Rezistență extinsă la medicamente. Tipuri de tuberculoză rezistentă la medicamente și terapia lor

Tuberculoza rezistentă la medicamente, ca și tuberculoza obișnuită, este cauzată de bacilul Koch. Dar boala are și propriile diferențe și există multe dintre ele. Astfel, tuberculoza rezistentă la medicamente este o formă mai puternică și mai rezistentă în comparație cu boala obișnuită. Acest lucru este exprimat și în etapa de tratament, când medicamentele destinate tuberculozei obișnuite sunt ineficiente înainte de LUT. Boala în sine este dificilă și se agravează în fiecare an.

In spate În ultima vreme Există un număr considerabil de forme LUT, care cresc nestingherite. Dacă anterior acest tip de boală a apărut ca urmare a utilizării necorespunzătoare a medicamentelor și a inconsecvențelor în tratament, acum acest diagnostic bântuie literalmente fiecare al doilea pacient care apelează pentru prima dată la un ftiziatru.

Pacienți cu risc

Persoanele care au următoarele infecții și boli pot fi susceptibile la îmbolnăvire:

• persoanele diagnosticate cu sindrom de infecție SIDA;
• persoane care sunt dependente de droguri narcoticeși alcool;
• membri ai publicului care au probleme cu imunodeficiența și imunitate redusă;
• persoanele care nu au reședință permanentă și locuiesc în zone cu condiții totale sau parțial insalubre;
• persoane închise în închisori și centre de arest preventiv. Cantitate mare de acumulare oameni diferiti poate duce la răspândirea bolii. De asemenea rol important este jucat printr-o metodă greșită de tratament în locurile de lipsă de voință.
• persoane care au fost anterior bolnave și în curs de tratament, dar nu au rezultate reale în procesul de recuperare.

Principalele semne ale bolii includ următoarele manifestări:

• cursuri cronice ale bolii care au exacerbări parțiale;
• dacă radiografia nu arată focare mici de tuberculoză, ci dungi mari;
• tuberculoza poate interacționa cu ușurință cu boli și infecții bacteriene sau private, deoarece sputa conține o cantitate mare microbacterii.

Cauzele tuberculozei rezistente la medicamente

Prima cauză a infecției cu tuberculoză rezistentă la medicamente este infectarea unei persoane de la alta cu această boală. A doua grupă implică infecție infecțioasăîn timpul tratamentului. Adică, persoanele care au forma obișnuită de tuberculoză pot primi o anumită mutație din cauza utilizării necorespunzătoare a medicamentelor sau a ineficacității acestora asupra bolii și sursei acesteia.

Datorită tratamentului, compoziția bacteriilor s-ar putea modifica, ceea ce creează o mutație și nu este acceptată în viitor forme regulate prevenirea. Dar, alături de bacteriile obișnuite, vor exista întotdeauna cele care au defecte și nu percep medicamente ca o amenințare. Dacă luăm în considerare faptul că într-un singur focar al tuberculozei există cel puțin o sută de milioane de bacterii în același timp, atunci formele mutaționale sunt în mod necesar localizate în ele. bacterii infecțioase. Vor fi rezistenți la toate medicamentele cunoscute din lume.

Dacă procesul de vindecare merge în direcția corectă și nu sunt permise erori, atunci bacteriile cu mutații nu vor juca niciun rol. Din nou, cu un tratament necorespunzător, dacă: cursurile de tratament au fost finalizate înainte de program, medicamentele au fost furnizate în doze mici, medicamentele au fost selectate incorect sau combinația de medicamente nu a îndeplinit standardele, bacteriile au fost de conținut greșit în raport cu cele obișnuite. cele, nu la fel bacterii periculoase, devenind mai mare. Drept urmare, boala se dezvoltă mult mai repede, iar formele de bacterii capătă un aspect viabil, ceea ce le ajută să se înmulțească rapid.

Semne de LUT în timpul tratamentului

Pacientul începe să tușească cu spută. Poate fi și expectorație însoțită de sângerare, transpirație crescută, o scădere bruscăîn greutate, senzație de slăbiciune. Medicul va putea distinge LUT-urile chiar înainte de a primi teste de sensibilitate bacteriană.

Merită să înțelegem asta medicamente convenționale, care tratează tuberculoza tip simplu, nu sunt vindecate deoarece bacteriile mutante nu mai sunt susceptibile la medicamente. Medicul determină tratament suplimentar individual. Din moment ce un specialist ar trebui să afle structura individuala pacient, precum și pentru a vedea pragul sensibilității sale la medicamente. Cursul de tratament poate dura de la o examinare de șase luni la doi ani de terapie. Șanse de a scăpa de boală similară sunt de aproximativ 50-80%, in functie de starea pacientului.

