Zaburzenia reprodukcyjne. Genetyczne przyczyny niepłodności

Niepłodność istnieje od tysięcy lat i będzie występować w przyszłości. Wiodący badacz Laboratorium Genetyki Zaburzeń Rozrodu Federalnej Państwowej Budżetowej Instytucji Naukowej Genetyki Medycznej Centrum naukowe", lekarz Nauki medyczne Wiaczesław Borysowicz Czernych.

Wiaczesław Borysowicz, jakie są główne przyczyny zaburzeń reprodukcyjnych?

Przyczyn i czynników dysfunkcji rozrodu jest wiele. Mogą to być zaburzenia uwarunkowane genetycznie (różne mutacje chromosomowe i genowe), negatywne czynniki środowiskowe, a także ich połączenie - patologia wieloczynnikowa (wieloczynnikowa). Wiele przypadków niepłodności i poronienia wynika z połączenia różnych czynników genetycznych i niegenetycznych (środowiskowych). Ale najbardziej ciężkie formy zaburzenia układu rozrodczego związane z czynnikami genetycznymi.

Wraz z rozwojem cywilizacji i degradacją środowiska zdrowie reprodukcyjne osoba. Oprócz przyczyn genetycznych na płodność (zdolność do posiadania własnego potomstwa) może wpływać wiele różnych czynników niegenetycznych: przebyte infekcje, nowotwory, urazy, operacje, napromienianie, zatrucia, hormonalne i zaburzenia autoimmunologiczne, palenie, alkohol, narkotyki, stres i zaburzenia psychiczne, zły obrazżycie, zagrożenia zawodowe i inne.

Różne infekcje, głównie przenoszone drogą płciową, mogą prowadzić do zmniejszenia płodności lub bezpłodności, wad rozwojowych płodu i/lub poronienia. Powikłania zakażenia (np. zapalenie jąder i zapalenie jąder u chłopców ze świnką) oraz po leczeniu leki(antybiotyki, chemioterapia) u dziecka, a nawet u płodu w okresie jego rozwoju wewnątrzmacicznego (gdy matka zażywa leki w ciąży), może prowadzić do upośledzenia gametogenezy i powodować problemy z rozrodem, z którymi będzie musiał się zmierzyć jako dorosły.

W ciągu ostatnich dziesięcioleci wskaźniki jakości płynu nasiennego u mężczyzn znacznie się zmieniły, dlatego standardy jego analizy, spermogramy, były kilkakrotnie zmieniane. Jeśli w połowie ubiegłego wieku za normę uważano stężenie 100-60-40 milionów plemników w jednym mililitrze, to pod koniec XX wieku było to 20 milionów, teraz dolna granica normy „zeszła” do 15 milionów w 1 mililitrze, o objętości co najmniej 1,5 ml i łącznej liczbie co najmniej 39 milionów.Zrewidowano również wskaźniki ruchliwości i morfologii plemników. Obecnie stanowią co najmniej 32% postępowo ruchliwych i co najmniej 4% normalnych plemników.

Ale tak czy inaczej, niepłodność istniała tysiące i miliony lat temu i będzie nadal występować w przyszłości. I to jest rejestrowane nie tylko w świecie ludzi, ale także w różnych istotach żywych, w tym niepłodność czy poronienie mogą być związane z zaburzeniami genetycznymi, które blokują lub zmniejszają zdolność do rodzenia dzieci.

Jakie są te naruszenia?

Istnieje wiele genetycznych zaburzeń rozrodu, które mogą wpływać na różne poziomy aparatu dziedzicznego - genomu (chromosomalnego, genowego i epigenetycznego). Mogą negatywnie wpływać na różne etapy rozwoju lub funkcję układu rozrodczego, etapy proces rozrodczy.

Niektóre zaburzenia genetyczne są związane z anomaliami w tworzeniu płci i wadami rozwojowymi narządów płciowych. Na przykład, gdy dziewczynka nie tworzy ani nie rozwija żadnych narządów układu rozrodczego w macicy, może urodzić się z niedorozwojem lub nawet z brakiem jajników lub macicy i jajowodów. Chłopiec może mieć wady rozwojowe związane z nieprawidłowościami męskich narządów płciowych, na przykład niedorozwój jednego lub obu jąder, najądrza lub nasieniowodów, wnętrostwo, spodziectwo. W szczególnie ciężkich przypadkach dochodzi do naruszeń kształtowania się płci, do tego stopnia, że przy urodzeniu dziecka niemożliwe jest nawet określenie jego płci. Ogólnie rzecz biorąc, wady rozwojowe układu rozrodczego znajdują się na trzecim miejscu wśród wszystkich wad wrodzonych - po wadach układu sercowo-naczyniowego i nerwowego.

Inna grupa zaburzeń genetycznych nie wpływa na tworzenie narządów płciowych, ale prowadzi do opóźnienia dojrzewania i / lub naruszenia gametogenezy (procesu tworzenia komórek rozrodczych), hormonalnej regulacji funkcjonowania podwzgórza-przysadki -oś gonad. Jest to często obserwowane w przypadku uszkodzenia mózgu, dysfunkcji gonad (hipogonadyzm) lub innych narządów układu hormonalnego i może ostatecznie prowadzić do niepłodności. Mutacje chromosomowe i genowe mogą jedynie wpływać na gametogenezę – całkowicie lub częściowo zakłócać produkcję wystarczająco oraz jakość komórek zarodkowych, ich zdolność do uczestniczenia w zapłodnieniu i rozwoju normalnego zarodka/płodu.

Zaburzenia genetyczne są często przyczyną lub czynnikami poronienia. Ogólnie rzecz biorąc, większość poronień ciąż występuje z powodu nowo pojawiających się mutacji chromosomowych, które powstają podczas podziału niedojrzałych komórek rozrodczych. Faktem jest, że „ciężkie” mutacje chromosomowe (na przykład tetraploidalność, triploidia, monosomie i większość autosomalnych trisomii) są niezgodne z kontynuacją rozwoju zarodka i płodu, dlatego w takich sytuacjach większość koncepcji nie kończy się porodem .

Jak pary stoi przed takim problemem?

Ogólnie 15-18% par małżeńskich boryka się z problemem niepłodności, a co siódma (około 15%) ciąża potwierdzona klinicznie kończy się poronieniem. Większość ciąż jest przerywana spontanicznie na najwcześniejszych etapach. Często dzieje się to tak wcześnie, że kobieta nawet nie wiedziała, że jest w ciąży – są to tak zwane straty przedkliniczne (ciąże nierejestrowane). Około dwie trzecie wszystkich ciąż ginie w pierwszym trymestrze - do 12 tygodnia. Istnieją ku temu przyczyny biologiczne: liczba mutacji chromosomowych w materiale, który uległ aborcji, wynosi około 50-60%, najwyższa w anembrionie. W pierwszych dniach - tygodniach odsetek ten jest jeszcze wyższy - sięga 70%, a mozaikowatość w zestawie chromosomów występuje w 30-50% zarodków. Niezbyt związane z tym. wysoka wydajność(około 30-40%) ciąża w programach IVF / ICSI bez preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej (PGD).

Kto może być nosicielem „wadliwego” genu – mężczyzna czy kobieta? I jak zrozumieć, jak genetycznie „zgodni” są małżonkowie?

- „męskie” i „żeńskie” czynniki niepłodności występują z mniej więcej jednakową częstotliwością. Jednocześnie jedna trzecia niepłodnych par ma zaburzenia układu rozrodczego ze strony obojga małżonków. Oczywiście wszystkie są bardzo różne. Niektóre zaburzenia genetyczne występują częściej u kobiet, podczas gdy inne częściej lub dominują u mężczyzn. Zdarzają się również pary z ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami układu rozrodczego jednego z partnerów, a także obniżoną płodnością u obojga małżonków, przy jednoczesnym obniżeniu zdolności do poczęcia i/lub zwiększonym ryzyku zajścia w ciążę. Podczas zmiany partnerów (spotkania z partnerem o normalnym lub wysokim potencjale rozrodczym) może dojść do zajścia w ciążę. W związku z tym wszystko to rodzi jałowe fikcje o „niezgodności małżonków”. Ale jako taka nie ma niezgodności genetycznej w żadnej parze. W naturze istnieją bariery do krzyżowania – różne gatunki mają inny zestaw chromosomów. Ale wszyscy ludzie należą do tego samego gatunku - Homo sapiens.

Jak więc para może upewnić się, że nie jest bezpłodna, a co najważniejsze, że może mieć zdrowe potomstwo?

Nie da się z góry powiedzieć, czy dana para będzie miała problemy z rozrodem. Wymaga to kompleksowej ankiety. A potem nie można zagwarantować sukcesu początku ciąży. Wynika to z faktu, że zdolność płodności (posiadanie żywotnego potomstwa) jest bardzo złożoną cechą fenotypową.

Przyjmuje się, że na układ rozrodczy człowieka, jego zdolność do posiadania dzieci, wpływa co najmniej co dziesiąty gen – łącznie około 2-3 tysięcy genów. Oprócz mutacji w ludzkim genomie występuje duża liczba (miliony) wariantów DNA (polimorfizmów), których połączenie stanowi podstawę genetycznej predyspozycji do określonej choroby. Kombinacja różnych wariantów genetycznych, które wpływają na zdolność posiadania potomstwa, jest po prostu ogromna. Wiele genetycznych przyczyn niepłodności nie ma objawów klinicznych w układzie rozrodczym. Wiele genetycznie uwarunkowanych zaburzeń układu rozrodczego klinicznie wygląda tak samo w całości rózne powody ah, w tym przy różnych mutacjach chromosomowych i genowych, wiele tak zwanych zaburzeń niesyndromicznych nie ma określonego obrazu klinicznego, co mogłoby sugerować określony efekt genetyczny. Wszystko to znacznie komplikuje poszukiwanie zaburzeń genetycznych i diagnostykę chorób dziedzicznych. Niestety istnieje ogromna przepaść między wiedzą z zakresu genetyki człowieka a jej praktycznym zastosowaniem w medycynie. Ponadto w Rosji występuje znaczny niedobór genetyków, cytogenetyków i innych specjalistów wykwalifikowanych w genetyce medycznej.

Jednak w przypadku wielu chorób dziedzicznych i zaburzeń reprodukcji, w tym związanych z czynnikami genetycznymi, możliwe jest posiadanie zdrowych dzieci. Ale oczywiście konieczne jest zaplanowanie leczenia i profilaktyki w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko chorób dziedzicznych i wad rozwojowych u potomstwa.

Idealnie, każda para małżeńska przed planowaniem ciąży powinna przejść kompleksową m.in medyczne badanie genetyczne i doradztwo. Genetyk zbada historię, rodowód i, jeśli to konieczne, przeprowadzi szczegółowe badania w celu zidentyfikowania chorób/zaburzeń genetycznych lub ich nosicielstwa. Przeprowadzane są badania kliniczne, badanie cytogenetyczne, analiza chromosomów. W razie potrzeby są one uzupełniane bardziej szczegółowym molekularnym badaniem genetycznym lub molekularnym cytogenetycznym, czyli badaniem genomu pod kątem określonych mutacji genów lub mikrostrukturalnych rearanżacji chromosomów. Jednocześnie diagnoza genetyczna ma charakter rozpoznawczy, potwierdzający, ale nie może całkowicie wykluczyć obecności czynnika genetycznego. Może być ukierunkowany na poszukiwanie mutacji, a jeśli zostanie znaleziony, to jest to wielki sukces. Ale jeśli mutacje nie zostały znalezione, nie oznacza to, że nie istnieją.

