Formă rezistentă la tuberculoză. Prevenirea dezvoltării patologiei
Tuberculoza MDR este rezistență microorganisme patogeneîn raport cu medicamentele împotriva tuberculozei utilizate. Acest tip de proces patologic este considerat cel mai periculos din cauza lipsei de opțiuni de tratament eficiente pentru pacienți. Ca urmare, boala progresează activ și poate duce la consecințe dezastruoase.
De unde vine reziliența?
Rezistența microorganismelor este cea mai evidentă atunci când se utilizează medicamente puternice: rifampicină și izoniazidă. Medicamentele se numără printre opțiunile terapeutice primare care pot combate activitatea infecției virale tuberculozei.
Formarea stabilității se realizează în mai multe situații:
- Terapia selectată incorect pentru boală. Este necesar să se adopte o abordare cuprinzătoare a tratamentului bolii; se recomandă utilizarea mai multor opțiuni de antibiotice. În acest caz, opțiunile sunt stabilite în funcție de natura procesului patologic și de forma bolii.
- Finalizarea prealabilă a măsurilor terapeutice. Durata terapiei trebuie să fie de cel puțin șase luni. Absența semnelor simptomatice manifestate și ameliorare bunăstarea generală nu este o indicație pentru oprirea medicației.
- Întreruperea tratamentului prescris. O astfel de încălcare apare ca urmare a lipsei controlului necesar asupra implementării terapiei.
Astăzi, rezistența la medicamente apare în toate țările lumii. Micobacteriile pot fi transmise persoanelor sănătoase, cu un sistem imunitar insuficient întărit, în locurile cu prezența cantitate mare oameni, în special în instituțiile medicale, închisori și case de bătrâni.
Varietăți de forme persistente ale bolii
Rezistența la medicamente a organismului este împărțită în forme primare și dobândite. Primul tip reprezintă tulpini de pacienți care nu au suferit anterior terapie sau tratamentul a fost incomplet (întrerupt). În acest caz, pacienții aparțin grupului de rezistență inițială. Dacă sunt detectate abateri în timpul măsurilor terapeutice timp de o lună sau mai mult, patologia este caracterizată ca dobândită.
În funcție de structura rezistenței la medicamente, se distinge stabilitatea bolii la un tip de medicament (în timp ce sensibilitatea la alte opțiuni este păstrată) și rezistența la mai multe medicamente în tuberculoză. Există o așa-numită super rezistență care poate fi fatală.
Este cunoscută tuberculoza XDR (foarte rezistentă la medicamente). Reprezintă incapacitatea de a utiliza numeroase medicamente antituberculoase. Procesul are loc ca urmare a unei terapii neselectate, cel mai adesea din cauza selecției independente a medicamentelor.
Eliminarea patologiei
Eficacitatea terapiei depinde de stadiul de dezvoltare în care se află boala. Momentul tratamentului joacă un rol la fel de important. Medicii specialiști sunt obligați să abordeze alegerea medicamentelor cu toată responsabilitatea, ținând cont caracteristici individuale rabdator. Se acordă preferință tratamentului complex folosind antibiotice de diferite tipuri.
- respectați un regim de tratament strict stabilit atunci când utilizați rețete Medicină tradițională urmează în obligatoriu raportați acest lucru unui medic;
- pacientul trebuie să ia medicamenteleîntr-o perioadă de timp clar definită;
- este important să protejați o persoană de sursele de expunere la microorganisme dăunătoare, acest lucru va preveni recidivele;
- pacientul trebuie să monitorizeze cu atenție starea sistemului imunitar.
Dacă este diagnosticată varianta cea mai rezistentă de tuberculoză, pacientului i se recomandă utilizarea mai multor scheme de tratament simultan.
În absența efectului terapeutic necesar de la medicamentele de linia întâi, medicamentele de linia a doua sunt prescrise. Sunt o opțiune de rezervă. Medicamentele se administrează intravenos. Cele mai comune medicamente includ Levofloxacin, Cicloserina, Etionamidă.
Înainte de prescrierea medicamentelor, pacientul este supus unor teste speciale. Vă permite să determinați sensibilitatea organismului la antibiotice. Este acceptabilă utilizarea unui al treilea regim de tratament. Este utilizat în anumite situații clinice. Cele mai populare medicamente sunt Claritromicina, Amoxiclav și Meropenem. Această opțiune este considerată relevantă în cazul diagnosticării rezistenței multiple la medicamente în raport cu medicamentele din primele două grupe.
RIA AMI
Irina Vasilyeva, medic șef ftiziatru al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, șef al departamentului de ftiziologie al Instituției Federale a Bugetului de Stat Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei, vorbește despre motivele apariției formelor de tuberculoză rezistente la medicamente și modalitățile de combatere. lor:
Rezistența la medicamente se dezvoltă atunci când tratamentul este administrat incorect sau nu suficient de mult timp. Tratamentul tuberculozei este lung - cel puțin 6 luni. Dacă după 4 luni pacientul renunță la tratament, atunci unele bastoane supraviețuiesc. Ele suferă mutații, întăresc și dau naștere la noi populații de bacterii care sunt rezistente la aceste medicamente. Apariția rezistenței la medicamente poate fi cauzată și de o combinație incorect aleasă de medicamente sau de medicamente de calitate scăzută.
Conform datelor din 2012, aproximativ 20% dintre pacienții nou diagnosticați au fost infectați cu micobacterii multirezistente. Dintre cei tratați anterior, acest procent ajunge la 39%. Și sunt tot mai multe astfel de cazuri în structura morbidității în fiecare an.
Dacă pacientul are o recidivă, atunci cel mai probabil despre care vorbim despre forma rezistentă la medicamente, deoarece recidiva apare de obicei la cei care nu au fost tratați suficient de bine. Bacilii Koch care supraviețuiesc acestui tratament devin rezistenți la medicamente, așa că sunt necesare eforturi speciale pentru a trata astfel de cazuri. Orice boală care reduce imunitatea duce, de asemenea, la recidivă.
Pe lângă formele multirezistente, există și forme foarte rezistente la medicamente care sunt extrem de dificil de tratat. În acest caz, atât medicamentele de linia întâi, cât și, parțial, medicamentele de linia a doua sunt lipsite de putere. Ceea ce este nevoie aici este o combinație masivă atât de anti-tuberculoză, cât și medicamente antibacteriene, eficient împotriva Mycobacterium tuberculosis, tratamentul este mai lung și mai scump.
Medicamentele pentru tratamentul tuberculozei sunt împărțite în mai multe grupuri. Medicamentele de primă linie sunt cele mai eficiente în suprimarea microbacteriilor care sunt sensibile la toate medicamentele. În prezent, o combinație de 4 medicamente este utilizată pentru a trata tuberculoza.
Dacă apare rezistență la cel puțin două dintre cele mai importante medicamente de primă linie, trebuie prescrise medicamente mai puțin eficiente și mai eficiente. medicamente toxice al doilea rând. Cu toate acestea, funcționează și ele, dar cursul tratamentului devine mai lung, mai complicat și eficacitatea acestuia scade. Dacă nu ajută, atunci se folosesc medicamente de linia a treia.
În prezent, în Europa, eficacitatea tratamentului pentru formele multirezistente de tuberculoză este de 49%. Și în clinica noastră - Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei - rata de succes în tratarea tuberculozei multirezistente ajunge la 96%.
Acesta este un procent foarte mare. Dacă vorbim despre date pentru țară, atunci în țara noastră eficiența tratamentului medicamentos tuberculoza rezistenta Nu foarte inalt. De obicei, acest lucru este influențat de cazurile în care un pacient este separat de tratament, dacă a fost externat înainte de program, a plecat în concediu neautorizat sau s-a mutat pe alt teritoriu...
La clinica noastră vin persoane care, de regulă, au experiență de tratament local nereușit. Și cu siguranță nu mai ies. Nu avem practic nicio „ruptură” (mai puțin de 1%). În plus, Institutul nostru practică un tratament complex. Pe lângă tratamentul terapeutic, se folosesc și alte metode: metode chirurgicale, de blocaj bronșic și de tratament patogenetic care cresc rezistența organismului la infecție. Sunt folosite și tehnici vechi, dar adevărate, precum terapia colapsului.
În ceea ce privește tratamentul medicamentos, este același peste tot. Medicamentele sunt aceleași. Nu este că noi avem aceste medicamente și altele nu. Pur și simplu important abordare individuală pentru fiecare caz concret.
Nimeni nu a lucrat la crearea de noi medicamente pentru tratarea tuberculozei de 20 de ani. Cu toate acestea, după mai multe focare de tuberculoză la începutul anilor 90, companiile farmaceutice atât străine, cât și interne au început cercetările în această direcție. Dar acesta este un proces lung: de obicei de la început cercetare științifică Trec câteva decenii până când rezultatele sale sunt puse în practică.
Cu toate acestea, în 2013, Organizația Mondială a Sănătății a aprobat utilizarea unuia dintre noile medicamente anti-tuberculoză cu un mecanism de acțiune fundamental nou - Bedaquilina. Aceasta este o dezvoltare străină a lui Janssen. El este, de asemenea, înregistrat la noi. Producătorii ruși au adoptat tehnologia, iar anul acesta medicamentul va fi produs în țara noastră.
Medicamentul a suferit mulți ani de cercetare în întreaga lume (mai multe centre din țara noastră au participat și la studii) și a demonstrat eficiență ridicată. Dar un singur medicament nu vă va salva de tuberculoză; aveți nevoie de o combinație a acestora. Dacă adăugăm un nou medicament la un regim vechi, ineficient, vom face doar rău pacientului. Regimul trebuie să utilizeze cel puțin 4 medicamente la care reacționează bacilul Koch și, de obicei, prescriem o combinație de 5-6 medicamente.
Pentru a trata corect, aveți nevoie de un diagnostic microbiologic bun, care vizează determinarea proprietăților Mycobacterium tuberculosis, care vor fi afectate de medicamente. Numai după ce a fost determinată sensibilitatea sau rezistența unei anumite micobacterii la un anumit pacient, poate fi prescris tratamentul corect adecvat.
Momentan am implementat tehnologii moderne De determinarea rapida rezistența la medicamente a Mycobacterium tuberculosis, care ne permite să țintăm infecția prin prescrierea exactă a combinației de medicamente care va funcționa cu succes pentru un anumit pacient.
Metodele tradiționale de detectare a rezistenței la medicamente necesită destul de mult timp. Este nevoie de trei luni pentru a crește un băț și a determina rezistența acestuia. Adică, în tot acest timp pacientul poate fi tratat, dar se dovedește că acest tratament nu funcționează, deoarece bastonul este rezistent la medicamentele folosite.
Noile metode accelerate de diagnostic genetic molecular determină rezistența la unul sau două dintre cele mai importante medicamente în câteva ore (cel mult, două zile). Există, de asemenea, o metodă de testare culturală accelerată pentru a identifica rezistența la întreaga gamă de medicamente de linia întâi și a doua.
În acest scop este folosit sistem automatizat„Baktek”, care vă permite să creșteți rapid micobacteriile - în 2 săptămâni în loc de 2 luni. Este nevoie de mai multe zile pentru a determina rezistența la medicamente. Adică după 3 săptămâni știm deja care medicamente sunt sensibile și care sunt rezistente și prescriem o combinație individuală doar a acelor medicamente la care reacționează micobacteria.
Acesta este, desigur, un mare progres. Acum încercăm să introducem aceste tehnologii în toate regiunile țării. Astăzi, fiecare centru regional folosește unul sau altul tehnologie nouă pentru determinarea accelerată a sensibilității și rezistenței micobacteriilor. Dar dacă regiunea este mare, acest lucru nu este suficient.
În prezent, 93,6% dintre pacienți sunt testați pentru rezistența la medicamente printr-o metodă sau alta. Dar diagnosticele accelerate nu sunt încă folosite peste tot. În prezent lucrăm la metode accelerate diagnosticele au devenit disponibile pentru fiecare pacient, indiferent unde locuiește. Apoi va fi prescris tratamentul corect.
Instituția Federală de Stat „Institutul de Cercetare a Tuberculozei Novosibirsk din cadrul Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale”
Subiect: „Rezistența la medicamente a MBT”
Executor testamentar:
Rezident clinic primul an de studiu
Abasov Tarlan Mamed Rahim oglu
Novosibirsk 2010
Rezistența la medicamente a MBT……………………………………………. 3
Mecanismul și dinamica formării rezistenței la medicamente... 4
Metode de diagnosticare a rezistenței la medicamente………………………… 8
Tratament……………………………………………………………………………… 10
Prevenirea dezvoltării rezistenței la medicamente……….. 22
Referințe…………………………………………………… 24
Rezistența la medicamente a MBT.
