Medicamente nefrotoxice. Antibiotice toxice pentru rinichi

Kushnirenko S.V. ., dr. med. Sc., Profesor asociat, Departamentul de Nefrologie, NMAPE numit după. P.L. Shupika, Kiev, Ucraina

Alegerea corectă a medicamentului antibacterian și tactica terapiei antibacteriene determină în mare măsură succesul luptei împotriva infecțiilor la pacienții nefrologici.

Principalele indicații pentru utilizarea antibioticelor în nefrologie sunt

Infecții ale tractului urinar superior și inferior

Fluorochinolone

Cefalosporine de generația a 3-a

Prevenirea factorilor de risc la pacienții cu boală renală cronică, inclusiv la pacienții dializați

Agresiune streptococică (peniciline)

Diaree (fluorochinolone)

Somatic procese microbiene la toate categoriile de pacienți, inclusiv glomerulonefrita și pielonefrita, precum și prevenirea complicațiilor infecțioase la pacienții cu insuficiență renală.

Pielonefrita.

Pentru tratamentul pielonefritei astăzi există trei opțiuni:

În spital - terapie antibacteriană în etape
Ambulatoriu – peros antibiotic
Spital/acasa – intravenos in spital, dar ambulatoriu.

Medicamentele de elecție pentru tratamentul pielonefritei la adulți și copii sunt cefalosporinele (Tabelul 1). Se acordă preferință generației a 3-a, într-o măsură mai mică celei de-a 2-a și a 4-a. Vorbind despre terapie în trepte, ne referim la administrarea parenterală a antibioticului: începem cu administrarea intravenoasă (este necesar să se abandoneze injecție intramusculară!!!) și, de îndată ce se realizează o dinamică pozitivă sub formă de normalizare a temperaturii timp de 24 de ore, regresia simptomelor de intoxicație, tendința de normalizare a parametrilor sanguini și urinari, avem dreptul de a transfera pacientul la administrarea orală. .

Terapia non-etap este mai des folosită în practica în ambulatoriu pediatri, terapeuți și medici de familie. În acest caz, un medicament (cefutil sau cefix, leflocină sau ciprofloxacină) este prescris pe cale orală timp de 10 zile. Trebuie remarcat faptul că pentru flora gram-pozitivă, amoxicilina în combinație cu acid clavulanic poate fi considerată ca medicament de elecție.

Generaţie	Oral	Parenteral
	Cefuroxima axetil (cefutil)	Cefuroxima (cefumax)
	Cefixim (cefix)
	Ceftibuten (cedex)
	Cefpodoxima (cefodoxă)
			x3p, 3-5 zile	Rezistenţă
Co-amoxicilină/clavulanat 500 mg	x2p, 3-5 zile
Cefalexină 500 mg	x3p, 3-5 zile	Rezistenţă
	O dată
Trimetoprim-sulfametoxazol	x2p, 3-5 zile	Nu utilizați trimetoprim în trimestrul I și sulfametoxazol în trimestrul III.

Tabelul 2. Tratamentul bacteriuriei și cistitei la gravide.

Tratamentul pielonefritei la gravide

Pielonefrita la femeile însărcinate ar trebui considerată cu siguranță un proces infecțios și inflamator complicat. Pentru tratamentul pielonefritei, se folosesc cefalosporine, piperacilină și ampicilină (Tabelul 3). În prezent, durata tratamentului pentru femeile însărcinate, dacă se obține o dinamică pozitivă, este redusă de la 14 la 10 zile, cu o tranziție ulterioară obligatorie la tratamentul preventiv.

Antibiotic	Doza
	1-2 g IV sau IM pe zi
	1 g IV x de 2-3 ori
Piperacilină-tazobactam	3,375–4,5 g i.v. x4r

Imipenem-cilastatină	500 mg IV x4r
Gentamicină (posibil efect ototoxic asupra fătului!!!)	3–5 mg/kg/zi IV x 3 r

Tabelul 3. Tratamentul pielonefritei la gravide.

Rezumând cele de mai sus, vreau să subliniez asta

pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar inferior, este mai bine să utilizați cefalosporine (curs de tratament pentru primul episod - 3 zile, pentru recidivă - 7 zile)
pentru tratamentul pielonefritei, cea mai rațională opțiune de astăzi este un regim de terapie în trepte (detoxifiere în combinație cu administrarea intravenoasă a unei cefalosporine de generația a 3-a cu trecerea ulterioară la administrarea orală de Cefix timp de 10 zile)
în viitor, este necesar să treceți la tratament preventiv (doză profilactică a medicamentului, Canephron N).

Glomerulonefrita

Se efectuează terapie cu antibiotice la pacienții cu glomerulonefrită

· dacă există o legătură clară între agentul infecţios şi manifestarea procesului

· în prezenţa focarelor de infecţie cronică

· în caz de şedere prelungită a cateterului subclavian.

Terapia antibacteriană etiotropă se efectuează timp de 10-14 zile folosind cefalosporine de a doua și a treia generație (se poate folosi cefadox 10 mg/kg, datorită afinității sale pentru sistemul respirator; cefutil, datorită gamă largă efecte asupra florei gram-pozitive și gram-negative, macrolide).

În cazurile în care este disponibil accesul vascular, antibioticele sunt cel mai bine administrate intravenos pentru a preveni infecția asociată cateterului.

Dacă un pacient are titruri pozitive de antistreptoloizină O sau este purtător de streptococ β-hemolitic, după finalizarea unui curs de 14 zile de terapie antibacteriană, el trebuie să fie transferat la forme adjuvante de penicilină (de exemplu, bicilină 5). Dacă este indicat, terapia antibacteriană poate fi continuată. Când se efectuează prevenirea infecțiilor asociate cateterului, doza de antibiotice ar trebui să fie de 30-50% din doza terapeutică.

Boala cronică de rinichi (CKD).

Potrivit experților din diferite țări, între 13 și 17,6% dintre pacienții cu BRC mor din cauza complicațiilor infecțioase. Astăzi, complicațiile infecțioase la pacienții dializați sunt a treia cauză de deces după bolile cardiovasculare și cancer.

Grupul de risc include pacienții cu boală polichistică de rinichi, diabet zaharat, urolitiază, reflux vezicoureteral, tulburări urinare neurogenice, care se pregătesc sau au suferit transplant de rinichi.

Aș dori să subliniez că majoritatea antibioticelor nu necesită ajustarea dozei atunci când rata de filtrare glomerulară este de cel puțin 20 - 30 ml/min (ceea ce echivalează cu a treia etapă a insuficienței renale), cu excepția medicamentelor potențial nefrotoxice (aminoglicozide). , glicopeptide). Acest lucru se aplică nu numai pentru IRC, ci și pentru insuficiența renală acută.

Amintiți-vă că combinația de diuretice de ansă cu cefalosporine și aminoglicozide este nefrotoxică!

Hemodializa

Antibioticele la pacienții aflați în hemodializă sunt administrate intravenos pentru a evita apariția infecțiilor asociate cateterului (ICA) după procedura de dializă. Riscul de CAI crește semnificativ cu șederea prelungită a cateterului (mai mult de 10 zile).

Prevenirea CAI este crearea unui acces vascular permanent și profilaxie cu antibiotice (cefoperazonă, cefotaximă, ceftriaxonă 1,0 g intravenos după hemodializă).

Dacă pacientul prezintă semne de infecție asociată cateterului, dar nu este posibilă îndepărtarea cateterului, se folosesc fluorochinolone (leflocină la o doză de saturație de 500 mg, apoi 250 mg la 48 de ore; vancomicină 1 g la 710 zile; imipenem 250500 mg la fiecare 12 ore).

Transplant de rinichi

Bacteriuria după transplant de rinichi se observă la 35-80% dintre pacienți, iar riscul este cel mai mare în perioada postoperatorie timpurie. Infecții recurente ale tractului urinar sunt observate la 42% dintre pacienți.

În acest sens, se utilizează următoarele tactici de tratament pentru pacienții cu transplant de rinichi:

tratamentul obligatoriu al infecțiilor la primitor înainte de transplant
profilaxia antibacteriană preoperatorie
profilaxia cu trimetoprim/sulfametoxazol 480 mg pe zi în următoarele 6 luni după transplant
nitrofurantoina si tetraciclinele sunt contraindicate!!!
tratamentul empiric al infecțiilor evidente folosind cefalosporine, fluorochinolone, trimetoprim/sulfametoxazol timp de 1014 zile.

Efectele negative ale antibioticelor

1. Efect toxic

Efectul nefrotoxic al aminoglicozidelor (funcția de concentrare renală afectată, proteinurie, azotemie). La 72 de ore după administrarea aminoglicozidelor, este necesară monitorizarea creatininei din sânge - o creștere a creatininei cu 25% indică debutul nefrotoxicității, cu 50% sau mai mult este o indicație pentru întreruperea medicamentului.

Ototoxicitate, vestibulotoxicitate (aminoglicozide, vancomicină). Prin urmare, aceste medicamente nu sunt prescrise femeilor însărcinate.

Parestezii, amețeli (colistimetat de sodiu).

2. Modificarea compoziției calitative a urinei:

Glucozurie (tranzitorie) ca urmare a acțiunii cefalosporinelor, care dezactivează temporar proteinele de transport membranare responsabile de reabsorbția glucozei în tubii proximali.

Cilindruria și nefrita interstițială pot fi provocate de trimetoprim cu sulfometoxazol, glicopeptide și carbopeneme.

Cristaluria poate fi provocată prin administrarea de fluorochinolone din cauza excreției crescute de acid uric.

3. Tulburări ale tractului gastrointestinal

Aproape orice medicament poate provoca diaree și simptome dispeptice (greață, vărsături). Dar s-a dovedit deja că frecvența diareei asociate cu administrarea de antibiotice nu depinde de calea de administrare a medicamentului (parenterală sau orală). Mai mult apariție frecventă scaunele moale atunci când iau antibiotice pe cale orală sub formă de sirop de către copii pot fi adesea explicate prin efectul laxativ al sorbitolului, care face parte din medicament. Același lucru se întâmplă și cu macrolidele, care, datorită efectului lor asupra unor astfel de receptori, cresc frecvența mișcărilor intestinale.

4. Dezvoltarea insuficientei renale acute. Aproape orice antibiotic poate cauza dezvoltarea insuficienței renale acute:

La utilizarea aminoglicozidelor, la 10-15% dintre pacienți se dezvoltă un efect nefrotoxic după 710 zile de tratament, din cauza leziunilor segmentelor S1, S2 ale tubilor proximali.

Amfotericina B

Cefalosporine (localizarea daunelor toxice - interstitiu)

Fluorochinolone, peniciline, polimixine, rifampicina, sulfonamide, tetraciclina, vancomicina

concluzii

1. Astăzi, cefalosporinele reprezintă cel mai popular grup de antibiotice, utilizate pentru toate nosologiile nefrologice (infecții ale tractului urinar, glomerulonefrite, insuficiență renală acută, boli renale cronice).

2. Fluorochinolonele sunt cel mai des folosite pentru infecțiile tractului urinar.

3. Aminopenicilina/clavulanatul este utilizat pentru boala renală inflamatorie microbiană gram-pozitivă și ca profilaxie în timpul studiilor invazive la pacienții cu insuficiență renală cronică.