Skoro sama diagnoza zaburzeń genetycznych jest już tak skomplikowana, to co możemy powiedzieć o leczeniu?

- Samych zmian genetycznych nie da się skorygować. Przynajmniej do tej pory terapia genowa została opracowana tylko dla niewielkiej liczby chorób dziedzicznych, a choroby te w większości nie mają charakteru reprodukcyjnego. Nie oznacza to jednak, że choroby genetyczne wpływające na reprodukcję nie mogą być leczone. Faktem jest, że leczenie może być inne. Jeśli mówimy o wyeliminowaniu przyczyny choroby, to jak dotąd jest to naprawdę niemożliwe. Ale jest inny poziom leczenia - walka z mechanizmami rozwoju choroby. Na przykład w chorobach związanych z naruszeniem produkcji hormonów gonadotropowych lub płciowych skuteczna jest terapia zastępcza lub hormonostymulująca. Ale z defektem receptora dla hormonu (na przykład dla mężczyzn - androgenów) leczenie może być nieskuteczne.

Wiele problemów związanych z rodzeniem dzieci można z powodzeniem rozwiązać za pomocą technologii wspomaganego rozrodu (ART), wśród których szczególne miejsce zajmują metody IVF - zapłodnienie in vitro. zapłodnienie in vitro daje wielu parom z ciężkimi postaciami niepłodności i nawracającymi poronieniami, w tym spowodowanymi przyczynami genetycznymi, szansę na posiadanie własnego potomstwa.

Z metodami reprodukcja wspomagana możliwe stało się przezwyciężenie niepłodności, nawet przy tak ciężkich zaburzeniach płodności u mężczyzn jak azoospermia, oligozoospermia i ciężka asteno-/teratozoospermia, z niedrożnością lub brakiem jajowodów, ciężkimi zaburzeniami dojrzewania jaj u kobiet. W przypadku braku lub wadliwości własnych gamet (dojrzałych komórek zarodkowych) możliwe jest poczęcie i urodzenie dziecka z komórek zarodkowych dawcy, a jeśli nie da się tego znieść, skorzystanie z programu macierzyństwa zastępczego.

Dodatkowe metody selekcji komórek rozrodczych pozwalają na wykorzystanie do zapłodnienia wyższej jakości męskich komórek rozrodczych. A preimplantacyjna diagnostyka genetyczna (PGD) embrionów, która ma na celu identyfikację mutacji chromosomowych i genowych, pomaga urodzić zdrowe genetycznie potomstwo, które nie ma mutacji, które nosili rodzice.

Technologie wspomaganego rozrodu mogą również pomóc parom z: zwiększone ryzyko poronienie lub narodziny dziecka z niezrównoważonym kariotypem i ciężkimi wadami rozwojowymi. W takich przypadkach zabieg IVF z preimplantacją diagnostyka genetyczna, w którym wybiera się zarodki z prawidłowym zestawem chromosomów, które nie mają mutacji. Pojawiają się również nowe metody rozrodu wspomaganego. Na przykład u kobiet ze słabą jakością oocytów (żeńskich komórek rozrodczych podczas ich wzrostu w jajniku) stosuje się technologię rekonstrukcji oocytów, która wykorzystuje komórki dawcy, z których usunięto jądra komórkowe. Jądra biorców są wprowadzane do tych komórek, po czym są zapładniani nasieniem męża.

Czy są jakieś „wady” technologii wspomaganego rozrodu?

— Tak, w przyszłości może to mieć negatywny wpływ na obraz demograficzny. Wśród par, które mają problemy z rodzeniem dzieci i decydują się na zapłodnienie in vitro, wzrasta częstotliwość zmian genetycznych, zwłaszcza tych związanych z naruszeniem układu rozrodczego. W tym te, które nie zostały zdiagnozowane i mogą zostać przekazane przyszłym pokoleniom. A to oznacza, że przyszłe pokolenia będą coraz bardziej ponosić ciężar mutacji genów i polimorfizmów związanych z niepłodnością i poronieniem. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo tego, konieczne są szeroko zakrojone medyczne badania genetyczne i doradztwo parom z problemami rozrodczymi, w tym przed zapłodnieniem in vitro, a także rozwój i powszechne stosowanie diagnostyki prenatalnej (przedimplantacyjnej i prenatalnej).

Populacja wielu krajów rozwiniętych boryka się z problemem mężczyzn i niepłodność kobiet. W 15% małżeństw w naszym kraju dochodzi do naruszenia funkcji rozrodczej. Niektóre obliczenia statystyczne mówią, że odsetek takich rodzin jest jeszcze wyższy. W 60% przypadków przyczyną jest niepłodność kobieca, aw 40% niepłodność męska.

Przyczyny męskich zaburzeń rozrodu

Zaburzenia wydzielnicze (miąższowe), w którym produkcja plemników jest zaburzona w kanalikach nasiennych jąder, co objawia się aspermią (w ejakulacie nie ma komórek spermatogenezy ani bezpośrednio plemników), azoospermią (nie ma plemników, ale obecne są komórki spermatogenezy) , oligozoospermia (zmienia się struktura i ruchliwość plemników).

dysfunkcja jąder.
Zaburzenia hormonalne. Hipogonadyzm hipogonadotropowy to niedobór hormonów przysadkowych, czyli luteinizujących i folikulotropowych, biorących udział w tworzeniu plemników i testosteronu.
Zaburzenia autoimmunologiczne. Własny komórki odpornościowe wytwarzają przeciwciała przeciwko plemnikom, niszcząc je w ten sposób.

zaburzenie wydalnicze. Naruszenie drożności (niedrożność, obturacja) nasieniowodów, skutkujące upośledzeniem wydalania Składowych elementów plemniki do cewki moczowej przez drogi rodne. Może być stały lub tymczasowy, jednostronny lub dwustronny. Skład nasienia obejmuje plemniki, wydzielinę gruczołu krokowego i wydzielinę pęcherzyków nasiennych.

Mieszane naruszenie. Wydalno-zapalne lub wydalno-toksyczne. Występuje na skutek pośredniego uszkodzenia nabłonka spermatogennego przez toksyny, upośledzenia metabolizmu i syntezy hormonów płciowych, a także bezpośredniego uszkadzającego wpływu toksyn bakteryjnych i ropy na plemniki, prowadzące do pogorszenia jego właściwości biochemicznych.

Inne powody:

Seksowny. zaburzenie erekcji, zaburzenia wytrysku.
Psychologiczny. Anejakulacja (brak wytrysku).
Neurologiczna (z powodu uszkodzenia rdzenia kręgowego).

Przyczyny naruszeń funkcji rozrodczej kobiet

Hormonalne
Guzy jąder (torbiele)
Konsekwencje procesów zapalnych w miednicy małej. Należą do nich powstawanie zrostów, czynnik jajowo-otrzewnowy, czyli niedrożność jajowodów.
endometrioza
Guzy macicy (mięśniaki)

Leczenie niepłodności żeńskiej

Na podstawie wyników badań lekarz przepisuje określone metody leczenia niepłodności. Zazwyczaj główne siły skierowane są do: prawidłowa diagnoza przyczyny niepłodności.

Kiedy patologia endokrynologiczna, leczenie polega na normalizacji tła hormonalnego, a także na stosowaniu leków stymulujących jajniki.

W przypadku niedrożności rurek leczenie obejmuje laparoskopię.

Endometrioza jest również leczona za pomocą laparoskopii.

Wady rozwojowe macicy eliminowane są przy wykorzystaniu możliwości chirurgii rekonstrukcyjnej.

Eliminuje immunologiczną przyczynę niepłodności sztuczne zapłodnienie sperma męża.

Najtrudniej jest leczyć niepłodność, jeśli nie można dokładnie określić przyczyn. Z reguły w tym przykładzie wykonania stosowane są technologie IVF - sztuczne zapłodnienie.

Leczenie niepłodność męska

Jeśli mężczyzna ma niepłodność, która ma charakter wydzielniczy, czyli związany z naruszeniem spermatogenezy, rozpoczęcie leczenia polega na wyeliminowaniu przyczyn. Choroby zakaźne są leczone procesy zapalne, stosować środki hormonalne do normalizacji spermatogenezy.

Jeśli mężczyzna ma choroby takie jak przepuklina pachwinowa, wnętrostwo, żylaki powrózka nasiennego i inne, zaleca się leczenie chirurgiczne. Chirurgia pokazane w przypadkach, gdy niepłodność u mężczyzn z powodu niedrożności nasieniowodów. Największą trudnością jest leczenie niepłodności męskiej w przypadku narażenia na czynniki autoimmunologiczne, gdy ruchliwość plemników jest zaburzona, działają ciała antyspermowe. W tej opcji przypisz preparaty hormonalne, stosuj laseroterapię, plazmaferezę i nie tylko.

wspólne dane

Proces rozrodczy lub rozmnażanie człowieka odbywa się za pomocą systemu wieloogniwowego narządy rozrodcze, które zapewniają zdolność gamet do zapłodnienia, poczęcia, preimplantacji i implantacji zygoty, wewnątrzmacicznego rozwoju zarodka, zarodka i płodu, funkcji rozrodczej kobiety, a także przygotowania ciała noworodka do nowych warunków istnienie w środowisku zewnętrznym.

Ontogena narządów rozrodczych to: składnik genetyczny program ogólnego rozwoju organizmu, mający na celu zapewnienie optymalnych warunków do rozmnażania potomstwa, począwszy od wytworzenia gonad i wytwarzanych przez nie gamet, ich zapłodnienia, a skończywszy na narodzinach zdrowego dziecka.

Obecnie zidentyfikowana jest wspólna sieć genów odpowiedzialna za ontogenezę i tworzenie narządów układu rozrodczego. Obejmuje: 1200 genów zaangażowanych w rozwój macicy, 1200 genów prostaty, 1200 genów jąder, 500 genów jajników i 39 genów kontrolujących różnicowanie komórek rozrodczych. Wśród nich zidentyfikowano geny, które determinują kierunek różnicowania się komórek dwupotencjalnych według płci męskiej lub typ żeński.

Wszystkie części procesu rozrodczego są niezwykle wrażliwe na negatywny wpływ czynników środowiskowych, prowadzący do dysfunkcji rozrodu, niepłodności męskiej i żeńskiej oraz pojawienia się chorób genetycznych i niegenetycznych.

ONTOGENEZA NARZĄDÓW UKŁADU ROZRODCZEGO

Wczesna ontogeneza

Ontogeneza narządów rozrodczych rozpoczyna się wraz z pojawieniem się pierwotnych komórek rozrodczych lub gonocytów, które są już wykryte na

stadium dwutygodniowego zarodka. Gonocyty migrują z obszaru ektodermy jelitowej przez endodermę woreczek żółtkowy w rejonie podstaw gonad lub fałdów narządów płciowych, gdzie dzielą się przez mitozę, tworząc pulę przyszłych komórek zarodkowych (do 32 dni embriogenezy). Chronologia i dynamika dalszego różnicowania się gonad zależy od płci rozwijającego się organizmu, natomiast ontogeneza gonad związana jest z ontogenezą narządów. układ moczowy i nadnercza, które razem tworzą podłogę.