Apariția rezistenței multiple la Mycobacterium tuberculosis a devenit o amenințare serioasă la adresa eficacității programelor anti-tuberculoză în multe țări din întreaga lume. ÎN Federația Rusă răspândirea micobacteriilor rezistente la principalele medicamente antituberculoase este una dintre principalele probleme ale serviciului TBC. În 2007, în Federația Rusă, 13% dintre pacienții cu tuberculoză nou diagnosticată au fost diagnosticați cu micobacterii multirezistente înainte de tratament. Rezistența la multidrog dobândită într-un număr de regiuni ale țării ajunge la 50-60% dintre cazurile repetate de tratament al tuberculozei. Vindeca pacientii cu tuberculoza este componenta principală a programului naţional de tuberculoză. Un pacient care este vindecat de tuberculoză rupe lanțul de transmitere a infecției. În cazurile în care pacienții nu primesc tratamentul necesar și continuă să elimine Mycobacterium tuberculosis, infecția se răspândește în întreaga comunitate pe parcursul mai multor ani. La majoritatea pacienților cu tuberculoză, vindecarea poate fi obținută, în ciuda prezenței rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis (MBT), a bolilor concomitente și a dezvoltării reacțiilor adverse de la administrarea medicamentelor. Pacienții diagnosticați în timp util cu MTB sensibili la principalele medicamente antituberculoase primesc tratament timp de cel puțin 6 luni și sunt aproape întotdeauna vindecați de tuberculoză. Cea mai dificilă situație apare atunci când MBT devine rezistent la principalele medicamente anti-TB. Pacienții cu Mycobacterium tuberculosis multirezistent (MDR) sunt cei care au fost diagnosticați cu rezistență MTB la acțiunea izoniazidei și a rifampicinei simultan, cu sau fără rezistență la orice alte medicamente antituberculoase. Organizarea diagnosticului și tratamentului pacienților cu MTB multirezistent necesită costuri financiare semnificative în diagnosticul de laborator, organizarea unei secții specializate pentru tratarea acestei categorii de pacienți, achiziționarea de medicamente antituberculoase de linia a doua și medicamente pentru ameliorarea efectelor secundare. Pacienții cu tuberculoză care secretă tulpini de MBT rezistente la medicamente rămân excretoare bacteriene pentru o lungă perioadă de timp și pot infecta pe alții cu agenți patogeni rezistenți la medicamente. Cu cât este mai mare numărul de pacienți care secretă tuberculoză rezistentă la medicamente, cu atât este mai mare riscul de răspândire a infecției în rândul persoanelor sănătoase și apariția de noi cazuri de tuberculoză primară rezistentă la medicamente. Potrivit experților OMS, tuberculoza rezistentă la medicamente este un caz de tuberculoză pulmonară cu eliberare de MBT rezistent la unul sau mai multe medicamente antituberculoase. În ultimii ani, din cauza înrăutățirii situației epidemice, numărul pacienților care secretă MBT rezistent la principalele medicamente antituberculoase a crescut semnificativ. Potrivit Institutului Central de Cercetare a Tuberculozei al Academiei Ruse de Științe Medicale în 2008. La 50% dintre pacienții nou diagnosticați care nu fuseseră tratați anterior cu medicamente antituberculoase, în spută a fost depistat MBT rezistent la medicamente, dintre care 27,7% au prezentat rezistență la cele 2 principale medicamente antituberculoase - izoniazida și rifampicina. În tuberculoza fibro-cavernoasă cronică, frecvența de detectare a MBT rezistentă la medicamente crește la 95,5%. Fenomenul de rezistență la medicamente în MBT are o semnificație clinică importantă. Există o relație strânsă între modificările cantitative ale populației de micobacterie și modificările unui număr de proprietăți biologice ale MBT, dintre care una este rezistența la medicamente. Într-o populație bacteriană care se reproduce activ, există întotdeauna un anumit număr de mutanți rezistenți la medicamente care semnificație practică nu au, dar pe măsură ce populația bacteriană scade sub influența chimioterapiei, raportul dintre numărul de MBT sensibile la medicamente și cele rezistente se modifică. În aceste condiții, MBT în principal rezistent se înmulțește, iar această parte a populației bacteriene crește. ÎN practica clinica este necesar să se studieze sensibilitatea la medicamente a MBT și să se compare rezultatele acestui studiu cu dinamica procesului de tuberculoză în plămâni.
Mecanismul și dinamica formării rezistenței la medicamente.
Dezvoltarea rezistenței la medicamente în MBT este rezultatul unor mutații genetice aleatorii. În orice populație MBT suficient de mare, există micobacterii mutante care apar în mod natural. Nu există un factor de rezistență mobil similar cu plasmidele baghetelor Gram-negative în acest caz. Mutațiile nu sunt legate între ele și apar cu o frecvență scăzută, dar previzibilă, în 1-2 diviziuni la 106-108 MBT. Tabelul 1 prezintă ratele și prevalența mutațiilor care conferă rezistență la patru medicamente anti-TB de primă linie.
Tabelul 1. Ratele mutațiilor și prevalența
|
Un drog |
Rata mutațiilor |
Prevalența mutațiilor |
|
Izoniazidă |
||
|
Rifampicina |
||
|
Streptomicină |
||
|
Etambutol |
Deoarece mutațiile nu sunt interdependente, utilizarea simultană a mai multor medicamente (polichimioterapia) împiedică dobândirea rezistenței. Tulpinile mutante care sunt rezistente la medicamentul A (cum ar fi izoniazida) vor fi ucise de medicamentul B (cum ar fi rifampicina), iar tulpinile care sunt rezistente la medicamentul B vor fi ucise de medicamentul A și așa mai departe. În tuberculoza severă, cavitățile de carie pot conține mai mult de 108 MBT activ, cu divizare rapidă. Apariția spontană a mutațiilor care conduc la o combinație de rezistență la izoniazidă și rifampicină ar trebui să fie un fenomen rar - aproximativ 1018. Cu toate acestea, probabilitatea apariției rezistenței la medicamente pe fondul chimioterapiei inadecvate crește brusc odată cu infecția inițială cu tulpini cu un nivel ridicat. conținut de MBT rezistent la medicamente. În acest sens, pacienții cu cavități de carie în plămâni, unde are loc multiplicarea rapidă a unui număr mare de MBT, sunt susceptibili la mai mult Risc ridicat dobândind stabilitate.
În practica clinică, dezvoltarea unei rezistențe semnificative la medicamente în aproape toate cazurile este o consecință a tratamentului inadecvat. Tratamentul inadecvat, la rândul său, se poate datora mai multor motive, inclusiv:
Nerespectarea pacientului cu regimul de tratament
Regim de chimioterapie inadecvat
Lipsa intervalului și cantității necesare de medicamente pentru chimioterapie
Boli concomitente care împiedică crearea unor concentrații adecvate de medicamente pentru chimioterapie atât în sânge, cât și în focarele leziunilor tuberculoase (sindrom de malabsorbție, procese fibros-sclerotice în plămâni, boli pulmonare obstructive și altele)
Eșecuri organizaționale ale programului antituberculoză.
Adesea, nerespectarea pacientului cu regimul de tratament este considerată cea mai răspândită cauză a rezistenței la medicamente dobândite. În viața reală, premisele cele mai probabile pentru apariția majorității cazurilor de rezistență dobândită la medicamente în MVT sunt deficiențele organizaționale ale multor programe antituberculoză, lipsa medicamentelor și erorile medicale. Pacienții care au dezvoltat rezistență la un singur medicament sunt mai susceptibili la dobândirea ulterioară a rezistenței (astfel, tulpinile MBT rezistente la mai multe medicamente pot apărea secvenţial). Pacienții care au dezvoltat rezistență la medicamente pot deveni o sursă de răspândire a tulpinilor MBT rezistente, în urma căreia următorii pacienți, la rândul lor, vor fi identificați ca rezistență la medicament deja formată sau „primară”. Termeni - rezistența la medicamente primară, dobândită, mono, poli și multiplă sunt utilizate în mod tradițional în literatura occidentală și definițiile lor sunt prezentate în Tabelul 2. În ciuda acestui fapt, mulți practicieni TB consideră aceste definiții inadecvate. De exemplu, dacă testarea sensibilității la medicamente nu a fost efectuată la începutul tratamentului, atunci în multe cazuri este imposibil să se facă distincția între rezistența cu adevărat dobândită și rezistența primară, ceea ce face ca aceste definiții să fie inutile. Mai mult, termenii de rezistență la mai multe medicamente și rezistență la mai multe medicamente sunt adesea confundați.
Tabelul 2: Tipuri de rezistență la medicamente.
|
Definiții ale tipurilor de rezistență la medicamente ale MBT |
|
|
Rezistența la medicamente dobândită |
Rezistența identificată la un pacient care a primit anterior tratament anti-TB timp de cel puțin o lună. |
|
Rezistența primară la medicamente |
Identificarea tulpinilor MBT rezistente la un pacient care nu a fost tratat anterior pentru tuberculoză sau care a primit medicamente timp de cel mult o lună |
|
Rezistența cumulativă la medicamente |
Prevalența rezistenței la medicamente în rândul tuturor categoriilor de bolnavi de tuberculoză, indiferent de tratamentul anterior, într-o anumită țară (localitate) într-un anumit an. |
|
Monorezistenta |
Rezistența la un medicament antituberculos. |
|
Rezistenta la multidrog |
Rezistență la două sau mai multe medicamente antituberculoase, cu excepția cazurilor de rezistență simultană la izoniazidă și rifampicină. |
|
Rezistenta la multidrog |
Rezistență la cel puțin izoniazidă și rifampicină. |
Federația Rusă trece prin schimbări socio-economice și politice ample, a căror amploare și profunzime provoacă consecințe serioase pentru toate categoriile sociale. O lovitură semnificativă a fost dată sănătății populației, ceea ce a dus la o deteriorare bruscă a indicatorilor cheie de sănătate. În cursul transformărilor socio-economice cuprinzătoare, activitatea anti-tuberculoză a fost serios subminată, iar în prezent situația cu tuberculoza din Federația Rusă este destul de gravă.
Federația Rusă are o infrastructură de servicii pentru tuberculoză de invidiat și o istorie lungă lupta eficienta cu TBC. Programul de control al TBC are o structură verticală cu o rețea largă de instituții. În ciuda acestui fapt, schimbările organizaționale din sistemul de îngrijire a sănătății, împreună cu reducerile bugetare, au redus drastic capacitatea sistemului de a face față numărului tot mai mare de pacienți cu TBC. În anii 1990, a existat un deficit de medicamente anti-TB și de la mijlocul anilor 1990, odată cu dublarea numărului de pacienți, situația s-a înrăutățit brusc.
Studiile efectuate în 1998-99 în două regiuni ale Federației Ruse au arătat că nivelul MDR-TB în acestea a fost peste medie. Astfel, în regiunea Ivanovo, 9% dintre pacienții nou diagnosticați și 25,9% dintre pacienții tratați anterior aveau MDR-TB. Rate similare ale prevalenței MDR-TB au fost observate în regiunea Tomsk: 6,5% în rândul pacienților nou diagnosticați și 26,7% în rândul pacienților tratați anterior.
Prevalența tuberculozei în instituțiile penitenciare din Federația Rusă rămâne destul de ridicată, în ciuda unei scăderi semnificative în ultimii 5 ani. La sfârșitul anilor 90, rata mortalității prin TBC în penitenciare era de aproape 30 de ori mai mare decât rata mortalității în rândul restului populației, iar rata de incidență era de 54 de ori mai mare. Nivelul MDR-TB a atins cote alarmante. Aproximativ 10% dintre deținuți aveau TB activă, iar până la 20% dintre aceștia aveau TB-MDR.
Este de remarcat faptul că numeroase rapoarte demonstrează rezultate sumbre ale tratamentului pacienților cu o combinație de TB-MDR și infecție HIV. Diagnosticul rapid și inițierea tratamentului pentru un pacient cu infecție combinată, poate reduce daunele cauzate de astfel de focare. Se poate aștepta ca epidemia HIV în creștere în Federația Rusă să contribuie și mai mult la răspândirea TB și MDR-TB. Urgența situației impune acțiune imediatăîn parteneriat eficient cu diferite organizații internaționale, inclusiv OMS, Banca Mondială și organizații neguvernamentale. Având în vedere experiența proiectelor pilot existente de combatere a tuberculozei și atragerea de noi resurse, se poate spera că Federația Rusă va putea rezolva multe probleme grave cu care se confruntă asistența medicală a țării, inclusiv problema MDR-TB.
Totuși, din 1996 a fost implementat un program DOTS cu drepturi depline în regiunea Tomsk program eficient tratamentul MDR-TB în regiunea Tomsk a început abia în 2000. Până la această oră, în sectorul civil erau peste 600, iar în sectorul penitenciar aproximativ 200 de pacienți cu TB-MDR. Până la sfârșitul anului 2002, în program erau incluși 256 de pacienți, dintre care peste 100 de pacienți se aflau în instituția penitenciară Tomsk, colonia penală nr. 1. Rezultatele preliminare au demonstrat că rata de vindecare putea depăși 80%. Cu toate acestea, chiar dacă toți pacienții primesc un tratament adecvat, se preconizează că va dura câțiva ani pentru a observa o reducere semnificativă atât a TB, cât și a MDR-TB.
Metode de diagnosticare a rezistenței la medicamente.