4. Carbapenemele, glicopeptidele, colistimetatul de sodiu sunt medicamente de rezervă și sunt utilizate în tratamentul infecțiilor asociate cateterului.

· Protocol pentru tratamentul copiilor cu infecții ale sistemului reproducător și nefrită tubulointerstițială nr. 627 din 3 noiembrie 2008

· Protocol pentru tratamentul copiilor cu deficit cronic de nicotină nr. 365 din 20 iulie 2005

· Protocol de acordare a asistenţei medicale pacienţilor cu pielonefrită nr. 593 din 2 decembrie 2004.

Raportul a fost prezentat la seminarul științific și practic „Protejarea rinichilor – salvarea inimii” (02.11.2011), dedicat Zilei Mondiale a Rinichiului, desfășurat la NMAPE care poartă numele. P.L. Shupik la Kiev. Portalul național de internet medical LIKAR. INFO a acționat ca sponsor informațional al evenimentului.

(AKI) ajunge la 2000-3500 de pacienți/milion, i.e. Pe parcursul unui an, aproximativ 0,2-0,3% din populația totală suferă leziuni renale acute de diverse etiologii. Medicii de toate specialitățile, atât medicale, cât și chirurgicale, se pot confrunta cu leziuni renale acute. AKI în sine este un sindrom destul de grav care poate fi asociat atât cu o amenințare pe termen scurt la adresa vieții pacientului, cât și cu un risc pe termen lung de a dezvolta insuficiență renală cronică. Leziunea acută a rinichilor provoacă, de asemenea, agravarea bolii de bază, poate duce la dezvoltarea sindromului cardiorenal de tip 3 și este asociată cu un cost ridicat de tratare a pacienților. În același timp, unii pacienți dezvoltă acută afectarea rinichilor poate fi evitată, în primul rând, prin reducerea la minimum a aportului de medicamente nefrotoxice.

Există mai multe clase principale de medicamente care au un efect potențial nefrotoxic. Desigur, această listă nu se limitează la medicamentele prezentate pe diapozitiv și discutate în continuare; este mult mai largă. Grupele de medicamente enumerate conțin clase de medicamente utilizate în mod obișnuit, dintre care unele, în plus, pot fi achiziționate fără prescripție medicală la orice farmacie.

Mențiune specială trebuie făcută asupra utilizării medicamentelor potențial nefrotoxice la pacienții cu boală renală cronică existentă. Rezultatele urmăririi pe termen lung din studiul AASK demonstrează că aproape 8,5% dintre pacienții cu BRC experimentează episoade de scădere bruscă a ratei de filtrare glomerulară, de exemplu. există o stratificare a afectarii renale acute pe insuficiența renală cronică. Prin urmare, la pacienții cu boală cronică de rinichi, se impune o atenție deosebită potențialelor efecte nefrotoxice ale medicamentelor, interacțiunilor medicamentoase și, dacă este necesar, eliminării hipovolemiei înainte de a comanda teste de diagnostic sau de a prescrie medicamente care afectează hemodinamica intrarenală. Mai mult decât atât, deoarece multe medicamente potențial nefrotoxice sunt disponibile fără prescripție medicală, pacientul trebuie să cunoască lista acestor medicamente și înainte de a începe orice medicamente noi (inclusiv preparate din plante si suplimente nutritive) - consultati medicul nefrolog.

ξ Principii generale la prescrierea medicamentelor potențial nefrotoxice:

Cântăriți cu atenție riscurile și beneficiile luării medicamentului la acest pacient. Un număr de medicamente potențial nefrotoxice au analogi de eficacitate comparabilă fără efecte secundare asupra rinichilor.
Un pacient cu boală cronică de rinichi trebuie să consulte un medic înainte de a lua orice medicamente, inclusiv medicamente fără prescripție medicală și suplimente alimentare.
La prescrierea medicamentelor, este necesar să se țină cont de rata de filtrare glomerulară și, în funcție de aceasta, să se reducă doza și/sau frecvența de administrare pentru o serie de medicamente (prin urmare, înainte de a lua medicamente potențial nefrotoxice, este necesar să se determine nivelul creatininei din sânge la toți pacienții).
După o perioadă scurtă de administrare a medicamentelor potențial nefrotoxice, este necesară redeterminarea nivelului creatininei din sânge și asigurarea faptului că pacientul nu are leziuni renale acute.
La pacienții care iau medicamente potențial nefrotoxice pentru o perioadă lungă de timp, este necesar să se determine în mod regulat potasiul plasmatic. Este necesar să se monitorizeze cu atenție nivelurile de medicamente din sânge (inhibitori de calcineurină, litiu).
Dacă este necesar să luați unul sau altul medicament potențial nefrotoxic, este necesar să se ia în considerare posibilitatea retragerii temporare a medicamentelor deja prescrise pacientului, care pot afecta hemodinamica intrarenală (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocanți ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ai reninei). , inhibitori de aldosteron, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau conduc la hipovolemie (diuretice)

ξ Factori de risc pentru dezvoltarea leziunii renale acute:

Varsta in varsta
Boala cronică de rinichi
Insuficienta cardiaca
Ateroscleroza
Boli hepatice
Diabet
Hipovolemie
Luând medicamente nefrotoxice

ξ Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

AINS sunt una dintre cele mai frecvent utilizate clase de medicamente în practica generală. Deoarece AINS sunt disponibile fără rețetă, pacientul trebuie întotdeauna informat despre posibilele lor efecte nefrotoxice și despre necesitatea de a minimiza utilizarea acestora. În plus, trebuie să ne amintim că pacientul nu are întotdeauna cunoștințe suficiente pentru a clasifica medicamentul prescris (sau pur și simplu un analgezic „bun” sau un medicament „antigripal” recomandat de prieteni) în clasa AINS. Prin urmare, înainte de a cumpăra sau de a lua medicamente, pacientul trebuie să citească prospectul pentru a afla dacă un anumit medicament aparține clasei de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Trebuie remarcat faptul că absolut toate AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază de tip 2, au un efect potențial nefrotoxic.

Principalul mecanism de nefrotoxicitate pentru AINS este o scădere a sintezei prostaglandinelor (care au un efect vasodilatator) în țesutul renal, ceea ce poate duce la creșterea tonusului arteriolei aferente a glomerulului renal și, în consecință, la o scădere. în fluxul sanguin în glomerul și o scădere a formării de urină. În acest caz, se poate dezvolta o leziune renală acută. Chiar și în cazul utilizării pe termen scurt, datorită inhibării sintezei prastolandinelor vasodilatatoare, AINS pot duce la creșterea tensiunii arteriale și la scăderea eficacității medicamentelor antihipertensive, retenție de lichide cu apariția edemului și dezvoltarea insuficienței cardiace. Odată cu utilizarea pe termen lung a AINS, se poate dezvolta nefropatia analgezică, care într-un număr de țări joacă un rol foarte important în structura insuficienței renale cronice în stadiu terminal.

Deoarece principala indicație pentru administrarea de AINS este durerea, trebuie spus că durerea poate avea diferite mecanisme de apariție și nu necesită întotdeauna administrarea de AINS. În plus, o reducere a dozei de AINS este posibilă prin combinarea acestora cu medicamente din alte clase pentru terapia durerii. Există destul de multă literatură despre patogeneza și tratamentul durerii, inclusiv un număr special al Revista Medicală Rusă despre sindromul durerii, care este disponibil public.

Dacă situatie clinica nu vă permite să evitați administrarea de analgezice și AINS, ar trebui să vă amintiți schema de etape scopul lor (și pentru pacienții cu boală cronică de rinichi - despre caracteristicile în comparație cu populația generală), care vizează în primul rând reducerea la minimum a dezvoltării reacțiilor adverse.

Schema în trepte pentru prescrierea analgezicelor implică mai multe niveluri:

În prima etapă, dacă este posibil, este necesar să se înceapă cu utilizarea gelurilor sau cremelor locale cu AINS, care evită expunerea sistemică, inclusiv dezvoltarea nefrotoxicității.
Dacă sindromul dureros este sever, sau utilizarea gelurilor/cremelor cu AINS nu este suficient de eficientă, atunci următorul pas este administrarea de acetaminofen (paracetamol). Paracetamolul are un efect predominant asupra metabolismului prostaglandinelor în sistemul nervos central, în timp ce efectul asupra altor sisteme este minim în comparație cu alte analgezice. Pentru pacienții cu boală cronică de rinichi, trebuie amintit că doza de acetaminofen nu trebuie să depășească 650 mg * de 4 ori pe zi. În plus, ca și în cazul oricărui medicament, paracetamolul necesită un aport adecvat de lichide pentru a asigura o hidratare adecvată și pentru a menține o hemodinamică intrarenală normală.
Dacă medicamentele locale și paracetamolul sunt insuficient de eficiente, AINS pot fi prescrise cu efecte secundare minime (atât în ceea ce privește nefrotoxicitatea, cât și). Pentru populația generală fără boală cronică de rinichi, aceste medicamente sunt ibuprofenul sau naproxenul. Pentru pacienții cu boală cronică de rinichi, se recomandă prescrierea numai ibuprofenului ca medicament cu nr perioada lunga jumătate de viață. De asemenea, trebuie remarcat faptul că chiar și luarea de ibuprofen este recomandată în doză redusă și doza zilnică totală nu trebuie să depășească 1200 mgîn 3-4 prize. Când luați ibuprofen, luați în considerare întreruperea temporară a altor medicamente prescrise care afectează hemodinamica intrarenală (inclusiv inhibitori ai ECA, ARA, inhibitori ai reninei, blocante de aldosteron) sau diuretice potențial hipovolemice pentru a reduce riscul de apariție a efectului nefrotoxic al AINS.
Dacă tratamentul de mai sus este insuficient de eficient, ar trebui să treceți la medicamente din alte clase pentru a trata durerea. Trebuie remarcat în mod specific că utilizarea unor astfel de reprezentanți destul de răspândiți ai AINS, cum ar fi diclofenacul și indometacina, precum și a altor AINS cu un timp de înjumătățire lung (adică, cu o frecvență de dozare de 1 sau 2 ori pe zi) trebuie evitată în pacienţii cu boală cronică de rinichi.

La pacienții cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/m2, trebuie evitată administrarea oricăror AINS, utilizând medicamente de alte clase pentru a trata durerea.

De asemenea, trebuie amintit că utilizarea simultană a litiului și a AINS este contraindicată, deoarece în acest caz riscul de nefrotoxicitate crește semnificativ.

ξ Agenți de radiocontrast

Agenții de radiocontrast utilizați într-o serie de metode de examinare cu raze X pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute, în primul rând la pacienții cu factori de risc pentru dezvoltarea AKI (vezi mai sus). Trebuie amintit că Chiar și la pacienții fără boală renală cronică (adică toți pacienții) este necesară o hidratare adecvată- oral sau intravenos, în funcție de evaluarea riscului de apariție a nefropatiei induse de contrast. Recomandările pentru utilizarea agenților de radiocontrast și măsurile de prevenire a dezvoltării nefropatiei induse de contrast au fost incluse atât în documentele oficiale, cât și (traduse în rusă).

