maskulinizácii (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so stredne závažnou klitoromegáliou a miernou fúziou pyskov ohanbia. Okrem toho u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou mäkká forma syndróm testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.
Mentálny, sociálny a občiansky rod
Úvaha o duševných, sociálnych a občianskych rodových poruchách u ľudí nie je účelom tejto učebnice, pretože takéto poruchy súvisia s odchýlkami v sexuálnej identite a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej úlohe jednotlivca a podobne duševných, psychologických a iných sociálnych významné faktory sexuálneho vývoja.
Zoberme si príklad transsexualizmu (jeden z časté porušenia duševné pohlavie), sprevádzané patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm
nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.
Autoidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené v prenatálnom období vývoja tela prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Táto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia jednotlivca, prejavujúca sa odmietaním vlastného pohlavia, psychosociálnou disadaptáciou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je zvyčajne 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Boli opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.
Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy sa vo všeobecnosti nepotvrdzujú. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom genitálií. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identifikáciou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým pozadím ženského transsexualizmu môže byť deficit 21-hydroxylázy u matky alebo plodu spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou výrazne vyššia.
Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.
Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou pohlavného centra mozgu (predsunutie prvej a oneskorenie druhej diferenciácie).
Druhá pozícia je porušením diferenciácie biologického pohlavia a formovaním následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu
feminizácia, pri ktorej pacientky nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti k ženskému pohlaviu. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.
Klasifikácia genetické poruchy reprodukcie
V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú charakteristiky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zvážte jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.
ja Poruchy diferenciácie pohlavných žliaz.
Skutočný hermafroditizmus.
Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.
Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).
Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-gonádovej dysgenézy. Ako príklad uvažujme gonádovú dysgenézu s karyotypom 46, XY. Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou stavbou tela a karyotypom. Vykazujú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších genitálií, nedochádza k rozvoju mliečnych žliaz, primárnej amenoree, slabému rastu pohlavného ochlpenia, hypoplázii maternice a vajíčkovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré sú reprezentované vysoko umiestnenými povrazmi spojivového tkaniva. v panve. Často sa tento syndróm nazýva čistá forma gonadálnej dysgenézy s karyotypom 46,XY.
II. Ženský falošný hermafroditizmus.
Androgénom indukované.
Vrodená hypoplázia kôry nadobličiek alebo AHS. Ide o bežnú autozomálne recesívnu poruchu, ktorá je v 95 % prípadov výsledkom deficitu enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu
(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli identifikované dva tandemovo umiestnené gény - funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, ktorý je neaktívny buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo inzercie posunu rámca v exóne 7 alebo nezmyselnej mutácie v exóne 8. Prítomnosť pseudogénu vedie pri meióze k poruchám párovania chromozómov a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu na pseudogén) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.
Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (P450 - gén aromatázy), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.
Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.
Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čreva a močových ciest.
III. Mužský falošný hermafroditizmus.
1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).
2. Vrodené chyby biosyntéza testosterónu.
2.1. Defekty enzýmov ovplyvňujúcich biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (varianty kongenitálnej adrenálnej hyperplázie):
■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);
■ 3 deficit beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);
■ nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.
2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:
■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);
■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy, typ 3 (17 beta-HSD3).
2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.
■ 2.3.1. Androgénna necitlivosť (rezistencia):
syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm
Morris);
syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);
androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.
■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu periférne tkanivá- nedostatok gama reduktázy 5 (SRD5A2) alebo pseudovaginálna perineoskrotálna hypospádia.
■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:
neúplná XY gonadálna dysgenéza (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;
X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,
missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;
X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.
■ 2.3.4. Poruchy syntézy, sekrécie a odpovede na antimullerovský hormón - perzistentný syndróm Müllerovho vývodu
■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.
■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený expozíciou chemické faktoryživotné prostredie.
IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.
GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI
Medzi genetické príčiny neplodnosti patria: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri herné pohlavie vyššie).
Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v
vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.
Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetrie chromozómovej konjugácie.
Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.
Klasifikácia genetických príčin neplodnosti
1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).
2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).
3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.
4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.
5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky liečenie ožiarením alebo chemoterapia).
6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).
7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Sprevádzané defektom čuchové nervy a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.
8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.
9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.
Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -
karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).
2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza s skutočný hermafroditizmus s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.
3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.
4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.
5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma feminizácia semenníkov; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).
6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich FSH podjednotku, LH a FSH receptory a GnRH receptor; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.
7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.
Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužmi a ženami ženská neplodnosť. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií
DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.
ZÁVER
Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viaczložkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie veľký rozsah mutagénne a teratogénne faktory spôsobujúce rozvoj dedičných a vrodených chorôb, porúch reprodukcie a neplodnosti. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou spoločných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochranné systémy telo.
Vyznačuje sa množstvom vlastností.
Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).
Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.
Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).
Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).