Identificarea pacienților cu multirezistență la medicamente se poate baza pe diferite metode. Testarea sensibilității la medicamente a micobacteriilor la medicamentele antituberculoase pe medii nutritive rămâne un factor cheie în alegerea unei strategii de tratament. Regimul de chimioterapie se bazează pe rezultatele testului de sensibilitate la medicamente. Administrarea la timp a chimioterapiei antituberculoase depinde de momentul diagnosticului MDR. Prin urmare, pentru programul regional antituberculoză, este important să se organizeze corect și rațional diagnosticul de rezistență la principalele medicamente antituberculoase.Înainte de a începe tratamentul la pacienții cu tuberculoză pulmonară, sputa trebuie examinată de trei ori pentru MBT folosind bacterioscopia directă. si cultura. Este posibil să se efectueze studii a două culturi pe medii solide și a unei culturi pe medii nutritive lichide. În acest caz, rezultatul testării rezistenței la medicamentele de primă linie va fi obținut în 3-4 săptămâni. Când este folosit, nu metoda directa Concentrații absolute pe medii solide în majoritatea cazurilor de cercetare, rezistența la medicamente este determinată în 8-12 săptămâni. Metoda directă presupune utilizarea directă a probei de spută obținută pentru testarea sensibilității la medicamente. Dacă sputa pentru metoda directă este colectată de la pacienții cu tuberculoză pulmonară care au fost diagnosticați cu MTB prin microscopie, atunci în acest caz sensibilitatea și specificitatea metodei crește, iar diagnosticul de tuberculoză MDR este accelerat la 4-8 săptămâni. , a fost organizat controlul extern al calității pentru metoda de cultură pe medii solide, ceea ce face posibilă utilizarea acesteia ca standard pentru diagnosticarea rezistenței la medicamentele de primă linie. Precizia rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente variază între medicamente. Astfel, cele mai fiabile rezultate se observă la testarea sensibilității la rifampicină și izoniazidă, mai puțin fiabile la etambutol și streptomicină. Determinarea sensibilității la medicamentele de linia a doua trebuie efectuată la toți pacienții atunci când este detectată rezistență la medicamentele de linia întâi. Testarea sensibilității pentru medicamentele de linia a doua este mai dificilă decât pentru unele medicamente de linia întâi. În prezent, nu există un control extern al calității pentru testarea sensibilității la medicamentele de linia a doua, astfel încât clinicienii ar trebui să înțeleagă că testarea indică probabilitatea în care un anumit medicament va fi sau nu eficient. Dacă rezistența dobândită la medicamentele de linia a doua se repetă de două sau de mai multe ori în studiile pe medii solide, probabilitatea ca medicamentul să nu fie eficient în tratarea tuberculozei este extrem de mare. Determinarea rezistenței la medicamentele de linia a doua face posibilă diagnosticarea rezistenței la medicamente pe scară largă și totală. Rezistența extensivă la medicamente este micobacteriile tuberculozei MDR care sunt rezistente și la orice medicament din grupa fluorochinolonelor și la unul sau mai multe medicamente injectabile (kanamicină, amikacină și capreomicina).Metodele de diagnostic biologic molecular, care sunt introduse rapid în practica medicală, nu permit încă utilizarea lor ca etalon pentru determinarea MDR din lipsa controlului extern al calitatii si in unele metode de mare specificitate. Odată cu îmbunătățirea specificității metodelor de diagnostic molecular și introducerea controlului extern al calității, aceste metode de susceptibilitate la medicamente vor deveni standardul principal pentru diagnosticarea rapidă (1-2 zile) a MDR MBT.
Creșterea eficacității tratamentului tuberculozei cauzate de Mycobacterium tuberculosis rezistent la medicamente este posibilă prin utilizarea unor metode accelerate de detectare a rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis, ceea ce face posibilă schimbarea promptă a regimului de chimioterapie prin întreruperea medicamentelor la care a fost găsit Mycobacterium tuberculosis. să fie rezistente și să prescrie medicamente antituberculoase la care se păstrează sensibilitatea. Studiul rezistenței la medicamente a MBT prin metoda indirectă se realizează după obținerea unei culturi de MBT izolate de la pacient, care necesită de la 30 la 45 de zile. În acest caz, corectarea chimioterapiei este întârziată și este de obicei efectuată în etapa finală a fazei intensive a chimioterapiei. Rezistența la medicamente a MBT este determinată în prezent prin metoda concentrației absolute, care se bazează pe adăugarea unor concentrații standard de medicamente antituberculoase, care sunt de obicei numite limitative, la mediul nutritiv solid Levenstein-Jensen. Pentru izoniazidă este de 1 µg/ml, rifampicină – 40 µg/ml, streptomicina – 10 µg/ml, etambutol – 2 µg/ml, kanamicina – 30 µg/ml, amikacina – 8 µg/ml, protionamidă (etionamidă) – 30 µg/ml, ofloxacină (Tarivida) – 5 µg/ml, cicloserina – 30 µg/ml și pirazinamidă – 100 µg/ml. Determinarea rezistenței la medicamente a MBT la pirazinamidă se realizează pe un mediu de ou special preparat, cu un pH de 5,5-5,6. O cultură MBT este considerată rezistentă dacă într-o eprubetă au crescut mai mult de 20 de colonii. Utilizarea unei metode directe pentru determinarea rezistenței la medicamente a MBT este posibilă cu izolarea bacteriană masivă și se realizează prin inocularea materialului de testat pe medii nutritive care conțin medicamente antituberculoase, fără izolarea prealabilă a culturii MBT. Rezultatele sale sunt luate în considerare în ziua 21-28, ceea ce permite corectarea mai devreme a chimioterapiei. Recent, a fost folosită o metodă radiometrică pentru a determina rapid rezistența la medicamente sistem automat BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), care permite detectarea rezistenței la medicamente a MBT pe mediu lichid Middlebrook 7H20 în 8-10 zile.
Tratament.
Alegerea regimului de chimioterapie se efectuează în conformitate cu ordinul Ministerului Sănătății din Rusia nr. 109 din 21 martie 2003. Există trei tipuri de strategii de tratament pentru pacienții cu micobacterii multirezistente.
Prima strategie este tratamentul standardizat. Schema de chimioterapie este dezvoltată pe baza datelor reprezentative privind rezistența la medicamente la diferite grupuri de pacienți ( caz nou, recidiva bolii etc.) în această regiune. O strategie individualizată de chimioterapie pentru tuberculoza MDR se bazează pe rezultatele testelor de susceptibilitate la medicamentele de prima și a doua linie și pe cunoștințele anterioare despre medicamentele antituberculoase luate. Strategia de tratament empirică la selectarea medicamentelor pentru chimioterapie ține cont de contactul cu un pacient cu MTB MDR, înainte de a obține propriile rezultate de sensibilitate la medicamente. În prezent, multe programe de tuberculoză utilizează tratament standardizat sau empiric cu o trecere la terapia individualizată. Regimul de chimioterapie pentru pacienții cu MDR MBT include două faze de tratament: terapie intensivă si continuarea tratamentului. Chimioterapia ar trebui să includă administrarea a cel puțin patru, și cel mai adesea cinci, medicamente la care sensibilitatea la medicamente este păstrată și există încredere în eficacitatea medicamentelor. Medicamentele trebuie luate sub supravegherea directă a unui profesionist medical sau a personalului special instruit timp de 6 zile pe săptămână. Dozele de medicamente sunt determinate în funcție de greutatea pacientului. Medicamentele din grupul de aminoglicozide, polipeptide, fluorochinolone, etambutol, pirazinamidă trebuie luate într-o singură doză zilnică. Medicamentele de linia a doua - protionamidă, cicloserina și PAS - sunt prescrise în fracțiuni în etapa de spitalizare a tratamentului și o dată în timpul tratamentului ambulatoriu, dacă pacientul poate lua toate medicamentele în același timp. Faza de terapie intensivă presupune utilizarea medicament injectabil aminoglicozide (kanamicină, amikacină sau streptomicina) sau polipeptidă (capreomicina) timp de minim 6 luni de tratament până la 4-6 culturi negative și se termină cu abolirea acestui antibiotic. Durata tratamentului conform recomandărilor „Orientărilor pentru tratamentul programatic al tuberculozei rezistente la medicamente” (OMS, 2008) ar trebui să fie de 18 luni după încetarea excreției bacteriene folosind bacterioscopia directă. Luând în considerare principiile de mai sus de prescriere a chimioterapiei pentru pacienții cu MDR MBT, este necesar să se selecteze medicamentele pentru regimul de chimioterapie după cum urmează:
1. Medicamentele de primă linie la care se păstrează sensibilitatea ar trebui incluse în regimul de chimioterapie. Determinarea sensibilității la pirazinamidă necesită tehnici speciale care sunt rar utilizate în laboratoarele regionale de referință, prin urmare pirazinamida este întotdeauna inclusă în regimul de chimioterapie, dar nu este luată în considerare printre cele 5 medicamente cu sensibilitate la medicament cunoscută. Etambutol este inclus în regimul de chimioterapie dacă sensibilitatea la medicament a MBT este păstrată la acesta.
2. Alegerea medicamentului injectabil se bazează pe mai multe Eficiență ridicată, prezența efectelor secundare și costul medicamentului. Streptomicina este cea mai eficientă dacă MBT rămâne sensibil la ea. Un medicament ieftin este kanamicina, care este rezistentă încrucișată cu amikacina. În comparație cu alte medicamente injectabile, utilizarea capreomicinei este de preferat datorită procentului scăzut de pacienți cu rezistență la această polipeptidă și prezenței mai puține efecte secundare. În același timp, este unul dintre cele mai scumpe medicamente.
3. Dintre fluorochinolone, în ceea ce privește eficacitatea și costul, cel mai preferat medicament antituberculos este levofloxacina. În prezent, această fluorochinolonă este adesea utilizată în tratamentul tuberculozei MDR cu sensibilitatea păstrată a micobacteriilor la ofloxacină. Îndeplinește parametrii de cost și eficiență.
4. Din a patra grupă de medicamente antituberculoase, în tratament sunt utilizate două sau toate cele trei medicamente bacteriostatice: protionamidă, cicloserina, PAS.
Astfel, regimul de chimioterapie pentru un pacient multirezistent este adesea standardizat. În timpul fazei de terapie intensivă, constă din 6 medicamente. În faza de continuare, pacienții cu MTB MDR primesc regimuri de chimioterapie fără medicament injectabil timp de cel puțin 12 luni, pentru o perioadă totală de tratament de 24 de luni.
În timpul perioadei de tratament, sputa este examinată lunar pentru MBT - de două ori prin bacterioscopie directă și prin cultură. Pentru monitorizarea efectelor secundare ale medicamentelor antituberculoase, se efectuează lunar creatinina serică, potasiul seric și audiometria în faza de terapie intensivă. Pe întreaga perioadă de tratament, se efectuează teste lunare pentru o analiză generală a sângelui, urinei, bilirubinei, transaminazelor, acid uricși electrocardiografie. Primul test hormonal de stimulare tiroidiană se efectuează după 6 luni de tratament și apoi se repetă la fiecare 3 luni până la terminarea chimioterapiei.
Este necesar un sistem de înregistrare și raportare pentru pacienții cu MDR MVT pentru a monitoriza prevenirea răspândirii micobacteriilor rezistente la medicamente și a formării unei rezistențe larg răspândite și totale la MVT. Pentru a monitoriza eficacitatea tratamentului, se utilizează un card de tratament MDR MBT, care înregistrează din ce grup de pacienți a fost diagnosticat tuberculoza MDR, excreția bacteriană, determinarea sensibilității la medicament a fiecărei culturi MBT și rezultatele tratamentului. Un sistem informatic este necesar pentru înregistrarea corectă a tuturor pacienților cu micobacterii rezistente la medicamente, de aceea este important să se înregistreze pacienții din cazuri noi, recidive ale bolii, din grup - tratament după un curs întrerupt de chimioterapie, după un prim curs ineficient. de chimioterapie și după un curs repetat ineficient de chimioterapie. Este important să se înregistreze pacienții cu co-infecție cu HIV și MDR MVT, deoarece eficacitatea tratamentului pentru această categorie de pacienți este extrem de scăzută și sunt necesare măsuri urgente pentru a preveni răspândirea tuberculozei în rândul persoanelor infectate cu HIV, precum și a virusul imunodeficienței la pacienții cu tuberculoză. Rezultatele tratamentului pacienților cu MDR MVT sunt determinate după 24 de luni de tratament și corespund rezultatelor specificate în ordinul Ministerului Sănătății al Rusiei nr. 50 din 13 februarie 2004: un curs eficient de chimioterapie, confirmat prin microscopie , cultura sputei si metode clinice si radiologice; curs ineficient de chimioterapie, confirmat prin microscopie, cultura sputei și metode clinice și radiologice; curs întrerupt de chimioterapie; moartea din cauza tuberculozei; pacientul a abandonat; Diagnosticul de tuberculoză a fost eliminat.
