Prin difuzie pasiva sunt mai bine absorbiti. Sisteme de transport de droguri

Majoritatea proceselor vitale, precum absorbția, excreția, conducerea impulsului nervos, contracția musculară, sinteza ATP, menținerea constantă a compoziției ionice și a conținutului de apă sunt asociate cu transferul de substanțe prin membrane. Acest proces în sistemele biologice se numește transport . Schimbul de substante intre celula si mediul ei are loc constant. Mecanismele de transport al substanțelor în și din celulă depind de dimensiunea particulelor transportate. Moleculele mici și ionii sunt transportați de celulă direct prin membrană sub formă de transport pasiv și activ.

Transport pasiv efectuate fără consum de energie, de-a lungul unui gradient de concentrație prin difuzie simplă, filtrare, osmoză sau difuzie facilitată.

Difuzie – pătrunderea substanțelor prin membrană de-a lungul unui gradient de concentrație (de la o zonă în care concentrația lor este mai mare până la o zonă în care concentrația lor este mai mică); acest proces are loc fără consum de energie din cauza mișcării haotice a moleculelor. Transportul difuz al substanțelor (apă, ioni) se efectuează cu participarea proteinelor membranare integrale, care au pori moleculari (canale prin care trec moleculele și ionii dizolvați) sau cu participarea fazei lipidice (pentru substanțele solubile în grăsimi) . Cu ajutorul difuziei, moleculele dizolvate de oxigen și dioxid de carbon, precum și otrăvuri și medicamente, pătrund în celulă.

Orez. Tipuri de transport prin membrană: 1 – difuzie simplă; 2 – difuzie prin canale membranare; 3 – difuzie facilitată cu ajutorul proteinelor purtătoare; 4 – transport activ.

Difuzare facilitată. Transportul substanțelor prin bistratul lipidic prin difuzie simplă are loc la viteză mică, mai ales în cazul particulelor încărcate, și este aproape necontrolat. Prin urmare, în procesul de evoluție, pentru unele substanțe au apărut canale membranare specifice și transportoare membranare, care ajută la creșterea vitezei de transfer și, în plus, la realizarea selectiv transport. Transportul pasiv al substanțelor folosind purtători se numește difuzie facilitată. Proteinele purtătoare speciale (permeaza) sunt încorporate în membrană. Permeazele se leagă selectiv de unul sau altul ion sau moleculă și le transportă prin membrană. În acest caz, particulele se mișcă mai repede decât în ​​cazul difuziei convenționale.

Osmoză – intrarea apei în celule dintr-o soluție hipotonă.

Filtrare - infiltrarea substantelor poroase catre valori mai mici de presiune. Un exemplu de filtrare în organism este transferul de apă prin pereții vaselor de sânge, stoarcerea plasma sanguină în tubii renali.

Orez. Mișcarea cationilor de-a lungul unui gradient electrochimic.

Transport activ. Dacă în celule ar exista doar transportul pasiv, atunci concentrațiile, presiunile și alte valori în afara și în interiorul celulei ar fi egale. Prin urmare, există un alt mecanism care funcționează în direcția împotriva gradientului electrochimic și are loc odată cu cheltuirea energiei de către celulă. Transferul de molecule și ioni împotriva gradientului electrochimic, efectuat de celulă datorită energiei proceselor metabolice, se numește transport activ.Este inerent numai membranelor biologice. Transferul activ al unei substanțe prin membrană are loc datorită energiei libere eliberate în timpul reacțiilor chimice din interiorul celulei. Transportul activ in organism creeaza gradienti de concentratii, potentiale electrice, presiuni, i.e. menține viața în organism.

Transportul activ constă în mișcarea substanțelor împotriva unui gradient de concentrație cu ajutorul proteinelor de transport (porine, ATPaze etc.), formând pompe cu diafragmă, cu cheltuirea energiei ATP (pompa de potasiu-sodiu, reglarea concentrației ionilor de calciu și magneziu în celule, furnizarea de monozaharide, nucleotide, aminoacizi). Au fost studiate 3 sisteme principale de transport activ, care asigură transferul ionilor de Na, K, Ca, H peste membrană.

Mecanism. Ionii K + și Na + sunt distribuiți neuniform pe diferite părți ale membranei: concentrația de Na + în afara > K + ionilor și în interiorul celulei K + > Na +. Acești ioni difuzează prin membrană în direcția gradientului electrochimic, ceea ce duce la egalizarea acestuia. Pompele Na-K fac parte din membranele citoplasmatice și funcționează datorită energiei de hidroliză a moleculelor de ATP cu formarea de molecule de ADP și fosfat anorganic F n: ATP=ADP+P n. Pompa funcționează reversibil: gradienții de concentrație ionică favorizează sinteza moleculelor de ATP din moleculele ADP și Ph n: ADP + Ph n = ATP.

Pompa Na + /K + este o proteină transmembranară capabilă de modificări conformaționale, în urma cărora se poate atașa atât „K +” cât și „Na +”. Într-un ciclu de funcționare, pompa elimină trei „Na +” din celulă și introduce două „K +” datorită energiei moleculei de ATP. Aproape o treime din toată energia necesară pentru funcționarea celulelor este cheltuită pentru funcționarea pompei de sodiu-potasiu.

Nu numai molecule individuale, ci și solide ( fagocitoză), soluții ( pinocitoza). Fagocitoză – captarea și absorbția particulelor mari(celule, părți de celule, macromolecule) și pinocitoza – captarea și absorbția materialului lichid(soluție, soluție coloidală, suspensie). Dimensiunile vacuolelor pinocitotice rezultate variază de la 0,01 la 1-2 um. Vacuola se cufundă apoi în citoplasmă și se detașează. În acest caz, peretele vacuolei pinocitotice păstrează complet structura membranei plasmatice care a dat naștere acesteia.