În special, pentru pacienții cu RFG mai mic de 60 ml/min/m2 când se utilizează agenți de radiocontrast, este necesar:

Cântăriți cu atenție riscurile și beneficiile studiului
Evitați utilizarea agenților de radiocontrast cu osmolar ridicat
Utilizați cea mai mică doză posibilă de agent de contrast radioactiv
Dacă este posibil, întrerupeți medicamentele potențial nefrotoxice înainte și după studiu.
Asigurați o hidratare adecvată înainte, în timpul și după examinare
48-96 ore după administrarea agentului de radiocontrast

În ceea ce privește utilizarea medicamentelor care conțin gadoliniu:

Utilizarea medicamentelor care conțin gadoliniu pentru GFR este puternic descurajată.<15 мл/мин/1,73м 2
Dacă este necesar să se utilizeze medicamente care conțin gadoliniu pentru GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Antibiotice

O serie de antibiotice au un efect potențial nefrotoxic și pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute. Acest lucru se aplică în primul rând aminoglicozidelor, amfotericinei B și sulfonamidelor. Dacă este posibil, ar trebui să alegeți analogi ai acestor medicamente care sunt comparabile ca eficacitate antibacteriană fără efect nefrotoxic. În acest caz, ca și în cazul prescrierii oricăror alte medicamente, trebuie să se țină seama de pacient pentru a ajusta frecvența și/sau doza de administrare a medicamentului.

Ghidurile limitează drastic utilizarea amfotericinei B la pacienții cu RFG< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

În ceea ce privește sulfonamidele și combinația trimetoprim/sulfametaxazol (co-trimoxazol, biseptol, bactrim și alte mărci), care este destul de populară în Rusia, trebuie spus că practic și-a pierdut semnificația în tratamentul infecțiilor - ambele din cauza reacții nefrotoxice frecvente și efecte secundare de la alte organe, precum și un procent destul de mare de rezistență E. coli la co-trimoxazol.

ξ Inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor angiotensinei II (ARA) sunt clasele principale medicamente nefroprotectoare, adică care vizează încetinirea progresiei disfuncției renale, reducerea scăderii ratei de filtrare glomerulară și a severității proteinuriei. Efectul lor nefroprotector a fost dovedit în numeroase studii într-o gamă largă de nefropatii.

În același timp, trebuie spus că aceste clase de medicamente, datorită efectului lor asupra hemodinamicii intrarenale, pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute. Prin urmare, ar trebui să vă amintiți cu siguranță despre contraindicațiile absolute pentru prescrierea inhibitorilor RAAS - stenoza bilaterală a arterei renale (sau stenoza arterei unui singur rinichi), sarcină, hiperkaliemie necorectă, intoleranță individuală. Inhibitorii RAAS trebuie prescriși cu prudență în cazurile de ateroscleroză larg răspândită, cu diabet de tip 2, la vârstnici, cu deshidratare, în timpul tratamentului cu AINS (dacă este imposibil de anulat) și alte afecțiuni în care este o scădere semnificativă a RFG intraglomerulară. posibil. Cu câteva zile înainte de a începe să luați IECA sau ARA, trebuie luate în considerare medicamentele cu posibile efecte nefrotoxice și, dacă este posibil, diureticele trebuie întrerupte temporar pentru a minimiza riscul de hipovolemie.

Înainte de a începe să luați un inhibitor al ECA sau un ARB, precum și la 7-10 zile după începerea utilizării acestora, este necesar să se măsoare nivelul creatininei din sânge și să se determine nivelul de potasiu în plasmă. Dacă creșterea nivelului creatininei sau scăderea RFG este de 30% sau mai mult față de nivelul inițial, atunci aceste clase de medicamente sunt întrerupte.

Tratamentul trebuie început cu doze mici, iar după fiecare creștere a dozei de IECA sau ARA (și, de asemenea, periodic în timpul administrării de doze stabile ale acestor medicamente), trebuie măsurată creatinina și trebuie calculat RFG, iar potasiul plasmatic trebuie determinat la exclude dezvoltarea leziunilor renale. Atât în timpul primei prescripții, cât și în timpul utilizării pe termen lung a IECA sau ARB, hipovolemia trebuie evitată (sau corectată dacă este suspectată). Pentru a minimiza riscul de nefrotoxicitate, pacientul trebuie informat că în timpul tratamentului cu IECA sau ARA, medicamentele potențial nefrotoxice descrise mai sus (în primul rând analgezice antiinflamatoare nesteroidiene) trebuie evitate.

Ar trebui subliniat în mod specific faptul că, în ciuda posibilei nefrotoxicități a IECA și ARA, pentru marea majoritate a pacienților sunt un medicament de bază obligatoriu pentru nefroprotecție, pentru care beneficiile luării lor depășesc semnificativ riscurile posibile..

ξ Medicamente din alte clase

O serie de medicamente enumerate pe prima diapozitivă (imunosupresive, medicamente antitumorale) și alte medicamente pot duce potențial la leziuni renale acute, dar utilizarea lor la o proporție semnificativă de pacienți nu are alternative. Prin urmare, pentru a minimiza probabilitatea de a dezvolta nefrotoxicitate, este necesar să se respecte principiile generale de prescripție enumerate mai sus, precum și să se asigure o hidratare adecvată a pacientului și să se monitorizeze funcția renală (atât înainte de a începe utilizarea acestora pentru a ajusta doza și/sau frecvența în funcție de RFG și pentru diagnosticarea în timp util a AKI).

ξ Medicamente fără efect nefrotoxic

Există o serie de medicamente care nu au efect nefrotoxic, dar au o fereastră terapeutică îngustă și sunt eliminate complet sau în mare parte de către rinichi. Acest lucru se aplică în special digoxinei și metforminei. Pentru astfel de medicamente, riscul de supradozaj și reacțiile adverse asociate crește semnificativ odată cu dezvoltarea leziunii renale acute și, în consecință, cu o scădere a excreției lor în urină. Prin urmare, recomandările recomandă ca, în cazul dezvoltării unor boli intercurente grave, care cresc riscul de leziune renală acută, sau dacă este necesar să se prescrie medicamente potențial nefrotoxice, să se întrerupă temporar digoxină, metformină și alte medicamente cu eliminare predominant renală.

»» 2/2002

MÂNCA. Lukyanova
Universitatea Medicală de Stat din Rusia, Moscova

Utilizarea medicamentelor antibacteriene este principala cauză a bolii pentru toate grupele de vârstă. Afectarea rinichilor are loc prin două mecanisme principale, și anume direct și prin mediatori imunologici. Pentru unele antibiotice (aminoglicozide și vancomicină), nefrotoxicitatea, reversibilă după întreruperea medicamentului, este un efect secundar foarte frecvent, inclusiv insuficiența renală acută, a cărei incidență este în prezent în creștere. Medicamentele antibacteriene sunt foarte des folosite în perioada neonatală, în special la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Determinarea precoce a markerilor neinvazivi ai afectarii rinichilor (microglobuline urinare, proteine si factori de crestere) este foarte importanta atata timp cat parametrii traditionali de laborator ai nefrotoxicitatii se abat de la norma numai in prezenta unei afectiuni renale semnificative.

În prezent, aminoglicozidele și glicopeptidele sunt adesea folosite ca monoterapie sau în combinație, în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. Nefrotoxicitatea poate fi cauzată de (beta-lactamine și compuși înrudiți. Potențialul de nefrotoxicitate este distribuit între medicamente în felul următor: carbapeneme > cefalosporine > peniciline > monobactami. Cefalosporinele de generația a treia sunt adesea folosite la nou-născuți.

Nefrotoxicitatea altor clase de medicamente antibacteriene nu este discutată, fie pentru că sunt prescrise nou-născuților în circumstanțe excepționale, de exemplu, cloramfenicol sau co-trimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), fie pentru că nu sunt asociate cu apariția unei nefrotoxicități semnificative, de exemplu, macrolide, clindamicină, chinolone, rifampicină și metronidazol.

Atunci când alegeți terapia antibacteriană la nou-născuți, trebuie luați în considerare următorii parametri:

Nefrotoxicitatea antibioticelor, spectrul de acțiune antibacterian, farmacocinetica, efectul după utilizare, eficacitatea clinică, profilul principalului efecte secundareși costul tratamentului.

Principalele cauze ale afectarii rinichilor sunt nefrotoxicitatea semnificativa a unor medicamente antibacteriene, excretia renala predominanta a majoritatii antibioticelor, fluxul sanguin renal ridicat si un grad ridicat de specializare a celulelor tubulare. Antibioticele pot provoca leziuni ale rinichilor prin două mecanisme. Tipul direct de afectare (cel mai frecvent) este dependent de doză, adesea cu debut insidios (simptomele nu sunt adesea detectate în stadiile incipiente) și se caracterizează prin necroza unor celule ale tubilor proximali ai rinichiului. Modificări patologiceîn cazurile severe, ele corespund modelului de necroză tubulară acută, care este tipică pentru deteriorarea rezultată din expunerea la aminoglicozide și glicopeptide. Acest tip de daune se observă la nou-născuți.

Tipul de afectare mediată imunologic nu depinde de doza de medicament și apare de obicei în mod acut, însoțit de manifestări alergice. Histologic, se caracterizează prin prezența infiltratelor formate din celule mononucleare, plasmocite și imunoglobuline IgE [3]. Reacția de hipersensibilitate poate apărea prin mecanisme celulare (cel mai des), rezultând nefrită tubulointerstițială acută, sau prin mecanisme umorale (mai rar), rezultând glomerulonefrită focală. Acest tip de afectare este tipic pentru peniciline și este foarte rar la nou-născuți. Cefalosporinele pot spori daunele cauzate atât de căile directe, cât și de cele mediate imunologic.

Trebuie remarcat faptul că dezvoltarea nefropatiei induse de medicamente este complet diferită de cea a nefropatiei idiopatice. Într-adevăr, afectarea rinichilor se rezolvă de obicei atunci când medicamentul este întrerupt [I]. Cu toate acestea, afectarea funcției renale poate interfera cu farmacocinetica antibioticelor, reducând excreția renală și creând un cerc vicios periculos. O posibilă consecință poate fi implicarea altor organe, cum ar fi organul auditiv, și dezvoltarea insuficienței renale acute.

Într-o treime din cazuri la adulți, insuficiența renală acută este cauzată de administrarea de medicamente antibacteriene. În absența datelor epidemiologice sistematice privind apariția insuficienței renale acute la nou-născuți, incidența a crescut de 8 ori în ultimii 10 ani atât la nou-născuți, cât și la copiii de toate vârstele. Rolul antibioticelor în nefrotoxicitate rămâne neclar, deoarece antibioticele sunt prescrise nou-născuților care sunt adesea grav bolnavi și au anomalii hemodinamice și/sau electrolitice care sunt factori asociatiîn apariţia tulburărilor renale.

Medicamentele antibacteriene sunt destul de des folosite în perioada neonatală. La nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere, utilizarea antibioticelor este foarte frecventă - până la 98,8% dintre nou-născuți - și acest grup de pacienți poate fi unic susceptibil de a dezvolta leziuni renale. Astfel, vârsta neonatală poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea nefrotoxicității induse de medicamente antibacteriene și devine mai semnificativă cu cât gradul de prematuritate este mai mare. Mulți cercetători susțin că leziunile renale cauzate de medicamentele antibacteriene (în special aminoglicozide sau glicopeptide) sunt mai puțin frecvente și mai puțin severe la nou-născuți decât la adulți.