Amintiți-vă că majoritatea medicamentelor de rezervă au toxicitate și, prin urmare, pot provoca efecte secundare care duc la suferință pe termen lung pentru pacient. Uneori, medicii apelează la intervenție chirurgicalăîn timpul tratamentului, adică o parte din plămânul infectat este tăiată.

Dar principiile de bază ale tratamentului rămân aceleași:

1. continuitatea tratamentului,
2. durata lui,
3. aplicarea tipuri variate combinatii de medicamente.
4. control de către lucrătorii medicali.

În ciuda faptului că astăzi există un progres în medicină și apar noi medicamente, medicii nu pot vindeca complet tuberculoza MDR, deoarece este rezistentă la multe medicamente. De obicei este tratat metode conservatoare. Această boală ocupă locul al doilea ca mortalitate în rândul pacienților. De asemenea, în timp, apar noi tipuri. Aceste tipuri se disting prin faptul că sunt rezistente la aproape toate medicamentele care există astăzi și sunt destinate combaterii tuberculozei.

Astăzi tuberculoza poate fi tratată numai prin folosire medicamentele moderne, care oferă impact puternic pe corp. Dar când apar asemenea mijloace tuberculoză focalăși plămânii au început să se adapteze la ele și să câștige stabilitate. Această formă se numește tuberculoză multirezistentă.

Pentru a scăpa de o astfel de tuberculoză, există multe medicamente. Una dintre acestea este Rifampicina. Ei folosesc și alte mijloace care aparțin celui de-al doilea grup. Acestea sunt Cicloserina sau Protionamida și altele.

În funcție de imunitatea bolii la anumite tipuri medicamentele au început să fie împărțite în următoarele grupuri:

• boala rezistentă la un tip de medicament;
• rezistență la două sau mai multe tipuri de medicamente. Această formă este comună la 80% dintre pacienți;
• patologia este rezistentă la toate tipurile de medicamente care sunt utilizate astăzi.

Apariția bolii MDR

Nu azi încă informatii complete despre câți pacienți au tuberculoză pulmonară focală. În ultimii ani, au fost aproximativ 500.000 de oameni care au suferit de aceasta. Arată la fel ca tuberculoza obișnuită, dar este practic incurabilă. Doar câțiva au fost norocoși să se vindece de această formă de tuberculoză. Pacientul care este vindecat mai trebuie să ia pastilele pentru a evita agravarea simptomelor. Majoritatea pacienților cu această formă trăiesc în India și Rusia.

Deci, cum să diagnosticați stadiul inițial tuberculoza pulmonară focală este destul de severă și există puține cazuri de recuperare. Astfel de pacienți un numar mare deși, prin urmare, oamenii de știință continuă să caute alte modalități de a vindeca acest lucru formă severă boli.

De asemenea, se remarcă faptul că există mai multe motive pentru apariția acestui tip, care se referă atât la nivel social, cât și medical:

• identificarea bolii în faza sa tardivă. Acest lucru face posibil ca tuberculoza să se dezvolte pentru o lungă perioadă de timp și să îi infecteze pe alții;
• testare de proastă calitate în laboratoare;
• aportul neregulat de medicamente;
• terapie definită incorect;
• calitatea tratamentului este scăzută (folosirea medicamentelor expirate, dozare incorectă);
• adaptarea slabă a medicamentelor de către organismul pacientului;
• curs neterminat de tratament.

Deoarece există o creștere a infecțiilor cu această formă, devine mai dificil de tratat. Agentul cauzal al infecției suferă mutații în mod constant și, prin urmare, este mai dificil de identificat. În plus, este dificil să-l alegi inițial pe cel potrivit medicamentele necesare Pentru tratament în timp util. S-a observat că boala se poate transmite prin picături în aer cu rezistenţă existentă la anumite medicamente.

Medicii spun că tuberculoza pulmonară focală nu este critică pentru pacient. Un remediu pentru ea este posibil. Succesul eliminării depinde de mulți factori. În primul rând, acestea sunt medicamente selectate corect.