Dacă o substanță este transportată în celulă, atunci se numește acest tip de transport endocitoza ( transfer în celulă prin pinot direct sau fagocitoză), dacă este afară, atunci - exocitoza ( transferul din celulă prin pinot invers sau fagocitoză). În primul caz, se formează o invaginare pe partea exterioară a membranei, care se transformă treptat într-o veziculă. Vezicula se rupe din membrana din interiorul celulei. O astfel de veziculă conține substanța transportată, înconjurată de o membrană bilipidă (veziculă). Ulterior, vezicula se contopește cu unele organite celulare și își eliberează conținutul în ea. În cazul exocitozei, procesul are loc în ordine inversă: vezicula se apropie de membrană din interiorul celulei, se contopește cu aceasta și își eliberează conținutul în spațiul intercelular.

Pinocitoza și fagocitoza sunt procese fundamental similare în care se pot distinge patru faze: intrarea substanțelor prin pinocitoză sau fagocitoză, descompunerea lor sub acțiunea enzimelor secretate de lizozomi, transferul produselor de degradare în citoplasmă (datorită modificărilor permeabilității). a membranelor vacuolelor) şi eliberarea produşilor metabolici în exterior. Multe protozoare și unele leucocite sunt capabile de fagocitoză. Pinocitoza se observă în celulele epiteliale intestinale și în endoteliul capilarelor sanguine.

Transport de droguriîn organism, la locul de aplicare a acțiunii lor este efectuată de țesuturile lichide ale corpului - sânge și limfa. În sânge, medicamentul poate fi în stare liberă și într-o stare asociată cu proteine ​​și celule sanguine. Farmacologic activ, de ex. capabil să pătrundă din sânge în țesuturile țintă și să provoace un efect este fracțiunea liberă a medicamentului.

Fracția legată a medicamentului reprezintă depozitul inactiv al medicamentului și asigură existența sa mai îndelungată în organism.

De regulă, medicamentele de bază se leagă de 1-glicoproteinele acide din plasma sanguină, iar medicamentele acide sunt transportate pe albumină. Unele medicamente (substanțe hormonale, vitaminice sau mediatoare) pot fi transportate pe anumite proteine ​​purtătoare (globulină care leagă tiroxină, transteritina, globulină sexuală etc.). Unele medicamente se pot lega și pot fi transportate la LDL sau HDL.

În funcție de capacitatea lor de a se lega de proteine, toate medicamentele pot fi împărțite în 2 clase:

· Clasa I: Medicamente care sunt administrate în doze mai mici decât numărul de locuri de legare a proteinelor. Astfel de medicamente din sânge sunt aproape complet (90-95%) legate de proteine, iar proporția fracțiunii lor libere este mică;

· Clasa II: Medicamente care sunt administrate în doze mai mari decât numărul de situsuri de legare a proteinelor. Astfel de medicamente din sânge sunt predominant în stare liberă, iar proporția fracției lor legate nu depășește 20-30%.

Dacă un pacient care ia un medicament de clasa I care se leagă de proteine ​​în proporție de 95% (de exemplu, tolbutamidă) este administrat concomitent cu un alt medicament, acesta va concura pentru locurile de legare și va înlocui o parte din primul medicament. Chiar dacă presupunem că proporția de drog dislocat este de numai 10%, nivelul fracției libere de medicament din clasa I va fi 5 + 10 = 15%, i.e. va creste de 3 ori (!) si riscul de a dezvolta efecte toxice la un astfel de pacient va fi foarte mare.

Dacă un pacient ia un medicament din clasa II, care se leagă de proteine ​​în proporție de 30%, atunci dacă 10% este deplasat prin prescrierea unui alt medicament, fracția liberă va fi de numai 70 + 10 = 80% sau va crește de 1,14 ori.

Schema 3. Legarea medicamentelor din clasa I și clasa II de albumină, când sunt prescrise separat și împreună. A. Medicamente de clasa I. Doza de medicament este mai mică decât numărul de locuri de legare disponibile. Majoritatea moleculelor de medicament sunt legate de albumină, iar concentrația fracțiunii de medicament liber este scăzută.

B. clasa a II-a de medicamente. Doza este mai mare decât numărul de locuri de legare disponibile. Majoritatea moleculelor de albumină conțin medicament legat, dar concentrația fracției libere este încă semnificativă.

C. Prescripția concomitentă a medicamentelor din clasa I și clasa II. Cu administrarea simultană, un medicament de clasa I este deplasat de la legarea sa de proteină și nivelul fracției sale libere crește.

Astfel, medicamentele care se leagă semnificativ de proteine ​​au un efect de durată mai lungă, dar pot provoca dezvoltarea de reacții toxice dacă, în timpul administrării acestora, pacientului i se prescrie un medicament suplimentar, fără ajustarea dozei primului medicament.

Unele medicamente sunt în sânge într-o stare asociată cu elementele formate. De exemplu, pentoxifilina este transportată pe eritrocite, iar aminoacizii și unele macrolide sunt transportate pe leucocite.

Distributie Un medicament este procesul de distribuție prin organe și țesuturi după ce intră în circulația sistemică. Distribuția medicamentului este cea care asigură că acesta ajunge la celulele țintă. Distribuția medicamentelor depinde de următorii factori:

· Natura substanței medicamentoase - cu cât este mai mică dimensiunea moleculară și cu cât medicamentul este mai lipofil, cu atât este mai rapidă și mai uniformă distribuția sa.

· Dimensiunea organului - cu cât este mai mare dimensiunea organului, cu atât mai mult medicament poate intra în el fără a modifica semnificativ gradientul de concentrație. De exemplu, volumul mușchiului scheletic este foarte mare, astfel încât concentrația de medicament în acesta rămâne scăzută chiar și după ce o cantitate semnificativă de medicament a fost absorbită. Dimpotrivă, volumul creierului este limitat, iar intrarea chiar și a unei cantități mici de medicament în el este însoțită de o creștere bruscă a concentrației sale în țesutul sistemului nervos central și de dispariția gradientului.

· Fluxul sanguin în organ. În țesuturile bine perfuzate (creier, inimă, rinichi), o concentrație terapeutică a substanței este creată mult mai devreme decât în ​​țesuturile slab perfuzate (grăsime, oase). Dacă un medicament este degradat rapid, concentrația sa nu poate crește niciodată în țesuturile slab perfuzate.