În prezent, există trei ipoteze general acceptate: (1) indicele raportului dintre volumul renal și volumul corporal este mai mare la nou-născuți; (2) la nou-născuți, se realizează o absorbție mai mică a antibioticelor de către tubii proximali din cauza maturării tubulare incomplete; (3) mugurii imaturi sunt mai puțin sensibili la agent toxic. Este important de subliniat că ajustarea dozei trebuie efectuată întotdeauna la pacienții cu insuficiență renală înainte ca acumularea de medicamente antibacteriene să poată duce la creșterea reacțiilor adverse renale și extrarenale.

Definirea și evaluarea nefrotoxicității

Definiția nefrotoxicității este bine stabilită pentru aminoglicozide și poate fi utilizată pentru alte antibiotice. Nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide a fost inițial definită clinic ca o creștere a nivelului creatininei serice cu peste 20% peste valoarea inițială. Nefrotoxicitatea a fost definită ulterior mai detaliat: o creștere a creatininei serice > 44,2 micromol/L (0,5 mg/dL) la pacienții cu niveluri inițiale ale creatininei<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 micromol/L la pacienții cu un nivel inițial al creatininei > 265 micromol/L (3 mg/dL) a fost considerat un indicator al nefrotoxicității medicamentului prescris.

Cu toate acestea, parametrii tradiționali de laborator ai nefrotoxicității, cum ar fi creatinina serică, azotul ureic și analiza urinei, au fost anormali numai în prezența unei leziuni renale semnificative. Recent, de la nou-născuți a fost izolat un nou parametru, cistatina C, care este un marker al funcției glomerulare în absența creșterii creatininei. Biomarkerii urinari ai nefrotoxicității (microglobuline, proteine și factori de creștere) sunt utilizați în neonatologie pentru identificarea precoce neinvazivă a leziunilor tubulare renale rezultate în urma terapiei cu antibiotice. Mai mult, ele ajută la determinarea gradului de deteriorare și la monitorizarea timpului de tranzit.

Leziuni funcționale ale tubilor. Microglobulinele din urină (beta 2 microglobuline, alfa 1 microglobuline și proteine de legare a retinolului sunt proteine cu greutate moleculară mică (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Leziuni structurale ale tubilor. Leziunile structurale sunt diagnosticate prin măsurarea nivelurilor de enzime urinare, proximale (cum ar fi proteina de legare a adenozin deaminazei) și antigene tubulare distale și fosfolipide (total și fosfatidilinozitol).

Cele mai importante enzime sunt N-acetil-beta-D-glucozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prezentă în lizozomi, și alanina aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), găsită la marginea perie a celulelor tubulare. Datorită greutății lor moleculare mari (136.000 și, respectiv, 240.000 D), nu sunt filtrate de glomerul. În prezența funcției glomerulare intacte, nivelurile ridicate de alanina aminopeptidază și activitate H-acetil-beta-D-glucozaminidazei în urină apar exclusiv atunci când parenchimul renal este afectat.

Eliminarea insuficientei renale. Eliminarea insuficienței renale este realizată de factori de creștere, care sunt polipeptide sau proteine care reglează principalele aspecte ale proliferării celulare prin mecanisme autocrine și/sau paracrine. Deosebit de important este factorul de creștere epidermică (greutate moleculară - 6045 D), produs de celulele ansei lui Henle și tubii distali. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară sunt reduse în cazurile de insuficiență renală acută sau cronică, iar creșterea lor după leziunea renală este predictivă pentru nivelul și amploarea refacerii funcției renale. Alți factori importanți sunt factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 și IGF-2, factorul de creștere transformant (TGF)-alfa și TGF-beta și proteina Tam-Horsfall.

Aminoglicozide

Aminoglicozidele sunt încă utilizate în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. În neonatologie, combinația de ampicilină plus o aminoglicozidă este acum oferită ca terapie de primă alegere pentru tratamentul empiric la debutul infecției bacteriene, iar un număr mare de nou-născuți sunt tratați cu aminoglicozide. De exemplu, aproximativ 85% dintre toți nou-născuții au primit antibioticul netilmicină.

Aproximativ 50% din cazurile de insuficiență renală acută care apar în spital în timpul tratamentului cu medicamente la pacienții de toate vârstele se datorează aminoglicozidelor. 6-26% dintre pacienti au dezvoltat insuficienta renala acuta in timpul tratamentului cu gentamicina. În structura insuficienței renale acute care apare la administrarea de antibiotice, 80% se datorează eșecului care apare la administrarea aminoglicozidelor (60% când este tratată cu un singur medicament și 20% când este combinată cu cefalosporine).

Leziunile glomerulare în timpul tratamentului cu aminoglicozide au apărut la 3-10% dintre pacienții adulți (și până la 70% la pacienții cu risc crescut) și 0-10% dintre nou-născuți [1]. Leziuni tubulare au fost observate la 50-100% atât adulților, cât și nou-născuților care au primit aminoglicozide, în ciuda monitorizării individuale a medicamentelor terapeutice. Și nivelurile urinare de M-acetil-beta-D-glucozaminidazei au crescut de până la 20 de ori peste nivelurile inițiale la adulți și de până la 10 ori la nou-născuți.

Aminoglicozidele sunt aproape complet excretate prin filtrare glomerulară. În celulele tubilor proximali, aminoglicozidele interacționează cu marginea periei, ceea ce provoacă o întrerupere a reabsorbției normale a proteinelor din tubuli. Mai exact, aminoglicozidele se leagă de glicoproteina 330, un receptor de pe celulele tubulare proximale care mediază captarea celulară și toxicitatea aminoglicozidelor. Clinic, nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide se caracterizează printr-o creștere asimptomatică a creatininei serice care apare după 5-10 zile de tratament și revine la normal în câteva zile după încetarea tratamentului. Pacienții de obicei nu prezintă oligurie, deși mai rar pot apărea anomalii mai severe, mai ales când există leziuni renale asociate. Apariția proteinelor și enzimelor cu greutate moleculară mică în urină este o descoperire care poate prezice o creștere a nivelului creatininei serice. În special, o creștere a nivelului de proteine în urină pare a fi primul indicator detectabil în dezvoltarea insuficienței renale cauzate de acțiunea aminoglicozidelor.

În celulele tubulare proximale, aminoglicozidele se acumulează în lizozomi, unde se leagă de fosfolipide. Fosfolipidele lizozomale sunt eliberate atunci când lizozomul se rupe, respirația mitocondrială este întreruptă, sinteza proteinelor de către reticulul endoplasmatic este întreruptă și pompa de sodiu-potasiu este inhibată. Deteriorarea structurală ulterioară poate duce la necroză celulară, care poate fi văzută prin lumină (agregarea structurilor membranare multistrat: corpi mieloizi) sau microscopie electronică.

Aminoglicozidele inhibă, de asemenea, procesele de reparare a celulelor atunci când sunt deteriorate. S-au găsit niveluri scăzute de factor de creștere epidermică la nou-născuții cărora li s-a administrat tobramicină în absența monitorizării medicamentului terapeutic.

S-a emis ipoteza că rinichiul nou-născut are o susceptibilitate scăzută la dezvoltarea nefrotoxicității induse de aminoglicozide. Totuși, efectele transplacentare ale gentamicinei asupra celulelor tubulare proximale renale la șobolani la care gentamicina a fost administrată intrauterin (reducerea cu 20% a numărului final de nefroni, maturarea întârziată a barierei de filtrare glomerulară și proteinurie) indică faptul că este necesară prudență în administrarea de aminoglicozide la care sunt expuşi nefronii imaturi.rinichi, mai ales în primele zile de viaţă.

Factori de risc asociați cu aminoglicozide.

Gradul de toxicitate. Aminoglicozidele pot fi clasificate în următoarea ordine în funcție de tendința lor de a provoca toxicitate glomerulară: gentamicina > tobramicină > amikacina > netilmicină. Toleranța tubulară renală ridicată la netilmicină la adulți a fost observată și la nou-născuți atunci când amploarea leziunii renale structurale a fost măsurată prin nivelurile de proteine urinare, dar nu și atunci când fosfolipidele urinare au fost utilizate ca indicator. Cu toate acestea, niciuna dintre aminoglicozide nu s-a dovedit a fi mai puțin nefrotoxică decât celelalte.

Regimuri de dozare a medicamentelor. Deși aminoglicozidele sunt de obicei prescrise în două sau trei doze pe zi, o serie de date sugerează că administrarea o dată pe zi a medicamentului la o doză mai mare oferă beneficii în ceea ce privește eficacitatea, siguranța pentru întregul corp și renală. Experimental, regimurile de administrare a aminoglicozidelor (perfuzie continuă sau intermitentă) afectează cinetica acumulării aminoglicozidelor, în ciuda nefrotoxicității acestora. Gentamicina și netilmicina se pot acumula în rinichi. Acumularea de gentamicină și netilmicină în medularul renal este semnificativ mai mică dacă doza este administrată la intervale mari, de preferință o dată pe zi. Prins şi colab. într-un studiu populațional de 1250 de pacienți a arătat că a existat o diferență de 5 ori în nefrotoxicitatea cu gentamicina între regimurile de dozare o dată pe zi și de trei ori pe zi (5% dintre pacienți au primit întreaga doză într-o singură doză pe zi și 24 % pacienti de mai multe ori pe zi). În alte 12 studii pe 1250 de pacienți cărora li s-a administrat diferite aminoglicozide, nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic, deși a apărut o tendință de reducere a nefrotoxicității la administrarea unei doze pe zi.

Tobramicina, dimpotrivă, nu se acumulează în rinichi. Cinetica acumulării amikacinei în rinichi este mixtă, acumulându-se la concentrații serice scăzute și nu acumulându-se la concentrații serice mari, ceea ce este confirmat de studiile clinice. În schimb, la 105 nou-născuți la termen și prematuri în primele 3 luni de viață care au primit gentamicină prin perfuzie continuă sau intermitentă, nu s-au găsit diferențe semnificative în enzimeurie (alanin aminopeptidază și N-acetil-beta-D-glucozaminidază) la aceeași doză zilnică. . . Mai mult, nu a fost găsit diferențe semnificative pentru excreția urinară a alaninei aminopeptidazei la 20 de nou-născuți la termen (în primele 3 luni de viață) care au primit aceeași doză de aminoglicozidă într-un regim de dozare de două ori sau o dată pe zi.

La adulți, o serie recentă de meta-analize care compară doza o dată pe zi față de dozarea multizială a arătat că primul regim a fost, de asemenea, eficient și potențial mai puțin toxic decât cel din urmă. În schimb, o revizuire recentă a dozării aminoglicozidelor o dată pe zi la adulți a constatat că acest regim de dozare nu a fost mai eficient sau mai puțin toxic. Potrivit autorilor acestei recenzii, importanța administrării o dată pe zi a aminoglicozidelor pentru a reduce efectele toxice ale acestor medicamente în perioada neonatală necesită studii suplimentare.

Concentrații reziduale și de vârf ridicate. Se discută în prezent posibilitatea reducerii nefrotoxicității prin monitorizarea medicamentelor terapeutice. Apariția unor concentrații minime serice crescute pe o perioadă îndelungată (atinsă cu un regim de dozare multiplă zilnică) este mai probabil să provoace nefrotoxicitate (și ototoxicitate) decât apariția unor concentrații maxime tranzitorii, atinse cu un regim de dozare o dată pe zi. Deși concentrațiile ridicate de vârf și minime par să se coreleze cu toxicitatea, ele pot fi totuși predictori slabi ai nefrotoxicității la mulți pacienți. Mulți cercetători atribuie nefrotoxicitatea unor concentrații reziduale ridicate (măsurate imediat după doza anterioară de aminoglicozidă).