Aici este important să începeți imediat să utilizați medicamente mai agresive, al căror efect poate fi echivalat cu chimioterapia. În ciuda faptului că sunt capabile să provoace multe efecte secundare si sunt mai scumpe mijloace convenționale, sunt eficiente. Dar, din moment ce nu orice organism poate tolera efecte secundare, și nu orice persoană este capabilă să cumpere acest lucru medicamente scumpe, atunci îl folosesc rar.

Semne ale bolii și dezvoltarea acesteia

Simptomele tuberculozei MDR nu diferă aproape deloc de cele obișnuite:

• oboseală rapidă a corpului;
• temperatura ridicata;
• tuse cu scurgeri;
• transpiraţie;
• pierdere în greutate;
• dispnee;
• greutate în zona pieptului.

Dar astfel de simptome nu pot indica întotdeauna tuberculoza. Ar trebui să fie doar un motiv pentru a vedea un medic și a fi testat. Va trebui să fii testat într-un laborator pentru a determina tipul de infecție. Prezența bolii MDR poate fi apreciată după următoarele puncte:

• testele rămân pozitive mult timp după tratament;
• starea pacientului se deteriorează constant în ciuda terapiei;
• Razele X confirmă dezvoltarea patologiei.

De asemenea, cauza manifestării MDR poate fi efectuată incorect terapie inițială. La testare, se face o analiză pentru a determina rezistența bolii la anumite medicamente. Astfel de diagnostice nu sunt efectuate rapid și pot dura aproximativ 6-7 zile.

Grupuri de risc

Statisticile confirmă că acest tip este dificil de tratat în multe țări din întreaga lume. Dacă bacilul Koch pătrunde în corpul uman, cât de repede începe să se dezvolte depinde de sistemul imunitar și starea generala sănătate. Mediul înconjurător joacă, de asemenea, un rol important.

Următoarele categorii de persoane (cei care):

• are mult contact cu astfel de pacienti, mai ales intr-o camera inchisa;
• locuiește cu persoane infectate cu HIV;
• este în închisoare sau în spital;
• care are probleme cu stomacul;
• este bolnav de tuberculoză și nu a terminat tratamentul.

Tratament și caracteristici

Pacienții cu această formă ar trebui să fie conștienți de faptul că, în unele cazuri, tratamentul poate fi lung și dificil. Acest lucru poate dura doi ani sau mai mult. Într-o astfel de perioadă, este important să urmați cu strictețe toate instrucțiunile și recomandările medicului.

Este important să se efectueze terapia numai într-un spital. Dar acest lucru este determinat de medic în fiecare caz individual. După testarea obligatorie, unei persoane i se atribuie un regim de tratament personalizat. Este compilat pe baza tipului de agent patogen și a prezenței altor boli în organism.
Tratamentul intensiv poate dura 6 luni. În această perioadă, pacientul va primi injecții și va lua medicamente. Apoi, regimul de tratament se schimbă. Etapa următoare Tratamentul poate dura deja aproximativ un an și jumătate.

De asemenea, merită să ne amintim că medicamentele luate pentru tratament a acestei boli, sunt toxice și, prin urmare, pot avea efecte grave asupra organismului efecte secundare. Unele medicamente pot fi în general neplăcute pentru pacient și pot pune viața în pericol. Pacientul va fi vindecat de o astfel de patologie numai dacă îndeplinește fără îndoială toate cerințele medicului.

Prevenirea

Pentru a preveni orice formă de boală, este important să respectați următoarele puncte:

• a refuza de la obiceiurile proaste;
• Mancare sanatoasa;
• menține-ți imunitatea la un nivel adecvat;
• să fie adesea în aer curat;
• Fă sport regulat.

Pentru a preveni dezvoltarea tuberculozei MDR, merită să urmați un tratament complet cu stadiul inițial. Pentru a face acest lucru, trebuie să consultați un medic la timp și să urmați toate recomandările acestuia, luând fondurile necesare. Nu ar trebui să existe lacune în tratament. De asemenea, este important să-l completezi complet.

Dacă unele dintre remediile prescrise de medic nu dau rezultatul așteptat, atunci este important să spuneți imediat medicului despre acest lucru. Cu cât va putea reconsidera mai devreme terapia, cu atât va fi mai bine. rezultat mai bun de la tratament. Acest lucru va preveni, de asemenea, dezvoltarea bolii.