· Prezența barierelor histohematice (HB). HGB este o colecție de membrane biologice între peretele capilar și țesutul pe care îl furnizează. Dacă țesutul are un HGB prost definit, atunci medicamentul pătrunde ușor prin el. Această situație apare în ficat, splină și măduva osoasă roșie, unde există capilare de tip sinusoidal (adică capilare cu găuri în perete - fenestrae). Dimpotrivă, în țesutul cu HGB dens, distribuția medicamentelor are loc foarte slab și este posibilă numai pentru compușii foarte lipofili. Cele mai puternice HGB din corpul uman sunt:

[Bariera hemato-encefalică este o barieră între capilarele sanguine și țesutul cerebral. Acoperă tot țesutul cerebral, cu excepția glandei pituitare și partea inferioară a ventriculului al patrulea. În timpul inflamației, permeabilitatea barierei crește brusc.

[ Bariera hemato-oftalmică - o barieră între capilare și țesuturile globului ocular;

[ Bariera sânge-tiroidă este o barieră între capilarele și foliculii glandei tiroide;

[ Bariera sânge-placentară - separă circulația sanguină a mamei și a fătului. Una dintre cele mai puternice bariere. Practic nu permite trecerea substanțelor medicamentoase cu Mr>600 Yes, indiferent de lipofilitatea lor. Permeabilitatea barierei crește de la 32-35 de săptămâni de sarcină. Acest lucru se datorează subțierii sale.

[Bariera sânge-testiculare este o barieră care separă vasele de sânge și țesutul testicular.

· Legarea medicamentului de proteinele plasmatice. Cu cât fracțiunea legată de medicament este mai mare, cu atât este mai proastă distribuția sa în țesut. Acest lucru se datorează faptului că numai moleculele libere pot părăsi capilarul.

· Depunerea medicamentului în țesuturi. Legarea medicamentului de proteinele tisulare promovează acumularea acestuia în acestea, deoarece Concentrația medicamentului liber în spațiul perivascular scade și se menține constant un gradient de concentrație ridicat între sânge și țesuturi.

O caracteristică cantitativă a distribuției medicamentelor este volumul aparent de distribuție (V d). Volumul aparent de distribuție este volumul ipotetic de lichid în care poate fi distribuită întreaga doză administrată de medicament pentru a crea o concentrație egală cu concentrația din plasma sanguină. Acea. V d este egal cu raportul dintre doza administrată (cantitatea totală de medicament din organism) și concentrația sa în plasma sanguină:

.

Să luăm în considerare două situații ipotetice (vezi diagrama 4). O anumită substanță A practic nu se leagă de macromolecule (linii groase, întortocheate în diagramă) atât în ​​compartimentul vascular, cât și în cel extravascular al organismului ipotetic. Prin urmare, substanța A difuzează liber între aceste două compartimente. Când se introduc în organism 20 de unități dintr-o substanță, apare o stare de echilibru stabil când concentrația substanței A în sânge este de 2 unități/l și volumul de distribuție, în consecință, este de 10 l. Substanța B, dimpotrivă, se leagă strâns de proteinele din sânge, iar difuzia substanței este limitată semnificativ. Când se stabilește echilibrul, doar 2 unități din cantitatea totală de substanță B difuzează în volumul extravascular, iar restul de 18 unități rămân în sânge și volumul de distribuție este de 1,1 l. În fiecare caz, cantitatea totală de medicament din organism este aceeași (20 de unități), dar volumele de distribuție calculate, după cum se poate observa cu ușurință, sunt foarte diferite.

Schema 4. Efectul legării substanțelor de către țesuturi asupra volumului distribuției lor. Explicații în text.

Astfel, cu cât volumul aparent de distribuție este mai mare, cu atât mai mult medicament este distribuit în țesut. Pentru o persoană care cântărește 70 kg, volumul de mediu lichid este în total de 42 de litri (vezi diagrama 5). Atunci dacă:

[V d =3-4 l, apoi tot medicamentul este distribuit în sânge;

[ V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[V d =14-48 l, atunci tot medicamentul este distribuit aproximativ uniform în organism;

[ V d >48 l, atunci tot medicamentul este localizat predominant în spațiul extracelular.

Schema 5. Mărimea relativă a diferitelor volume de fluide corporale unde distribuția medicamentelor are loc la o persoană cu greutatea de 70 kg.

Volumul aparent de distribuție este adesea folosit la planificarea regimurilor de dozare pentru a calcula dozele de încărcare ( D n) și corecțiile acestora. O doză de încărcare este o doză de medicament care vă permite să saturați complet corpul cu medicamentul și să asigurați concentrația sa terapeutică în sânge:

ELIMINAREA DROGURILOR

Eliminarea medicamentelor ( lat. elimina- luați dincolo de prag) - este un set de procese metabolice și excretorii care ajută la îndepărtarea formei active a unui medicament din organism și la reducerea concentrației acestuia în plasma sanguină. Eliminarea include 2 procese: biotransformarea (metabolismul) și excreția medicamentelor. Principalele organe de eliminare sunt ficatul și rinichii. În ficat, eliminarea are loc prin biotransformare, iar în rinichi prin excreție.

Mecanismele de absorbție (mecanisme de transport al substanțelor medicamentoase) sunt prezentate în Fig. 2.3.

Cel mai comun mecanism de transport al medicamentelor este difuzia pasivă prin membranele celulelor peretelui intestinal (enterocite). Viteza de absorbție în acest caz este proporțională cu gradientul de concentrație al substanțelor și depinde în mod semnificativ de solubilitatea lor în membrană (acestea sunt absorbite cel mai ușor prin difuzie pasivă). substanțe nepolare lipofile ).

Orez. 2.3.

A – difuzie; IN - filtrare; CU - transport activ; D – pinocitoză

De regulă, electroliții care se află într-o stare nedisociată sunt supuși difuziei. Solubilitatea și gradul de ionizare a unui medicament este determinată de pH-ul conținutului stomacului și intestinelor. Trebuie subliniat faptul că medicamentele sunt bine absorbite prin difuzie pasivă în rect, care servește drept bază pentru administrarea medicamentelor pe cale rectală. Tipurile de transport pasiv sunt prezentate în Fig. 2.4.

Orez. 2.4.