Terapie prelungită.În studiile la adulți, incidența nefrotoxicității induse de aminoglicozide poate varia de la 2-4% până la aproximativ 55% dintre pacienți, în funcție de durata tratamentului. O creștere a riscului de nefrotoxicitate a fost observată odată cu creșterea duratei tratamentului (mai mult de 10 zile).

Factori de risc asociați cu comorbidități

Condițiile clinice observate cel mai frecvent la nou-născuți pot crește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide. Hipoxia neonatală provoacă suferință renală la 50% dintre nou-născuți. La nou-născuții cu asfixie, nivelul proteinei de legare a retinolului din urină este un indicator care prezice dezvoltarea insuficienței renale acute. Studiile cu beta 2-microglobuline demonstrează că anoxia neonatală și utilizarea aminoglicozidelor au un efect de potențare reciprocă.

Detresa respiratorie si ventilatia mecanica au o binecunoscuta Influență negativă pe rinichi. Aceste efecte sunt sporite de utilizarea aminoglicozidelor. La nou-născuții cu hiperbilirubinemie, bilirubina și fotoderivații săi, precum și utilizarea aminoglicozidelor, duc la un efect dăunător crescut asupra rinichilor (concentrându-se pe fermentație). Aceste efecte dăunătoare sunt așteptate ca urmare a influenței fiecărui factor separat, probabil prin influența acestuia asupra celulelor țintă înseși (fosforilarea oxidativă).

Sepsisul cauzat de bacterii Gram-negative este asociat cu leziuni renale induse de aminoglicozide, în special în cazul hipoperfuziei renale, febră și endotoxemie.

Anomaliile electrolitice (hipercalcemie sau depleția de potasiu și magneziu) la nou-născuți se pot prezenta ca risc suplimentar apariția nefrotoxicității induse de aminoglicozide. Pe de altă parte, terapia cu aminoglicozide la nou-născuții prematuri poate iniția un cerc vicios, determinând o creștere a excreției de sodiu și magneziu.

Rămâne neclar dacă insuficiența renală de bază predispune de fapt la nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide sau doar facilitează detectarea acesteia. Ipoteza de mai sus nu a fost confirmată.

Factori de risc farmacologic

Nefrotoxicitatea rezultată din utilizarea combinată a aminoglicozidelor și cefalosporinelor a fost raportată pe scară largă în literatură, dar nu s-a ajuns la o concluzie definitivă.

Utilizarea indometacinei ar putea crește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide în două moduri: (1) prin creșterea atât a concentrației maxime cât și minime de aminoglicozide, (2) prin blocarea sintezei urinare de prostaglandine E2 și (3) prin blocarea unei substanțe vasodilatatoare care este în mod normal produsă de dezvoltarea nefrotoxicității induse de aminoglicozide. La șobolanii tratați cu aminoglicozide, nivelul de M-acetil-beta-D-glucoză deaminazei din urină a fost invers proporțional cu nivelul de PGE 2 din urină.

Furosemidul, cel mai frecvent utilizat diuretic în perioada neonatală, sporește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide, mai ales în cazurile de scădere a volumului sanguin. Alte nefrotoxine includ amfotericina și agenții de radiocontrast. Ambele grupuri trebuie evitate în timpul tratamentului cu aminoglicozide.

Când discutăm această problemă, trebuie luată în considerare mai întâi baza pentru utilizarea aminoglicozidelor. De exemplu, potențialul nefrotoxic scăzut al cefalosporinelor de generația a treia și al aztreonamului este un argument semnificativ pentru utilizarea mai largă a acestor medicamente decât, de exemplu, aminoglicozidele la majoritatea copiilor cu infecții grave. În special, utilizarea aminoglicozidelor trebuie evitată la pacienții cu un risc potențial de a dezvolta factori precum hipovolemia, scăderea perfuziei renale sau afectarea funcției renale. Din punct de vedere practic, prezența unei excreții urinare mari de N-acetil-beta-D-glucoză deaminazei înainte de tratament (mai mare de 99°: >2 U/zi în primele 2 săptămâni de viață) poate sugera necesitatea antibioticoterapie alternativă pentru tratamentul empiric al infecției. De asemenea, creșterea marcată a N-acetil-beta-D-glucoza deaminazei în timpul tratamentului sugerează că terapia cu aminoglicozide trebuie continuată cu prudență.

Dacă s-a luat decizia de a trata cu aminoglicozide, atunci trebuie utilizate mai puține substanțe nefrotoxice (netilmicină, amikacină).

În fiecare caz, doza empirică inițială trebuie să fie următoarea: 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore pentru gentamicina, tobramicină și netilmicină la 1 săptămână de viață, apoi la fiecare 8 ore sau la fiecare 18 ore pentru sugarii cu greutate foarte mică la naștere pe parcursul primei luni. viață și 7,5 mg/kg la fiecare 12 ore când se utilizează amikadină la 1 săptămână de viață (sau la o greutate foarte mică la naștere), apoi 7,5 până la 10 mg/kg la fiecare 8 până la 12 ore după aceea.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este necesară: concentrațiile maxime și minime trebuie măsurate după a 5-a doză de aminoglicozidă dacă medicamentul este utilizat de două ori pe zi.

La fiecare a doua zi de tratament, determinarea creatininei plasmatice și a nivelurilor de electroliți este obligatorie, iar tulburările electrolitice trebuie corectate. Dacă nivelurile plasmatice ale creatininei cresc la >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), terapia cu aminoglicozide trebuie întreruptă, chiar dacă concentrația este subtoxică și nu este găsită nicio altă sursă de afectare renală. Dacă a fost atinsă o concentrație reziduală toxică, este necesar să se ajusteze doza și/sau intervalul de dozare.

Glicopeptide

Utilizarea glicopeptidelor, în special a vancomicinei, la nou-născuți este acum foarte răspândită. De fapt, vancomicina este în prezent medicament antibacterian alegere pentru tratamentul infecțiilor stafilococice severe. Mai mult, combinația de vancomicină și ceftazidimă poate fi recomandată pentru tratamentul empiric al sepsisului neonatal cu debut tardiv, în special în unitățile de terapie intensivă neonatală unde este prezentă rezistență semnificativă la meticilină a stafilococilor coagulazo-negativi. În unele unități de terapie intensivă neonatală, rezistența la meticilină poate fi de până la 70%. Cu toate acestea, utilizarea vancomicinei este foarte adesea însoțită de apariția reacțiilor anafilactoide și de un efect toxic asupra organului auzului și rinichilor. Utilizarea teicoplaninei implică avantaje în regimul de medicamente și este asociată cu mai puține efecte secundare.

Vancomicina.În prezent, nu există o înțelegere completă a mecanismului nefrotoxicității vancomicinei. Cu toate acestea, un număr mare de studii experimentale și clinice au luminat unele aspecte ale acestei probleme:

Acumularea de vancomicină în lizozomii celulelor tubulare proximale nu este similară cu cea a aminoglicozidelor;

Aminoglicozidele sunt asociate cu o incidență mai mare a nefrotoxicității decât glicopeptidele. S-a constatat că tobramicina este semnificativ mai toxică decât vancomicina, iar utilizarea unei combinații de două medicamente s-a dovedit a fi mult mai toxică decât utilizarea unui singur medicament. Aceleași rezultate au fost obținute pentru vancomicină și gentamicină;

Toxicitatea, care apare la ceva timp după administrarea vancomicinei, este evaluată prin starea marginii periei și a enzimelor lizozomale. În plus, dozele de dimineață ale medicamentului sunt asociate cu mai puține efecte secundare decât dozele de seară;

Din punct de vedere farmacodinamic, nefrotoxicitatea vancomicinei este asociată cu un efect combinat suprafata mare sub curba concentrație-timp și durata terapiei;

În cele mai multe cazuri, nefrotoxicitatea asociată cu vancomicina este reversibilă chiar și după administrarea de doze mari de medicament;

Mecanismul principal al nefrotoxicității vancomicinei implică două procese distincte: (1) transportul tubular dependent de energie al glicopeptidelor din sânge în celulele tubulare prin membrana bazolaterală, așa cum se întâmplă cu saturarea unor aminoglicozide prin acest transport, care are loc la o anumită concentrație. ; (2) reabsorbția tubulară, deși acest mecanism este probabil implicat. Cu toate acestea, nu pare să fie atât de puternic asociat cu apariția nefrotoxicității.

Rezultatele studiilor clinice publicate privind nefrotoxicitatea vancomicinei sunt contradictorii. De fapt, rezultatele acestor studii variază semnificativ în funcție de următorii factori: perioada de urmărire, populația tratată, regimul de dozare utilizat, durata terapiei, definiția nefrotoxicității, sensibilitatea metodelor utilizate pentru a determina afectarea rinichilor, tipul de infecție tratată, și Disponibilitate boli concomitenteși/sau droguri.

Nefrotoxicitatea în timpul tratamentului cu vancomicină este estimată ca grad mediu severitate și se dezvoltă la mai puțin de 5% dintre pacienți din toate grupele de vârstă; cu toate acestea, unele studii sugerează o incidență mai mare atunci când sunt administrate concomitent cu aminoglicozide. Cu cât medicamentul este mai mult purificat, cu atât apar mai rar efecte secundare. Incidența toxicității glomerulare la 460 de pacienți adulți cărora li s-a administrat vancomicină ca terapie cu un singur agent a fost de 8,2%. În schimb, valorile biomarkerilor urinari au rămas stabile la voluntari sănătoși tratați cu vancomicină timp de 3 zile.

Deși subiectul este controversat, rinichii nou-născuți sunt în general mai puțin sensibili la toxicitatea vancomicinei decât rinichii adulți, așa cum este susținut de un număr mare de observații experimentale. Imaturitatea celulelor tubulare proximale poate determina o absorbție mai mică a vancomicinei în comparație cu alte vârste pediatrice. Incidența nefrotoxicității a fost de 11% la copiii cărora li sa administrat vancomicină în monoterapie. Un alt studiu a constatat că vancomicina a fost bine tolerată fără anomalii în testele funcției renale la nou-născuți și copiii mici tratați cu vancomicină. Cu toate acestea, nivelul BUN și al creatininei serice trebuie măsurate de 2 sau 3 ori pe săptămână, sau săptămânal, la nou-născuții care primesc terapie cu vancomicină.

Factori de risc asociați cu vancomicina. Există încă controverse cu privire la necesitatea monitorizării terapeutice a vancomicinei. În timp ce farmacocinetica vancomicinei la nou-născuți este foarte variabilă, se recomandă cu tărie monitorizarea medicamentelor terapeutice pentru a menține concentrații adecvate și pentru a evita efectele adverse. Situația rămâne neclară pentru că diverse studii timpul de prelevare după perfuzie variază de la 15 minute la 3 ore sau mai mult. Concentrațiile plasmatice trebuie măsurate cu 30 de minute înainte și 30 de minute după perfuzie, în special după a treia doză de vancomicină. De asemenea, nu există un consens cu privire la cât de des ar trebui repetate astfel de definiții: depinde de disponibilitate diverși factori risc.