Na samym początku ontogenezy, w trzytygodniowym zarodku, w okolicy sznura nerkowego (pochodna mezodermy pośredniej), zaczątek kanalików pierwotnej nerki (przednercze) lub przednercze. Po 3-4 tygodniach rozwoju, ogonowo do kanalików przednerczy (obszar nefrotomu), podstawa nerki pierwotnej lub śródnercze. Pod koniec 4 tygodni po brzusznej stronie mezonefros zaczynają tworzyć się zaczątki gonad, rozwijając się z mezotelium i reprezentując obojętne (dwupotencjalne) formacje komórkowe, a kanaliki przednerczowe (przewody) są połączone z kanalikami śródnercza, które nazywane są kanały wilka. Z kolei paramesonephric, czyli kanały müllera powstają z odcinków mezodermy pośredniej, które są izolowane pod wpływem przewodu wilczego.

Na dystalnym końcu każdego z dwóch wilczych przewodów, w strefie ich wejścia do kloaki, tworzą się wyrostki w postaci zaczątków moczowodów. W 6-8 tygodniu rozwoju kiełkują w pośrednią mezodermę i tworzą kanaliki. metanefros jest wtórną lub ostateczną (ostateczną) nerką utworzoną przez komórki pochodzące z tylne części wilcze kanały i tkanka nerczycowa tylnego śródnercza.

Rozważmy teraz ontogenezę płci biologicznej człowieka.

Formacja płci męskiej

Formowanie się płci męskiej rozpoczyna się w 5-6 tygodniu rozwoju zarodka wraz z przekształceniem przewodów wilczych i kończy się w 5 miesiącu rozwoju płodu.

W 6-8 tygodniu rozwoju zarodka, z pochodnych tylnych części kanałów wilczych i tkanki nerkowej tylnej części śródnercza, mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi pierwotnej nerki, tworząc sznur płciowy (sznur) , która dzieli się, łącząc się z kanalikami pierwotnej nerki, która wpływa do jej przewodu i daje

początek jajowodów jąder. Z kanałów wilczych tworzą się ścieżki wydalnicze. Środkowa część przewodów wilczych wydłuża się i przekształca w przewody odprowadzające, az dolnej części tworzą się pęcherzyki nasienne. Górna część przewodu pierwotnej nerki staje się wyrostkiem jądra (najądrza), a dolna część przewodu staje się kanałem odprowadzającym. Następnie przewody Müllera ulegają zmniejszeniu (zanik) i pozostają z nich tylko górne końce (mruganie bąblowca) i dolne końce (męska macica). Ten ostatni znajduje się w grubości gruczołu krokowego (prostaty) u zbiegu nasieniowodu do cewki moczowej. Z nabłonka ściany zatoki moczowo-płciowej (cewki moczowej) pod wpływem testosteronu, którego poziom we krwi 3-5 miesięcznego płodu osiąga ten sam poziom we krwi, rozwija się prostata, jądra i gruczoły miedziane (opuszkowo-cewkowe). krew dojrzałego mężczyzny, która zapewnia maskulinizację narządów płciowych.

Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów i kanalików górnego śródnercza rozwijają się struktury wewnętrznych męskich narządów płciowych, a pod wpływem dihydrotestosteronu (pochodnej testosteronu) tworzą się zewnętrzne męskie narządy płciowe. Z mezenchymu rozwijają się elementy mięśniowe i tkanki łącznej gruczołu krokowego, a światło gruczołu krokowego powstaje po urodzeniu w okresie pokwitania. Penis powstaje z podstawy głowy prącia w guzku narządów płciowych. W tym samym czasie fałdy narządów płciowych zrastają się i tworzą skórną część moszny, do której przez kanał pachwinowy wrastają występy otrzewnej, do których następnie przemieszczają się jądra. Przemieszczenie jąder do miednicy do miejsca przyszłych kanałów pachwinowych rozpoczyna się od 12-tygodniowego zarodka. Zależy od działania androgenów i hormonu kosmówkowego i występuje w wyniku przemieszczenia struktur anatomicznych. Jądra przechodzą przez kanały pachwinowe i docierają do moszny dopiero po 7-8 miesiącach rozwoju. W przypadku opóźnienia w opuszczeniu jąder do moszny (z różnych przyczyn, w tym genetycznych), rozwija się jednostronne lub obustronne wnętrostwo.

Formacja kobiety

Powstawanie płci żeńskiej następuje przy udziale przewodów Mullera, z których przez 4-5 tygodni rozwoju powstają zaczątki wewnętrznych żeńskich narządów płciowych: macica, jajowody,

górne dwie trzecie pochwy. Kanalizacja pochwy, tworzenie jamy, trzonu i szyjki macicy występują tylko u 4-5-miesięcznego płodu poprzez rozwój mezenchymu z podstawy trzonu nerki pierwotnej, co przyczynia się do zniszczenia wolnej końce sznurów płciowych.

Rdzeń jajników powstaje z pozostałości ciała pierwotnej nerki, a z grzbietu narządów płciowych (zaczątek nabłonka) trwa wrastanie sznurów płciowych do części korowej przyszłych jajników. W wyniku dalszego kiełkowania sznury te dzielą się na pierwotne pęcherzyki, z których każdy składa się z gonocytu otoczonego warstwą nabłonka pęcherzykowego - jest to rezerwa do tworzenia przyszłych dojrzałych oocytów (około 2 tys.) podczas owulacji. Wrastające sznury płciowe utrzymują się po urodzeniu dziewczynki (do końca pierwszego roku życia), ale nowe pierwotne pęcherzyki już się nie tworzą.

Pod koniec pierwszego roku życia mezenchym oddziela początek sznurów narządów płciowych od grzbietów narządów płciowych, a warstwa ta tworzy błonę tkanki łącznej (białka) jajnika, na której pozostają resztki grzbietów narządów płciowych w postaci nieaktywnego szczątkowego nabłonka.

Poziomy zróżnicowania płci i ich naruszenia

Płeć osoby jest ściśle związana z cechami ontogenezy i reprodukcji. Istnieje 8 poziomów zróżnicowania płci:

Płeć genetyczna (molekularna i chromosomowa), czyli płeć na poziomie genów i chromosomów;

Płeć gametyczna lub struktura morfogenetyczna gamet męskich i żeńskich;

Płeć gonad lub struktura morfogenetyczna jąder i jajników;

Płeć hormonalna lub równowaga męskich lub żeńskich hormonów płciowych w ciele;

Płeć somatyczna (morfologiczna) lub dane antropometryczne i morfologiczne dotyczące genitaliów i drugorzędowych cech płciowych;

Płeć psychiczna lub samookreślenie psychiczne i seksualne jednostki;

Płeć społeczna, czyli definicja roli jednostki w rodzinie i społeczeństwie;

Płeć cywilna, czyli płeć zarejestrowana w momencie wydawania paszportu. Jest również nazywany płcią rodzicielską.

Wraz ze zbiegiem wszystkich poziomów zróżnicowania płci i normalizacji wszystkich części procesu rozrodczego, osoba rozwija się z normalną biologiczną płcią męską lub żeńską, normalnymi potencją seksualną i generatywną, samoświadomością seksualną, orientacją i zachowaniem psychoseksualnym.

Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płci u ludzi przedstawiono na ryc. 56.

Rozpoczęcie różnicowania płci należy uznać za 5 tygodni embriogenezy, kiedy guzek narządów płciowych powstaje w wyniku wzrostu mezenchymu, potencjalnie reprezentującego zaczątek żołędzi prącia lub zaczątek łechtaczki - zależy to od kształtowania się przyszłości płeć biologiczna. Od tego czasu fałdy narządów płciowych przekształcają się w mosznę lub wargi sromowe. W drugim przypadku pierwotny otwór narządów płciowych otwiera się między guzkiem narządów płciowych a fałdami narządów płciowych. Każdy poziom zróżnicowania płci jest ściśle związany z powstawaniem zarówno prawidłowej funkcji rozrodczej, jak i jej zaburzeniami, której towarzyszy całkowita lub niepełna niepłodność.

płeć genetyczna

Poziom genów

Poziom zróżnicowania płci w genach charakteryzuje się ekspresją genów, które determinują kierunek zróżnicowania płciowego bipotencjalnych formacji komórkowych (patrz wyżej) albo w zależności od typu męskiego, albo żeńskiego. Mówimy o całej sieci genów, w tym genach zlokalizowanych zarówno na gonosomach, jak i na autosomach.

Według stanu na koniec 2001 r. 39 genów zostało przypisanych do genów kontrolujących ontogenezę narządów rozrodczych i różnicowanie komórek rozrodczych (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Podobno teraz jest ich jeszcze więcej. Rozważmy najważniejsze z nich.

Niewątpliwie centralne miejsce w sieci genetycznej kontroli zróżnicowania płci męskiej zajmuje gen SRY. Ten jednokopiowy, wolny od intronów gen znajduje się na dystalnym krótkim ramieniu chromosomu Y (Yp11.31-32). Wytwarza czynnik determinacji jąder (TDF), który występuje również u samców XX i samic XY.

Ryż. 56. Schemat relacji między różnymi poziomami zróżnicowania płci u ludzi (wg Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001). Geny biorące udział w różnicowaniu gonad i ontogenezie narządów płciowych: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormony i receptory hormonalne: FSH (hormon folikulotropowy), LH (hormon luteinizujący), AMH (hormon antymullerowski), AMHR (gen receptora AMHR), T, AR (gen receptora androgenowego), GnRH (gen hormonu uwalniającego gonadotropiny ), GnRH-R (gen receptora GnRH), LH-R (gen receptora LH), FSH-R (gen receptora FSH). Znaki: „-” i „+” wskazują na brak i obecność efektu

Początkowo aktywacja genu SRY zachodzi w komórkach Sertoliego, które produkują hormon anty-Mullerowski, który działa na wrażliwe komórki Leydiga, co indukuje rozwój kanalików nasiennych i regresję przewodów Müllera w powstającym męskim ciele. Ten gen ma dużą liczbę mutacji punktowych związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci.

W szczególności gen SRY może ulec delecji na chromosomie Y, a podczas koniugacji chromosomów w profazie pierwszego podziału mejotycznego może przemieścić się do chromosomu X lub dowolnego autosomu, co również prowadzi do dysgenezji gonad i/lub inwersji płci.

W drugim przypadku rozwija się ciało kobiety XY, która ma smugowate gonady z żeńskimi zewnętrznymi narządami płciowymi i feminizacją ciała (patrz poniżej).

W tym samym czasie tworzenie XX-męskiego organizmu, charakteryzującego się męskim fenotypem z żeńskim kariotypem, jest prawdopodobnie zespołem de la Chapelle (patrz niżej). Translokacja genu SRY do chromosomu X podczas mejozy występuje u mężczyzn z częstością 2% i towarzyszy jej ciężkie upośledzenie spermatogenezy.

W ostatnich latach zauważono, że w procesie różnicowania płci według: męski typ zaangażowanych jest szereg genów zlokalizowanych poza strefą locus SRY (kilkadziesiąt). Na przykład normalna spermatogeneza wymaga nie tylko obecności gonad zróżnicowanych pod względem męskim, ale także ekspresji geny kontrolujące rozwój komórek rozrodczych. Geny te obejmują gen czynnika azoospermii AZF (Yq11), którego mikrodelecje powodują zaburzenia spermatogenezy; z nimi odnotowuje się zarówno prawie normalną liczbę plemników, jak i oligozoospermię. Ważną rolę odgrywają geny zlokalizowane na chromosomie X oraz autosomach.