RIA AMI

Despre motivele apariției medicamentelor forme stabile tuberculoza și modul de combatere a acestora, ftiziatru-șef al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, șeful departamentului de ftiziologie al instituției bugetare de stat federale, Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei, Irina Vasilyeva, spune:

Rezistența la medicamente se dezvoltă atunci când tratamentul este administrat incorect sau nu suficient de mult timp. Tratamentul tuberculozei este lung - cel puțin 6 luni. Dacă după 4 luni pacientul renunță la tratament, atunci unele bastoane supraviețuiesc. Ele suferă mutații, întăresc și dau naștere la noi populații de bacterii care sunt rezistente la aceste medicamente. Apariția rezistenței la medicamente poate fi cauzată și de o combinație incorect aleasă de medicamente sau de medicamente de calitate scăzută.

Conform datelor din 2012, aproximativ 20% dintre pacienții nou diagnosticați au fost infectați cu micobacterii multirezistente. Dintre cei tratați anterior, acest procent ajunge la 39%. Și sunt tot mai multe astfel de cazuri în structura morbidității în fiecare an.

Dacă pacientul are o recidivă, atunci cel mai probabil despre care vorbim despre forma rezistentă la medicamente, deoarece recidiva apare de obicei la cei care nu au fost tratați suficient de bine. Bacilii Koch care supraviețuiesc acestui tratament devin rezistenți la medicamente, astfel încât tratamentul acestor cazuri necesită eforturi deosebite. Orice boală care reduce imunitatea duce, de asemenea, la recidivă.

Pe lângă formele multirezistente, există și forme foarte rezistente la medicamente care sunt extrem de dificil de tratat. În acest caz, atât medicamentele de linia întâi, cât și, parțial, medicamentele de linia a doua sunt lipsite de putere. Ceea ce este nevoie aici este o combinație masivă atât de anti-tuberculoză, cât și medicamente antibacteriene, eficient împotriva Mycobacterium tuberculosis, tratamentul este mai lung și mai scump.

Medicamentele pentru tratamentul tuberculozei sunt împărțite în mai multe grupuri. Medicamentele de primă linie sunt cele mai eficiente în suprimarea microbacteriilor care sunt sensibile la toate medicamentele. În prezent, o combinație de 4 medicamente este utilizată pentru a trata tuberculoza.

Dacă cel puţin două cele mai multe medicamente importante rezistența apare în prima linie, este necesar să se prescrie mai puțin eficient și mai mult medicamente toxice al doilea rând. Cu toate acestea, funcționează și ele, dar cursul tratamentului devine mai lung, mai complicat și eficacitatea acestuia scade. Dacă nu ajută, atunci se folosesc medicamente de linia a treia.

În prezent, în Europa, eficacitatea tratamentului pentru formele multirezistente de tuberculoză este de 49%. Și în clinica noastră - Institutul Central de Cercetare tuberculoza - rata de succes a tratarii tuberculozei multirezistenta ajunge la 96%.

Acesta este un procent foarte mare. Dacă vorbim despre date pentru țară, atunci în țara noastră eficacitatea tratamentului tuberculozei rezistente la medicamente nu este foarte mare. De obicei, acest lucru este influențat de cazurile în care un pacient este separat de tratament, dacă a fost externat înainte de program, a plecat în concediu neautorizat sau s-a mutat pe alt teritoriu...

La clinica noastră vin persoane care, de regulă, au experiență de tratament local nereușit. Și cu siguranță nu mai ies. Nu avem practic nicio „ruptură” (mai puțin de 1%). În plus, Institutul nostru practică tratament complex. in afara de asta tratament terapeutic, se mai folosesc si alte tehnici: chirurgicale, bronhoblocante si metode patogenetice tratamente care cresc rezistenta organismului la infectii. Sunt folosite și tehnici vechi, dar adevărate, precum terapia colapsului.

În ceea ce privește tratamentul medicamentos, este același peste tot. Medicamentele sunt aceleași. Nu este că noi avem aceste medicamente și altele nu. Pur și simplu important abordare individuală pentru fiecare caz concret.

Nimeni nu a lucrat la crearea de noi medicamente pentru tratarea tuberculozei de 20 de ani. Cu toate acestea, după mai multe focare de tuberculoză la începutul anilor 90, companiile farmaceutice atât străine, cât și interne au început cercetările în această direcție. Dar acesta este un proces lung: de obicei de la început cercetare științifică Trec câteva decenii până când rezultatele sale sunt puse în practică.

Cu toate acestea, în 2013 Organizația mondială Asistența medicală a autorizat utilizarea unuia dintre noile medicamente antituberculoase cu un mecanism de acțiune fundamental nou - Bedaquiline. Aceasta este o dezvoltare străină a lui Janssen. El este, de asemenea, înregistrat la noi. Producătorii ruși a adoptat tehnologia, iar anul acesta medicamentul va fi produs la noi.