Apa, electroliții și moleculele hidrofile mici (de exemplu, ureea) sunt transportate în sânge printr-un alt mecanism - filtrare prin poriîn epiteliul intestinal. Filtrarea prin pori este importantă pentru absorbția medicamentelor cu o greutate moleculară mai mică de 100 Da și are loc de-a lungul unui gradient de concentrație.

Utilizează mecanisme specializate în membranele celulare pentru a consuma energie pentru a transporta ioni sau molecule specifice împotriva unui gradient de concentrație. Se caracterizează prin selectivitate și saturație. În timpul transportului activ, există competiție între substanțe pentru mecanismul general de transport (de exemplu, în timpul absorbției anumitor vitamine și minerale). Gradul de absorbție depinde de doza medicamentului, deoarece este posibil fenomenul de „saturare a proteinei purtătoare”. Caracteristicile transportului activ sunt prezentate în Fig. 2.5.

Mecanismul principal de aspirare xenobiotice (substanțe medicinale sintetizate) – difuzie pasivă. Pentru substanțe de origine naturală, precum aminoacizi, vitamine, microelemente esențiale etc., organismul dispune de mecanisme de transport active specializate. În acest caz, principala cale de absorbție este transportul activ, iar difuzia pasivă începe să joace un rol doar la concentrații foarte mari.

Medicamentele cu molecule mari sau complexe ale unui medicament cu o moleculă mare de transport sunt absorbite de pinocitoza. În acest caz, are loc invaginarea membranei celulelor epiteliale intestinale și formarea unei vezicule (vacuole) umplute cu lichid prins împreună cu medicamentul. Vacuola migrează prin citoplasma celulei spre partea opusă și eliberează conținutul său în mediul intern al corpului. Cu toate acestea, pinocitoza nu este esențială pentru absorbția medicamentelor și este utilizată numai

în cazuri rare (de exemplu, la absorbția unui complex de cianocobalamină cu proteine ​​- factor Castle intern).

Orez. 2.5.

Tehnologiile moderne cu eliberare controlată în producția de medicamente utilizează tehnici tehnologice precum:

• utilizarea excipienților;
• granulare;
• microîncapsulare;
• utilizarea presarii speciale;
• acoperire cu scoici etc.

Cu ajutorul lor, puteți modifica timpul de dezintegrare al tabletei, viteza de dizolvare sau eliberare a medicamentului, locația eliberării și durata șederii într-o anumită zonă a tractului gastrointestinal (deasupra ferestrei de absorbție). Și aceasta, la rândul său, determină viteza și completitudinea absorbției, dinamica concentrației medicamentului în sânge, adică. biodisponibilitatea medicamentului. Pentru unele medicamente, tabletele sunt create din microparticule cu proprietăți adezive care se „lipesc” de membrana mucoasă sau tablete care se umflă în stomac atât de mult încât plutesc la suprafață și (sau) nu pot trece prin sfincterul piloric în intestin. Rata cu care tabletele se dezintegrează în stomac este afectată de modul în care sunt produse. Astfel, comprimatele obișnuite (comprimate) sunt mai puternice decât tabletele triturate (moldate). Viteza de dezintegrare depinde, de asemenea, de excipienții utilizați pentru a conferi proprietăți necesare amestecului de tablete (fluxabilitate, plasticitate, compresibilitate, conținut de umiditate etc.).

Tabletele enterice sunt preparate prin acoperirea lor cu un înveliș gastrorezistent sau prin comprimarea granulelor sau microcapsulelor acoperite anterior cu astfel de acoperiri. Dacă este necesar, cojile pot oferi o întârziere de dizolvare mai mare decât cea de 1 oră pe care tableta o petrece în stomac. Acoperirea poate fi destul de groasă, de exemplu o acoperire cu zahăr, care uneori are o masă mai mare decât miezul tabletei care conține substanța medicamentoasă. Învelișurile de film subțire (mai puțin de 10% din greutatea tabletei) pot fi făcute din celuloză, polietilen glicoli, gelatină, gumă arabică etc. Prin selectarea învelișului și introducerea de substanțe suplimentare, este posibilă încetinirea creșterii concentrației substanței active în sânge, ceea ce este important pentru a reduce riscul de apariție a unei reacții nedorite și (sau) a schimba timpul până la atingere. maxim cu câteva ore dacă este necesar să se prelungească efectul medicamentului și, prin urmare, să se reducă frecvența de administrare pentru a crește complianța. Tabletele cu eliberare prelungită (retarde), de exemplu, sunt de obicei preparate prin comprimarea microgranulelor de medicament într-o înveliș de biopolimer sau distribuirea lor într-o matrice de biopolimer. Odată cu dizolvarea treptată (strat cu strat) a bazei sau a învelișului, se eliberează porțiuni succesive de substanță medicinală. Metodele moderne de livrare de înaltă tehnologie fac posibilă obținerea unei eliberări graduale și uniforme a medicamentului, de exemplu, prin crearea presiunii osmotice în interiorul capsulei cu substanța activă. Pe baza acestui principiu, noi forme de dozare ale medicamentelor binecunoscute nifedipină (Corinfar Uno), indapamidă (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosin (Omnic Okas), glipizidă (Glibenez retard), trazodonă (Tritiko) au fost create. Eliberarea controlată poate fi realizată prin utilizarea microcapsulelor cu o substanță medicamentoasă acoperită cu un polimer special în tablete. După ce stratul exterior se dizolvă, lichidul începe să curgă în capsulă și pe măsură ce miezul se dizolvă, medicamentul se eliberează treptat și difuzează prin membrana capsulei. Principalul factor care limitează producerea și utilizarea unor astfel de forme de dozare rămâne cerința eliberării întregului principiu activ în timpul trecerii comprimatului prin principalele locuri de absorbție a medicamentului în tractul gastrointestinal - 4-5 ore.