W przypadku lokalizacji na chromosomie X jest to gen DAX1. Znajduje się w Xp21.2-21.3, tak zwanym locus inwersji płci zależnej od dawki (DDS). Uważa się, że ten gen jest normalnie wyrażany u mężczyzn i bierze udział w kontrolowaniu rozwoju ich jąder i nadnerczy, co może prowadzić do zespół adrenogenitalny(AGS). Na przykład stwierdzono, że duplikacja DDS jest związana z odwróceniem płci u osób z XY, a jej utrata jest związana z męskim fenotypem i wrodzoną niedoczynnością kory nadnerczy sprzężoną z chromosomem X. W sumie w genie DAX1 zidentyfikowano trzy typy mutacji: duże delecje, delecje pojedynczego nukleotydu i substytucje zasad. Wszystkie prowadzą do hipoplazji kory nadnerczy i hipoplazji jąder z powodu upośledzenia różnicowania.

renirovanie komórek steroidogennych podczas ontogenezy nadnerczy i gonad, co objawia się AGS i hipogonadyzmem hipogonadotropowym z powodu niedoboru glikokortykosteroidów, mineralokortykoidów i testosteronu. U takich pacjentów obserwuje się poważne naruszenia spermatogenezy (aż do całkowitego zablokowania) i dysplazję struktury komórkowej jąder. I chociaż pacjenci rozwijają wtórne cechy płciowe, często obserwuje się wnętrostwo z powodu niedoboru testosteronu podczas migracji jąder do moszny.

Innym przykładem lokalizacji genów na chromosomie X jest gen SOX3, należący do rodziny SOX i należący do genów wczesnego rozwoju (patrz rozdział 12).

W przypadku lokalizacji genu na autosomach jest to po pierwsze gen SOX9, który jest spokrewniony z genem SRY i zawiera boks HMG. Gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q24-q25). Jego mutacje powodują dysplazję kampomeliczną, która objawia się licznymi anomaliami szkieletu i narządów wewnętrznych. Ponadto mutacje w genie SOX9 prowadzą do inwersji płci XY (pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim). U takich pacjentów zewnętrzne narządy płciowe rozwijają się zgodnie z typem żeńskim lub mają podwójną budowę, a ich dysgenetyczne gonady mogą zawierać pojedyncze komórki płciowe, ale częściej są reprezentowane przez struktury prążkowane (nici).

Następujące geny to grupa genów, które regulują transkrypcję podczas różnicowania komórek i są zaangażowane w ontogenezę gonad. Wśród nich są geny WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Ponadto pierwsze 2 geny biorą udział w pierwotnej, a drugie dwa geny - w wtórnej determinacji płci.

Pierwotne oznaczanie gonad według płci zaczyna się w 6 tygodniu życia zarodka, a wtórne różnicowanie jest spowodowane hormonami wytwarzanymi przez jądra i jajniki.

Przyjrzyjmy się niektórym z tych genów. W szczególności gen WT1, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p13) i związany z guzem Wilmsa. Jego ekspresja znajduje się w mezodermie pośredniej, różnicując metanephros mezenchyme i gonady. Wykazano rolę tego genu jako aktywatora, koaktywatora, a nawet represora transkrypcji, co jest niezbędne już na etapie komórek bipotencjalnych (przed etapem aktywacji genu SRY).

Przyjmuje się, że gen WT1 odpowiada za rozwój guzka sromowego i reguluje wychodzenie komórek z nabłonka celomicznego, z którego powstają komórki Sertoliego.

Uważa się również, że mutacje w genie WT1 mogą powodować inwersję płci, gdy występuje niedobór czynników regulacyjnych zaangażowanych w różnicowanie płci. Często mutacje te są związane z zespołami charakteryzującymi się dziedziczeniem autosomalnym dominującym, w tym zespołem WAGR, zespołem Denisa-Drasha i zespołem Fraziera.

Na przykład zespół WAGR jest spowodowany delecją genu WT1 i towarzyszy mu guz Wilmsa, aniridia i wady wrodzone. układ moczowo-płciowy, upośledzenie umysłowe, dysgenezja gonad i predyspozycja do gonadoblastoma.

Zespół Denisa-Drasha jest spowodowany mutacją zmiany sensu w genie WT1 i tylko czasami jest łączony z guzem Wilmsa, ale prawie zawsze charakteryzuje się wczesnym objawem ciężkiej nefropatii z utratą białka i upośledzeniem rozwoju płciowego.

Zespół Fraziera jest spowodowany mutacją w miejscu splicingu dawcy eksonu 9 genu WT1 i objawia się dysgenezją gonad (fenotyp żeński z kariotypem męskim), późny start nefropatia i stwardnienie ogniskowe kłębuszków nerek.

Rozważmy również gen SF1 zlokalizowany na chromosomie 9 i działający jako aktywator (receptor) transkrypcji genów biorących udział w biosyntezie hormonów steroidowych. Produkt tego genu aktywuje syntezę testosteronu w komórkach Leydiga oraz reguluje ekspresję enzymów kontrolujących biosyntezę hormonów steroidowych w nadnerczach. Ponadto gen SF1 reguluje ekspresję genu DAX1, w którym miejsce SF1 znajduje się w promotorze. Przyjmuje się, że podczas morfogenezy jajników gen DAX1 zapobiega transkrypcji genu SOX9 poprzez represję transkrypcji genu SF1. Wreszcie gen CFTR, znany jako gen mukowiscydozy, jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 (7q31) i koduje białko odpowiedzialne za transbłonowy transport jonów chlorkowych. Rozważenie tego genu jest właściwe, ponieważ samce niosące zmutowany allel genu CFTR często mają obustronny brak nasieniowodów i anomalie najądrza, co prowadzi do obturacyjnej azoospermii.

Poziom chromosomów

Jak wiecie, komórka jajowa zawsze zawiera jeden chromosom X, podczas gdy plemnik zawiera jeden chromosom X lub jeden chromosom Y (ich stosunek jest w przybliżeniu taki sam). Jeśli jajo jest zapłodnione

zostaje skradziony przez plemnik z chromosomem X, następnie w przyszłym organizmie formuje się płeć żeńska (kariotyp: 46, XX; zawiera dwa identyczne gonosomy). Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik z chromosomem Y, wówczas powstaje płeć męska (kariotyp: 46,XY; zawiera dwa różne gonosomy).

Tak więc tworzenie płci męskiej zwykle zależy od obecności jednego chromosomu X i jednego Y w zestawie chromosomów. W różnicowaniu płci chromosom Y odgrywa decydującą rolę. Jeśli go nie ma, zróżnicowanie płci następuje po typie żeńskim, niezależnie od liczby chromosomów X. Obecnie na chromosomie Y zidentyfikowano 92 geny. Oprócz genów tworzących płeć męską, na długim ramieniu tego chromosomu zlokalizowane są:

GBY (gen gonadoblastoma) lub onkogen inicjujący nowotwór w dysgenetycznych gonadach rozwijających się w postaci mozaikowej z kariotypem 45,X/46,XY u osobników z fenotypem męskim i żeńskim;

GCY (locus kontroli wzrostu) zlokalizowany w pobliżu części Yq11; jego utrata lub naruszenie sekwencji powoduje niski wzrost;

SHOX (locus regionu I pseudoautosomalnego) zaangażowany w kontrolę wzrostu;

Gen białka błony komórkowej lub antygen H-Y zgodności tkankowej, wcześniej błędnie uważany za główny czynnik determinujący płeć.

Rozważmy teraz naruszenia płci genetycznej na poziomie chromosomalnym. Takie zaburzenia są zwykle związane z nieprawidłową segregacją chromosomów w anafazie mitozy i profazy mejozy, a także z mutacjami chromosomowymi i genomowymi, w wyniku których zamiast posiadania dwóch identycznych lub dwóch różnych gonosomów i autosomów mogą wystąpić:

Liczbowe anomalie chromosomowe, w których jeden lub więcej dodatkowych gonosomów lub autosomów jest wykrywanych w kariotypach, brak jednego z dwóch gonosomów lub ich warianty mozaikowe. Przykładami takich zaburzeń są: zespoły Klinefeltera – polisomia na chromosomie X u mężczyzn (47, XXY), polisomia na chromosomie Y u mężczyzn (47, XYY), zespół triplo-X (polisomia na chromosomie X u kobiet (47, XXX ), zespół Shereshevsky'ego-Turnera (monosomia na chromosomie X u kobiet, 45, X0), mozaikowe przypadki aneuploidii na gonosomach;

Lub minichromosomy pochodzące z jednego z gonosomów (jego pochodne), a także autosomalne zespoły trisomii, w tym zespół Downa (47, XX, +21), zespół Patau (47, XY, +13) i zespół Edwardsa (47, XX, +18)). Anomalie strukturalne chromosomów, w których część jednego gonosomu lub autosomu jest wykryta w kariotypie, co definiuje się jako mikro- i makrodelecje chromosomów (odpowiednio utrata pojedynczych genów i całych odcinków). Mikrodelecje obejmują: delecję długiego ramienia chromosomu Y (locus Yq11) i związaną z tym utratę locus AZF lub czynnika azoospermii, a także delecję genu SRY, prowadzącą do upośledzenia spermatogenezy, różnicowania gonad i inwersji płci XY. W szczególności locus AZF zawiera szereg genów i rodzin genów odpowiedzialnych za określone etapy spermatogenezy i płodności u mężczyzn. W locus znajdują się trzy aktywne podregiony: a, b i c. Locus jest obecny we wszystkich komórkach z wyjątkiem erytrocytów. Jednak locus jest aktywne tylko w komórkach Sertoliego.

Uważa się, że tempo mutacji locus AZF jest 10 razy wyższe niż tempo mutacji w autosomach. Przyczyną niepłodności męskiej jest wysokie ryzyko przeniesienie na synów Y-delecji wpływających na ten locus. W ostatnich latach badania locus stały się wiążąca zasada z zapłodnieniem in vitro (IVF), a także u mężczyzn z liczbą plemników poniżej 5 milionów / ml (azoospermia i ciężka oligospermia).

Do makrodelecji należą: zespół de la Chapelle (46, XX-mężczyzna), zespół Wolffa-Hirschhorna (46, XX, 4p-), zespół kociego płaczu (46, XY, 5p-), zespół częściowej monosomii chromosomu 9 (46, XX, 9p-). Na przykład zespół de la Chapelle to hipogonadyzm z męskim fenotypem, męska orientacja psychospołeczna i żeński genotyp. Klinicznie jest podobny do zespołu Klinefeltera, w połączeniu z hipoplazją jąder, azoospermią, spodziectwem (niedobór testosteronu spowodowany wewnątrzmaciczną niewydolnością jego syntezy przez komórki Leydiga), umiarkowanie ciężką ginekomastią, objawami ocznymi, upośledzeniem przewodzenia serca i opóźnieniem wzrostu. Mechanizmy patogenetyczne są ściśle związane z mechanizmami prawdziwego hermafrodytyzmu (patrz poniżej). Obie patologie rozwijają się sporadycznie, często w tej samej rodzinie; większość przypadków SRY jest negatywna.