Medicamentul a fost supus multor ani de cercetare în întreaga lume (mai multe centre din țara noastră au participat și la teste) și a arătat Eficiență ridicată. Dar un singur medicament nu vă va salva de tuberculoză; aveți nevoie de o combinație a acestora. Dacă medicament nou alăturați-vă la vechea schemă ineficientă, atunci vom face doar rău pacientului. Regimul trebuie să utilizeze cel puțin 4 medicamente la care reacționează bacilul Koch și, de obicei, prescriem o combinație de 5-6 medicamente.

Pentru a trata corect, ai nevoie de un bun diagnostice microbiologice, care vizează determinarea proprietăților Mycobacterium tuberculosis care vor fi afectate de medicamente. Numai după ce a fost determinată sensibilitatea sau rezistența unei anumite micobacterii la un anumit pacient, poate fi prescris tratamentul corect adecvat.

Momentan am implementat tehnologii moderne De determinarea rapida rezistența la medicamente a Mycobacterium tuberculosis, care ne permite să țintăm infecția prin prescrierea exactă a combinației de medicamente care va funcționa cu succes pentru un anumit pacient.

Metodele tradiționale de detectare a rezistenței la medicamente necesită destul de mult timp. Este nevoie de trei luni pentru a crește un băț și a determina rezistența acestuia. Adică, în tot acest timp pacientul poate fi tratat, dar se dovedește că acest tratament nu funcționează, deoarece bastonul este rezistent la medicamentele folosite.

Noi metode accelerate de diagnostic genetic molecular în câteva ore (în ca ultimă soluţie, două zile) determină rezistența la unul sau două dintre cele mai importante medicamente. Există, de asemenea, o metodă de testare culturală accelerată pentru a identifica rezistența la întreaga gamă de medicamente de linia întâi și a doua.

În acest scop este folosit sistem automatizat„Baktek”, care vă permite să creșteți rapid micobacteriile - în 2 săptămâni în loc de 2 luni. Este nevoie de mai multe zile pentru a determina rezistența la medicamente. Adică după 3 săptămâni știm deja care medicamente sunt sensibile și care sunt rezistente și prescriem o combinație individuală doar a acelor medicamente la care reacționează micobacteria.

Acesta este, desigur, un mare progres. Acum încercăm să introducem aceste tehnologii în toate regiunile țării. Astăzi toată lumea centru regional folosește una sau alta tehnologie nouă pentru determinarea accelerată a sensibilității și rezistenței micobacteriilor. Dar dacă regiunea este mare, acest lucru nu este suficient.

În prezent, 93,6% dintre pacienți sunt testați pentru rezistența la medicamente printr-o metodă sau alta. Dar diagnosticele accelerate nu sunt încă folosite peste tot. În prezent lucrăm la metode accelerate diagnosticele au devenit disponibile pentru fiecare pacient, indiferent unde locuiește. Apoi va fi prescris tratamentul corect.

V.Yu. Mishin

Rezistența medicamentelor la medicamentele antituberculoase este una dintre cele mai semnificative manifestări ale variabilității MBT.

Conform clasificării OMS (1998) MBT poate fi: monorezistent- la un medicament antituberculos; multirezistent la medicamente- la două sau mai multe medicamente antituberculoase, dar nu la o combinație de izoniazidă și rifampicină (cel mai medicamente eficiente, având efect bactericid pe MBT); multirezistent la medicamente- cel puțin la o combinație de izoniazidă și rifampicină;

De clasificare clinică V.Yu. Mishina (2000), pacienții care secretă MBT sunt împărțiți în patru grupuri:

• pacienți care secretă MBT, sensibili la toate medicamentele antituberculoase;
• pacienții care secretă MBT rezistent la un medicament antituberculos;
• pacienții care secretă MBT și sunt rezistenți la două sau mai multe medicamente antituberculoase, dar nu la combinația de izoniazidă și rifampicină;
• pacienți care secretă MBT multirezistent la cel puțin izoniazidă și rifampicină, care sunt împărțite în două subgrupe:

1. pacienți care secretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale: pirazinamidă, etambutol și/sau streptomicina;
2. pacienți care secretă MBT, rezistenți la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale și de rezervă: kanamicina, etionamidă, cicloserina, PAS și/sau fluorochinolone.