În ultimii ani, sistemele de nanoparticule au fost folosite pentru livrarea medicamentelor. Nanoparticulele lipidice (lipozomii) au avantaje evidente datorită gradului lor ridicat de biocompatibilitate și versatilitate. Aceste sisteme permit crearea de produse farmaceutice pentru căi de administrare locală, orală, inhalatorie sau parenterală. Siguranța și eficacitatea dovedite ale medicamentelor pe bază de lipozomi le-au făcut candidați atractivi pentru produse farmaceutice, precum și pentru vaccinuri, diagnostice și nutraceutice. Un lipozom dintr-o celulă este prezentat în Fig. 2.6. Lipozomii sunt similari cu veziculele care sunt compuse din mai multe, puține sau doar un dublu strat fosfolipidic. Natura polară a miezului permite livrarea îmbunătățită a moleculelor polare de medicament care trebuie încapsulate. Medicamentul încapsulat într-un lipozom este prezentat în Fig. 2.7. Moleculele amfifile și lipofile se dizolvă în stratul dublu fosfolipidic în funcție de afinitatea lor pentru fosfolipide. Formarea niozomilor cu două straturi este posibilă cu participarea surfactanților neionici în loc de fosfolipide.

Orez. 2.6.

Orez. 2.7.

Probleme tehnologice speciale sunt puse dezvoltatorilor de medicamente combinate care conțin mai multe substanțe active care necesită condiții diferite pentru o absorbție optimă. Desigur, dacă cerințele pentru locul și timpul de absorbție sunt aceleași pentru componente, puteți pur și simplu să tabletați amestecul sau, dacă este necesar (de exemplu, pentru a limita contactul dintre componente în timpul depozitării), să pregranulați și să încapsulați componente. Dacă componentele necesită diferite părți ale tractului gastrointestinal pentru o absorbție optimă, atunci tabletele sunt presate din granule cu viteze de dizolvare diferite. În acest caz, este, de asemenea, posibil să utilizați tehnologii de tabletare multistrat sau de eliberare controlată. De obicei, compoziția unui medicament combinat nu include componente care afectează negativ siguranța, absorbția sau acțiunea farmacologică a celuilalt.

Dacă componentele unui medicament complex trebuie absorbite în momente diferite (dar în același loc în tractul gastrointestinal), atunci nu există nicio alternativă la administrarea separată.

Administrare sublinguală utilizat pentru nitroglicerină, deoarece medicamentul intră imediat în fluxul sanguin general, ocolind peretele intestinal și ficatul. Cu toate acestea, majoritatea medicamentelor nu pot fi luate în acest fel deoarece sunt mai puțin active sau iritante.

Administrare rectală utilizat în cazurile în care pacientul nu poate lua medicamentul pe cale orală din cauza greaței, incapacității de a înghiți sau dacă nu poate mânca (de exemplu, după o intervenție chirurgicală). Într-un supozitor rectal, medicamentul este amestecat cu o substanță cu topire scăzută care se dizolvă după introducerea în rect. Membrana mucoasă subțire a rectului este bine aprovizionată cu sânge, astfel încât medicamentul este absorbit rapid, ocolind ficatul la prima trecere.

Calea de injectare ( administrare parenterală ) include metode subcutanate, intramusculare și intravenoase de administrare a medicamentelor. Spre deosebire de administrarea orală, medicamentele administrate parenteral intră în fluxul sanguin, ocolind peretele intestinal și ficatul, astfel încât o astfel de administrare este însoțită de un răspuns mai rapid și mai reproductibil. Administrarea parenterală este utilizată în următoarele situații: pacientul nu poate lua medicamente pe cale orală, medicamentul trebuie să intre rapid și într-o anumită doză în organism și, de asemenea, este absorbit slab sau imprevizibil.

La injecții subcutanate acul este introdus sub piele, iar medicamentul intră în capilare și apoi este transportat de sânge. Administrarea subcutanată este utilizată pentru multe medicamente proteice, cum ar fi insulina, care, atunci când sunt luate pe cale orală, sunt digerate în tractul gastrointestinal. Medicamentele pentru astfel de injecții pot fi suspensii sau complexe relativ insolubile: acest lucru este necesar pentru a încetini intrarea lor în sânge (de la câteva ore la câteva zile sau mai mult) și pentru a reduce frecvența administrării.

Dacă trebuie să administrați un volum mare de medicamente, injecții intramusculare preferabil injecțiilor subcutanate. Pentru astfel de injecții, se folosește un ac mai lung.

La injecții intravenoase acul se introduce direct în venă. Acest lucru este tehnic mai dificil de realizat în comparație cu alte metode de administrare, în special la persoanele cu vene subțiri, mobile sau sclerotice. Calea de administrare intravenoasă, o singură injecție sau picurare continuă, este cea mai bună modalitate de a livra medicamentul la destinația dorită rapid și într-o doză exactă.

Administrare transdermică utilizat pentru medicamente care pot fi introduse în organism folosind un plasture aplicat pe piele. Astfel de medicamente, uneori amestecate cu substanțe chimice pentru a facilita pătrunderea prin piele, intră în fluxul sanguin lent și continuu de-a lungul a ore, zile sau chiar săptămâni fără injecție. Cu toate acestea, unii oameni se confruntă cu iritații ale pielii la locul de contact cu plasturele. În plus, cu această administrare, este posibil ca medicamentul să nu fie administrat prin piele suficient de repede. Numai medicamentele prescrise în doze zilnice relativ mici, cum ar fi nitroglicerina (pentru angina pectorală), nicotina (pentru renunțarea la fumat) și fentanilul (pentru ameliorarea durerii), sunt administrate transdermic.

Unele medicamente, cum ar fi gazele anestezice generale și tratamentele pentru astm cu aerosol, pot fi administrate în organism. prin inhalare (inhalare). Intră în plămâni și de acolo intră în sânge. Relativ puține medicamente sunt luate în acest fel.

Constanta vitezei de absorbtie (LA a) caracterizează viteza de intrare de la locul injectării în sânge.

Diagrama de farmacocinetică a medicamentelor este prezentată în Fig. 2.8.

Orez. 2.8. Farmacocinetica medicamentelor(sistem)

Distribuția, metabolismul, excreția medicamentelor

Distribuția se modifică odată cu creșterea permeabilității barierei hemato-encefalice (meningită, encefalită, traumatism cranian, șoc, cofeină, aminofilină) și scăderea permeabilității barierei hemato-encefalice (prednisolon, insulină).

Compușii hidrofili pătrund mai puțin bine în bariera hemato-encefalică (incidență mai mică a efectelor secundare asupra sistemului nervos central).