Oprócz mikro- i makrodelecji wyróżnia się inwersje peri- i paracentryczne (część chromosomu obraca się o 180 ° wewnątrz chromosomu z udziałem centromeru lub wewnątrz ramienia bez angażowania centromeru). Zgodnie z najnowszą nomenklaturą chromosomów, inwersję oznaczono symbolem Ph. Pacjenci z niepłodnością i poronieniami często mają mozaikową spermatogenezę i oligospermię związaną z inwersjami następujących chromosomów:

chromosom 1; często obserwowane Ph 1p34q23, powodujące całkowitą blokadę spermatogenezy; rzadziej wykrywa się Ph 1p32q42, co prowadzi do blokady spermatogenezy na etapie pachytenu;

Chromosomy 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Translokacje wzajemne i niewzajemne (wzajemna, równa i nierówna wymiana między chromosomami niehomologicznymi) występują między chromosomami wszystkich sklasyfikowanych grup. Przykładem translokacji wzajemnej jest translokacja Y-autosomalna, której towarzyszy naruszenie różnicowania płci, reprodukcji i niepłodności u mężczyzn z powodu aplazji nabłonka spermatogennego, zahamowania lub zablokowania spermatogenezy. Innym przykładem są rzadkie translokacje między gonosomami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takich pacjentów może być żeński, męski lub podwójny. U samców z translokacją Y-Y obserwuje się oligo- lub azoospermię w wyniku częściowego lub całkowitego zablokowania spermatogenezy na etapie tworzenia spermatocytu I.

Szczególną klasą są translokacje typu Robertsona między chromosomami akrocentrycznymi. Występują częściej u mężczyzn z zaburzeniami spermatogenezy i/lub niepłodnością niż translokacje wzajemne. Na przykład translokacja Robertsona między chromosomami 13 i 14 prowadzi albo do całkowitego braku spermatogonii w kanalikach nasiennych, albo do niewielkich zmian w ich nabłonku. W drugim przypadku mężczyźni mogą utrzymać płodność, chociaż najczęściej mają blokadę w spermatogenezie na etapie spermatocytów. Klasa translokacji obejmuje również chromosomy policentryczne lub dicentryczne (z dwoma centromerami) oraz chromosomy pierścieniowe (pierścienie centryczne). Pierwsze powstają w wyniku wymiany dwóch centrycznych fragmentów chromosomów homologicznych, są wykrywane u pacjentów z zaburzeniami rozrodu. Te ostatnie to struktury zamknięte w pierścieniu z udziałem centromeru. Ich powstawanie wiąże się z uszkodzeniem obu ramion chromosomu, w wyniku czego wolne końce jego fragmentu,

płeć gamet

Aby zilustrować możliwe przyczyny i mechanizmy zaburzeń w poziomie gamet różnicowania płci, rozważmy na podstawie danych z mikroskopii elektronowej proces powstawania gamet podczas prawidłowej mejozy. Na ryc. Rysunek 57 przedstawia model kompleksu synaptonemalnego (SC), który odzwierciedla sekwencję zdarzeń podczas synaps i desynapzy chromosomów biorących udział w krzyżowaniu.

W początkowej fazie pierwszego podziału mejozy, odpowiadającej zakończeniu interfazy (stadium proleptotenu), homologiczne chromosomy rodzicielskie ulegają dekondensacji i widoczne są w nich zaczynające się formować elementy osiowe. Każdy z dwóch elementów zawiera dwie siostrzane chromatydy (odpowiednio 1 i 2 oraz 3 i 4). Na tym i kolejnym (drugim) etapie - leptotenu - następuje bezpośrednie tworzenie elementów osiowych chromosomów homologicznych (widoczne są pętle chromatyny). Początek trzeciego etapu - zygoten - charakteryzuje się przygotowaniem do montażu centralnego elementu SC, a na końcu zygotenu synapsy lub koniugacja(przykleja się

Ryż. 57. Model kompleksu synaptonemalnego (wg Preston D., 2000). Liczby 1, 2 i 3, 4 oznaczają chromatydy siostrzane chromosomów homologicznych. Inne wyjaśnienia podano w tekście.

długość) dwóch bocznych elementów SC, tworzących wspólnie element centralny lub biwalentny, w tym cztery chromatydy.

Podczas przejścia zygoten chromosomy homologiczne są zorientowane swoimi telomerowymi końcami do jednego z biegunów jądra. Tworzenie centralnego elementu SC jest całkowicie zakończone na następnym (czwartym) etapie - pachytenu, kiedy w wyniku procesu koniugacji powstaje haploidalna liczba dwuwartościowych płciowych. Każda biwalentna ma cztery chromatydy - jest to tak zwana struktura chromomeryczna. Począwszy od stadium pachytenu, dwuwartościowy płciowy stopniowo przesuwa się na obrzeże jądra komórkowego, gdzie przekształca się w gęste ciało płciowe. W przypadku mejozy męskiej będzie to plemnik pierwszego rzędu. Na kolejnym (piątym) etapie - diploten - synapsa chromosomów homologicznych zostaje zakończona i następuje ich desynapza lub wzajemne odpychanie. Jednocześnie SC ulega stopniowej redukcji i jest zachowywany tylko w obszarach skrzyżowania lub strefach, w których bezpośrednio zachodzi krzyżowanie lub wymiana rekombinacyjna materiału dziedzicznego między chromatydami (patrz rozdział 5). Takie strefy nazywane są guzkami rekombinacyjnymi.

Zatem chiazm jest częścią chromosomu, w której dwie z czterech chromatyd płciowej dwuwartościowej krzyżują się ze sobą. To właśnie chiasmata utrzymują chromosomy homologiczne w jednej parze i zapewniają rozbieżność homologów do różnych biegunów w anafazie I. Odpychanie występujące w diplotenie trwa dalej w kolejnym (szóstym) etapie - diakinezie, gdy elementy osiowe są modyfikowane przez separację osi chromatyd. Diakineza kończy się kondensacją chromosomów i zniszczeniem błony jądrowej, co odpowiada przejściu komórek do metafazy I.

Na ryc. 58 przedstawia schematyczne przedstawienie elementów osiowych lub dwóch bocznych (owalnych) pasm - prętów centralnej przestrzeni SC z utworzeniem między nimi cienkich poprzecznych linii. W centralnej przestrzeni SC między prętami bocznymi widoczna jest gęsta strefa nakładania się linii poprzecznych oraz widoczne są pętle chromatyny wystające z prętów bocznych. Jaśniejsza elipsa w centralnej przestrzeni SC to węzeł rekombinacyjny. W trakcie dalszej mejozy (np. męskiej) na początku anafazy II cztery chromatydy rozchodzą się, tworząc jednowartościowe w oddzielnych gonosomach X i Y, a zatem z każdej dzielącej się komórki powstają cztery komórki siostrzane, czyli spermatydy. Każda spermatyda ma zestaw haploidów

chromosomów (zmniejszonych o połowę) i zawiera zrekombinowany materiał genetyczny.

W okresie dojrzewania męskie ciało spermatydy wchodzą w spermatogenezę i dzięki serii przemian morfofizjologicznych przekształcają się w funkcjonalnie aktywne plemniki.

Gametyczne zaburzenia płci są albo wynikiem zaburzonej kontroli genetycznej migracji pierwotnych komórek rozrodczych (PPC) do zakątka gonad, co skutkuje zmniejszeniem ich liczby lub nawet całkowita nieobecność Komórki Sertoliego (zespół komórek Sertoliego) lub wynik występowania mutacji mejotycznych, które powodują naruszenie sprzężenia chromosomów homologicznych w zygoten.

Z reguły zaburzenia płci gamet są spowodowane anomaliami chromosomowymi w samych gametach, co np. w przypadku mejozy męskiej objawia się oligo-, azoospermią i teratozoospermią, co niekorzystnie wpływa na męską zdolność rozrodczą.

Wykazano, że anomalie chromosomowe w gametach prowadzą do ich eliminacji, śmierci zygoty, zarodka, płodu i noworodka, powodują bezpłodność bezwzględną i względną męską i żeńską, są przyczyną poronień samoistnych, poronień, urodzeń martwych dzieci, urodzeń dzieci z wadami rozwojowymi i wczesna śmiertelność niemowląt.

Seks gonadalny

Zróżnicowanie płci gonad obejmuje wytworzenie w ciele morfogenetycznej struktury gonad: jąder lub jajników (patrz Ryc. 54 powyżej).

Przy zmianach płci gonad spowodowanych działaniem czynników genetycznych i środowiskowych, głównymi zaburzeniami są:

Ryż. 58. Schematyczne przedstawienie centralnej przestrzeni kompleksu synaptonemalnego (wg Sorokina T.M., 2006)

nezja lub dysgenezja gonad (w tym typu mieszanego) i prawdziwa hermafrodytyzm. układ rozrodczy obu płci rozwija się na początku ontogenezy wewnątrzmacicznej według jednego planu równolegle z rozwojem układu wydalniczego i nadnerczy – tzw. obojętny etap. Pierwsze układanie układu rozrodczego w postaci nabłonka celomicznego występuje w zarodku na powierzchni pierwotnej nerki - ciała wilka. Potem następuje stadium gonoblastów (nabłonek grzbietów narządów płciowych), z których rozwijają się gonocyty. Są otoczone komórkami nabłonka pęcherzykowego, które zapewniają trofizm.

W zrębie nerki pierwotnej z fałdów narządów płciowych przechodzą pasma składające się z gonocytów i komórek pęcherzykowych, a jednocześnie z ciała nerki pierwotnej do kloaki przechodzi przewód Mullera (paramesonephric). Następnie następuje oddzielny rozwój gonad męskich i żeńskich. Dzieje się co następuje.

ALE. Męska płeć. Mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznur), który rozszczepia się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, które wpływają do jej przewodu i dają początek kanalikom nasiennym jąder. W tym przypadku kanaliki odprowadzające tworzą się z kanalików nerkowych. W przyszłości górna część przewodu pierwotnej nerki staje się wyrostkiem jądra, a dolna część zamienia się w nasieniowod. Ze ściany zatoki moczowo-płciowej rozwijają się jądra i prostata.

Działanie hormonów męskich gonad (androgenów) zależy od działania hormonów przedniego płata przysadki mózgowej. Produkcję androgenów zapewnia wspólne wydzielanie komórek śródmiąższowych jąder, nabłonka spermatogennego oraz komórek podporowych.

Prostata jest narządem gruczołowo-mięśniowym składającym się z dwóch płatków bocznych i przesmyku (płatka środkowego). W prostacie znajduje się około 30-50 gruczołów, ich sekret jest uwalniany do nasieniowodów w momencie wytrysku. Do produktów wydzielanych przez pęcherzyki nasienne i prostatę (plemniki pierwotne), w miarę ich przemieszczania się przez nasieniowód i cewkę moczową, dodawane są śluzówki i podobne produkty gruczołów opuszkowo-cewkowych lub komórek miedzi (w górnej części cewki moczowej). Wszystkie te produkty są mieszane i wychodzą w postaci plemników ostatecznych - płynu o lekko zasadowym odczynie, w którym znajdują się plemniki i zawierają substancje niezbędne do ich funkcjonowania: fruktozę, kwas cytrynowy,

cynk, wapń, ergotonina, szereg enzymów (proteinazy, glukozydazy i fosfatazy).

B. Kobieta. Mezenchym rozwija się u podstawy korpusu nerki pierwotnej, co prowadzi do zniszczenia wolnych końców sznurów płciowych. W tym przypadku różnicuje się kanał pierwotnej atrofii nerek i kanał Mullera. Jego górne części stają się jajowodami, których końce otwierają się w postaci lejków i zakrywają jajniki. Dolne części przewodów Müllera łączą się i tworzą macicę i pochwę.

Resztki ciała pierwotnej nerki stają się mózgową częścią jajników, a od grzbietu narządów płciowych (zaczątek nabłonka) trwa wzrost sznurów płciowych w korowej części przyszłych jajników. Produktami gonad żeńskich są hormon folikulotropowy (estrogen) lub follikulina i progesteron.