Importanţă probleme de diagnostic iar tratamentul tuberculozei multirezistente se determină nu numai prin prevenirea răspândirii acesteia, ci și prin prevenirea apariției unor cazuri cu rezistență extinsă și totală la medicamente, a căror strategie de tratament nu va fi elaborată în următorii ani, până la disponibilitatea unor noi medicamente antituberculoase.
Altele nu mai puțin sarcină importantă – tratament corect pacienții nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară folosind o combinație de 4-5 medicamente antituberculoase principale înainte de a obține date privind rezistența la medicamentele MBT. În aceste cazuri, probabilitatea crește semnificativ ca și în prezența rezistenței primare la medicamente a MBT, 2 sau 3 medicamente de chimioterapie la care se păstrează sensibilitatea să aibă un efect bacteriostatic. Eșecul ftiziatricilor de a respecta regimurile de chimioterapie combinată bazate științific atunci când tratează pacienții nou diagnosticați și le prescriu în majoritatea cazurilor doar 3 medicamente chimioterapice este o eroare medicală gravă, ceea ce duce în cele din urmă la formarea rezistenței secundare la medicamente a MBT. Prezența MBT rezistentă la medicamente la un pacient cu tuberculoză pulmonară reduce semnificativ eficacitatea tratamentului, duce la apariția formelor cronice și incurabile și, în unele cazuri, la moarte. Deosebit de grave sunt leziunile pulmonare cauzate de MBT multirezistent la medicamente, care sunt rezistente cel puțin la izoniazidă și rifampicină, adică. la principalele și cele mai active medicamente antituberculoase. Rezistența la multidrog a MTB este astăzi cea mai severă formă de rezistență bacteriană, iar leziunile pulmonare specifice cauzate de astfel de micobacterii sunt numite tuberculoză pulmonară multirezistentă. Rezistența la medicamente a MBT are o semnificație nu numai clinică și epidemiologică, ci și economică, deoarece tratamentul acestor pacienți este mult mai costisitor decât pacienții cu MBT care sunt sensibili la medicamentele chimioterapice de bază. Dezvoltarea tratamentului pentru tuberculoza pulmonară rezistentă la medicamente este una dintre prioritățile ftiziologiei moderne. Pentru a efectua chimioterapie eficientă pentru pacienții cu forme cronice de tuberculoză pulmonară cu rezistență multimedicamente, se folosesc combinații de medicamente antituberculoase de rezervă, inclusiv pirazinamidă și etambutol, la care rezistența secundară la medicamente se dezvoltă lent și destul de rar. Toate medicamentele de rezervă au activitate bacteriostatică destul de scăzută, astfel încât durata totală a chimioterapiei la pacienții cu tuberculoză pulmonară fibro-cavernoasă cronică și MBT multirezistent ar trebui să fie de cel puțin 21 de luni. Dacă nu există niciun efect din chimioterapia cu medicamente antituberculoase de rezervă, este posibil să se utilizeze metode de tratament chirurgical, impunerea unui pneumotorax artificial sau pneumoperitoneu terapeutic. Intervenția chirurgicală trebuie efectuată după ce populația de micobacterie a fost redusă cât mai mult posibil, determinată prin microscopie sau cultură de spută. După operație, același regim de chimioterapie trebuie continuat timp de cel puțin 18-20 de luni. Pneumotoraxul artificial terapeutic trebuie să continue la pacienții cu tuberculoză pulmonară multirezistentă timp de cel puțin 12 luni. Creșterea eficacității tratamentului pacienților cu tuberculoză pulmonară rezistentă la medicamente în într-o mare măsură depinde de corectarea în timp util a chimioterapiei și de utilizarea medicamentelor antituberculoase la care se păstrează sensibilitatea. Pentru tratamentul pacienților cu tuberculoză pulmonară rezistentă la medicamente și, în special, multirezistentă, este necesară utilizarea medicamentelor de rezervă: protionamidă (etionamidă), amikacină (kanamicină), ofloxacină. Aceste medicamente, spre deosebire de cele principale (izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, etambutol, streptomicina), sunt mult mai scumpe, mai puțin eficiente și au multe efecte secundare. Acestea ar trebui să fie disponibile numai instituțiilor specializate antituberculoză.
Astăzi, în comunitatea TB există o înțelegere bine întemeiată că răspândirea rezistenței la medicamente este o caracteristică integrală a eficacității măsurilor anti-tuberculoză în curs. Cauzele răspândirii rezistenței la medicamente se referă la diferite niveluri ale procesului epidemic și sunt gestionate la diferite niveluri organizarea activităţilor de tratament şi prevenire. Monitorizarea rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis este o parte esențială a controlului răspândirii acestei boli infecțioase. Acest concept este interpretat într-un interval destul de larg, cu toate acestea, datele statistice colectate privind rezistența la medicamente a agentului patogen nu reflectă profunzimea problemei existente. În plus, lipsa actuală a principiilor unificate pentru organizarea monitorizării tuberculozei rezistente la medicamente în Federația Rusă duce la o denaturare a imaginii reale și la incomparabilitatea informațiilor primite din diferite regiuni. Din 1999, raportarea statistică de stat a introdus un indicator al prevalenței rezistenței multiple la medicamente (MDR) în rândul pacienților nou diagnosticați. Cu toate acestea, până în prezent, nu au fost stabilite reguli pentru înregistrarea și înregistrarea acestor pacienți, regulile pentru calcularea indicatorilor de prevalență teritorială a tuberculozei rezistente la medicamente, iar mecanismele de asigurare a fiabilității rezultatelor cercetării nu au fost utilizate în măsura necesară. În ultimii 15 ani, răspândirea tuberculozei rezistente la medicamente în diferite regiuni ale Federației Ruse a fost studiată în mod repetat. Cu toate acestea, agregarea datelor pe o bază teritorială sau în timp s-a dovedit a fi de fapt imposibilă, deoarece nu există principii uniforme pentru organizarea monitorizării rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei. Fiabilitatea indicatorului de rezistență la medicamente a agentului patogen al tuberculozei se bazează pe respectarea a trei principii de bază: unificarea conceptelor și termenilor utilizați, asigurarea reprezentativității datelor inițiale pentru calcularea indicatorilor de rezistență teritorială la medicamente și asigurarea fiabilității de laborator. date. Cel mai important concept în descrierea procesului infecțios este stabilitatea tulpinii circulante a agentului patogen izolat de la un pacient cu tuberculoză nou diagnosticat în timpul perioadei de diagnosticare, adică. înainte de a începe tratamentul. Un alt concept important este rezistența agentului patogen dobândit în timpul tratamentului. În practică, conceptul de stabilitate primară este utilizat în mod activ. Cu toate acestea, în absența unor reguli pentru luarea în considerare a stabilității primare, acest indicator nu este eficient. Conceptul de rezistență primară a devenit colectiv: a inclus atât rezistența primară reală a MBT la pacienții nou diagnosticați, cât și rezistența la medicamente a MBT la pacienții nou diagnosticați în timpul chimioterapiei (rezistența la medicamente dobândită în esență). În absența unui control strict, pacienții cu antecedente de chimioterapie antituberculoză au fost adesea înregistrați ca nou diagnosticați. Adesea s-a dovedit că datele privind prevalența teritorială a sensibilității la medicamente, colectate în departamentele organizaționale și metodologice și obținute în laboratoarele bacteriologice, nu coincid în mod semnificativ din cauza înregistrării diferite a pacienților ca nou diagnosticați. Uneori, în anumite teritorii indicatorii statistici au căpătat semnificații paradoxale. De exemplu, eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu MDR a fost mai mare decât pentru pacienții nou diagnosticați; Prevalența MDR în rândul pacienților cu recăderi a fost mai mică decât în rândul pacienților nou diagnosticați. În timpul vizitelor de supraveghere și conversațiilor cu specialiștii în TB, s-a dovedit că uneori starea MDR a unui pacient a fost determinată de rezultatele clinice (așa-numita rezistență „clinică”), ceea ce este inacceptabil pentru determinarea indicatorilor epidemiologici. Astfel, atunci când se formează indicatori ai răspândirii rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei, este necesar să se utilizeze cu strictețe conceptele descrise în documentele de reglementare. Există trei grupuri de termeni folosiți pentru a descrie răspândirea rezistenței la medicamente. Primul grup include concepte pentru caracterizarea pacienților pentru care se efectuează teste de rezistență la medicamente. Aceștia includ pacienți cu izolare bacteriană stabilită prin cultură:
Un pacient netratat anterior este un pacient nou diagnosticat, înregistrat pentru tratament, care nu a luat anterior medicamente anti-TB sau le-a luat de mai puțin de o lună.
Pacientul tratat anterior este un pacient înregistrat pe retratament care a luat anterior medicamente anti-TB pe o perioadă mai mare de o lună.
Pentru a evalua rezultatele chimioterapiei, grupul de pacienți tratați anterior este împărțit în:
Pacient tratat anterior cu recidivă de tuberculoză și alte cazuri de retratament.
Al doilea grup include concepte care caracterizează tulpinile de Mycobacterium tuberculosis izolate de la un pacient pe baza rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente:
Rezistența la medicamente a MBT (DR MBT) este prezența tulpinilor de MBT rezistente la medicamente în cultura izolată.
Rezistența primară la medicamente este rezistența MBT la un pacient nou diagnosticat care nu a fost tratat anterior sau a luat medicamente antituberculoase pentru mai puțin de o lună (se aplică pacienților netratați anterior).
Rezistența secundară la medicamente este rezistența MBT la pacienți după terapia antituberculoză efectuată timp de o lună sau mai mult, în momentul înregistrării unui al doilea curs de chimioterapie (se aplică pacienților tratați anterior).
Rezistența combinată la medicamente este prezența la un pacient a unei culturi MTB care este rezistentă la mai mult de un medicament antituberculos, cu excepția rezistenței multiple.
Rezistența extensivă la medicamente (XDR) este prezența la un pacient a unei culturi MBT care este rezistentă la cel puțin izoniazidă, rifampicină, ofloxocină și unul dintre medicamentele antituberculoase intravenoase (canomicină sau capriomicină).
Spectrul de rezistență la medicamente este o caracteristică a MBT în ceea ce privește rezistența la fiecare dintre medicamentele antituberculoase de prima și/sau a doua linie.
Al treilea grup de termeni include indicatori ai sensibilității la medicamente a populației de Mycobacterium tuberculosis care circulă într-o anumită zonă. Acestea includ:
Frecvența rezistenței primare la medicamente. Indicatorul este calculat ca raport dintre numărul de pacienți cu tuberculoză nou identificați cu rezistență primară la medicamente și numărul tuturor pacienților nou identificați care au fost supuși testelor de sensibilitate la medicamente și caracterizează starea epidemiologică a populației de agenți cauzali ai tuberculozei.
Incidența rezistenței la medicamente în rândul cazurilor de tuberculoză tratate anterior. Indicatorul este calculat ca raport dintre numărul de culturi MBT rezistente și numărul de tulpini testate pentru prezența rezistenței la medicamente la pacienții înregistrați pentru retratament după un curs nereușit de chimioterapie sau recădere. În esență, este un indicator al rezistenței dobândite în momentul înregistrării pacienților pentru retratament.
Frecvența rezistenței multiple și extinse la medicamente este calculată în mod similar pentru grupuri individuale de pacienți (pacienți nou diagnosticați, pacienți tratați anterior și pacienți tratați anterior cu recăderi)
De remarcat faptul că termenii de mai sus sunt acceptați și utilizați în practica internațională (de către Organizația Mondială a Sănătății, Uniunea Internațională împotriva Tuberculozei și Bolilor pulmonare, Comitetul Undă Verde etc.), ceea ce ne permite să obținem rezultate comparabile și să fim în același format de cercetare. De remarcat că, dintre toate rezultatele de susceptibilitate la medicamente obținute de laborator, pentru calcularea indicatorilor epidemiologici sunt luate în considerare doar rezultatele obținute din materialul de diagnostic în prima lună de la înregistrarea pacientului pentru tratament. De obicei, se presupune că luarea în considerare a tuturor datelor colectate pentru o zonă înseamnă că aceasta este reprezentativă, dar în cazul determinării indicatorilor de susceptibilitate la medicamentele MBT, acest lucru nu este întotdeauna cazul.
În primul rând, datorită procesului în mai multe etape de obținere a datelor, procesele epidemice reale sunt reflectate într-o formă distorsionată (eficacitatea identificării agenților patogeni bacterieni în cele mai bune cazuri este de 70% și adesea mai puțin de 50%; acoperirea testelor de rezistență la medicamente este de 70-90% din toate izolatele bacteriene; În plus, rezultatele testului de sensibilitate la medicamente sunt o consecință a calității munca de laborator, care adesea nu este controlat).
În al doilea rând, în practică, lipsa datelor privind excreția bacteriană și sensibilitatea la medicamente este de obicei identificată cu rezultate negative ale cercetării.
În al treilea rând, identificarea agenților patogeni bacterieni pe teritoriul unui subiect al Federației Ruse, de regulă, nu este uniformă, astfel încât prezentarea unor astfel de date pentru a ține cont de prevalența sensibilității la medicamente poate să nu reflecte procese epidemiologice reale. Nerespectarea principiului reprezentativității datelor sursă duce la o răspândire nenaturală a valorilor prevalenței tuberculozei MDR în diferite regiuni ale Rusiei, așa cum se poate observa în rapoartele statistice din ultimii ani.