Distribuția se modifică atunci când medicamentul se acumulează excesiv în țesuturi (compuși lipofili) în cazurile de obezitate. Volumul de distribuție al medicamentului ( V d) caracterizează gradul de captare a acestuia de către ţesuturile din plasma sanguină (ser). V d ( V d = D/C 0) – volumul condiționat de lichid în care trebuie dizolvată întreaga doză de medicament care intră în organism ( D ) la ser mv (C0). Distribuția se modifică cu hipoproteinemie (hepatită, post, glomerulonefrită, bătrânețe), hiperproteinemie (boala Crohn, artrită reumatoidă), hiperbilirubinemie.

Fazele biotransformării medicamentului sunt prezentate în Fig. 2.9. Metabolismul medicamentelor lipofile se modifică odată cu patologia ficatului (este necesară reducerea dozei de medicamente sau a frecvenței dozelor) și administrarea simultană a mai multor medicamente. Multe vitamine, în special vitamina B6, sunt cofactori pentru enzimele de metabolizare a medicamentelor. Astfel, alimentele bogate în vitamina B6 cresc rata de descompunere a levodopei. Acest lucru reduce concentrația de dopamină în sânge. Severitatea efectelor medicamentelor antiparkinsoniene este redusă. Pe de altă parte, deficiența de vitamina B6 poate reduce rata metabolismului unor medicamente precum izoniazida și altele.

Clearance-ul total al medicamentului (C1 t) caracterizează rata de curățare a medicamentului din organism. Există renale (Clr) și extrarenale ( Cl er) clearance-uri, care reflectă excreția unei substanțe medicamentoase, respectiv, prin urină și prin alte căi (în primul rând bilă). Clearance-ul total este suma clearance-ului renal și extrarenal. Jumătate de viață ( T 1/2) - timpul necesar pentru a reduce la jumătate concentrația medicamentului în sânge depinde de constanta vitezei de eliminare ( T 1/2 = 0,693/K el) . Constantele ratei de eliminare (LA el) și excreţie (LA ate) caracterizează, respectiv, rata de dispariție a medicamentului din organism prin biotransformare și excreție, rata de excreție în urină, fecale, salivă etc. Eliminarea medicamentelor hidrofobe se modifică cu patologia hepatică (este necesară reducerea dozei). de medicamente sau frecvența dozelor), insuficiență cardiacă.

Eliminarea medicamentelor se modifică odată cu administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă activitatea enzimelor hepatice microzomale (cimetidina).Excreția medicamentelor hidrofile se modifică odată cu modificările pH-ului urinei, scăderea secreției tubulare active (hipoxie, infecție, intoxicație). Reabsorbția și secreția de electroliți și non-electroliți în nefron sunt prezentate în Fig. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Farmacologie clinică. M., 2013.
• Katzung B.G. Farmacologie de bază și clinică. M.: Binom, 1998.

Întrebări cheie pentru discuții

Absorbția medicamentelor de la locul injectării în sânge. Mecanisme de aspirare. Factori care influențează procesul de absorbție. Transportul substanțelor medicinale în sânge.

Semnificația legării medicamentelor de proteinele plasmatice.

Distribuția medicamentelor în organism. Factorii care influențează distribuția medicamentelor în organism. Bariere histohematonice. 1 bariere hematoencefalice și placentare. Cercuri de circulație a substanțelor medicinale; circulaţia enterohepatică şi semnificaţia ei. Indicatori farmacocinetici care caracterizează procesele de absorbție și distribuție. Biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase și metode de calcul a acesteia.

Determinarea nivelului initial

Instrucțiuni: Selectați unul sau mai multe răspunsuri corecte pentru întrebările de mai jos.

Opțiunea I

A. Absorbția medicamentelor. B. Distribuția medicamentelor în organism. B. Interacțiunea cu țintele din organism. D Efecte farmacologice. D. Metabolism. E. Excreția.

2. Principalul mecanism de absorbție a substanțelor medicinale din FA în sânge:

A. Filtrarea. B. Difuzie pasivă. B. Transport activ. G. Pinocitoza.

3. Odată cu creșterea ionizării electroliților slabi, absorbția lor „din acizii grași” în sânge:

A. Se intensifică. B. În scădere. B. Nu se schimbă.

4. Absorbția medicamentelor prin mecanismul difuziei pasive:

5. Medicamente legate de proteinele plasmatice ale sângelui:

A. Farmacologic activ. B. Farmacologic inactiv. B. Se metabolizează lent, D. Nu se excretă prin rinichi.

Opțiunea 2

1. Conceptul de „farmacocinetică” include:

A. Absorbția medicamentelor. B. Depunerea substanţelor medicamentoase. B. Localizarea acțiunii. D Biotransformare. D. Excreția.

2. Este mai ușor să pătrunzi prin barierele histohematice:

A. Substanţe hidrofile polare. B. Substanţe lipofile nepolare.

3. Următoarele sunt bine absorbite din GCT în sânge:

A. Molecule ionizate. B. Molecule peionizate. B. Molecule hidrofile. D. Molecule lipofile.

4. Absorbția substanțelor medicamentoase prin mecanismul de transport activ:

A. Însoțită de cheltuirea energiei metabolice. B. Nu este însoțită de cheltuirea energiei metabolice.

5. Substanțe medicamentoase care nu sunt legate de proteinele plasmatice ale sângelui:

A. Au efecte farmacologice. B. Nu au efecte farmacologice. B. Excretat prin rinichi. D. Nu se excretă prin rinichi.

Muncă independentă

Sarcina I. Completați tabelul:

Mecanismele de absorbție a medicamentelor în sânge și caracteristicile acestora

Sarcina 2. Completați tabelul. Pe baza datelor din tabel, determinați care dintre medicamente poate fi utilizat ca mijloc:

A. Pentru a calma atacurile de angină. B. Pentru prevenirea și tratamentul anginei pectorale.

Sarcina 3. Completați tabelul.

Parametrii farmacocinetici

Pe baza parametrilor farmacocinetici, discutați cu profesorul întrebări despre:

Viteza și completitudinea absorbției;

Viteza de dezvoltare a efectului farmacologic maxim;

Nivelul moleculelor libere și legate în plasma sanguină;

Distribuția în organe și țesuturi și posibilitatea utilizării lor în timpul sarcinii și alăptării.