Wzrost pęcherzyka, owulacja, zmiany cykliczne ciałko żółte, przemiana produkcji estrogenu i progesteronu jest określona przez stosunki (przesunięcia) między hormonami gonadotropowymi przysadki mózgowej a specyficznymi aktywatorami strefy adrenohipofizotropowej podwzgórza, która kontroluje przysadkę mózgową. Dlatego naruszenia mechanizmów regulacyjnych na poziomie podwzgórza, przysadki mózgowej i jajników, które rozwinęły się na przykład w wyniku nowotworów, urazowych uszkodzeń mózgu, infekcji, zatrucia lub stresu psycho-emocjonalnego, są zdenerwowane funkcje seksualne i stać się przyczyną przedwczesnego dojrzewania lub nieprawidłowości miesiączkowania.

Seks hormonalny

Płeć hormonalna to utrzymanie w organizmie równowagi męskich i żeńskich hormonów płciowych (androgenów i estrogenów). Dwa hormony androgenne są wyznacznikiem początku rozwoju organizmu w zależności od typu męskiego: hormon anty-Mullerowski, czyli AMH (czynnik MIS), który powoduje regresję przewodów Müllera oraz testosteron. Czynnik MIS jest aktywowany pod wpływem genu GATA4, zlokalizowanego w 19p13.2-33 i kodującego glikoproteinę. Jego promotor zawiera miejsce rozpoznające gen SRY, z którym wiąże się sekwencja konsensusowa AAACAAT/A.

Wydzielanie hormonu AMN rozpoczyna się w 7 tygodniu embriogenezy i trwa do okresu dojrzewania, po czym u dorosłych gwałtownie spada (przy zachowaniu bardzo niskiego poziomu).

Uważa się, że AMN jest niezbędna do rozwoju jąder, dojrzewania plemników i hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów powstają wewnętrzne męskie narządy rozrodcze. Hormon ten jest przekształcany w 5-alfatestosteron, a przy jego pomocy z zatoki moczowo-płciowej powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe.

Biosynteza testosteronu jest aktywowana w komórkach Leydiga pod wpływem aktywatora transkrypcji kodowanego przez gen SF1 (9q33).

Oba te hormony wywierają zarówno miejscowy, jak i ogólny wpływ na maskulinizację pozagenitalnych tkanek docelowych, co prowadzi do dysmorfii płciowej ośrodkowego układu nerwowego, narządy wewnętrzne i rozmiary ciała.

Tak więc ważną rolę w ostatecznym tworzeniu zewnętrznych męskich narządów płciowych odgrywają androgeny wytwarzane w nadnerczach i jądrach. Co więcej, konieczny jest nie tylko normalny poziom androgenów, ale ich normalnie funkcjonujące receptory, ponieważ w przeciwnym razie rozwija się zespół niewrażliwości na androgeny (ATS).

Receptor androgenowy jest kodowany przez gen AR zlokalizowany w Xq11. W genie tym zidentyfikowano ponad 200 punktowych mutacji (w większości pojedynczych substytucji nukleotydowych) związanych z inaktywacją receptora. Z kolei estrogeny i ich receptory odgrywają ważną rolę we wtórnej determinacji płci u mężczyzn. Są niezbędne do poprawy ich funkcji rozrodczych: dojrzewania plemników (poprawa ich wskaźników jakości) i tkanki kostnej.

Zaburzenia płciowe hormonalne powstają w wyniku defektów biosyntezy i metabolizmu androgenów i estrogenów biorących udział w regulacji budowy i funkcjonowania narządów układu rozrodczego, co prowadzi do rozwoju szeregu chorób wrodzonych i dziedzicznych, takich jak AGS , hipogonadyzm hipergonadotropowy itp. Na przykład zewnętrzne narządy płciowe u mężczyzn są tworzone zgodnie z typem żeńskim z niedoborem lub całkowitym brakiem androgenów, niezależnie od obecności lub braku estrogenu.

Płeć somatyczna

Somatyczne (morfologiczne) zaburzenia płci mogą być spowodowane defektami w tworzeniu receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych (narządach), co wiąże się z rozwojem fenotypu żeńskiego z męskim kariotypem lub całkowitym zespołem feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zespół ten charakteryzuje się dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X i jest najczęstszą przyczyną fałszywej hermafrodytyzmu męskiego, która objawia się w postaci pełnej i niekompletnej. Są to pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim. Ich jądra znajdują się śródotrzewnowo lub wzdłuż kanałów pachwinowych. Zewnętrzne narządy płciowe mają różny stopień maskulinizacji. Pochodne przewodów Mullera - macicy, jajowodów - są nieobecne, wyrostek pochwowy jest skrócony i kończy się na ślepo.

Pochodne przewodów wilczych – nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych i najądrza – są w różnym stopniu hipoplastyczne. W okresie dojrzewania pacjenci mają normalny rozwój gruczoły sutkowe, z wyjątkiem bladości i zmniejszenia średnicy otoczek sutków, rzadkiego wzrostu włosów łonowych i pachowych. Czasami nie ma wtórnego wzrostu włosów. U pacjentów interakcja androgenów i ich specyficznych receptorów jest zaburzona, więc genetyczni mężczyźni czują się jak kobiety (w przeciwieństwie do transseksualistów). Na badanie histologiczne mają hiperplazję komórek Leydiga i komórek Sertoliego, a także brak spermatogenezy.

Przykładem niepełnej feminizacji jąder jest zespół Reifensteina. Jest to typowo męski fenotyp ze spodziectwem, ginekomastią, męskim kariotypem i niepłodnością. Może jednak występować fenotyp męski z istotnymi defektami maskulinizacji (mikropenis, spodziectwo krocza i wnętrostwo), a także fenotyp żeński z umiarkowanym powiększeniem łechtaczki i niewielkim zrośnięciem warg. Ponadto u fenotypowych mężczyzn z pełną maskulinizacją, miękki kształt zespół feminizacji jąder z ginekomastią, oligozoospermią lub azoospermią.

Płeć psychiczna, społeczna i obywatelska

Rozważanie naruszeń seksualności psychicznej, społecznej i cywilnej u osoby nie jest tym zadaniem podręcznik do nauki, ponieważ takie naruszenia dotyczą odchyleń w samoświadomości seksualnej i samokształceniu, orientacji seksualnej i roli płciowej jednostki oraz podobnych psychicznych, psychologicznych i innych społecznie istotnych czynników rozwoju seksualnego.

Rozważmy przykład transseksualizmu (jedno z częstych naruszeń seksu psychicznego), któremu towarzyszy patologiczne pragnienie zmiany płci. Często ten syndrom

nazywana inwersją seksualno-estetyczną (eolizm) lub hermafrodytyzmem umysłowym.

Samoidentyfikacja i zachowania seksualne osobnika są ustalane nawet w prenatalnym okresie rozwoju organizmu poprzez dojrzewanie struktur podwzgórza, co w niektórych przypadkach może prowadzić do rozwoju transseksualności (interseksualności), tj. dualizm struktury zewnętrznych narządów płciowych, na przykład z AGS. Taka dwoistość prowadzi do nieprawidłowej rejestracji płci cywilnej (paszportowej). Objawy wiodące: inwersja tożsamości płciowej i socjalizacja osobowości, objawiająca się odrzuceniem własnej płci, nieprzystosowaniem psychospołecznym i zachowaniami autodestrukcyjnymi. Średni wiek pacjenci z reguły mają 20-24 lata. Transseksualizm męski jest znacznie bardziej powszechny niż transseksualizm kobiecy (3:1). Opisano przypadki rodzinne i przypadki transseksualizmu wśród bliźniąt jednojajowych.

Charakter choroby jest niejasny. Hipotezy psychiatryczne na ogół nie są wspierane. Do pewnego stopnia wyjaśnieniem może być zależne od hormonów różnicowanie mózgu, które zachodzi równolegle z rozwojem narządów płciowych. Na przykład wykazano, że poziom hormonów płciowych i neuroprzekaźników w krytycznych okresach rozwoju dziecka jest powiązany z tożsamością płciową i orientacją psychospołeczną. Ponadto przyjmuje się, że warunkiem genetycznym transseksualizmu kobiet może być brak 21-hydroksylazy u matki lub płodu, spowodowany stresem prenatalnym, którego częstotliwość jest znacznie wyższa u pacjentek w porównaniu z populacją ogólną.

Przyczyny transseksualizmu można rozpatrywać z dwóch perspektyw.

Pierwsza pozycja- jest to naruszenie różnicowania płci psychicznej z powodu rozbieżności między różnicowaniem zewnętrznych narządów płciowych a różnicowaniem ośrodka płciowego mózgu (prowadząc pierwsze i pozostając w tyle za drugim zróżnicowaniem).

Druga pozycja- jest to naruszenie różnicowania płci biologicznej i powstawania późniejszych zachowań seksualnych w wyniku defektu receptorów hormonów płciowych lub ich nieprawidłowej ekspresji. Możliwe, że receptory te mogą znajdować się w strukturach mózgu niezbędnych do kształtowania się późniejszych zachowań seksualnych. Należy również zauważyć, że transseksualizm jest przeciwieństwem zespołu jąder.

feminizacji, w której pacjentki nigdy nie mają wątpliwości co do swojej przynależności do Płeć żeńska. Ponadto zespół ten należy odróżnić od zespołu transwestytyzmu jako problemu psychiatrycznego.

Klasyfikacje genetycznych zaburzeń rozrodu

Obecnie istnieje wiele klasyfikacji genetycznych zaburzeń rozrodu. Z reguły uwzględniają cechy zróżnicowania płci, polimorfizm genetyczny i kliniczny w zaburzeniach rozwoju płciowego, spektrum i częstość występowania zaburzeń genetycznych, chromosomalnych i hormonalnych oraz inne cechy. Rozważ jedną z najnowszych, najbardziej kompletnych klasyfikacji (Grumbach M. i in., 1998). Podkreśla następujące.

I. Zaburzenia różnicowania gonad.

Prawdziwa hermafrodytyzm.

Dysgenezja gonad w zespole Klinefeltera.

Zespół dysgenezji gonad i jego warianty (zespół Shereshevsky'ego-Turnera).

Kompletne i niepełne formy dysgenezy XX-dysgenezy i dysgenezji gonad XY. Jako przykład rozważmy dysgenezję gonad w kariotypie 46,XY.Jeżeli gen SRY determinuje różnicowanie gonad w jądra, to jego mutacje prowadzą do dysgenezji gonad w zarodkach XY. Są to osoby o kobiecym fenotypie, wysokim wzroście, męskiej budowie ciała i kariotypie. Mają żeńską lub podwójną budowę zewnętrznych narządów płciowych, brak rozwoju gruczołów sutkowych, pierwotny brak miesiączki, słaby wzrost włosów płciowych, niedorozwój macicy i jajowodów oraz same gonady, które są reprezentowane przez pasma tkanki łącznej położone wysoko w mała miednica. Często zespół ten nazywany jest czystą postacią dysgenezji gonad z kariotypem 46,XY.

II. Kobiecy fałszywy hermafrodytyzm.

Indukowany androgenami.

Wrodzona hipoplazja kory nadnerczy lub AHS. Jest to powszechna choroba autosomalna recesywna, która w 95% przypadków jest wynikiem niedoboru enzymu 21-hydroksylazy (cytochrom P45 C21). Dzieli się na formę „klasyczną” (częstotliwość w populacji 1:5000-10000 noworodków) i postać „nieklasyczną” (częstotliwość 1:27-333) w zależności od manifestacji klinicznej. Gen 21-hydroksylazy

(CYP21B) jest mapowany na krótkie ramię chromosomu 6 (6p21.3). W tym locus wyizolowano dwa tandemowo zlokalizowane geny - funkcjonalnie aktywny gen CYP21B i pseudogen CYP21A, nieaktywny z powodu delecji w eksonie 3 lub insercji przesunięcia ramki w eksonie 7 lub nonsensownej mutacji w eksonie 8. Obecność pseudogenu prowadzi do upośledzenia parowania chromosomów w mejozie i w konsekwencji do konwersji genu (przeniesienia fragmentu genu aktywnego do pseudogenu) lub delecji części genu sensownego, co zaburza funkcję genu aktywnego. Konwersja genów odpowiada za 80% mutacji, a delecje za 20% mutacji.

Niedobór aromatazy lub mutacja genu CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), zlokalizowane są w segmencie 15q21.1.

Przyjmowanie przez matkę androgenów i syntetycznych progestagenów.

Nieindukowane androgenami, wywołane czynnikami teratogennymi i związane z wadami rozwojowymi jelit i dróg moczowych.

III. Męska fałszywa hermafrodytyzm.

1. Niewrażliwość tkanki jąder na hCG i LH (ageneza i hipoplazja komórek).

2. wady wrodzone biosynteza testosteronu.

2.1. Wady enzymów wpływające na biosyntezę kortykosteroidów i testosteronu (opcje wrodzony przerost kora nadnerczy):

■ wada STAR (lipoidalna postać wrodzonego przerostu nadnerczy);

■ niedobór 3 beta-HSD (dehydrogenaza 3 betahydrokortykoidowa);

■ Niedobór genu CYP 17 (gen cytochromu P450C176) lub 17alfa-hydroksylazy-17,20-liazy.

2.2. Defekty enzymatyczne, które przede wszystkim zaburzają biosyntezę testosteronu w jądrach:

■ niedobór CYP 17 (gen cytochromu P450C176);

■ niedobór dehydrogenazy 17 beta-hydrosteroidów typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Wady wrażliwości tkanek docelowych na androgeny.

■ 2.3.1. Niewrażliwość (odporność) na androgeny:

zespół całkowitej feminizacji jąder (zespół

Morrisa);

zespół niepełnej feminizacji jąder (choroba Reifensteina);

niewrażliwość na androgeny fenotypowo normalni mężczyźni.

■ 2.3.2. Wady metabolizmu testosteronu tkanki obwodowe- niedobór 5 gamma reduktazy (SRD5A2) lub pseudopochwowe spodziectwo kroczowo-mosznowe.

■ 2.3.3. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski:

niekompletna dysgenezja XY gonad (mutacja genu WT1) lub zespół Fraziera;

Mozaicyzm X/XY i anomalie strukturalne (Xp+, 9p-,

mutacja zmiany sensu genu WT1 lub zespół Denisa-Drasha; delecja genu WT1 lub zespołu WAGR; mutacja genu SOX9 lub dysplazja kampomeliczna; mutacja genu SF1;

Feminizacja jąder sprzężona z chromosomem X lub zespół Morrisa.

■ 2.3.4. Wady syntezy, sekrecji i odpowiedzi na hormon anty-Mullerowski - zespół utrzymywania się przewodu Müllera

■ 2.3.5. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski wywołany matczynymi progestagenami i estrogenami.

■ 2.3.6. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski spowodowany ekspozycją na chemiczne czynniki środowiskowe.

IV. Niesklasyfikowane formy anomalii rozwoju płciowego u mężczyzn: spodziectwo, podwójny rozwój genitaliów u XY-mężczyzn z mCD.

GENETYCZNE PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI

Genetycznymi przyczynami niepłodności są: mutacje synaptyczne i desynaptyczne, nieprawidłowa synteza i montaż składników SC (patrz płeć gametyczna powyżej).

Pewną rolę odgrywa nieprawidłowa kondensacja homologów chromosomowych, prowadząca do maskowania i zanikania punktów inicjacji koniugacji, a w konsekwencji błędów mejozy występujących w dowolnej z jej faz i etapów. Niewielka część zaburzeń spowodowana jest wadami synaptycznymi w profazie pierwszego podziału w

w postaci mutacji asynaptycznych, które hamują spermatogenezę aż do stadium pachytenu w profazie I, co prowadzi do nadmiaru liczby komórek w leptoten i zygoten, brak pęcherzyka narządów płciowych w pachyten determinuje obecność nie- sprzężony segment dwuwartościowy i niekompletnie uformowany kompleks synaptonemalny.

Częstsze są mutacje desynaptyczne, które blokują gametogenezę do stadium I metafazy, powodując defekty SC, w tym jego fragmentację, całkowity brak lub nieregularność oraz asymetrię koniugacji chromosomów.

Jednocześnie można zaobserwować częściowo synaptowane kompleksy bi- i multisynaptonomalne, ich powiązania z płciowymi biwalentnymi XY, nie przesuwające się na obrzeże jądra, ale „zakotwiczające się” w jego centralnej części. W takich jądrach nie powstają ciała płciowe, a komórki z tymi jądrami są wybierane na etapie pachytenu - jest to tzw. faulujące aresztowanie.

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespoły Klinefeltera (kariotypy: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidia; inwersje płciowe (46,XX i 45,X - mężczyźni); mutacje strukturalne chromosomu Y (delecje, inwersje, chromosomy pierścieniowe, izochromosomy).

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i Robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowe duplikacje lub delecje.

4. Heteromorfizmy chromosomowe: inwersja chromosomu 9 lub Ph (9); rodzinna inwersja chromosomu Y; zwiększona heterochromatyna chromosomu Y (Ygh+); zwiększona lub zmniejszona pericentromeryczna konstytutywna heterochromatyna; powiększone lub zduplikowane satelity akrocentrycznych chromosomów.

5. Aberracje chromosomowe w plemnikach: ciężka pierwotna jąderopatia (konsekwencje) radioterapia lub chemioterapia).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

7. Mutacje genów sprzężonych z chromosomem X: zespół niewrażliwości na androgeny; Zespoły Kalmana i Kennedy'ego. Weźmy pod uwagę zespół Kalmana – wrodzone (często rodzinne) zaburzenie wydzielania gonadotropin u obu płci. Zespół jest spowodowany wadą podwzgórza, objawiającą się niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji gonadotropin przez przysadkę i rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Towarzyszy mu defekt nerwów węchowych i objawia się anosmią lub hiposmią. U chorych mężczyzn obserwuje się eunuchoidyzm (jądra pozostają na poziomie dojrzewania pod względem wielkości i konsystencji), brak widzenia barw, wrodzona głuchota, rozszczep wargi i podniebienia, wnętrostwo i patologia kości ze skróceniem IV kości śródręcza. Czasami występuje ginekomastia. Badanie histologiczne ujawnia niedojrzałe kanaliki nasienne wyścielone komórkami Sertoliego, spermatogonią lub pierwotnymi spermatocytami. Komórki Leydiga są nieobecne, zamiast tego prekursory mezenchymalne rozwijają się w komórki Leydiga po podaniu gonadotropin. Postać zespołu Kalmana sprzężona z chromosomem X jest spowodowana mutacją w genie KAL1 kodującym anosminę. Białko to odgrywa kluczową rolę w migracji komórek wydzielających i wzroście nerwów węchowych do podwzgórza. Opisano również autosomalne dominujące i autosomalne recesywne dziedziczenie tej choroby.

8. Zespoły genetyczne, w których głównym objawem jest niepłodność: mutacje w genie mukowiscydozy, którym towarzyszy brak nasieniowodów; zespoły CBAVD i CUAVD; mutacje w genach kodujących podjednostkę beta LH i FSH; mutacje w genach kodujących receptory dla LH i FSH.

9. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza itp.); niedobór aktywności reduktazy; niedokrwistość Fanconiego, hemochromatoza, betatalasemia, dystrofia miotoniczna, ataksja móżdżkowa z hipogonadyzmem hipogonadotropowym; Zespoły Bardeta-Biedla, Noonana, Pradera-Williego i Prune-Belli.

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Shereshevsky'ego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Dysgenezja gonad z linią komórkową niosącą chromosom Y: mieszana dysgenezja gonad (45,X/46,XY); dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera); dysgenezja gonad z prawdziwym hermafrodytyzmem z linią komórkową niosącą chromosom Y lub mającą translokacje między chromosomem X a autosomami; dysgenezja gonad w zespole triplo-X (47,XXX), w tym formy mozaikowe.

3. Zespoły autosomalne wywołane przez inwersje lub translokacje wzajemne i Robertsonowskie.

4. Aberracje chromosomowe w oocytach kobiet powyżej 35 roku życia, a także w oocytach kobiet z prawidłowym kariotypem, w których 20% lub więcej oocytów może mieć nieprawidłowości chromosomalne.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: pełna forma feminizacja jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

6. Zespoły genetyczne, w których objawem wiodącym jest niepłodność: mutacje w genach kodujących podjednostkę FSH, receptory LH i FSH oraz receptor GnRH; Zespoły BPES (blepharophimosis, ptoza, epicanthus), Denis-Drash i Frazier.

7. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności aromatycznej; niedobór enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza, 17-beta-hydroksylaza); talasemia beta, galaktozemia, hemochromatoza, dystrofia miotoniczna, mukowiscydoza, mukopolisacharydozy; mutacje w genie DAX1; Zespół Pradera-Williego.

Klasyfikacja ta nie uwzględnia jednak szeregu chorób dziedzicznych związanych z niepłodnością męską i żeńską. W szczególności nie obejmowała niejednorodnej grupy chorób, które łączy wspólna nazwa „autosomalny recesywny zespół Kartagenera”, czyli zespół unieruchomienia rzęsek komórek nabłonka rzęskowego górnych dróg oddechowych, wici plemników, włókienek kosmki jajowodów. Na przykład do tej pory zidentyfikowano ponad 20 genów, które kontrolują powstawanie wici plemników, w tym szereg mutacji genów

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Zespół ten charakteryzuje się rozstrzeniem oskrzeli, zapaleniem zatok, całkowitym lub częściowym odwróceniem narządów wewnętrznych, wadami rozwojowymi kości klatki piersiowej, wrodzoną wadą serca, niewydolnością wielogruczołową, infantylizmem płuc i serca. Mężczyźni i kobiety z tym zespołem są często, ale nie zawsze, bezpłodni, ponieważ ich niepłodność zależy od stopnia uszkodzenia motoryki wici plemników lub włókienek kosmków jajowodów. Ponadto pacjenci mają wtórnie rozwiniętą anosmię, umiarkowaną utratę słuchu i polipy nosa.

WNIOSEK

Jako integralna część ogólnego programu rozwoju genetycznego, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem wieloelementowym, który jest niezwykle wrażliwy na działanie szeroki zasięg czynniki mutagenne i teratogenne, które powodują rozwój chorób dziedzicznych i wrodzonych, zaburzeń rozrodu i niepłodności. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźną demonstracją wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno normalnych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi systemami regulacyjnymi i ochronnymi organizmu.

Charakteryzuje się wieloma cechami.

Sieć genów zaangażowana w ontogenezę ludzkiego układu rozrodczego obejmuje: kobiece ciało- 1700 + 39 genów, w męskim ciele - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie jest 20 tys. genów).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w ramach tej sieci genów jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

Zidentyfikowano liczne chromosomowe zaburzenia różnicowania płci związane z brakiem rozłączenia chromosomów w anafazie mitozy i profazy mejozy, anomaliami liczbowymi i strukturalnymi gonosomów i autosomów (lub ich wariantów mozaikowych).

Zidentyfikowano zaburzenia w rozwoju płci somatycznej związane z defektami tworzenia receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych oraz rozwojem fenotypu żeńskiego z męskim kariotypem - całkowity zespół feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i Robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowe duplikacje lub delecje.

5. Aberracje chromosomowe w plemnikach: ciężka pierwotna jąderopatia (konsekwencje radioterapii lub chemioterapii).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Shereshevsky'ego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Zespoły autosomalne wywołane przez inwersje lub translokacje wzajemne i Robertsonowskie.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: pełna forma feminizacji jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

WNIOSEK

Jako integralna część ogólnego genetycznego programu rozwoju, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem wieloelementowym, który jest niezwykle wrażliwy na działanie szerokiej gamy czynników mutagennych i teratogennych powodujących rozwój dziedzicznych i dziedzicznych choroby wrodzone, zaburzenia rozrodu i niepłodność. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźną demonstracją wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno normalnych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi systemami regulacyjnymi i ochronnymi organizmu.

Charakteryzuje się wieloma cechami.

W sieci genów biorących udział w ontogenezie układu rozrodczego człowieka znajduje się: w ciele kobiety - 1700 + 39 genów, w ciele mężczyzny - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie jest 20 tys. genów).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w ramach tej sieci genów jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

Zidentyfikowano genetyczne przyczyny niepłodności i opublikowano ich najpełniejszą klasyfikację.

Tym samym w ostatnich latach zaszły istotne zmiany w badaniach nad ontogenezą układu rozrodczego człowieka i osiągnięto sukces, którego wdrożenie z pewnością poprawi metody leczenia i profilaktyki zaburzeń rozrodu, a także u mężczyzn i kobiet. bezpłodność.

Kompleksowe badanie, które pozwala określić główne genetyczne przyczyny niepłodności męskiej oraz dobrać odpowiednią taktykę postępowania z pacjentem.

W badaniu uwzględniono najczęstsze genetyczne przyczyny niepłodności męskiej: wykrycie delecji w regionie locus AZF wpływających na spermatogenezę, określenie liczby powtórzeń CAG w genie AR związane ze zmianami wrażliwości na androgeny i poszukiwaniem mutacji w genie CFTR, odpowiedzialny za rozwój choroby, której objawem klinicznym jest azoospermia obturacyjna.

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Nabłonek policzkowy (policzkowy), krew żylna.

Jak odpowiednio przygotować się do badań?

Nie jest wymagane żadne przygotowanie.

Ogólne informacje o badaniu

Niepłodność męska (MB) jest poważnym stanem patologicznym, wymagającym kompleksowej, kompleksowej diagnostyki, pilnej korekty, aw niektórych przypadkach profilaktyki.

Niepłodność dotyka 15-20% par wiek reprodukcyjny. W połowie przypadków jest to związane z „ czynnik męski”, objawiające się odchyleniami parametrów ejakulatu.

Trudność w diagnozowaniu MB jest w dużych ilościach przyczyny tego. Należą do nich nieprawidłowości układu moczowo-płciowego, nowotwory, infekcje dróg moczowych, zaburzenia endokrynologiczne, czynniki immunologiczne, mutacje genetyczne i inne W przeciwieństwie do powyższych przyczyn, genetyczne nie zawsze mają objawy kliniczne, ale są niezwykle ważne w diagnostyce MB u pacjenta.

Ważne jest, aby zrozumieć, że diagnoza „MB” i jej formy mogą postawić tylko lekarz specjalista na podstawie danych anamnestycznych, danych z badań, wyników badań instrumentalnych i laboratoryjnych. Powodem wizyty u lekarza mogą być następujące powody:

niemożność poczęcia dziecka w ciągu roku, pod warunkiem, że partner nie ma oznak niepłodności żeńskiej;
naruszenia funkcji erekcji i wytrysku;
współistniejące choroby okolicy moczowo-płciowej (zapalne, nowotworowe, autoimmunologiczne, wrodzone itp.);
przyjmowanie leków hormonalnych i cytostatycznych;
dyskomfort w okolicy moczowo-płciowej.

Częstymi przyczynami niepłodności męskiej są naruszenia struktury i ilości plemników, wpływające na ich ruchliwość i zdolność do zapłodnienia.

Główne genetyczne przyczyny rozwoju MB to:

1) delecje (usunięcie fragmentów genetycznych) locus AZF;

2) polimorfizm (zwiększone powtórzenia fragmentu genetycznego – CAG) genu AR;

3)m mutacje (naruszenie sekwencji) genu CFTR .

Obecnie markery te stanowią integralną część standardowych kryteriów kompleksowego rozpoznania genetycznych przejawów MB, występujących w grupie pacjentów w 10-15% przypadków.

Delecje locus AZF i genu SRY

Ważną rolę w rozwoju patologii, takich jak oligozoospermia i azoospermia, odgrywają odchylenia w określonym regionie chromosomu Y - AZF- locus (czynnik azoospermii). Zawarte w jego określić prawidłowy przebieg spermatogenezy i z naruszeniem struktury genetycznej AZF-tworzenie locus męskich komórek rozrodczych może być poważnie zakłócone.

AZF- locus znajduje się na długim ramieniu chromosomu Y (q11). Geny znajdujące się w tym locus odgrywają ważną rolę w procesie spermatogenezy.

Mikrodelecja chromosomu Y to utrata pewnych obszarów, występuje średnio w 10-15% przypadków azoospermii i 5-10% przypadków ciężkiej oligozoospermii i powoduje upośledzenie spermatogenezy i niepłodność u mężczyzn.

Locus AZF podzielony na 3 sekcje: AZFa, AZFb oraz AZF c. W każdym z nich zidentyfikowano geny zaangażowane w kontrolę spermatogenezy. Skreślenia w locus AZF mogą być kompletny, tj. całkowite usunięcie jednego z AZF-regiony lub więcej, oraz częściowy kiedy nie przejmą całkowicie żadnego z jego trzech regionów.

W pełni AZF-delecje, istnieje dość wyraźna zależność stopnia upośledzonej spermatogenezy od wielkości i lokalizacji delecji, co może mieć znaczenie prognostyczne w uzyskiwaniu plemników odpowiednich do programów zapłodnienia in vitro.

Brak całego locus AZF, a także usunięcia, które całkowicie przechwytują regiony AZFa i/lub AZFb wskazują na niemożność uzyskania plemników.
Prawie wszyscy pacjenci z delecjami AZFb lub AZFb+c zwróć uwagę na azoospermię spowodowaną ciężkimi zaburzeniami spermatogenezy (zespół „tylko komórki Sertoliego”).
Z całkowitym usunięciem regionu AZFc objawy wahają się od azoospermii do oligozoospermii. Średnio 50-70% pacjentów z delecją, która całkowicie wychwytuje AZF w regionie c możliwe jest uzyskanie plemników nadających się do sztucznego unasienniania.
Z częściowym AZF w c-delecjach objawy wahają się od azoospermii do normozoospermii.

Badania państwowe AZF- umiejscowienie chromosomu Y u pacjentów z azoospermią i ciężką oligozoospermią pozwala ustalić genetyczną przyczynę zaburzeń spermatogenezy, przeprowadzić diagnostykę różnicową niepłodności u mężczyzn i dostosować leczenie, sprawdzić możliwość uzyskania plemników podczas biopsji jąder oraz możliwość uzyskanie plemników do ICSI (intracytoplasmic sperm injection).

Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku pomyślnego wykorzystania technologii wspomaganego rozrodu, usunięcie chromosomu Y jest przekazywane przez linię męską. To pokazuje potrzebę obserwacja ambulatoryjna dla chłopców urodzonych po ICSI dla ojców z mikrodelecjami w chromosomie Y, w celu oceny ich stanu płodności.

Wskazania przesiewowe AZF-delecje są oparte na liczbie plemników i obejmują azoospermię i ciężką oligozoospermię (

Gen jest szczególnie ważny w genetycznej kontroli rozwoju typu męskiego. SRY(Region Y determinujący płeć). To właśnie w nim stwierdzono największą liczbę mutacji związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci. Jeśli nie ma części chromosomu zawierającej gen SRY, fenotypem będzie kobieta z kariotypem męskim 46XY.

To badanie genetyczne obejmuje analizę AZF-locus chromosomów - 13 klinicznie istotnych delecji: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242 oraz określenie delecji genu SRY.

Gen receptora androgenowego AR

Kolejnym czynnikiem decydującym o niepłodności męskiej jest naruszenie hormonalnej regulacji spermatogenezy, w której kluczową rolę odgrywają męskie hormony płciowe androgeny. Oddziałują ze specyficznymi receptorami androgenowymi, warunkując rozwój męskich cech płciowych i aktywując spermatogenezę. Receptory znajdują się w komórkach jąder, prostacie, skórze, komórkach układu nerwowego i innych tkankach. Gen receptora androgenowego charakteryzuje się obecnością sekwencji powtórzeń CAG (cytozyna-adenina-guanina), których liczba może się znacznie różnić (od 8 do 25). Trójka CAG koduje aminokwas glutaminę, a gdy zmienia się liczba powtórzeń nukleotydów CAG, odpowiednio zmienia się ilość aminokwasu glutaminy w białku. Liczba powtórzeń w genie AR zależy od wrażliwości receptora na , a zależność jest odwrotnie proporcjonalna: im więcej powtórzeń, tym mniej czuły receptor. Wzrost liczby powtórzeń CAG w receptorach zmniejsza ich aktywność, stają się one mniej wrażliwe na testosteron, co może prowadzić do upośledzenia spermatogenezy oraz wzrasta ryzyko rozwoju oligozoospermii i azoospermii. Istnieją również dowody, że przy zmniejszonej liczbie powtórzeń CAG (odnotowuje się AR nadwrażliwość do androgenów i zwiększa ryzyko u mężczyzn. Wzrost liczby powtórzeń CAG do 38-62 prowadzi do spinobulbar zanik mięśni, typ Kennedy'ego.

Wynik badania umożliwia ocenę aktywności spermatogenezy i, w razie potrzeby, podjęcie odpowiednich działań w celu skompensowania patologii.

Niepłodność męska w mukowiscydozie

hormon luteinizujący (LH)

Hormon folikulotropowy (FSH)

Wspólny antygen specyficzny dla prostaty (powszechny PSA)

Badanie kariotypu

Ważne notatki

Przez całe życie te markery genetyczne się nie zmieniają, badanie przeprowadza się raz.

Literatura

Naina Kumar i Amit Kant Singh Trendy niepłodności czynnika męskiego, ważnej przyczyny niepłodności: przegląd literatury J Hum Reprod Sci. 2015 październik-grudzień; 8(4): 191-196.

KATEGORIE

USG klatki piersiowej

POPULARNE ARTYKUŁY

	Negacja nie z czasownikami (w formie osobowej, w bezokoliczniku, w formie rzeczownika odsłownego) jest napisana osobno: nie bierz, nie była, nie wiedząc, powoli
	Prezentacja, opis głównych cech filozofii renesansu
	Styl fikcyjny
	Dzieci ziemi Prezentacja jesteśmy dziećmi ziemi dla ogrodu
	Prezentacja na temat barier w komunikacji, pracę wykonali studenci, bez komunikacji zamykamy się w sobie.

2022 „kingad.ru” - badanie ultrasonograficzne narządów ludzkich