De exemplu, răspândirea MDR în 2006 a variat de la 3% (regiunile Smolensk, Kursk, Amur, regiunea Krasnodar) la 80% (Evenki Autonomous Okrug). În lumina celor de mai sus, la calcularea indicatorului teritorial, este necesară formarea unui eșantion secundar dintr-un eșantion de pacienți obținut spontan conform principiului reprezentării uniforme a pacienților din zonele individuale (reprezentativitatea pe zonă). În practică, aceasta înseamnă următoarele. În primul rând, este necesar să se calculeze cote pentru numărul de pacienți incluși în analiză pentru fiecare raion (unde se efectuează studii bacteriologice) pe baza ratelor de incidență din raioane și a numărului de agenți patogeni bacterieni identificați. Adică, pentru a calcula indicatorul teritorial al rezistenței la medicamente, ar trebui să se formeze o probă secundară din toate rezultatele disponibile ale determinării rezistenței la medicamente. În zona cu cel mai mic număr de eliberări bacteriene, rezultatele acceptabile ale tuturor studiilor efectuate sunt incluse în calculul indicatorilor. Cotele pentru alte raioane se calculează în conformitate cu principiul reprezentării egale a pacienților din toate raioanele. În acest caz, numărul total de studii incluse în calculul indicatorilor va fi mai mic decât numărul disponibil de pacienți cu rezultate de sensibilitate la medicamente. Rezultatele sunt incluse în eșantionul pentru calcularea indicatorului teritorial cu respectarea proporției de rezultate pozitive. De exemplu, să presupunem că în trei raioane ale unei regiuni rata de incidență a tuberculozei în populație este de 50, 70 și 100 de pacienți la 100 de mii de locuitori, în timp ce raionul cu cea mai mare incidență este cel mai mic. Să presupunem că în aceste zone au fost identificați 70, 50 și 40 de pacienți, în timp ce numărul excretorilor de bacterii este de 40, 40 și 20 de persoane (Tabelul 3).
Tabelul 3
Un exemplu de calcul al indicatorului teritorial al rezistenței la medicamente în rândul pacienților nou diagnosticați
|
Incidență (la 100 de mii de locuitori) |
|||
|
Numărul de pacienți identificați |
|||
|
Numărul de excretori de bacterii |
|||
|
Numărul de pacienți cu rezistență la medicamente |
|||
|
Numărul total de teste |
|||
|
Numărul de teste pozitive |
|||
|
indicator LU În conformitate cu principiul reprezentativității 31,8% Fără a respecta principiul reprezentativității 21% |
|||
Cel mai mic număr de eliberatori de bacterii a fost identificat în a treia regiune, astfel încât cotele vor fi calculate pe baza rapoartelor găsite pentru a treia regiune. Astfel, la un nivel de incidență de 100, se iau în considerare 20 de excretori bacterieni, apoi la un nivel de incidență de 50, ar trebui să se ia în considerare 10 excretori de bacterii, iar la un nivel de incidență de 70, 14 excretori de bacterii. Dintre rezultatele testelor de sensibilitate la medicamente luate în considerare, trebuie menținută proporția celor pozitive pentru fiecare regiune. Adică, în prima regiune, cu un raport dintre rezultatele testelor pozitive și negative de 1:7, cota va include 1 rezultate pozitive și 9 negative. În a doua regiune, cu un raport dintre rezultatele testelor pozitive și negative de 3:16, cota va include 3 rezultate pozitive și 11 negative. Atunci valoarea indicatorului teritorial de sensibilitate la droguri, obținută în conformitate cu principiul reprezentativității datelor pe zonă, va fi cu o treime mai mare decât estimarea acestuia pe baza tuturor rezultatelor testelor colectate. Această abordare prevede rolul principal al departamentelor organizaționale și metodologice ale instituțiilor antituberculoase federale și teritoriale în organizarea monitorizării indicatorilor de răspândire a rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei. Contabilitatea reprezentativității teritoriale ar trebui efectuată pentru a evalua indicatorul la pacienții nou diagnosticați. Fezabilitatea luării în considerare a reprezentativității teritoriale atunci când se evaluează indicatorul DR la pacienții tratați anterior ar trebui să facă obiectul unui studiu separat, deoarece rezistența MBT dobândită la medicamentele antituberculoase depinde într-o măsură mai mare de calitatea tratamentului decât de a fi o caracteristică. a situaţiei epidemiologice. Pentru laboratoarele bacteriologice, aceasta înseamnă și o etapă suplimentară în clasificarea rezultatelor. Trebuie adăugate etichete pentru acele rezultate care pot fi incluse de departamentele de politici în eșantionul secundar pentru calcularea ratelor de rezistență la medicamente din zonă. Acestea includ numai acele rezultate care satisfac cerințele pentru asigurarea fiabilității cercetare de laborator. Aceasta înseamnă să urmați următoarele reguli:
Nu includeți rezultatele sensibilității la medicamente atunci când volumul de creștere a MBT este mai mic de 5 CFU în timpul însămânțării inițiale, deoarece cu un astfel de număr de colonii crescute, rezultatele rezistenței sunt insuficient de precise și un numar mare cazurile (de la 10 la 30% în funcție de medicament) nu coincid cu testarea repetată a sensibilității la medicamente.
Nu includeți rezultatele sensibilității la medicamente în cazul înregistrării sensibilității critice a MBT (când creșterea pe o eprubetă cu un medicament antituberculos este aproape de 20 CFU), ceea ce duce și la erori mari în testele repetate de sensibilitate la medicamente. (până la 25%).
Reprezentativitatea datelor înseamnă nu numai cantitatea lor controlată, ci și respectarea unei proceduri uniforme de obținere a acestora în toate regiunile. Colectarea datelor inițiale trebuie efectuată în clinicile raionale de tuberculoză și laboratoarele microbiologice, pe baza cărora pacienții sunt tratați. Studiul sensibilității la medicamente a MBT pentru pacienți în vederea formulării indicatorilor ar trebui efectuat în principal în laboratoare centrale teritoriale (regionale) și acolo trebuie efectuată identificarea speciilor de culturi pentru toți pacienții.
Sistemul de asigurare a fiabilității datelor de laborator este un sistem coordonat pe mai multe niveluri pentru monitorizarea metodelor organizaționale, de laborator și statistice. Constă în controlul calității documentației, controlul calității în laborator intern al cercetării, controlul extern al calității cercetării, controlul estimărilor indicatorilor statistici.În țara noastră se acordă o atenție insuficientă controlului calității documentației, deși practica asigurării calității datelor este acceptat în întreaga lume. Acesta include, cel puțin: reconcilierea periodică a informațiilor contabile colectate în compartimentele organizatorice și metodologice și laboratoarele bacteriologice de la nivel teritorial; de regulă, o dată la 2-4 săptămâni, în funcție de volumul de date; menținerea unui registru teritorial al tuturor pacienților cu MDR și XDR; controlul selectiv al datelor transmise la nivel federal și regional (controlul selectiv al listelor de pacienți cu MDR și XDR, precum și un anumit eșantion de pacienți cu culturi MBT sensibile și rezistente). Din cauza lipsei unor cerințe stricte pentru calitatea testelor de laborator, fiabilitatea rezultatelor acestora în unele cazuri nu poate fi evaluată în mod obiectiv. Potrivit datelor oficiale, peste 380 de laboratoare microbiologice efectuează teste pentru sensibilitatea agentului patogen al tuberculozei la medicamentele antituberculoase, dar, în același timp, diferite laboratoare utilizează metode, ale căror rezultate pot să nu fie comparabile între ele. În multe cazuri, datele de laborator privind sensibilitatea la medicamente a MBT sunt obținute fără a respecta standardele de laborator.Pe lângă cerințele formale pentru calitatea testelor de laborator, este necesar să se țină seama de particularitățile metodelor de testare, care fac obiectiv. nu permit atingerea acurateței cercetării cerute (95%). În primul rând, aceasta se referă la pacienții oligobacilari, care trebuie excluși din calculul indicatorilor teritoriali ai rezistenței la medicamente. Potrivit unui sondaj al laboratoarelor efectuat în timpul vizitelor de supraveghere și a chestionarelor, concentrațiile critice ale medicamentelor utilizate în laboratoarele bacteriologice pentru a determina sensibilitatea la medicamente a MBT au diferit de două ori într-o direcție sau alta față de standardele recomandate. S-a constatat că nu sunt respectate regulile de calculare a diluției medicamentelor pentru testare în majoritatea laboratoarelor, ceea ce duce la denaturarea rezultatelor. Pentru a nu depăși eroarea de măsurare specificată, trebuie să:
asigurarea acurateții rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente este în concordanță cu cel puțin 95% cu rezultatele testelor pentru izoniazidă și rifampicină și cel puțin 85% în concordanță cu rezultatele testelor pentru etambutol și streptomicină, pentru care este necesar să se asigure participarea regulată a laboratorului la calitatea externă cicluri de evaluare bazate pe un panel de testare de culturi certificate MBT;
minimizarea erorii în determinarea în laborator a MBT DR (nu mai mult de 5% pentru tulpinile MBT cu MDR) indiferent de metoda utilizată, scop în care cercetarea MBT DR trebuie să fie pe cât posibil centralizată. În acest caz, toate laboratoarele trebuie să participe la cicluri evaluare externă calitate.
Este evident că în toate regiunile testele de laborator pentru sensibilitatea la droguri a MBT ar trebui efectuate folosind o singură metodă standardizată și, în principal, în principalele laboratoare teritoriale ale școlilor profesionale ale entităților constitutive ale Federației. Semnificația problemei calității testelor de laborator este determinată de complexitatea metodei de determinare a sensibilității la medicament a MBT. De la procedura de obținere a sputei de la pacient până la concluzia laboratorului bacteriologic despre sensibilitatea sau rezistența culturii izolate de MBT, se efectuează o serie de proceduri secvenţiale separate. Fiecare dintre ele are propria probabilitate de eroare. Eroarea acumulată până la primirea rezultatului testului este în prezent de aproximativ 30%. În cel mai bun caz, la eliminarea erorilor în funcție de calitatea muncii de laborator, eroarea acumulată va fi de 10%; de fapt, un nivel de eroare pentru diferite medicamente antituberculoase de la 12 la 17% poate fi considerat realizabil (Tabelul 4)
Tabelul 4
Formarea erorii acumulate în determinarea rezistenței la medicamente a unei probe de la un pacient
|
Proceduri (și surse de eroare) |
Probabilitate de eroare, % |
||
|
Situație reală |
Situatie ideala |
Situație realizabilă |
|
|
1 Pregătirea materialului de diagnostic (inacuratețea concentrațiilor pentru decontaminanți) |
|||
|
2 Utilizarea de medii nutritive nestandard (rate diferite de semănat ale culturilor sensibile și rezistente) |
|||
|
3 Conformitate regim de temperatură(pierderea culturilor) |
|||
|
4 Pregătirea tuburilor cu medii și medicamente antituberculoase (calitatea mediilor și a reactivilor, inexactitatea concentrațiilor) |
|||
|
5 Contabilitatea culturilor oligobacilare (în ceea ce privește toate culturile) |
|||
|
6 Contabilitatea culturilor cu sensibilitate critică (pe baza tuturor testelor |
|||
|
Eroare acumulată (%) |
|||
Situația luată în considerare subliniază importanța problemei asigurării calității înalte a muncii laboratoarelor bacteriologice și efectuarea acestora de teste de sensibilitate la medicamente ale micobacteriilor. Pentru a asigura calitatea datelor de laborator privind sensibilitatea la medicamente în toate regiunile țării, este necesar să se creeze un sistem garantat de control continuu al calității testelor de laborator pentru laboratoarele bacteriologice ale școlilor profesionale. Controlul calității cercetării trebuie efectuat la toate nivelurile. Toate laboratoarele bacteriologice trebuie să efectueze teste interne și externe de evaluare a calității. Evaluarea externă a calității cercetării în laboratoare ar trebui efectuată atât pe baza unui singur panou de referință de tulpini de MBT, cât și sub formă de control aleatoriu al culturilor. Dacă există rezultate nesatisfăcătoare ale unei evaluări externe a calității cercetării, calculul indicatorilor medii ruși ar trebui efectuat de două ori: luând în considerare și fără a lua în considerare rezultatele studiilor în entitățile constitutive ale Federației Ruse în care astfel de s-au obţinut rezultate. Pentru a asigura calitatea cercetării de laborator la nivel federal este necesar un sistem permanent de control extern al calității, integrat în sistemul internațional de evaluare externă a calității diagnosticului de laborator al tuberculozei. Practica actuală de pregătire a unui panou de testare a culturilor MBT pentru FSVOC de către bacteriologi generali, fără experiență suficientă în ftiziobacteriologie, duce la anumite erori de sistem ca urmare a utilizării altor metode de determinare a sensibilității la medicamente, nerespectarea regulilor de preparare. medii nutritive, reînsămânțare a culturilor MBT etc. În plus, laboratoarele de supraveghere sunt private de posibilitatea de a oferi asistență în această secțiune de lucru. Astfel, pentru a asigura fiabilitatea evaluării ratei de prevalență a MBT DR, este necesară aderarea strictă la tehnologia de generare a indicatorului. Astăzi, aceasta înseamnă necesitatea unui număr de completări la organizarea serviciilor anti-tuberculoză. Este necesar să se introducă funcții suplimentare pentru departamentele organizatorice și metodologice și pentru laboratoarele bacteriologice atât în principalele instituții antituberculoase, cât și în institutele federale de cercetare de specialitate. Regulile de colectare a datelor reprezentative ar trebui controlate de departamentele organizatorice și metodologice ale principalelor instituții antituberculoase ale entităților constitutive ale Federației Ruse. Elaborarea și implementarea acestor reguli ar trebui să fie efectuate de institutele de cercetare specializate de supraveghere. Pentru coordonarea activităților laboratoarelor individuale de referință, este necesar un centru metodologic unificat special pentru evaluarea externă a calității cercetării. Ar fi recomandabil să se organizeze un astfel de centru metodologic în subordinea Ministerului Sănătății al Federației Ruse. Implementarea acestor principii pentru organizarea monitorizării rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei va face posibilă obținerea de date reprezentative privind distribuția formelor de MTB rezistente la medicamente, ceea ce va determina posibilitatea introducerii tehnologiilor moderne de tratament, dezvoltarea unei strategii de stat pentru tratamentul pacienților cu tuberculoză cu rezistență la multidrog a agentului patogen, creează condiții prealabile pentru utilizarea experienței și experienței în lupta împotriva tuberculozei.oportunitati ale organizațiilor internaționale.