Sarcina 4. Sarcina situațională.

Voluntarilor sănătoși li s-a administrat atorvastatină (Liprimar) intravenos într-o soluție de 1 ml 1% și oral în tablete în doză de 10 mg.

Aria de sub curba (A11C) „concentrație în sânge - timp” cu administrare intravenoasă a fost de 44,5 µg/min/ml*\ și cu administrare orală - 43,2 µg/min/ml-1.

Calculați biodisponibilitatea comprimatelor de atorvastatină (Liprimar).

Lucrări experimentale

Experimentul 1. Două stomacuri izolate de șobolan sunt umplute cu

Soluție de acid acetilsalicilic 0,2% și soluție de analgină 5%. pH-ul mediului din stomac, egal cu 2, este setat la 0,1 N. soluție NS). Două secțiuni izolate ale intestinului subțire al unui șobolan (5-8 cm lungime) sunt de asemenea umplute cu o soluție de acid acetilsalicilic 0,2% și o soluție de analgină 5%. Valoarea pH-ului mediului intestinal este de 8,0. se stabilește cu o soluție de NaHCO 2%. Stomacele și secțiunile intestinului subțire umplute cu acid acetilsalicilic sunt plasate în cupe chimice cu o soluție de NaCl 0,9%, la care se adaugă indicatori PeClH. Stomacele și secțiunile intestinului subțire umplute cu soluție de analgină se pun într-un pahar cu un indicator pregătit anterior (5 ml alcool etilic 95% + 0,5 ml HC1 diluat + 5 ml soluție 0,1 N ED03). Viteza și completitudinea absorbției substanțelor medicinale se apreciază după momentul apariției culorii și intensitatea acesteia. Rezultatele sunt înregistrate într-un tabel și se trage o concluzie despre dependența absorbției substanțelor medicinale din stomac și intestine de proprietățile lor acido-bazice:

Doctor natural substanţă	Acid- de bază proprietăți	Ionizare		Intensitatea culorii prin
		pH	pH	5 minute		30 minute		60 min
				ȘI	LA	ȘI	LA	ȘI	LA
Analgin
Acetili licil

Controlul stăpânirii temei (sarcini de testare)

Instrucțiuni; selectați unul sau mai multe răspunsuri corecte pentru întrebările de mai jos, opțiunea /

/. Ce mecanism de absorbție a medicamentelor este însoțit de cheltuirea energiei metabolice T L. Pinocitoză. B. Ultrafiltrare. B. Difuzie pasivă. D. Transport activ.

2. Molecule de substanțe medicinale asociate cu 6 proteine ​​din plasma sanguină:

A. Farmacologic activ. G>. Excretat prin rinichi.

B. Farmacologic inactiv. D. Nu eclozează noaptea. D. Creați un depozit de droguri în sânge.

3. Cu o creștere a moleculelor disociate ale medicamentului, absorbția sa din tractul gastrointestinal:

L. Scăderi. B. Creșteri.

4. Substanțele medicinale trec din corpul mamei în corpul fătului prin:

A. Bariera hemato-encefalică. B. Bariera placentară. B. Bariera hemato-oftalmică.

5. Substanțele medicinale hidrofile sunt distribuite predominant în:

A. Lichidul intercelular. B. Rinichi. V. Depozitul de grăsime.

6. Cantitatea de medicament nemodificată care a ajuns în plasma sanguină, raportată la doza de medicament administrată, se numește:

A. Aspirare. B. Excreția. B. Biotransformare. D. Biodisponibilitate.

7. Cum se va schimba efectul digoxinei atunci când este administrată concomitent cu diclofenac, dacă se știe că acesta din urmă înlocuiește digoxina din complexul cu proteinele plasmatice?

A. Va crește. B. Va scădea. V. Nu sa schimbat.

8. Ce factori influențează distribuția medicamentelor în organism*

A. Proprietăţi fizico-chimice. B. Capacitatea de a pătrunde în barierele histohematice. B. Viteza fluxului sanguin în organe și țesuturi. D. Capacitatea de a se lega de proteinele plasmatice sanguine. D. Așa este.

9. Substanțele medicinale de bază administrate pe cale orală și gno sunt absorbite optim în:

A. Stomacul. B. Duoden. B. Pe toată lungimea scanării CT gastrointestinale.

Opțiunea 2

1. Ce mecanism de absorbție se caracterizează prin proeminența membranei celulare, captarea picăturilor minuscule de particule lichide sau solide și trecerea lor în celulă?

A. Difuzie pasivă. B. Transport activ. B. Filtrarea. G. Pinocitoza.

2. Substanțele medicinale de natură acidă administrate pe cale orală sunt absorbite optim în:

A. Stomacul. B. Duoden. B. Rectul. D In tot tractul gastrointestinal.

3. Substanțele medicinale trec din sânge în celulele creierului prin.

Absorbția este transferul unui medicament de la locul de administrare în circulația sistemică. În mod natural, cu calea enterală de administrare, medicamentul eliberat din forma de dozare intră în sânge prin celulele epiteliale ale tractului gastrointestinal și este apoi distribuit în întregul organism. Cu toate acestea, chiar și cu căile de administrare parenterală, pentru a ajunge la locul de implementare a efectului său farmacologic, trebuie să treacă cel puțin prin endoteliul vascular, adică cu orice metodă de administrare, pentru a atinge ținta. organ, medicamentul trebuie să pătrundă prin diferite membrane biologice ale celulelor epiteliale și (sau) endoteliale.

Membrana este reprezentată de un strat dublu de lipide (fosfolipide) pătruns cu proteine. Fiecare fosfolipidă are 2 cozi hidrofobe orientate spre interior și un cap hidrofil.

Există mai multe opțiuni pentru trecerea unui medicament prin membranele biologice:

Difuzie pasivă.

Filtrarea prin pori.

Transport activ.

Pinocitoza.

Difuzie pasivă - mecanismul principal de absorbție a medicamentelor. Transferul medicamentelor are loc prin membrana lipidică de-a lungul unui gradient de concentrație (de la o zonă de concentrație mai mare la o zonă de concentrație mai mică). În acest caz, dimensiunea moleculelor nu este la fel de semnificativă ca la filtrare (Fig. 2).