Valori reziduale ridicate. Concentrațiile reziduale de vancomicină mai mari de 10 mg/L sunt asociate cu o creștere de 7,9 ori a riscului de nefrotoxicitate. Mai mult, concentrațiile reziduale ridicate ale medicamentului pot indica un profil farmacodinamic anormal cu un risc crescut atât de nefrotoxicitate, cât și de ototoxicitate. Dacă monitorizarea terapeutică a medicamentului nu face parte din practică, doza recomandată trebuie calculată la 1 săptămână de viață pe baza vârstei gestaționale și a stării funcției renale după 1 săptămână de viață. Tabelul oferă linii directoare pentru dozarea vancomicinei.

78% dintre pacienții tratați conform acestor ghiduri au avut concentrații optime atât de vârf, cât și de minime de vancomicină. Administrarea medicamentului prin perfuzie continuă este de asemenea apreciată ca fiind bine tolerată de rinichi.

Concentrații reziduale ridicate. Nu există dovezi documentate că concentrațiile reziduale ridicate tranzitorii (>40 mg/l) sunt asociate cu toxicitate. Prin urmare, unii autori consideră că monitorizarea continuă a medicamentului poate asigura că toate informațiile necesare sunt disponibile.

Terapie prelungită. Pacienții tratați mai mult de 3 săptămâni și, prin urmare, care au primit o doză totală mai mare au avut un risc mai mare de a dezvolta nefrotoxicitate. În perioada neonatală, terapia este extrem de rar prelungită mai mult de 2 săptămâni.

Masa

Dozarea vancomicinei la nou-născuți

Factori de risc asociați cu comorbidități Un nivel inițial ridicat al creatininei serice și prezența bolii hepatice, neutropeniei și peritonitei sunt considerate factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea nefrotoxicității.

Factori de risc farmacologic. Când vancomicina este combinată cu alte medicamente nefrotoxice, cum ar fi aminoglicozide, amfotericina sau furosemid, riscul de nefrotoxicitate poate fi foarte mare, cu o incidență de până la 43%. Se crede că combinația unei aminoglicozide cu vancomicina crește riscul de nefrotoxicitate de 7 ori; la copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității a fost de 22%. În schimb, monitorizarea terapeutică atentă atât a glicopeptidei, cât și a aminoglicozidei a minimalizat nefrotoxicitatea la 60 de copii și 30 de nou-născuți. Mai mult, nu s-a descoperit că vancomicina potențează nefrotoxicitatea tubulară indusă de amikacină la copiii cu leucemie, febră și neutropenie. Cu toate acestea, combinația aminoglicozidă plus vancomicină trebuie utilizată cu precauție față de combinația alternativă atunci când monitorizarea terapeutică a ambelor medicamente nu este fezabilă și la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Utilizarea indometacinei în combinație cu vancomicină a fost asociată cu o creștere de două ori a timpului de înjumătățire al glicopeptidei. Rezultate similare au fost descrise la pacienții tratați cu vancomicină și oxigenare extracorporeală a membranei.

Teicoplanina.Într-o meta-analiză a 11 studii comparative la adulți, incidența globală a reacțiilor adverse a fost semnificativ mai mică la acei pacienți care au primit teicoplanină mai degrabă decât vancomicină (14 față de 22%). Mai mult, nefrotoxicitatea cu teicoplanina a apărut mai rar (4,8%) atunci când medicamentul a fost administrat în asociere cu o aminoglicozidă decât atunci când vancomicina a fost combinată cu o aminoglicozidă (10,7%).

Într-un studiu populațional mare, pe 3377 de adulți spitalizați tratați cu teicoplanină, incidența nefrotoxicității (în acest caz determinată de o creștere tranzitorie a creatininei serice) a fost de 0,6%. La copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității a fost similară sau mai mică.

Rezultatele și recenziile a 7 studii au fost publicate pe această problemă la nou-născuți și niciunul dintre cei 187 de participanți la studiu care au primit teicoplanină nu a experimentat o creștere tranzitorie a nivelului creatininei serice. Participanții la studiu au primit o doză de 8-10 mg/kg după un regim de încărcare de 15-20 mg/kg/zi. În același grup de pacienți, două studii au comparat incidența nefrotoxicității cu vancomicina și teicoplanina. În primul studiu, care a inclus 63 de copii neutropenici, nu a existat o creștere a creatininei serice la 11,4% dintre pacienții tratați cu vancomicină și, respectiv, la 3,6% dintre pacienții tratați cu teicoplanină. Un al doilea studiu pe 36 de sugari cu greutate foarte mică la naștere (21 tratați cu teicoplanină, 15 cu vancomicină) a raportat o diferență semnificativă între nivelurile medii ale creatininei serice în grupurile cu teicoplanină și vancomicină (60,5 și respectiv 84,4 cmoli/L). cu toate acestea, ambele valori au fost în intervalul normal.

O bună siguranță generală și renală a fost demonstrată pentru teicoplanină la nou-născuții prematuri cu sepsis stafilococic cu debut tardiv și când medicamentul a fost utilizat pentru profilaxie la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere. S-a demonstrat că teicoplanina este bine tolerată de rinichi chiar și atunci când doza este depășită la nou-născuți; Valorile serice ale creatininei, cistatinei C, BUN și biomarkerilor urinari au rămas constant în limitele normale.

Cefalosporine

Cefalosporinele și alte antibiotice de a treia generație sunt foarte des folosite în îngrijirea de urgență în neonatologie. Nefrotoxicitatea scăzută este principalul argument pentru utilizarea lor mai frecventă, în locul aminoglicozidelor, la copiii cu boli infecțioase. Combinația de ampicilină + cefotaximă este utilizată ca un substitut pentru ampicilină + gentamicină ca tratament de elecție pentru sepsis și meningită neonatală, mai ales când monitorizarea terapeutică a medicamentelor nu este posibilă.

Nefrotoxicitatea cefalosporinelor, care a fost studiată pe larg, depinde în principal de doi factori:

1) concentrația intracorticală a medicamentului și

2) reactivarea internă a medicamentului.

Concentrația intracorticală. Importanța transportului acizilor organici este absolut confirmată. De fapt, nefrotoxicitatea cauzată de cefalosporine (în principal (3-lactame)) se limitează la componentele transportate în afara acestui sistem.Mai mult, prevenirea nefrotoxicității este posibilă prin inhibarea sau suprimarea acestui transport.În cele din urmă, creșterea captării intracelulare a cefalosporinelor crește toxicitatea.

Reactivitate internă. Reactivitatea intrinsecă a cefalosporinelor este împărțită în trei niveluri în funcție de potențiala interactivitate negativă cu țintele celulare: peroxidarea lipidelor, acetilarea și inactivarea proteinelor celulare și inhibarea competitivă a respirației mitocondriale. Peroxidarea lipidelor joacă un rol major în patogeneza leziunilor induse de cefaloridină. Inhibarea competitivă a respirației mitocondriale poate fi frecventă patologicîn extinderea daunelor în cazul terapiei combinate cu aminoglicozide și cefalosporine. Cefaloridina și cefaloglicina în doze terapeutice sunt singurele cefalosporine care pot provoca leziuni în corpul unui copil la nivelul distrugerii mitocondriale.

În ordinea descrescătoare a nefrotoxicității pentru cefalosporine, distribuția este următoarea: cefaloglicină > cefaloridină > cefaclor > cefazolin > cefalotină > cefalexină > ceftazidimă. Cefalexina și ceftazidima sunt asociate cu nefrotoxicitate foarte mică în comparație cu alți agenți. Ceftazidima este considerată a fi minim toxică pentru a provoca leziuni renale atunci când este administrată în mod adecvat.

Cefalosporine de generația a treia. Prezența toxicității nefrologice țintite (în funcție de o creștere marcată a nivelului creatininei din sânge) asociată cu utilizarea cefalosporinelor de generația a treia a fost observată la mai puțin de 2% dintre pacienții observați, cu excepția cefaperazonului, la care această cifră a fost de 5. %.

Când se măsoară nivelul de creatinine din sânge, cefalosporinele pot modifica cursul reacției Jaffe, care este utilizată în mod obișnuit în timpul testelor de laborator ale nivelului de creatinine din sânge și urină.

Cefalotaxima. Este neobișnuit ca cefalotaxima să provoace leziuni renale semnificative. Nu demonstrează creșterea nivelului urinar al enzimelor alanin aminopeptidază și N-acetil-beta-D-glucozaminidază cauzată în mod obișnuit de aminoglicozide și furosemid.

Rezultate similare se găsesc la nivelul enzimelor urinare la pacienții cu infecții severe sau la pacienții care au suferit complexe interventii chirurgicale. Cefalotaxima este utilizată activ în pediatrie și este bine tolerată de către pacienții nou-născuți, chiar dacă este prescrisă cu netilmicină.

O alta caracteristică interesantă cefalotaxima are un conținut scăzut de sodiu (aproximativ 20 și, respectiv, 25% sodiu în cefazidimă și, respectiv, ceftriaxonă), ceea ce este optim pentru pacienții cu hipernatremie și/sau conținut ridicat de lichid.

Ceftriaxonă. Toleranța renală la ceftriaxonă a fost constatată atât la toți copiii (modificări ale valorilor creatininei din sânge au fost observate la doar 3 din 4743 de pacienți cărora li sa administrat ceftriaxonă), cât și la nou-născuți, chiar și în asociere cu gentamicina. Ceftriaxona este atractivă deoarece este prescrisă o dată pe zi. În plus, poate fi prescris nou-născuților, în special în timpul primei săptămâni de viață și/sau nou-născuților cu greutate mică la naștere din două motive:

cu eliberarea de bilirubină și albumină cu diaree, observată la 24 - 40% dintre copiii tratați. De asemenea, este necesar să ne amintim că conținutul de sodiu al medicamentului este de 3,2 mmol. Doza de imipenem pentru nou-născuți este de 20 mg/kg la fiecare 12 ore.

Meropenem a avut un potențial mai scăzut de activitate epileptogenă și nefrotoxicitate la toate vârstele. Cu toate acestea, aceste date necesită o confirmare suplimentară.

Monobactamii

Aztreonam este primul din clasa monobactam. Nu au fost demonstrate dovezi de nefrotoxicitate pentru acest medicament la adulți (2388 pacienți) sau la copii (665 pacienți). În 5 studii internaționale pe 283 de nou-născuți tratați, nivelul creatininei serice a crescut în doar două cazuri (0,7%), iar valorile de fermentație au rămas în limite normale chiar și la sugarii cu greutate mică la naștere. Astfel, aztreonamul este o alternativă rezonabilă la terapia cu aminoglicozide la nou-născuții cu infecții Gram-negative pentru a evita nefrotoxicitatea și ototoxicitatea, sau atunci când monitorizarea terapeutică a aminoglicozidelor nu este posibilă. La 1 săptămână de viață, următorul regim de dozare este cel mai potrivit: 30 mg/kg la 12 ore, apoi se administrează aceeași doză la fiecare 8 ore.

concluzii

Antibacterienele sunt cauza principală a bolii renale induse de medicamente la toate grupele de vârstă. Apariția daunelor se produce prin două mecanisme și anume daune toxice și imunologice. Când se discută despre nefrotoxicitatea la nou-născuți, primul aspect este vătămarea toxică. Nefrotoxicitatea este în general reversibilă atunci când tratamentul este întrerupt. Cu toate acestea, poate apărea insuficiență renală acută și rolul medicamentelor în producerea leziunilor renale este în creștere, în special la nou-născuții aflați în secția de terapie intensivă. Prevenirea apariției leziunilor va reduce mortalitatea și va reduce durata și costul spitalizării.
La nou-născuți, în special la nou-născuți cu greutate foarte mică la naștere, susceptibilitatea la antibiotice poate fi larg răspândită. Aminoglicozidele (în combinație cu ampicilină) și vancomicina (în combinație cu ceftazidimă) sunt oferite pe scară largă ca tratament empiric pentru infecțiile cu debut precoce și tardiv la nou-născuți.
Aminoglicozidele sunt cele mai nefrotoxice antibiotice, iar vancomicina poate fi asociată cu o toxicitate renală semnificativă. Cele de mai sus sunt parțial adevărate la pacienții cu risc ridicat. Alte antibiotice, cum ar fi penicilinele, cefalosporinele și monobactamele, sunt mai puțin nefrotoxice.