Prevenirea dezvoltării rezistenței la medicamente.
Metodele de prevenire a mutațiilor naturale care conduc la formarea rezistenței la medicamente în MBT sunt necunoscute. Cu toate acestea, tratamentul atent și adecvat al pacienților cu TBC poate minimiza selecția tulpinilor rezistente de MTB, atât la cei care încep tratamentul pentru prima dată, cât și la pacienții care l-au primit deja. Pe lângă alegerea regimului de chimioterapie potrivit, asigurarea conformității este absolut esențială. În cele din urmă, este foarte important să se prevină răspândirea MDR-TB în rândul celor care au contact (sau potențial contact) cu pacienții cu MDR-TB.
Diagnosticul tuberculozei multirezistente. Singura modalitate de confirmare a diagnosticului de TB-MDR este testarea sensibilității la medicament a unei culturi de micobacterie izolate de la pacient și demonstrarea rezistenței acesteia la cel puțin izoniazidă și rifampicină La toți pacienții, înainte de începerea tratamentului, se recomandă testarea sensibilitatea MBT la izoniazidă, rifampicină, etambutol și streptomicina. Acest lucru va asigura că toți pacienții cu MDR-TB sunt identificați. Dacă este posibil, testarea sensibilității la alte medicamente, cum ar fi kanamicina, ofloxacina și etionamida, poate fi inclusă în screeningul primar. Dacă este detectată MDR-TB, poate fi comandată testarea de susceptibilitate la toate medicamentele de linia a doua. Dacă pacientul continuă să aibă excreție bacteriană în timpul tratamentului (conform rezultatelor microscopiei sau culturii sputei) sau se observă o progresie clinică și radiologică a procesului de tuberculoză, este necesar să se reexamineze sensibilitatea la medicament a MBT. Dacă resursele pentru testarea sensibilității la medicamente sunt limitate într-o regiune, o abordare selectivă a testării sensibilității la medicamente bazată pe indicații individuale este mai practică. În astfel de cazuri, numai probe de sputa de la pacienții suspectați de MDR-TB sunt trimise pentru cultură și testarea ulterioară a rezistenței. Grupuri de pacienți care pot beneficia de această abordare:
Pacienți tratați anterior pentru TBC
Pacienți care au avut contact cu un pacient cu un diagnostic confirmat de MDR-TB.
Pacienți care au avut contact cu pacienți TB care au murit în timpul tratamentului observat direct (DOT).
Muncitori in domeniul sanatatii.
Pacienți infectați cu HIV
Pacienții ale căror rezultate ale microscopiei sputei rămân pozitive (sau redevin pozitive) după 4 luni de tratament.
Pacienți în închisoare
Rezultatele fiabile ale testării sensibilității la medicamente pentru MTB sunt baza pentru tratamentul optim al MDR-TB. Multe laboratoare regionale au capacitatea de a testa sensibilitatea medicamentelor doar la medicamentele de primă linie (H, R, E, S). Testarea sensibilității la medicamentele de linia a doua este de obicei efectuată în centre specializate sau laboratoare internaționale de referință. Toate laboratoarele necesită un control regulat al calității rezultatelor.
Bibliografie.
Tuberculoză (9)
Test >> Medicina, sanatateOrganizați chiar și izolarea pacienților cu din punct de vedere medicinal durabil forme tuberculoză", - a declarat medicul sef sanitar... o varietate de metode de prevenire, diagnostic, tratamentși reabilitare la tuberculoză, care implică dezvoltarea implementării...
Tuberculoză intestine şi Tuberculoză ganglionii limfatici mezenterici
Rezumat >> Medicină, sănătateAcest lucru se datorează prezenței din punct de vedere medicinal-durabil mutanți micobacterieni. Pentru... cursuri lungi de chimioterapie. Tratament tuberculoză intestinele ar trebui efectuate în... cele mai eficiente moduri tratament tuberculoză intestinul este zilnic recepţie izoniazidă și...
Medicinal materiale vegetale care conțin saponine
Rezumat >> Istorie... medicinal materii prime. Problemă de aplicare medicinal plante în producție medicinal ... la la agitat cu apă, ca în cazul prezenței saponinelor triterpenice, se formează durabil... sunt folosite la tratament din suflet... la unele forme tuberculoză ...
Balabanova Y.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentyev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I.V. I.R.V. robnevsky F. Analiza factorilor de risc pentru apariția rezistenței la medicamente la pacienții cu sectoare penitenciare civile și tuberculoze din regiunea Samara din Rusia // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. - 2005. - Nr. 5. - P. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsoker T. Distribuția de rezistență primară la medicamente în teritoriile administrative de Nord în tuberculos. -Districtul Federal de Vest al Federației Ruse // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. – 2006. - Nr. 12. - P. 9-12.
Belyakov V.D. Procesul epidemic (teorie și metodă de studiu) - L.: Medicină, 1964. - 238 p.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Probleme de formare a indicatorilor epidemiologici pentru tuberculoză // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. - 2008. - Nr. 7. – P. 8-14.
Beaglehole R. Fundamentele epidemiologiei. OMS. Geneva, 1994.- P.1-16.
Vishnevsky B.I. Direcții principale de lucru ale laboratorului de microbiologie a tuberculozei // Tuberculoza: probleme de diagnostic, tratament și prevenire. - Sankt Petersburg, 2003. - p. 34-38.
Vlasov V.V. Epidemiologia în Rusia modernă// Jurnalul Internațional de Practică Medicală. – 2001, nr 2:. – P.27-29.
Vlasov V.V. Eficiența studiilor de diagnosticare. M: Medicină 1988. - 245 p.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Monitorizarea rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei în Rusia 1979-1998. // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.- 2000. - Nr. 5. –P.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Componente ale monitorizării rezistenței la medicamente a agentului patogen al tuberculozei pentru evaluarea eficacității programului național de asistență antituberculoasă a populației // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.- 2001. - Nr.2. –P.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Principalele probleme ale laboratoarelor bacteriologice regionale ale instituţiilor antituberculoase // Probleme de tuberculoză şi boli pulmonare. - 2008. - Nr. 5. - P. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitorizarea rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis în regiunile Federației Ruse // Scrisoare de informare (trimisă entităților constitutive Nr. 10-11/06-6013 din 18 mai 2007 Roszdrav 2008). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Modalități de optimizare a diagnosticului de laborator al tuberculozei. // Directorul șefului KDL, 2008, nr. 12, p. 17-28.
Ordinul Ministerului Sănătății al Federației Ruse din 21 martie 2003 nr. 109 „Cu privire la îmbunătățirea măsurilor anti-tuberculoză în Federația Rusă”
Ghid de epidemiologie a bolilor infecțioase. - T. 1. Ed. IN SI. Pokrovsky. - M.: Medicină, 1993. - 373 p.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Monitorizarea rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis în Republica Mari El // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.- 2008. - Nr. 9. –P.13-26.
Creșterea multirezistenței amenință să se schimbe tuberculozăîn incurabil...
V. Yu. Mishin, doctore Stiinte Medicale, Profesor
Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei al Academiei Ruse de Științe Medicale,
MGMSU, Moscova
Care sunt opțiunile posibile pentru tuberculoza pulmonară în legătură cu tratamentul medicamentos?
Care este rolul fluorochinolonelor în tratamentul tuberculozei pulmonare?
| Un drog | Concentrație, pg/ml |
| Izoniazidă | 1 |
| Rifampicina | 40 |
| Streptomicină | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Kanamicină | 30 |
| Amikacin | 8 |
| Protionamida | 30 |
| Ofloxacina | 5 |
| Cicloserina | 30 |
| Pirazinamida | 100 |
Prima etapă se caracterizează prin chimioterapie saturată intensivă cu patru până la cinci medicamente anti-TB timp de 2-3 luni, ceea ce duce la suprimarea populației micobacteriene în multiplicare, reducând numărul acesteia și prevenind dezvoltarea rezistenței la medicamente. În prima etapă, se utilizează o combinație de medicamente, constând din izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, streptomicina și/sau etambutol.
A doua etapă - chimioterapia mai puțin intensivă - se efectuează de obicei cu două sau trei medicamente antiinflamatoare. Scopul celei de-a doua etape este de a influența populația bacteriană rămasă, cea mai mare parte localizată intracelular sub formă de forme persistente de micobacterii. Aici sarcina principală este de a preveni proliferarea micobacteriilor rămase, precum și de a stimula procesele reparatorii din plămâni folosind diferiți agenți patogenetici și metode de tratament.
Această abordare metodologică a tratamentului LCTL permite o abacilare de 100% până la sfârșitul primei etape a chimioterapiei combinate sub supraveghere medicală directă și până la sfârșitul întregului curs de tratament să închidă cavitățile plămânilor în mai mult de 80% a pacienţilor cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată şi recurentă.
Mult mai complicată este problema efectuării tratamentului etiotrop al celei de-a doua opțiuni, la care includem DRTL cauzat de MBT rezistent la medicamente (DR) la unul sau mai multe medicamente anti-TB și/sau combinația acestora. LUTL este deosebit de dificilă la pacienții cu rezistență multiplă la izoniazidă și rifampicină, adică la principalele și cele mai eficiente medicamente anti-TB. Prin urmare, căutarea de noi modalități conceptuale de a crește eficacitatea tratamentului pentru LTBI și dezvoltarea metodologiei moderne impact specificîn Republica Letonia, MBT este unul dintre cele mai importante și prioritare domenii ale ftiziologiei moderne.
Dezvoltarea LR în MBT la PTP este unul dintre principalele motive pentru chimioterapie etiotropă insuficient eficientă. Pacienții cu tuberculoză care secretă tulpini LR de MTB rămân excretori bacterieni pentru o lungă perioadă de timp și pot infecta pe alții cu agentul patogen LR. Cu cât este mai mare numărul de pacienți care secretă MTB LR, cu atât este mai mare riscul de răspândire a infecției în rândul indivizilor sănătoși și apariția de noi cazuri de tuberculoză cu rezistență primară nu doar la cele principale, ci și la rezervarea medicamentelor anti-TB.
Fenomenul LR MBT are o semnificație clinică importantă. Există o relație strânsă între modificările cantitative ale populației de micobacterie și modificările unui număr de proprietăți biologice MBT, dintre care unul este LR. Într-o populație bacteriană care se reproduc activ, există întotdeauna un număr mic de mutanți LR, care nu au nicio importanță practică, dar pe măsură ce populația bacteriană scade sub influența chimioterapiei, raportul dintre numărul de LR și MBT rezistent se modifică. În aceste condiții, MBT în principal rezistent se înmulțește, iar această parte a populației bacteriene crește. Prin urmare, în practica clinică este necesar să se studieze LR-ul MBT și să se compare rezultatele acestui studiu cu dinamica procesului de tuberculoză în plămâni.
Potrivit experților OMS, DRTB este un caz de tuberculoză pulmonară cu eliberare de MBT rezistent la unul sau mai multe medicamente anti-TB. Potrivit Institutului Central de Cercetare a Tuberculozei al Academiei Ruse de Științe Medicale, fiecare al doilea pacient diagnosticat pentru prima dată și care nu a fost tratat anterior cu medicamente antituberculoase a avut medicamente antituberculoase LR în spută, în timp ce 27,7% dintre aceștia aveau rezistență la cele două principale medicamente antituberculoase - izoniazidă și rifampicină. În tuberculoza fibro-cavernoasă cronică, frecvența MBT LR secundară crește la 95,5%.
În opinia noastră, și aceasta stă la baza conceptului nostru, pentru a crește eficacitatea tratamentului tuberculozei cauzate de DR MBT, este necesar, în primul rând, să folosim metode accelerate de identificare a DR MBT, care să permită modificări în timp util ale chimioterapiei. regim.
Studiul rezistenței la medicamente a MBT este posibil în prezent folosind metode directe și indirecte.
Metoda directă de determinare a MBT LR se realizează prin inocularea directă a sputei pe medii nutritive solide cu adăugarea unor anumite concentrații de medicamente antihipertensive (vezi tabel). Rezultatele metodei microbiologice directe pentru determinarea rezistenței la medicamente a MBT sunt luate în considerare în ziua 21 - 28, ceea ce permite ca chimioterapia să fie corectată în această perioadă.
Metoda indirectă de determinare a sensibilității medicamentului a MBT necesită de la 30 la 60, și uneori până la 90 de zile, datorită faptului că mai întâi sputa este inoculată pe medii nutritive solide și abia după obținerea culturii MBT este reînsămânțată pe medii cu adăugarea de PTP. În acest caz, corectarea chimioterapiei este întârziată, de regulă, deja în etapa finală a fazei intensive a chimioterapiei.
ÎN În ultima vreme Pentru a determina rapid rezistența la medicamente, am folosit o metodă radiometrică folosind sistemul automat VASTES-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), care vă permite să detectați rezistența la medicamente a MBT pe mediu lichid Middlebrook 7H10 în 6-8 zile.
La fel de important este tratamentul corect al pacienților nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară și utilizarea schemelor moderne de chimioterapie folosind o combinație de patru până la cinci medicamente antituberculoase principale la începutul tratamentului până la obținerea rezultatelor rezistenței la medicamentele MBT. În aceste cazuri, probabilitatea crește semnificativ ca, chiar și în prezența MBT LR primară, două sau trei medicamente pentru chimioterapie la care se păstrează sensibilitatea să aibă un efect bacteriostatic. Eșecul ftiziatricilor de a respecta regimurile de chimioterapie combinată bazate științific în tratamentul pacienților nou diagnosticați și recidivați și prescrierea lor de doar trei medicamente anti-TB este o eroare medicală gravă, ceea ce duce în cele din urmă la formarea celor mai dificile. pentru tratarea tuberculozei pulmonare secundare.
Prezența LR MTB la un pacient cu tuberculoză pulmonară reduce semnificativ eficacitatea tratamentului, duce la apariția formelor cronice și incurabile și, în unele cazuri, la deces. Leziunile pulmonare specifice sunt deosebit de severe la pacienții cu MTB multirezistent, care au LR multiple, cel puțin la izoniazidă și rifampicină, adică la principalele și cele mai active medicamente antituberculoase. DR al MBT nu are doar o semnificație pur clinică și epidemiologică, ci și economică, deoarece tratamentul acestor pacienți cu medicamente anti-TB de rezervă este mult mai costisitor decât pacienții cu MBT sensibili la principalele medicamente de chimioterapie.
În aceste condiții, extinderea listei de medicamente anti-TB de rezervă care afectează LR al MBT este relevantă și extrem de importantă pentru creșterea eficacității tratamentului pacienților cu LTBI. În plus, adăugarea unei infecții bronhopulmonare nespecifice la LUTL agravează semnificativ cursul unui proces specific în plămâni, necesitând prescrierea de antibiotice suplimentare. gamă largă. În acest sens, utilizarea antibioticelor care afectează atât microflora bronhopulmonară patogenă de birou, cât și nespecifică este fundamentată științific și adecvată.
În acest sens, un medicament din grupul fluorochinolonelor, cum ar fi ofloxacina (Tarivid), s-a dovedit bine în Rusia. Am ales lomefloxacina, ca un medicament care nu este încă atât de utilizat în tratamentul tuberculozei și care, judecând după datele disponibile, practic nu are efecte secundare și dezvoltă rar LR de la agenții patogeni ai bolilor infecțioase.
Lomefloxacina (Maxaquin) este un medicament antibacterian din grupul fluorochinolonelor. Ca toți reprezentanții derivaților de acid hidroxichinolon carboxilic, maxaquin are activitate ridicatăîmpotriva gram-pozitive (inclusiv tulpini rezistente la meticilină Staphylococcus aureusȘi Staphylococcus epidermidis) și microorganismele gram-negative (inclusiv Pseudomonas), inclusiv în legătură cu tipuri variate Mycobacterium tuberculosis).
Mecanismul de acțiune al maxaquin este inhibarea ADN-girazei cromozomiale și plasmidiale, o enzimă responsabilă de stabilitatea structurii spațiale a ADN-ului microbian. Prin provocarea despirilizării ADN-ului unei celule microbiene, maxaquin duce la moartea acesteia din urmă.
Maxaquin are un mecanism de acțiune diferit față de alți agenți antibacterieni, așa că nu există rezistență încrucișată la acesta cu alte antibiotice și medicamente pentru chimioterapie.
Scopul principal al acestui studiu a fost de a studia eficacitatea clinică și microbiologică a maxaquinului în tratamentul complex al pacienților cu DRTL distructiv, secretând MBT LR la izoniazidă, rifampicină și alte medicamente anti-TB, precum și în combinația tuberculozei cu nespecifice. infecție bronhopulmonară.
Sub observație au fost 50 de pacienți cu DRTL distructiv, care secretă în spută LR MBT la izoniazidă, rifampicină și o serie de alte medicamente anti-TB. Acești oameni, cu vârste cuprinse între 20 și 60 de ani, formau grupul principal.
Grupul de control a inclus, de asemenea, 50 de pacienți cu DRTL distructiv al plămânilor din aceeași grupă de vârstă, care secretă MBT LR la izoniazidă, rifampicină și alte medicamente anti-TB. Acești pacienți au fost tratați numai cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol.
La 47 de pacienți din lotul principal și 49 de martori, diverși agenți patogeni ai infecției bronhopulmonare nespecifice au fost identificați în spută prin metode microbiologice.
Dintre pacienții grupului principal, tuberculoza diseminată a fost diagnosticată la 5 persoane, infiltrativă - la 12, pneumonie cazeoasă - la 7, cavernoasă - la 7 și tuberculoză fibro-cavernoasă - la 17 persoane. Majoritatea pacienților (45 de pacienți) au avut tuberculoză pulmonară extinsă care afectează mai mult de doi lobi; 34 de pacienți au avut un proces bilateral. La toți pacienții din lotul principal, MBT a fost detectat în spută, atât prin microscopie Ziehl-Nielsen, cât și prin cultură pe medii nutritive. Mai mult, MBT-urile lor au fost rezistente cel puțin la izoniazidă și rifampicină. Trebuie remarcat faptul că toți pacienții fuseseră anterior tratați în mod repetat și ineficient cu principalele medicamente antiinflamatoare, iar procesul lor specific a devenit recurent și cronic.
Tabloul clinic a fost dominat de simptome de intoxicație cu temperatură corporală ridicată, transpirație, dinamică și modificări ale sângelui de natură inflamatorie, limfopenie, VSH crescut la 40-50 mm pe oră. Trebuie remarcat faptul că manifestări toracice boală - tuse cu producție de spută, uneori cantitate semnificativă, mucopurulent, iar la jumătate dintre pacienți - purulent, cu miros neplăcut. În plămâni, s-au auzit fenomene catarale abundente, cum ar fi rale umede cu bule mici, medii și uneori mari.
La majoritatea pacienților au predominat manifestările clinice, care cel mai probabil se încadrează în tabloul leziunilor bronhopulmonare nespecifice (bronșită, pneumonie acută, formarea abcesului) cu exacerbări frecvente și practic neîncetate.
Principalul agent cauzal al infecției nespecifice a fost Streptococcus hemoliticus - la 15,3% și Staphylococcus aureus - la 15% dintre pacienți. Dintre microflora gram-negativă, Enterobacter cloacae a predominat în 7,6% din cazuri. Trebuie remarcată frecvența mare de asociere a agenților patogeni ai infecției bronhopulmonare nespecifice.
MBT au fost detectate la toți cei 50 de pacienți. La 42 de persoane a fost determinată excreția bacteriană abundentă. La toți pacienții, tulpinile izolate de MBT au fost rezistente la izoniazidă și rifampicină. În același timp, la 31 de pacienți, rezistența la medicamente a MBT la izoniazidă și rifampicină a fost combinată cu alte medicamente anti-TB.
Determinarea concentrației minime inhibitorii (MIC) de maxaquin a fost efectuată pe tulpinile de laborator H37Rv și Academia, precum și pe tulpini clinice (izolate) izolate de la 30 de pacienți, dintre care 12 izolate au fost sensibile la toate medicamentele majore de chimioterapie și 8 au fost rezistente. la izoniazidă, rifampicină și streptomicina. În experimentele in vitro, s-a observat suprimarea creșterii tulpinilor de laborator de MBT în zona de 57,6 ± 0,04 până la 61,8 ± 0,02 μn/ml, care este de aproape șapte ori mai mare decât indicatorii caracteristici altor DTP.
Astfel, în timpul cercetare microbiologică a fost stabilit un efect bacteriologic pronunțat al maxaquinului asupra MBT, cu un efect mai pronunțat observat atunci când este expus la tulpini și izolate sensibile la medicamente. Cu toate acestea, la concentrații crescute de maxaquin, efectul este vizibil și atunci când acționează asupra MBT multirezistent la medicamente, care este rezistent la principalele PPT.
Tratamentul cu Maxaquin a fost efectuat la toți cei 50 de pacienți din grupul principal într-o combinație pe care am dezvoltat-o cu alte medicamente de rezervă: protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol.
Maxaquin a fost prescris într-o doză de 800 mg pe zi pe cale orală o dată dimineața imediat împreună cu alte medicamente antituberculoase pentru a crea concentrația bacteriostatică totală maximă în sânge și leziuni. Doza de maxaquin a fost selectată ținând cont de studiile microbiologice și a corespuns cu CMI, la care s-a observat o suprimare semnificativă a creșterii MBT. Efectul terapeutic a fost determinat după o lună - pentru a evalua impactul său asupra microflorei bronhopulmonare patogene nespecifice și după două luni - pentru a evalua impactul asupra MBT multidrog-rezistent. Durata tratamentului cu medicamente de chimioterapie de rezervă în combinație cu Maxaquin a fost de două luni.
După o lună de tratament complex, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a stării pacienților din grupul principal, care s-a manifestat printr-o scădere a cantității de spută, tuse și fenomene catarale în plămâni, o scădere a temperaturii corpului și în mai mult de două treimi dintre pacienți - la valori normale.
La toți pacienții, până în acest moment, creșterea microflorei bronhopulmonare patogene secundare în spută a încetat să fie detectată. În plus, la 34 de pacienți, severitatea eliberării Mycobacterium tuberculosis a scăzut semnificativ. Aproape toate testele de sânge ale pacienților au revenit la normal.
Trebuie remarcat faptul că la 28 de pacienți, radiografic, după o lună de tratament cu Maxaquin în asociere cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol, s-a observat resorbția parțială a modificărilor infiltrative specifice în plămâni, precum și o scădere semnificativă a pericavitare. reactie inflamatorie. Acest lucru a făcut posibilă utilizarea pneumotoraxului artificial în acest stadiu, adică metoda obligatorieîn tratamentul LTPD și constituie a doua și nu mai puțin importantă parte a conceptului nostru de creștere a eficacității tratamentului pacienților tuberculoză distructivă plămânii care secretă MBT multidrog-rezistent.
La analizarea eficacității efectului specific al unei combinații de medicamente antituberculoase de rezervă în combinație cu Maxaquin asupra MBT multirezistent în tratamentul a 50 de pacienți din grupul principal, am pus accentul principal pe rata de încetare a excreției bacteriene. , atât prin microscopie de spută Ziehl-Neelsen, cât și prin cultură pe medii nutritive după două luni după chimioterapie.
Analiza frecvenței de încetare a excreției bacteriene la pacienții din grupul principal și de control după două luni de tratament a arătat că la pacienții cărora li s-a administrat maxaquin în asociere cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol, încetarea excreției bacteriene a fost atinsă în 56% din cazuri. . În grupul de control al pacienților care nu au primit Maxaquin - doar în 30% din cazuri.
Trebuie remarcat faptul că la restul pacienților din grupul principal în această perioadă de timp masivitatea secreției MBT a scăzut semnificativ.
Involuția modificărilor locale ale plămânilor la 50 de pacienți din grupul de control a decurs, de asemenea, într-un ritm mai lent și numai la 25 de pacienți până la sfârșitul celei de-a doua luni a fost posibilă resorbția parțială a infiltrației pericavitare și aplicarea pneumotoraxului artificial la lor. Pneumotoraxul artificial a fost aplicat la 39 din cei 50 de pacienți din grupul principal timp de 1,5-2 luni, iar 17 dintre aceștia au reușit să obțină închiderea cavităților din plămâni. Cei 11 pacienți rămași care aveau contraindicații la pneumotoraxul artificial au fost pregătiți pentru o intervenție chirurgicală planificată în această perioadă.
La determinarea rezistenței medicamentoase a MBT la Maxaquin după două luni de tratament la pacienții din grupul principal, doar în 4% din cazuri s-a obținut rezistență secundară la medicamente, care s-a format pe parcursul a două luni de chimioterapie, ceea ce a necesitat în cele din urmă anularea și înlocuirea acesteia cu alta. chimioterapie, la care MBT și-a păstrat sensibilitatea.
Medicamentul a fost bine tolerat. Doar un pacient, după o lună de utilizare, a avut o creștere tranzitorie a transaminazelor „hepatice” în absența manifestari clinice afectarea ficatului. Testele hepatice au revenit la normal fără întreruperea medicamentului atunci când au fost prescrise hepatoprotectoare.
Până la sfârșitul celei de-a doua luni, 4% dintre pacienți au prezentat simptome de intoleranță la maxaquin - sub formă de simptome dispeptice și diaree asociată cu disbacterioză, manifestări alergice ale pielii și eozinofilie în până la 32%, ceea ce a dus la întreruperea completă a medicamentului. În toate celelalte cazuri, cu două luni de utilizare zilnică a Maxaquin la o doză zilnică de 800 mg, nu au fost observate efecte secundare.
Chimioterapia combinată cu medicamente de rezervă, efectuată după terminarea cursului de tratament cu Maxaquin, și observarea dinamică a acelorași pacienți au arătat că ceea ce s-a realizat până în a doua lună rezultat pozitivîn abacilaţia sputei a avut un efect pozitiv asupra rezultat final vindecarea pacienţilor cu LUTL.
Astfel, utilizarea maxaquin în doză de 800 mg pe zi în combinație cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol la pacienții cu LTHL distructiv cu infecție bronhopulmonară nespecifică concomitentă și-a demonstrat eficacitatea suficientă ca antibiotic cu spectru larg care afectează gram-negative și gram -microflora pozitiva, si un medicament care actioneaza pentru inflamatia tuberculoasa.
Maxaquin s încredere deplină poate fi clasificat drept medicament de rezervă. Acționează eficient nu numai asupra MBT sensibil la toate medicamentele anti-TB, ci și asupra MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină, ceea ce face recomandabil să se prescrie acestor pacienți. Cu toate acestea, maxaquin nu trebuie considerat principalul medicament în schemele de tratament pentru pacienții cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată; ar trebui să rămână în rezervă și să fie utilizat numai pentru LTBI și infecția bronhopulmonară nespecifică concomitentă.
Pentru izoniazidă este de 1 µg/ml, pentru rifampicină - 40 µg/ml, streptomicina - 10 µg/ml, etambutol - 2 µg/ml, kanamicina - 30 µg/ml, amikacină - 8 µg/ml, protionamidă (etionamidă) - 30 ug/ml, ofloxacină (Tarivida) - 5 ug/ml, cicloserina - 30 ug/ml şi pentru pirazinamidă - 100 ug/ml.
Literatură
1.
Tratamentul tuberculozei. Recomandări pentru programele naționale. OMS. 1998. 77 p.
2.
Mishin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorochinolone în tratamentul tuberculozei respiratorii // Russian Medical Journal. 1999. Nr 5. P. 234-236.
3.
Recomandări pentru tratamentul formelor rezistente de tuberculoză. OMS. 1998. 47 p.
4.
Khomenko A.G., Mishin V.Yu., Chukanov V.I. și colab.. Eficacitatea utilizării ofloxacinei în tratamentul complex al pacienților cu tuberculoză pulmonară complicată de infecție bronhopulmonară nespecifică // Medicamente noi. 1995. Vol. 11. p. 13-20.
5.
Khomenko A.G. Chimioterapia modernă a tuberculozei // Farmacologie și terapie clinică. 1998. Nr 4. P. 16-20.
Notă!
- În prezent, se disting tuberculoza pulmonară sensibilă la medicamente și cea rezistentă la medicamente
- Dezvoltarea rezistenței la medicamente a MBT la medicamentele antituberculoase este unul dintre principalele motive pentru ineficacitatea terapiei antituberculoase.
- Fluorochinolonele (maxaquin) au un mecanism de acțiune diferit față de alte medicamente antibacteriene, deci nu există rezistență încrucișată la acestea cu alte antibiotice
- Introducerea maxaquinului în tratamentul complex în combinație cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol crește semnificativ eficacitatea tratamentului etiotrop.
- Maxaquin trebuie să rămână în rezervă și să fie utilizat numai pentru tuberculoza pulmonară rezistentă la medicamente și infecția bronhopulmonară nespecifică concomitentă.
V.Yu. Mishin
Rezistența medicamentelor la medicamentele antituberculoase este una dintre cele mai semnificative manifestări ale variabilității MBT.
Conform clasificării OMS (1998) MBT poate fi: monorezistent- la un medicament antituberculos; multirezistent la medicamente- la două sau mai multe medicamente antituberculoase, dar nu la o combinație de izoniazidă și rifampicină (cel mai medicamente eficiente, având efect bactericid pe MBT); multirezistent la medicamente- cel puțin la o combinație de izoniazidă și rifampicină;
Conform clasificării clinice a lui V.Yu. Mishina (2000), pacienții care secretă MBT sunt împărțiți în patru grupuri:
- pacienți care secretă MBT, sensibili la toate medicamentele antituberculoase;
- pacienții care secretă MBT rezistent la un medicament antituberculos;
- pacienții care secretă MBT și sunt rezistenți la două sau mai multe medicamente antituberculoase, dar nu la combinația de izoniazidă și rifampicină;
- pacienți care secretă MBT multirezistent la cel puțin izoniazidă și rifampicină, care sunt împărțite în două subgrupe:
- pacienți care secretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale: pirazinamidă, etambutol și/sau streptomicina;
- pacienți care secretă MBT, rezistenți la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale și de rezervă: kanamicina, etionamidă, cicloserina, PAS și/sau fluorochinolone.
Principalele mecanisme de dezvoltare a rezistenței la medicamente a MBT la medicamentele antituberculoase sunt mutații ale genei responsabile pentru sinteza proteinei țintă a medicamentului sau supraproducția de metaboliți care inactivează medicamentul.
Într-o populație de micobacterie mare și care se reproduc activ, există întotdeauna un număr mic de mutanți spontani rezistenți la medicamente în raport: 1 celulă mutantă la 108 rezistente la rifampicină; 1 celulă mutantă pentru 105 - la izoniazidă, etambutol, streptomicina, kanamicina, fluorochinolone și PAS; 1 mutant la 10 3 - la pirazinamidă, etionamidă, catzreomicina și cicloserina.
Ținând cont de faptul că în cavitate dimensiunea populației micobacteriene este de 10 8 , există mutanți la toate medicamentele antituberculoase acolo, în timp ce în focare și focare cazeoase enchistate - 10 5 . Deoarece majoritatea mutațiilor sunt specifice medicamente individuale, mutanții spontani sunt de obicei rezistenți la un singur medicament. Acest fenomen se numește rezistență endogenă (spontană) la medicamente a MBT.
La conducere chimioterapie adecvată mutanții nu au nicio semnificație practică, dar ca rezultat tratament necorespunzător Atunci când pacienților li se prescriu regimuri și combinații inadecvate de medicamente antituberculoase și nu li se administrează doze optime atunci când se calculează mg/kg din greutatea corporală a pacientului, raportul dintre numărul de MBT rezistent la medicamente și sensibil se modifică.
Există o selecție naturală a mutanților rezistenți la medicamente la medicamentele antituberculoase din cauza chimioterapiei inadecvate, care, cu expunerea prelungită, poate duce la modificări ale genomului celulei MTB fără reversibilitatea sensibilității. În aceste condiții, în principal MBT rezistent la medicamente se înmulțește, iar această parte a populației bacteriene crește. Acest fenomen este definit ca rezistență exogenă (indusă) la medicamente.
Până în prezent, aproape toate genele MBT care controlează rezistența la medicamentele antituberculoase au fost studiate:
Rifampicina afectează ARN polimeraza dependentă de ADN (gena groB). Rezistența la rifampicină în marea majoritate a cazurilor (mai mult de 95% din tulpini) este asociată cu mutații într-un fragment relativ mic. Dimensiunea acestui fragment este de 81 de perechi de baze (27 de codoni). Mutațiile în codoni individuali variază ca semnificație. Astfel, cu mutații în codonii 526 și 531, nivel inalt rezistență la rifampicină. Mutațiile la codonii 511, 516, 518 și 522 sunt însoțite de nivel scăzut rezistență la rifampicină.
Izoniazidă este în esență un promedicament. Pentru manifestare activitate antibacteriană molecula medicamentului trebuie activată în interiorul celulei microbiene, dar structura chimică a formei active a izoniazidei nu a fost pe deplin identificată. Activarea are loc sub acțiunea enzimei catalaze/peroxidază (gena katG). Mutațiile acestei gene (de obicei la poziția 315), care conduc la o scădere cu 50% a activității enzimatice, se găsesc în aproximativ jumătate din tulpinile MBT rezistente la izoniazidă.
Al doilea mecanism pentru dezvoltarea rezistenței MBT la izoniazidă este supraproducția țintelor de acțiune ale formelor active ale medicamentului. Aceste ținte includ proteine implicate în transportul precursorilor acidului micolic și în biosinteza acestuia: proteină purtătoare acetilată (gena acpM), sintetaza (gena kasA) și reductază (gena inhA) a proteinei purtătoare.
Acidul micolic este componenta principală a peretelui celular MBT. Mutațiile sunt de obicei detectate în regiunile promotoare ale acestor gene. Nivelul de rezistență este asociat cu hiperproducția de ținte și, de regulă, este mai scăzut decât cu mutațiile genelor catalaze-peroxidază.
Etionamidă (protionamida) provoacă, de asemenea, mutații ale genei inhA. Acest lucru se datorează faptului că izoniazida și etionamilul au un precursor comun, nicotinamida, iar rezistența la etionamidă este uneori dobândită împreună cu rezistența la izoniazidă. Etionamida este un promedicament și necesită activare de către o enzimă care nu a fost încă identificată.
Pirazinamida, ca și izoniazida, este un promedicament, deoarece precursorul lor comun este și nicotinamida. După difuzia pasivă în celula microbiană, pirazinamida este transformată în acid pirazinoic sub acțiunea enzimei pirazinamidaze (gena pncA). Acidul pirazinoic, la rândul său, inhibă enzimele din biosinteza acizilor grași. La 70-90% dintre tulpinile de micobacterie rezistente la pirazinamidă, se găsesc mutații în regiunile structurale sau promotoare ale pirazinamidazei.
Streptomicină provoacă două tipuri de mutații care conduc la modificarea situsului de legare a antibioticului cu subunitatea mică (I2S) a ribozomului: mutații ale genelor care codifică ARNr 16S (rrs) și gene care codifică proteina ribozomală 12S (rspL). Mai sunt grup rar mutații ale genelor ribozomale care cresc rezistența MBT la streptomicina într-o asemenea măsură încât acești mutanți sunt numiți dependenți de streptomicina, deoarece cresc slab până când streptomicina este adăugată în mediul nutritiv.
Kanamicină (amikacina) provoacă mutații care codifică genomul rrs atunci când adenina este înlocuită cu guanină în poziția 1400/6S ARNr.
Etambutol afectează proteina etbB (arabinosiltransferaza), care este implicată în biosinteza componentelor peretelui celular MBT. Rezistența la etambutol se datorează în marea majoritate a cazurilor unei mutații punctuale la codonul 306.
Fluorochinolone provoacă mutații în genele ADN girază (gena gyrA).
Prin urmare, în practica clinică este necesar să se studieze sensibilitatea la medicamente și, pe baza rezultatelor acestor date, să se selecteze regimul de chimioterapie adecvat și să se compare eficacitatea acestuia cu dinamica procesului tuberculozei.
Alături de asta iese în evidență rezistența primară la medicamente a MBT ca rezistenţă definită la pacienţii care nu au luat medicamente anti-TB. În acest caz, se presupune că pacientul a fost infectat cu această tulpină specială de MBT.
Rezistența primară la mai multe medicamente a MBT se caracterizează prin starea populației micobacteriene care circulă pe un teritoriu dat, iar indicatorii săi sunt importanți pentru aprecierea gradului de intensitate a situației epidemice și dezvoltarea regimurilor standard de chimioterapie. În Rusia, incidența actuală a rezistenței primare la mai multe medicamente este regiuni individuale este de 5-15%.
Rezistența secundară (dobândită) la medicamente este definită ca rezistență la MBT care se dezvoltă în timpul chimioterapiei. Rezistența dobândită la medicamente trebuie luată în considerare la acei pacienți care au avut MBT sensibil la începutul tratamentului cu dezvoltarea rezistenței după 3-6 luni.
Rezistența secundară la mai multe medicamente a MBT este obiectiv criteriu clinic chimioterapie ineficientă; în Rusia este de 20-40%.