Orez. 2. Difuzie pasivă

Factori care afectează viteza de difuzie pasivă:

Suprafata de aspiratie(Locul principal de absorbție al majorității medicamentelor este partea proximală a intestinului subțire).

circulație sanguină la locul absorbției (în intestinul subțire este mai mare decât în ​​stomac, prin urmare absorbția este mai mare).

Timp de contact Medicamente cu suprafață de absorbție (cu peristaltism intestinal crescut, absorbția medicamentului scade, iar cu peristaltismul slăbit, crește).

Gradul de solubilitate Medicamentele din lipide (deoarece membrana conține lipide, substanțele lipofile (nepolare) sunt mai bine absorbite).

Gradul de ionizare P.M. Dacă un medicament, la valori ale pH-ului caracteristic mediilor corporale, este în principal sub formă neionizată, este mai bine solubil în lipide și pătrunde bine prin membranele biologice. Dacă o substanță este ionizată, pătrunde slab în membrane, dar are o solubilitate mai bună în apă.

Gradient de concentrație.

Grosimea membranei.

Fluidele corporale în condiții fiziologice au un pH de 7,3–7,4. Conținutul stomacului și intestinelor, urina, țesuturile inflamate și țesuturile în stare de hipoxie au un pH diferit. pH-ul mediului determină gradul de ionizare al moleculelor de acizi slabi și baze slabe (între medicamente există mai multe baze slabe decât acizi slabi) conform formulei Henderson-Hasselbach.

Pentru acizi slabi:

pentru baze slabe:

Cunoscând pH-ul mediului și pKa-ul substanței (date tabelare), este posibil să se determine gradul de ionizare a medicamentului și, prin urmare, gradul de absorbție a acestuia din tractul gastrointestinal, reabsorbția sau excreția de către rinichi la diferite valorile pH-ului urinei.

Rezultă că există mult mai puține forme neionizate de atropină în mediul acid al stomacului decât cele ionizate (pentru 1 formă neionizată există 10 7,7 ionizat), ceea ce înseamnă că practic nu va fi absorbit în stomac.

Exemplul 2.

Determinați dacă fenobarbitalul (pKa 7,4) va fi reabsorbit în urina „acidă” (pH 6,4). Fenobarbitalul este o bază slabă.

Rezultă că în aceste condiții există de 10 ori mai puține molecule de fenobarbital neionizate decât cele ionizate, prin urmare, acesta va fi prost reabsorbit în urina „acide” și va fi bine excretat.

În caz de supradozaj cu fenobarbital, acidificarea urinei este una dintre metodele de combatere a intoxicației.

Filtrare efectuate prin porii existenți între celulele epidermice ale mucoasei gastrointestinale, cornee, endoteliu capilar și așa mai departe (majoritatea capilarelor cerebrale nu au astfel de pori (Fig. 3)). Celulele epiteliale sunt separate prin goluri foarte înguste prin care trec doar molecule mici solubile în apă (uree, aspirină, niște ioni).

Orez. 3. Filtrare

Transport activ este transportul medicamentelor împotriva unui gradient de concentrație. Acest tip de transport necesită costuri energetice și prezența unui sistem de transfer specific (Fig. 4). Mecanismele de transport activ sunt foarte specifice, s-au format în timpul evoluției organismului și sunt necesare pentru a-i îndeplini nevoile fiziologice. Din această cauză, medicamentele care pătrund în membranele celulare prin transport activ sunt apropiate în structura lor chimică de substanțele naturale organismului (de exemplu, unele citostatice sunt analogi ai purinelor și pirimidinelor).

Orez. 4. Transport activ

Pinocitoza . Esența sa este că substanța transportată intră în contact cu o anumită zonă a suprafeței membranei și această zonă se îndoaie spre interior, marginile adânciturii se închid și se formează o bulă cu substanța transportată. Este desprins de suprafața exterioară a membranei și transferat în celulă (amintește de fagocitoza microbilor de către macrofage). Medicamentele cu o greutate moleculară mai mare de 1000 pot intra în celulă doar prin pinocitoză. În acest fel, sunt transferați acizii grași, fragmentele de proteine ​​și vitamina B12. Pinocitoza joacă un rol minor în absorbția medicamentelor (Fig. 5) .

Orez. 5. Pinocitoza

Mecanismele enumerate „funcționează”, de regulă, în paralel, dar de obicei unul dintre ele aduce contribuția predominantă. Care depinde de locul de administrare și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului. Astfel, în cavitatea bucală și stomac, difuzia pasivă se realizează în principal, iar într-o măsură mai mică, filtrarea. Alte mecanisme practic nu sunt implicate. În intestinul subțire nu există obstacole în calea implementării tuturor mecanismelor de absorbție de mai sus. În intestinul gros și rect predomină procesele de difuzie pasivă și filtrare. Ele sunt, de asemenea, principalele mecanisme de absorbție a medicamentelor prin piele.

Opțiunea 2. (inexact)

Inhalare Se administrează următoarele forme de dozare:

aerosoli (agonişti β-adrenergici);

substanțe gazoase (anestezice volatile);

pulberi fine (cromoglicat de sodiu).

Această metodă de administrare asigură atât efecte locale (agonişti adrenergici), cât şi efecte sistemice (anestezice). Inhalarea medicamentelor se efectuează folosind echipamente speciale (de la cele mai simple cutii de pulverizare pentru autoadministrare de către pacienți până la dispozitive staționare). Având în vedere contactul strâns al aerului inhalat cu sângele, precum și suprafața alveolară uriașă, rata de resorbție a medicamentului este foarte mare. Nu inhalați medicamente care au proprietăți iritante. Trebuie amintit că în timpul inhalării, substanțele intră imediat în partea stângă a inimii prin venele pulmonare, ceea ce creează condiții pentru manifestarea unui efect cardiotoxic.

Avantajele metodei:

dezvoltarea rapidă a efectului;

posibilitatea dozării precise;

absența eliminării presistemice.

Dezavantajele acestei metode:

necesitatea utilizării unor dispozitive tehnice complexe (mașini de anestezie);

pericol de incendiu (oxigen).