Principalele mecanisme de dezvoltare a rezistenței la medicamente a MBT la medicamentele antituberculoase sunt mutații ale genei responsabile pentru sinteza proteinei țintă a medicamentului sau supraproducția de metaboliți care inactivează medicamentul.

Într-un mico mare și de reproducere activă populația bacteriană există întotdeauna un număr mic de mutanți spontani rezistenți la medicamente în raport: 1 celulă mutantă la 108 rezistente la rifampicină; 1 celulă mutantă pentru 105 - la izoniazidă, etambutol, streptomicina, kanamicina, fluorochinolone și PAS; 1 mutant la 10 3 - la pirazinamidă, etionamidă, catzreomicina și cicloserina.

Ținând cont de faptul că în cavitate dimensiunea populației micobacteriene este de 10 8 , există mutanți la toate medicamentele antituberculoase acolo, în timp ce în focare și focare cazeoase enchistate - 10 5 . Deoarece majoritatea mutațiilor sunt specifice medicamente individuale, mutanții spontani sunt de obicei rezistenți la un singur medicament. Acest fenomen se numește rezistență endogenă (spontană) la medicamente a MBT.

La conducere chimioterapie adecvată mutanți semnificație practică nu au, dar ca urmare tratament necorespunzător Atunci când pacienților li se prescriu regimuri și combinații inadecvate de medicamente antituberculoase și nu li se administrează doze optime atunci când se calculează mg/kg din greutatea corporală a pacientului, raportul dintre numărul de MBT rezistent la medicamente și sensibil se modifică.

Există o selecție naturală a mutanților rezistenți la medicamente la medicamentele antituberculoase din cauza chimioterapiei inadecvate, care, cu expunerea prelungită, poate duce la modificări ale genomului celulei MTB fără reversibilitatea sensibilității. În aceste condiții, în principal MBT rezistent la medicamente se înmulțește, iar această parte a populației bacteriene crește. Acest fenomen este definit ca rezistență exogenă (indusă) la medicamente.

Până în prezent, aproape toate genele MBT care controlează rezistența la medicamentele antituberculoase au fost studiate:

Rifampicina afectează ARN polimeraza dependentă de ADN (gena groB). Rezistența la rifampicină în marea majoritate a cazurilor (mai mult de 95% din tulpini) este asociată cu mutații într-un fragment relativ mic. Dimensiunea acestui fragment este de 81 de perechi de baze (27 de codoni). Mutațiile în codoni individuali variază ca semnificație. Astfel, cu mutații în codonii 526 și 531, nivel inalt rezistență la rifampicină. Mutațiile în codonii 511, 516, 518 și 522 sunt însoțite de nivel scăzut rezistență la rifampicină.

Izoniazidă este în esență un promedicament. Pentru manifestare activitate antibacteriană totuși, molecula medicamentului trebuie activată în interiorul celulei microbiene structura chimica forma activă a izoniazidei nu a fost identificată definitiv. Activarea are loc sub acțiunea enzimei catalaze/peroxidază (gena katG). Mutațiile acestei gene (de obicei la poziția 315), care conduc la o scădere cu 50% a activității enzimatice, se găsesc la aproximativ jumătate din tulpinile MBT rezistente la izoniazidă.

Al doilea mecanism pentru dezvoltarea rezistenței MBT la izoniazidă este supraproducția de ținte de acțiune forme active medicament. Aceste ținte includ proteine ​​implicate în transportul precursorilor acidului micolic și în biosinteza acestuia: proteina purtătoare acetilată (gena acpM), sintetaza (gena kasA) și reductază (gena inhA) a proteinei purtătoare.

Acidul micolic este componenta principală a peretelui celular MBT. Mutațiile sunt de obicei detectate în regiunile promotoare ale acestor gene. Nivelul de rezistență este asociat cu hiperproducția de ținte și, de regulă, este mai scăzut decât cu mutațiile genelor catalaze-peroxidază.

Etionamidă (protionamida) provoacă, de asemenea, mutații ale genei inhA. Acest lucru se datorează faptului că izoniazida și etionamilul au un precursor comun, nicotinamida, iar rezistența la etionamidă este uneori dobândită împreună cu rezistența la izoniazidă. Etionamida este un promedicament și necesită activare de către o enzimă care nu a fost încă identificată.

Pirazinamida, ca și izoniazida, este un promedicament, deoarece precursorul lor comun este și nicotinamida. După difuzie pasivaÎn interiorul celulei microbiene, pirazinamida este transformată în acid pirazinoic sub acțiunea enzimei pirazinamidaze (gena pncA). Acidul pirazinoic, la rândul său, inhibă enzimele de biosinteză acizi grași. La 70-90% dintre tulpinile de micobacterie rezistente la pirazinamidă, se găsesc mutații în regiunile structurale sau promotoare ale pirazinamidazei.

Streptomicină provoacă două tipuri de mutații care conduc la modificarea situsului de legare a antibioticului cu subunitatea mică (I2S) a ribozomului: mutații ale genelor care codifică ARNr 16S (rrs) și gene care codifică proteina ribozomală 12S (rspL). Mai sunt grup rar mutații ale genelor ribozomale care cresc rezistența MBT la streptomicina într-o asemenea măsură încât acești mutanți sunt numiți dependenți de streptomicina, deoarece cresc slab până când streptomicina este adăugată în mediul nutritiv.

Kanamicină (amikacina) provoacă mutații care codifică genomul rrs atunci când adenina este înlocuită cu guanină în poziția 1400/6S ARNr.

Etambutol afectează proteina etbB (arabinosiltransferaza), care este implicată în biosinteza componentelor peretelui celular MBT. Rezistența la etambutol se datorează în marea majoritate a cazurilor unei mutații punctuale la codonul 306.

Fluorochinolone provoacă mutații în genele ADN-girază (gena gyrA).

Prin urmare, în practica clinica este necesar să se studieze sensibilitatea la medicamente și, pe baza rezultatelor acestor date, să se selecteze regimul de chimioterapie adecvat și să se compare eficacitatea acestuia cu dinamica procesului de tuberculoză.

Alături de asta iese în evidență rezistența primară la medicamente a MBT ca rezistenţă definită la pacienţii care nu au luat medicamente anti-TB. În acest caz, se presupune că pacientul a fost infectat cu această tulpină specială de MBT.

Rezistența primară la mai multe medicamente a MBT se caracterizează prin starea populației micobacteriene care circulă pe un teritoriu dat, iar indicatorii săi sunt importanți pentru aprecierea gradului de intensitate a situației epidemice și dezvoltarea regimurilor standard de chimioterapie. În Rusia, incidența actuală a rezistenței primare la mai multe medicamente este regiuni individuale este de 5-15%.

Rezistența secundară (dobândită) la medicamente este definită ca rezistență la MBT care se dezvoltă în timpul chimioterapiei. Rezistența dobândită la medicamente trebuie luată în considerare la acei pacienți care au avut MBT sensibil la începutul tratamentului cu dezvoltarea rezistenței după 3-6 luni.

Rezistența secundară la mai multe medicamente a MBT este obiectiv criteriu clinic chimioterapie ineficientă; în Rusia este de 20-40%.

Mecanisme de formare a rezistenței la medicamente.

~ inactivarea enzimatică a antibioticului

~ modificarea structurii țintei pentru antibiotic

~ hiperproducție a țintei (modificarea raportului agent-țintă)

~ eliberare activă de antibiotic dintr-o celulă microbiană

~ modificarea permeabilității peretelui celular

~ activarea unui „shunt metabolic” (bypass metabolic)

Variante ale rezistenței la medicamente a MBT.

Monorezistenta– rezistență la un medicament antituberculos (ATD).

Rezistenta la multidrog- aceasta este rezistența MBT la oricare două sau mai multe medicamente anti-TB fără rezistență simultană la izoniazidă și rifampicină.

Rezistenta la mai multe medicamente (MDR)– rezistența la acțiunea izoniazidei și a rifampicinei concomitent, cu sau fără rezistență la alte medicamente anti-TB. Se administrează aceste tulpini de Mycobacterium tuberculosis Atentie speciala, deoarece tratamentul pacienților la care procesul este cauzat de astfel de tulpini este foarte dificil. Este lung, costisitor și necesită utilizarea medicamentelor de rezervă, dintre care multe sunt scumpe și pot provoca grave reactii adverse. În plus, tulpinile multirezistente provoacă forme severe, progresive ale bolii, ducând adesea la rezultate adverse.

Rezistent extins la medicamente (XDR, XDR, DR extrem)- aceasta este rezistența simultană a MBT la izoniazidă, rifampicină, aminoglicozide injectabile și fluorochinolone.

Rezistența totală la medicamente– rezistenta la toate medicamentele antitrafic.

Rezistența încrucișată la medicamente– aceasta este o situație în care rezistența la un medicament antiinflamator implică rezistență la alte medicamente antiinflamatoare. Cross-LN este observat în special în grupul de aminoglicozide.

Metode de determinare a MBT DR.

Determinarea spectrului și gradului de rezistență a micobacteriilor la medicamentele antituberculoase a important pentru tactica de chimioterapie a pacienților, monitorizarea eficacității tratamentului, determinarea prognosticului bolii și efectuarea monitorizării epidemiologice a rezistenței la medicamente a micobacteriilor într-un anumit teritoriu, țară și comunitate mondială. Gradul de rezistență la medicamente a micobacteriilor se determină în conformitate cu criterii stabilite, care depind atât de activitatea antituberculoasă a medicamentului, cât și de concentrația acestuia în leziune, valoarea maximă. doza terapeutică, farmacocinetica medicamentului și mulți alți factori.

Metoda culturală face posibilă determinarea sensibilității și rezistenței MBT la antibioticele antituberculoase. Cea mai comună metodă de determinare a rezistenței la medicamente a micobacteriilor trebuie efectuată pe un dens mediu nutritiv Lowenstein-Jensen.

Toate metodele de determinare a rezistenței la medicamente sunt împărțite în două grupuri:

În prezent, pentru a determina sensibilitatea la medicamente a micobacteriilor la medicamentele antituberculoase în practica internațională, se folosesc următoarele metode:

- metoda proporțiilor pe mediu Lowenstein-Jensen sau mediu Middlebrook 7N10

- metoda concentraţiilor absolute pe mediu dens de ouă Levenstein-Jensen

- metoda coeficientului de rezistenta

- metoda radiometrica Bactec 460/960, precum si alte sisteme automate si semiautomate

- metode genetice moleculare pentru detectarea mutațiilor (biocipuri TB, GeneXpert)

Metoda concentrației absolute în majoritatea cazurilor utilizate pentru determinarea indirectă a rezistenţei la medicamente. Rezultatele determinării rezistenței la medicamente folosind metoda specificată pe mediu Lowenstein-Jensen sunt obținute de obicei nu mai devreme de 2 - 2,5 luni după inocularea materialului. Utilizarea mediului nutritiv „Novaya” poate reduce semnificativ acești timpi.

Pentru metoda concentrației absolute, aspectul peste 20 CFU micobacterii pe un mediu nutritiv care conține medicamentîntr-o concentrație critică, indică faptul că această tulpină de micobacterii are rezistenta la medicamente.

O cultură este considerată sensibilă la o anumită concentrație de medicament dacă mai puțin de 20 de colonii mici au crescut într-o eprubetă cu un mediu care conține medicamentul. crestere abundentaîntr-un tub de control.

O cultură este considerată rezistentă la concentrația de medicament conținută într-o eprubetă dată dacă în eprubeta au crescut mai mult de 20 de colonii cu mediu („creștere confluentă”) cu creștere abundentă în martor.

Metoda proporțiilor. Metoda se bazează pe compararea numărului de micobacterii dintr-o cultură izolată care a crescut în absența medicamentului și în prezența acestuia la concentrații critice. Pentru a face acest lucru, suspensia preparată de micobacterii este diluată la o concentrație de 10 -4 și 10 -6. Ambele diluții ale suspensiei sunt inoculate pe un mediu nutritiv fără medicament și pe un set de medii cu diferite medicamente. Dacă coloniile cresc pe un mediu cu medicament care reprezintă mai mult de 1% din numărul crescut pe un mediu fără medicament, cultura este considerată rezistentă la acest medicament. Dacă numărul de UFC rezistente la acest medicament este mai mic de 1%, cultura este considerată sensibilă.

Metoda coeficientului de rezistență. Această metodă se bazează pe determinarea raportului dintre concentrația minimă inhibitorie (MIC) determinată pentru o anumită tulpină a unui anumit pacient și MIC a unei tulpini standard sensibile la medicamente. N 37 Rv testat în același experiment. În acest caz, tulpina N 37 Rv nu este folosit pentru a controla experimentul, ci pentru a determina eventualele variații la configurarea testului. Din acest punct de vedere aceasta metoda este cea mai precisă dintre cele trei enumerate mai sus, totuși, datorită necesității de a folosi un număr mare de eprubete cu mediu nutritiv, este și cea mai scumpă. Această din urmă împrejurare îi limitează drastic utilizarea.

sistemul VASTES. Pentru această metodă, se utilizează concentrații absolute de medicamente în mediul nutritiv lichid preparat. Rezultatele sunt înregistrate automat.