Modalitățile de prevenire a apariției nefrotoxicității sunt următoarele.

Minimizați utilizarea nefrotoxinelor dovedite. Cefalosporinele de generația a treia (cum ar fi cefotaxima) sau monobactamii (cum ar fi aztreonam) pot fi utilizate în locul aminoglicozidelor pentru tratamentul empiric al infecțiilor cu debut precoce la pacienții cu risc ridicat sau când monitorizarea medicamentelor terapeutice cu aminoglicozide nu este posibilă. În astfel de circumstanțe, teicoplanina poate fi o alternativă la vancomicina în tratamentul infecțiilor cu debut tardiv.
Minimizarea potențialului nefrotoxic al antibioticelor se poate realiza prin scop corect medicament: și anume, prin efectuarea monitorizării terapeutice a medicamentului și menținerea concentrațiilor reziduale în limite normale, evitând durata inutilă a tratamentului și, dacă este posibil, administrarea concomitentă de nefrotoxine.
Identificare precoce nefrotoxicitate, în special insuficiență renală acută, urmată de retragerea rapidă a agentului infractor. Excreția urinară crescută a proteinelor cu greutate moleculară mică și a enzimelor poate precede creșterea nivelului creatininei serice. În special, o creștere rapidă și marcată (>99° percentilă) a N-acetil-beta-D-glucozaminidazei urinare poate indica necesitatea reevaluării sau chiar întreruperea terapiei.

Astfel, având în vedere utilizarea extremă a antibioticelor în neonatologie și multitudinea de potențiali factori nefrotoxici pentru nou-născuți, cunoașterea punctelor abordate în acest articol este deosebit de importantă pentru prevenirea efectelor iatrogenice.

Abstract

Medicamentele antibacteriene sunt o cauză frecventă a nefrotoxicității induse de medicamente. Cele mai multe antibiotice nefrotoxice sunt aminoglicozidele și vancomicina. Restul medicamentelor antibacteriene, cum ar fi b-lactamele, sunt mai puțin toxice pentru rinichi. Există mai multe moduri de a depăși nefrotoxicitatea indusă de medicamente:

1. Minimizarea utilizării medicamentelor cu proprietăți nafrotoxice dovedite.

2. Utilizarea rațională a medicamentelor antibacteriene ar putea minimiza leziunile renale potențiale.

3. Dezvăluirea nefrotoxicității în fazele incipiente ale tratamentului, în special insuficiența renală acută permite încetarea schemei de tratament efective.

LITERATURĂ

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatii induse de medicamente. Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al. Aminoglicozide, factori de risc și rinichi neonatal. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovici M.A. Nefropatie asociată cu antibiotice. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glicopeptidele și rinichiul neonatal. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoxicitate indusă de aminoglicozide la nou-născut. În: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiologia insuficienței renale acute în perioada neonatală. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Implicațiile clinice ale imaturității renale la sugarii mici, prematuri. În: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora,1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Mortalitatea prin boli renale la populația italiană în vârstă de peste 20 de ani în perioada 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Medicamente, rinichi, dezvoltare. UP 1998; 14: 463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Evaluarea nivelurilor serice de cistatina C la gravidele sănătoase și la nou-născuții acestora, respectiv Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Cistatina C serică la nou-născuții sănătoși la termen: valori de referință preliminare pentru un marker endogen promițător al filtrare glomerulară rată. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Importanța evaluării enzimelor și microglobulinelor urinare în perioada neonatală UP 1995; 6: 775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Microglobulina alfa 1 (proteina HC): caracteristici ale unui indicator promițător al disfuncției tubulare proximale. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
Proteinuria tubulară neonatală: valori de normalitate ale alfa-1 microglobulinei urinare. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., și colab. Microglobulina alfa 1 urinară ca indice al funcției tubulare proximale în copilăria timpurie. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., și colab. Evaluarea excreției proteinelor de legare a retinolului la copiii normali. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Conținutul de enzime și proteine tubulare în lichidul amniotic. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Proteine cu masă moleculară scăzută și enzime urinare în lichidul amniotic al gravidei sănătoase în stadii progresive de gestație. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilitatea alfa-1 microglobulinei, beta-2 microglobulinei și proteinei care leagă retinolul în urină. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Excreția urinară a proteinei de legare a adenozin dezaminazei la nou-născuții tratați cu tobramicină. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Pretul G. Rolul NAG (N-acetil-Beta-D-glucozaminidaza) în diagnosticul bolii renale, inclusiv în monitorizarea nefrotoxicității. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.): 14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Toleranța renală a vancomicinei: o actualizare privind utilizarea glicopeptidelor în gestionarea infecțiilor Gram pozitive. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară la pacienții cu insuficiență renală acută. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Farmacologia clinică a agenților antibacterieni. În: Remington JS, Klein JO, editori. Boală infecțioasă a fătului, nou-născuților și sugarilor. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. Excreția urinară de N-acetil-b-D-glucozaminidaza (NAG) și alfa 1 microglobuline ca indice al disfuncției tubulare renale la nou-născut. Eur J Lab Med 1997; 5 (H): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Studiu asupra terapiilor cu antibiotice în unitățile de terapie intensivă pediatrică. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Administrarea de aminoglicozide ca o singură doză zilnică: o îmbunătățire a practicii curente sau o repetare a erorilor anterioare? Droguri 1996; 52(H): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Dovezi că glicoproteina epitelială 330/megalină mediază absorbția medicamentelor polibazice. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Prevenirea nefrotoxicității induse de medicamente în secția de terapie intensivă. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Efectele transplacentare ale gentamicinei asupra endocitozei în celulele tubulare proximale renale de șobolan. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Excreția fosfolipidelor urinare la nou-născuții tratați cu amikacină. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Gentamicină o dată față de trei ori pe zi la pacienții cu infecție gravă. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurie la nou-născuții care primesc perfuzie intravenoasă continuă de gentamicină. APMIS 1992; 100: 119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies V., et al. Farmacocinetica și activitatea antibacteriană a gentamicinei zilnice. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
Sprintage J.E. Nefropatii toxice. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
Deamer R., Dial L. Evoluția terapiei cu aminoglicozide: o singură doză zilnică. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Dozarea o dată pe zi a aminoglicozidelor la adulții imunocompetenți: o meta-analiză. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
Lehly D. J., Braun B. I., Tholl D. A., et al. Poate doza farmacocinetică să scadă nefrotoxicitatea asociată cu terapia cu aminoglicozide? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
Roberts D. S., Haycock G. B., Da/ton R. N., et al. Predicția insuficienței renale acute asfixiei după naștere. Arch Dis Copil 199; 65: 1021-8.
Zager R.A. Endotoxemie, hipoperfuzie renală și febră: factori de risc interactivi pentru aminoglicozide și insuficiență renală acută asociată cu sepsis. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funcția renală la copiii prematuri în timpul terapiei cu aminoglicozide. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
Suzuki T., Togari H. Efectul hipoxiei asupra producției de prostaglandine renale E2 la nou-născuții umani și șobolani. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8: 224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Nefropatia cu antibiotice la vârsta neonatală. Doctor Pediatr 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Infecții neonatale - un caz special? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S. Sepsis la copii - o abordare terapeutică. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry S.A., Plank G.S., et al. Prognoza bayesiană a concentrațiilor serice de vancomicină la nou-născuți și sugari. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolarea Staphylococcus epidermidis și rezistența la antibiotice în secția de terapie intensivă neonatală. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. O revizuire a ticoplaninei în tratamentul infecțiilor neonatale grave. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Regime farmacocinetice și de administrare a vancomicinei la nou-născuți, sugari și copii. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al. Stop cardiac asociat cu vancomicina la un nou-născut. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Localizarea subcelulară a tobramicinei și vancomicinei administrate singure și în combinație în celulele tubulare proximale, determinată prin marcare cu imunogold. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S. Crononefrotoxicitatea la șobolan a unei combinații de vancomicină și gentamicină. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glicopeptide și nefrotoxicitate Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
Philips G., Golledge C. Vancomicina și teicoplanina: ceva vechi, ceva nou. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
Cantu T. G., Yamanaka S., Yuen N. A., et al. Concentrații serice de vancomicină: reapprisa; de valoarea lor clinică. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoxicitatea vancomicinei, singură și cu o aminoglicozidă. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al. Perfuzia continuă de vancomicină la nou-născuți. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
Saunders N.J. De ce să monitorizați concentrațiile maxime de vancomicină? Lancet 1995; 345: 645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., și colab. Farmacocinetica vancomicinei la nou-născuți și sugari: o evaluare retrospectivă. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
Wood Mj. Eficacitatea și siguranța teicoplaninei și vancomicinei. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
Contra T. Teicoplanin/vancomicina: studii comparative la pacientii neutropenici Can J Infect 1995; 6: 309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurie la sugari cu greutate foarte mică la naștere în timpul profilaxiei infecției cu teicoplanină și vancomicină. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P. L., Beuman G. H., van Triel F. H., et al. Utilizarea teicoplaninei la nou-născuții prematuri cu sepsis neonatal stafilococic cu debut tardiv. Biol Neonate 1998; 75(H): 287-95.
Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmacologia teicoplaninei în profilaxia sepsisului stafilococic coagulazo-negativ al sugarilor cu greutate foarte mică la naștere. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; toleranță la teicoplanină în caz de supradozaj neonatal. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
Fekkety F.R. Siguranța cefalosporinelor parentale din a treia generație. Am J Med 1990; 14: 616-52.
Cunha B.A. Cepohalosporine de a treia generație: o revizuire. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
Tipe V.M. Transportul tubular renal și nefrotoxicitatea antibioticului beta-lactamic: relația structură-activitate. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
Tipe V.M. Nefrotoxicitatea antibioticelor bet-lactamice: mecanism și strategii de prevenire. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
Kaloyanides G.J. Nefrotoxicitate legată de antibiotice. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Complicații renale și electrolitice asociate cu terapia cu antibiotice. Am Fam Physician 1996; 53;(1 Suppl.): 227S-32S.
Puthcheary S.D., Goldsworthy P.J. Ceftazidimă și cefotaximă: alegerea clinicianului Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriaxon o dată pe zi pentru a finaliza terapia în infecția necomplicată cu streptococ de grup B la nou-născut / Clin Pediatr 1992 mai, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaxima-siguranță, spectru și perspective de viitor. Forumuri Res Clin 1997; 19: 57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidimă în infecțiile comune la copii: experiență pe 262 de cazuri Clin Ther 1991; 13: 327-32.
Fanos V. Cefalosporinele și rinichiul neonatal. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 14 apr 1998; Roma. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards M.S. Terapia antimicrobiană în sarcină și nou-născuți. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
prăjit T. Nefrită interstițială acută: de ce eșuează rinichii? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
Kuigh M. Reacții adverse la medicamente la nou-născuți. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Arrietta A. Utilizarea meropenemului în tratamentul infecțiilor grave la copii: revizuirea literaturii actuale. Clin Infect Dis 1997; 24 Supl. 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: un nou antibiotic beta-lactamic cu spectru extrem de larg pentru infecții grave în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: revizuirea experienței clinice și a potențialelor utilizări în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Utilizarea aztreonamului la copii și adolescenți: o revizuire. Farmacoterapia 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmacocinetica și toleranța renală a aztreonamului la prematuri. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

Multe dintre substanțele importante din punct de vedere clinic care pot provoca toxicitate renală. Cele mai multe dintre ele au un efect toxic direct asupra celulelor într-un mod cunoscut sau necunoscut. Alții pot afecta rinichii în mod indirect, adesea nu este evident din ceea ce știm despre substanță. Efectul nefrotoxic al multor substanțe este asociat cu formarea methemoglobinei.

Dacă un pacient are o boală de rinichi, ar trebui să fie deosebit de atent cu medicamentele pe care rinichii joacă un rol major în eliminarea din organism. În insuficiența renală, legarea medicamentelor acide de proteine este semnificativ redusă din cauza pierderii proteinelor plasmatice. Legătura cu proteinele are important nu numai pentru farmacocinetică, ci și pentru toxicitatea celulară în multe organe. Insuficiența renală afectează, de asemenea, procesele de oxidare și reducere a medicamentelor, conjugarea lor cu glucuronidă, sulfați și glicerol, acetilare și hidroliza.

Doar câteva nefrotoxine pot fi examinate mai detaliat aici. În spitale, de departe principala cauză a insuficienței renale nefrotoxice (aproximativ 25% din toate cazurile de insuficiență acută) este utilizarea antibioticelor,în primul rând aminoglicozide. Streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina și sisomicina sunt nefrotoxice. Se acumulează în celulele tubilor proximali, provoacă formarea de citosegrozoame (organite citoplasmatice care pot fuziona cu lizozomul pentru a elimina materialul neviabil) cu corpi amiloizi, cresc conținutul de enzime și proteine în urină și reduc clearance-ul creatininei. ; dacă efectul toxic nu este foarte pronunțat, de obicei duce la insuficienta renala non-oligurica. Aminoglicozidele par să aibă toxicitate sinergică cu cefaloridina, cefalotina și meticilină. Datorită acumulării, toxicitatea poate apărea întârziată sau precoce repeta cursul tratament. Polipeptidele, cum ar fi polimixina, au un efect nefrotoxic direct și previzibil, la fel ca și bacitracina și fungicidul amfotericina B. Tetraciclina expirată poate provoca sindromul de tip Fanconi.

În dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale acute (TIN), cauzate de peniciline (în special meticilină), rifampină, sulfonamide sau o combinație de trimetoprim și sulfametoxazol sunt implicate procese alergice.

Diagnosticul de TIN acut poate fi asumat prin temperatură crescută, eozinofilie, eozinofilurie, niveluri crescute de IgE și rezultate pozitive imagistica radioizotopică a rinichilor cu galiu; O biopsie renală este utilizată pentru a confirma diagnosticul.

Toți agenții de radiocontrast Oarecum nefrotoxic, mai ales atunci când este administrat intra-arterial. Factorii de risc predispozanți (pe lângă utilizarea frecventă a acestor substanțe) includ hipoperfuzia tisulară, epuizarea volumului lichidului extracelular, insuficiența renală, vârsta peste 60 de ani, rinichi solitar, diabetul, mielomul, hiperuricemia și insuficiența cardiacă.

Nefropatie asociată cu analgezice cauzează aproximativ 2% din boala renală în stadiu terminal în SUA și 20% sau mai mult în Australia și Africa de Sud. În general, practic toate analgezicele antiinflamatoare cu acțiune periferică sunt potențial nefrotoxice, dar cele mai multe analgezice cu acțiune centrală nu sunt. Salicilații au un efect nefrotoxic direct și acționează ca sinergiști pentru nefropatiile mixte analgezice. Este dificil de estimat cât de larg sunt utilizate în practica de rutină.

Aproape tot analgezice antiinflamatoare nesteroidiene(sunt inhibitori ai prostaglandinei sintetazei cu potență diferită) pot provoca leziuni epiteliale tubulare, hipoperfuzie, necroză papilară și TIN cronică. Multe dintre ele sunt acum disponibile.

Majoritatea metalelor grele se acumulează în nefronii proximali datorită transportului lor sau prezenței unor situsuri de legare, cum ar fi grupările sulfhidril (SH). Efectul toxic al plumbului este observat prin perversiuni alimentare, expunere industrială, consum de apă contaminată, vin sau alte bauturi alcoolice, la întreprinderile miniere, la inhalarea fumului sau a produselor de ardere a benzinei cu aditivi de plumb. Tetraetil plumb pătrunde intacte în piele și plămâni.

Manifestări intoxicație cronică cu plumb includ rinichi zgâriți, uremie, hipertensiune arterială, anemie granulară bazofilă, encefalopatie, neuropatie periferică și sindrom Fanconi. Cu mai mult otrăvire acută Posibilă durere spasmodică în abdomen (colică cu plumb). Incidența leziunilor renale toxice cauzate de mercur, bismut și taliu pare acum să fie în scădere, dar nefrotoxicitatea asociată cu expunerea la cadmiu, cupru, aur, uraniu, arsenic și fier este încă obișnuită; ultimul dintre aceste elemente poate provoca miopatie proximală în hemocromatoză și alte forme de supraîncărcare cu fier, cum ar fi la pacienții dializați cu transfuzii multiple.

Nefrotoxicitatea solvenților se manifestă în principal prin inhalarea de hidrocarburi (sindromul Goodpasture), expunerea la metanol, glicoli și compuși care conțin halogen, precum tetraclorura de carbon și tricloretilena. Se suspectează și implicarea anestezicelor halogenate (de exemplu metoxifluran).

Medicamentele care provoacă afecțiuni renale complexe imune, proteinurie și multe dintre caracteristicile sindromului nefrotic includ penicilamina, captoprilul, levamisolul și sărurile de aur administrate parenteral în tratamentul artritei reumatoide.

Ed. N. Alipov

„Cauzele nefropatiei toxice” – articol din secțiune

Aceste medicamente sunt necesare și chiar pot salva vieți. Dar s-a dovedit, de asemenea, că astfel de medicamente afectează direct funcția rinichilor.
Rinichii noștri îndeplinesc funcția de filtrare a sângelui. Aceasta înseamnă că orice toxine din organism trebuie să pătrundă în rinichi, unde sunt transformate și excretate prin urină. Tot sângele din organism este curățat de câteva ori pe zi cu ajutorul acestor două organe mici.

Boala de rinichi este atât de greu de detectat încât, chiar dacă ai pierdut până la 90% din funcția rinichilor, este posibil să nu simți niciun simptom!
Medicamentele care pot afecta grav rinichii sunt cunoscute ca medicamente nefrotoxice. Aceste medicamente au un efect toxic și în 25% din cazuri provoacă disfuncție renală. Pentru persoanele cu insuficiență renală chiar ușoară, acesta este un motiv pentru a lua în considerare în mod serios și a consulta un medic înainte de a lua aceste medicamente.
Această listă include antibioticele și analgezicele obișnuite pe care toată lumea le ia.
Antibiotice, cum ar fi ciprofloxacină, meticilină, vancomicină, sulfonamide. Funcția rinichilor afectată din cauza antibioticelor se caracterizează prin sete severă, creșterea sau scăderea cantității de urină excretată, durere în regiunea lombară și creșterea nivelului de creatinine și uree din sânge.

Analgezice, inclusiv acetaminofen și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): ibuprofen, naproxen, paracetamol, aspirină. Acestea reduc circulatia sangelui la rinichi, crescand riscul de afectare a rinichilor, inclusiv insuficienta renala.Analgezicele trebuie luate numai atunci cand este absolut necesar si in doze cat mai mici.
Inhibitori selectivi ai COX-2, inclusiv Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumetone și Etodolac. La administrarea acestor medicamente, este posibilă afectarea rinichilor: insuficiență renală reversibilă cu niveluri crescute de creatinina, necroză tubulară, nefrită interstițială acută, sindrom nefrotic.

Medicamente pentru arsuri la stomac clasa inhibitorilor pompa de protoni(IPP), cum ar fi omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol. Potrivit unui studiu de la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore, administrarea unui IPP de două ori pe zi a crescut riscul de a dezvolta boala cronica rinichi cu 46%.

Medicamente antivirale , inclusiv Aciclovir, Indinavir și Tenofovir. Folosit pentru tratament infecții virale, herpes și infecție cu HIV. Aceste pastile periculoase provoacă insuficiență renală cronică și cresc riscul de a dezvolta boli de rinichi.În plus, s-a demonstrat că aceste medicamente provoacă necroză tubulară acută (ATN).
Tablete pentru hipertensiune arterială, inclusiv Captopril, Lisinopril, Ramipril. Blocanți ai receptorilor de angiotensină, cum ar fi Candesartan și Valsartan. În unele cazuri, acestea pot cauza scăderea funcției renale la prima utilizare și ar trebui evitate la pacienții cu deshidratare.

Medicamente pentru artrita reumatoidă, inclusiv Infliximab. Pericolul vine de la medicamentele folosite pentru tratarea malariei și lupusului eritematos - Clorochina și Hidroxiclorochina. În cazul unei leziuni tisulare extinse, funcția rinichilor scade, ducând la dezvoltarea insuficienței renale cronice, care este adesea cauza morții.
Antidepresive, în special medicamentele cu litiu utilizate pentru tratarea tulburării bipolare. Potrivit unui studiu al Școlii Medicale din Salerno, pacienții care iau amitriptilină, doxepină și fluoxetină prezintă un risc de opt ori mai mare de a dezvolta insuficiență renală acută.

Medicamente pentru chimioterapie, cum ar fi interferon, pamidronat, carboplatin, cisplatin, chinina. La fel și unele medicamente pentru tratament glanda tiroida, cum ar fi "Propylthiouracil", prescris pentru tratament activitate crescută glanda tiroida.

Diuretice, sau diuretice precum Triamterene, provoacă nefrită interstițială acută și nefropatie cristalină.

Acum știți ce pastile nu ar trebui să luați pentru a nu vă deteriora rinichii. Dacă vedeți medicamente care conțin substanțele de mai sus în lista de recomandări, întrebați medicul dacă pot fi înlocuite cu altele mai puțin toxice. Un adevărat specialist vă va trata întotdeauna cererea cu înțelegere.
Fanii de alcool au Risc ridicat dezvoltarea atât a rinichilor cât și insuficienta hepatica. Prin urmare, savurați băuturile tari cu moderație sau evitați-le complet.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

Ecografia abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane