Járványtan

PNG - ultra ritka betegség. Az incidencia 1,3 eset/1 millió ember évente, a prevalencia pedig 15,9 eset/1 millió fő (Preis és Lowry, 2014).

Háttér

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriát (PNH) először önálló életveszélyes állapotként írták le 1882-ben. A PNH klinikai megnyilvánulása - az éjszakai hemoglobinuria - orvosok több generációjának érdeklődését keltette fel, és végül egy alternatív útvonal felfedezéséhez vezetett a a komplementrendszer, a komplementrendszert szabályozó fehérjék azonosítása és a betegség genetikai alapjainak megalapozása (Parker, 2008). A PNH-t hagyományosan súlyos, rossz prognózisú patológiának tekintik, de a C5 komponens elleni antitest, az ekulizumab 2007-es jóváhagyása a betegség kezelésére komolyan megváltoztatta a PNH természetes lefolyását.

Kórélettan

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) a hematopoietikus rendszer nem daganatos betegsége a GPI-AP hiánya vagy hiánya miatt a vérképző őssejtben (HSC), amelyet hemolitikus anémia, csontvelő-elégtelenség, trombózis és rossz életminőség kísér. (Scherezenmeier et al., 2014). A betegség etiológiája a PIG-A gén szerzett diszfunkcionális mutációiból és az ezt követő GPI-AP sejtfelszínhez való kapcsolódásából áll.

Vérsejtek részleges ill teljes hiánya A GPI-AP-k komplement által közvetített sejtlízisnek vannak kitéve. A fő klinikai megnyilvánulások közé tartozik hasi fájdalom, vérszegénység, csontvelő-elégtelenség, fájdalom in mellkas, CKD, dysphagia, epizodikus hemoglobinuria (hemosidenuria), merevedési zavar, fáradtság, pulmonális hipertónia és trombózis. A PNH-t a PIG-A gén szerzett mutációi okozzák.

PNH-ban szenvedő betegeknél a hematopoietikus őssejteket (HSC) a glikozil-foszfatidil-inozitol-asszociált fehérjék (GPI-AP) hiánya jellemzi, mint például a CD55 és CD59, amelyek kulcsszerepet játszanak a komplement kaszkád szabályozásában a mechanizmusok megvalósítása során. veleszületett immunitás(Hill et al., 2007). A GPI-AP-hiányos HSC-k klonális expanziója olyan vérsejtek (eritrociták, leukociták és vérlemezkék) képződését eredményezi, amelyek szintén GPI-AG-hiányosak, és ezért érzékenyek a komplement által közvetített hemolízisre.

A komplement kaszkád a veleszületett immunitás elengedhetetlen része. Szükséges a mikrobiális invázió elleni védekezéshez, valamint az eliminációhoz immunkomplexekés a sérült sejteket. A komplement kaszkád egymást követő reakciók láncolatából áll, amelyek végső soron a sejtpusztuláshoz vezetnek opszonizáció és fagocitózis révén, vagy egy membrán támadó komplexum (MAC) képződésén keresztül (Ross et. al., 2004).

A MAC pórusokat képez sejt membrán, elpusztítja a lipid kettős réteget, ami végső soron sejtlízishez vezet. A mai napig mintegy 30 különböző komplement komponens és a komplement kaszkád szabályozója ismert. Ezeket a sejtek szintetizálják és választják ki különféle endokrin és gyulladásos jelekre, beleértve a citokineket és a hormonokat. A komplement szelektíven célozza meg az idegen kórokozókat és a sérült sejteket klasszikus, lektin és alternatív útvonalaktiváció révén (Noris és Remuzzi, 2013). Normál fiziológiás körülmények között a komplement kaszkád aktiválását egy sor szérum- és membránfehérje szigorúan szabályozza, amelyek megakadályozzák a gazdaszövetek károsodását (Noris és Remuzzi, 2013). Ezek a szabályozó mechanizmusok közé tartozik a CD55 (hasítást fokozó faktor), a CD59 (a reaktív lízis membrán inhibitora), a kofaktor által közvetített hasítás, a C1 komplex dezaktiválása és a MAC downregulációja. A CD55 szabályozza a komplement kaszkád kezdeti szakaszát a C3 konvertáz destabilizálásával és a C3bBb és C4bC2a komplexek lebomlásának felgyorsításával; a membrán kofaktor protein (MCP) kötődik a C3b-hez, és kofaktorként szolgál az I. komplement faktorhoz (CFI), amely hasítja és inaktiválja a C3b-t (vagy C4b-t); A C1 inhibitor (C1I) a C1r-hez és C1s-hez kötődik, hogy inaktiválja a C1 enzimkomplexet; A CD59 gátolja a MAC képződést azáltal, hogy megakadályozza, hogy a C9 kötődjön a C5b-hez, C6-hoz, C7-hez és C8-hoz (Richard et. al., 2010; Noris és Remuzzi, 2013).

PNG klón

A PNH klón méretét a GPI-AP részleges vagy teljes hiányát mutató PNH granulociták száma határozza meg. perifériás vér rendkívül érzékeny áramlási citometria segítségével. Fontos, hogy a PNH-ban szenvedő betegek perifériás vére normál és hibás sejtek kombinációja, és a GPI-AP részleges vagy teljes hiányával járó PNH-klón mérete nagymértékben változik különböző betegek(Parker, 2011).

APG besorolás

A PNH három dinamikus és egymást átfedő kategóriába sorolható: klasszikus PNH, más csontvelő-elégtelenség szindrómákkal összefüggő PNH és szubklinikai PNH. A klasszikus PNH-t a PNH eritrociták krónikus hemolízise jellemzi időszakos exacerbáció komplement túlérzékenység miatt (Weitz, 2010). Ebben az esetben a leukociták és a vérlemezkék is érintettek. A más hematopoietikus rendszerekhez kapcsolódó PNH intravaszkuláris hemolízis jelenlétére utal, egyidejű vagy korábbi csontvelő-patológiával, beleértve az aplasztikus anémiát (AA), a myelodysplasiás szindrómát (MDS) vagy a csontvelő vérképzésének egyéb rendellenességeit (Parker et. al., 2005). A szubklinikai PN-ben szenvedő betegeknél nem mutatkoznak hemolízis laboratóriumi jelei, de kis számú, GPI-AP részleges vagy teljes hiányú vérsejt kimutatható rendkívül érzékeny áramlási citometriával (Richard et. al., 2010). Egyes betegeknél a PNH-klón a perifériás vérsejtek akár 90%-át is magában foglalhatja, míg másokban a vérsejtek kevesebb mint 10%-ára jellemző a GPI-AP részleges vagy teljes hiánya. Ez a klónméretbeli különbség klinikailag nem szignifikáns, mivel a kisebb klónméretű betegeknél is kialakulhat trombózis, és nincs bizonyíték arra, hogy összefüggés lenne a PNH-klón mérete és a trombózis valószínűsége között (Lee, 2013).

Diagnosztika

Korai diagnózisés a csoportban lévő betegek azonosítása nagy kockázat pozitívan befolyásolhatja a betegség kimenetelét (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). A magas kockázatú betegek közé tartoznak a citopéniában szenvedők ismeretlen eredetű, aplasztikus anémia, myelodysplasiás szindróma, ismeretlen eredetű trombózis, hemolitikus vérszegénység negatív Coombs-teszttel, valamint hemoglobinuriás betegek (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee és mtsai, 2013).

áramlási citometria

Az áramlási citometria elengedhetetlen a PNH diagnózisához, mivel ez a módszer lehetővé teszi a GPI-vel rokon fehérjékben hiányos sejtek pontos azonosítását. Az indikátorok minimális listája, amelyek értékelése szükséges a PNH diagnózisának felállításához és a betegség formájának meghatározásához a meglévő osztályozáson belül: klasszikus PNH, PN más csontvelő-szindrómákkal kombinálva, szubklinikai PNH.

A PNG űrlapok osztályozása

Klasszikus PNG: a betegek vérének elemzésében a hemolízis klinikai és laboratóriumi jelei (retikulocitózis, megnövekedett teljesítmény szérum laktát-hidrogenáz és bilirubin, alacsony szint szérum haptoglobin). Ebben a betegcsoportban nincs más csontvelő-diszfunkció (Parker et. al., 2005).

A PNH a csontvelő-károsodás egyéb tüneteivel kombinálva: a betegek vérének elemzése során a hemolízis klinikai és laboratóriumi jeleit észlelik. Ezenkívül az ilyen betegeknél már van bizonyos csontvelő-rendellenesség, vagy az anamnézisben szerepel.

A PNH szubklinikai formája: A PNH-betegek sem klinikai, sem laboratóriumi bizonyítékot nem mutatnak hemolízisre, bár a GPI-hez kapcsolódó fehérjékben hiányos sejtpopulációk nagyon érzékeny áramlási citometriával kimutathatók. A szubklinikai PNH gyakran társul aplasztikus anémiával és MDS-refrakter anémiával (Parker et. al., 2005).

A PNH klinikai megnyilvánulásai

A PNH fő klinikai megnyilvánulásai közé tartozik a hasi fájdalom, vérszegénység, csontvelő-elégtelenség, krónikus vesebetegség (CKD), dysphagia, fáradtság, intravascularis hemolízis, pulmonális hipertónia és trombózis. Ezenkívül a PNH-ban szenvedő betegek érzékenyek lehetnek a különféle fertőzések. Különösen fontos, hogy a PNH krónikus betegség, és hemoglobinuria bármikor előfordulhat, de nem feltétlenül minden betegnél.

Klinikai következmények

A PNH természetes lefolyása megjósolhatatlan a betegség populációban való alacsony prevalenciája és a klinikai megnyilvánulások változatossága miatt. Míg egyes PNH-ban szenvedő betegek várható élettartama több évtized, mások súlyos, életveszélyes szövődmények. NÁL NÉL mostanában Az ekulizumab monoklonális antitestterápia drámaian megváltozott természetes áramlás A PNH lehetővé teszi a betegség tüneteinek súlyosságának csökkentését, a szövődmények kialakulásának megelőzését és a betegek életminőségének jelentős javítását. Az ekulizumab monoklonális antitesttel végzett kezelés eredményeként a PNH-ban szenvedő betegek várható élettartama elérte a populáció egészére jellemző mutatókat.

A komorbiditás és következményei

A PNH-ban szenvedő betegek komorbid állapotai közé tartozik a vérszegénység, a csontvelő-elégtelenség, a pulmonális hipertónia, a károsodott vesefunkció és a trombózis. Hangsúlyozni kell, hogy a PNH negatívan befolyásolhatja a beteg életminőségét, függetlenül a PNH klón méretétől. Még kis méretű PNH klón esetén is egyes betegek hasi fájdalmat, dysphagiát, fáradtságot, merevedési zavarokat és rosszabbodást tapasztalnak. fizikai állapot(Rachidi et al., 2010).

Anémia

Minden PNH-ban szenvedő betegnek van bizonyos fokú vérszegénysége. Egyes esetekben a vérszegénység súlyos lehet, és helyettesítő vérátömlesztést igényel, de előfordulhat kompenzált formában is (Risitano, 2013). A PNH-ban szenvedő betegek vérszegénységének fő okai az intravascularis hemolízis és az elégtelen eritropoézis. Befolyásolják a betegség klinikai megnyilvánulásait és progresszióját (Luzatto és Gianfaldoni, 2006). A PNH-betegek vérszegénységének kialakulásához hozzájáruló egyéb tényezők a vashiány és folsav(Luzatto és Gianfaldoni, 2006).

Hemolitikus anémia

A krónikus intravaszkuláris hemolízis a vörösvértestek túlzott pusztulásához, azaz hemolitikus anémia kialakulásához vezet. A hemolízis súlyossága a komplement hatására érzékeny PNH-sejtek százalékos arányától függ. Az eritrociták három típusát írták le: PNH eritrociták III típusú GPI-asszociált fehérjék teljes hiányával és 17-60 napos élettartammal, II-es típusú PNH-eritrociták GPI-asszociált fehérjék részleges hiányával és 45 napos élettartammal, I-es típusú PNH-eritrociták GPI-asszociált fehérjék hiánya nélkül és normál élettartama 45 nap, ami 120 nap (Richard et. al., 2010).

aplasztikus anémia

Az aplasztikus anémia (AA) a csontvelő károsodásán alapul, amely abban nyilvánul meg, hogy nem képes perifériás vérsejteket termelni. Az AA és a PNG szorosan összefügg. A PNH gyakran az AA hátterében fordul elő, és a vérben több mint 50% AA-val, kicsi PNG klónok(Pu et al., 2011). Az AA általában a szervezet autoimmun agressziójának eredménye, amely a vérképző őssejt (HSC) és a progenitor sejtek ellen irányul.

Csontvelő-elégtelenség

A csontvelő elégtelensége a hematopoiesis folyamatának megsértésének következménye. PNH-ban szenvedő betegeknél a csontvelő-működési zavar mértéke a közepestől a súlyosig terjedhet. Patogenetikai mechanizmusok csontvelő-elégtelenség kialakulása PNH-ban a HSC-k immun-mediált károsodására és végső soron pancytopeniára utal (Young és Maciejewski, 2000; Young és mtsai, 2006).

merevedési zavar

A fejlődéshez merevedési zavar PNH-ban a következők befolyásolják: a nitrogén-monoxid-koncentráció csökkenése, hemolízis rohamok és a PG-klón mérete. Fennmaradhat még a hemolízis rohamokon kívül is, és sok esetben krónikus okokká válik (Rother et al., 2005).

Pulmonális hipertónia

Pulmonális hipertónia - gyakori szövődmény hemolitikus anémia. A túlzott mennyiségű hemoglobin felszabadulása az elpusztult vörösvértestekből a plazmakoncentráció növekedéséhez és a nitrogén-monoxid (NO) tartalékok kimerüléséhez vezet. Ennek eredménye az endothel diszfunkciója, görcs izmos izomzatés a perifériás erek fokozott tónusa. Mindezek a tényezők a hemolízissel összefüggő kialakulásához vezetnek pulmonális hipertónia(Hill et al., 2012).

Károsodott veseműködés

A PNH-ban a vesekárosodás súlyossága az akuttól a reverzibilistől a krónikusig terjedhet (Nair et al., 2008). Krónikus intravaszkuláris hemolízis esetén a haptoglobin nem képes az összes szabad hemoglobint megkötni és a makrofágokba szállítani ártalmatlanítás céljából. Súlyos hemolízis esetén (gyakran gasztroenteritisszel kombinálva), a májtubulusokban a hemoglobinkoncentráció elég magas lesz ahhoz, hogy károsodjon a vesefunkció és akut vesebetegségek alakuljanak ki. veseelégtelenség(Richidi et al., 2010). A PNH-ban a veseműködést befolyásoló egyéb tényezők közé tartoznak a mikroinfarktusok és az intersticiális fibrózis (Clark et al., 1981; Nair és mtsai, 2008).

Trombózis

A trombózis a PNH leggyakoribb megnyilvánulása és a betegek vezető haláloka. PNH-ban szenvedő betegeknél a trombózis leggyakrabban az intraabdominalis és agyi vénákban, a végtagok vénáiban, a bőrben, a tüdőben és az artériákban fordul elő (Hill et.al., 2013). Számos közvetett tényező járul hozzá a trombózis kialakulásához: kontrollálatlan komplementaktiváció, intravascularis hemolízis, leukociták és vérlemezkék lízise, ​​vérlemezke-aktiváció, károsodott fibrinolízis, érfal-gyulladás és endothel funkció (Risitano, 2013). Az antifoszfolipid antitestek által kiváltott komplementaktiváció és a neutrofil C5a receptorokon keresztüli szekvenciális jelátvitel, amely szöveti faktor felszabadulásához vezet, hozzájárulhat a további trombózis kialakulásához (Ritis és mtsai, 2006; Dragoni és mtsai, 2010).

Kit kell szűrni PNH miatt?

1. Hemoglobinuriás betegek

2. Coombs-negatív hemolitikus anémiában szenvedő betegek (a haladó szint LDH), különösen azzal egyidejű hiány mirigy

3. Atípusos trombózisban szenvedő betegek

4. Budd-Chiari szindróma

5. Egyéb intraabdominális helyek (például: mesenterialis vagy portális)

6. Agyi vénák

7. Bőrvénák

8. Aplasztikus anémiában szenvedő betegek

9. MDS betegek, refrakter anaemia

10. Nyomászavaros epizódokban vagy hasi fájdalomban szenvedő betegek, akiknél intravaszkuláris hemolízis jelei vannak

A PNH kezelése

A PNH egyetlen végleges kezelési lehetősége a csontvelő-transzplantáció, de inkább tartalék terápiának kell tekinteni azoknál a betegeknél, akiknél az ekulizumabra adott válasz nem optimális (Brodsky, 2014). A PNH fenntartó terápiája a korrekcióra irányul kísérő betegségekés szövődmények. Ez magában foglalja az antikoagulánsok, vas-kiegészítők, fiolsav, immunszuppresszánsok és vérátömlesztések használatát (Hill et al., 2012). A kortikoszteroidok csökkenthetik a hemolízist és a hemoglobinszint emelkedéséhez vezethetnek egyes PNH-ban szenvedő betegeknél, de a hosszú távú toxicitás és a korlátozott hatékonyság nem teszi lehetővé, hogy ezeket a gyógyszereket a kezelés fő módszerének tekintsék (Brodsky, 2014). A PNH diagnózisának felállításakor mérlegelni kell az ekulizumab-terápia lehetséges megkezdését. Az ekulizumab kiemelt terápiás stratégiaként történő alkalmazása drámai módon megváltoztatta a PNH természetes történetét. Így a legújabb kutatási adatok azt mutatják, hogy a háttérben a hosszú távú terápia ekulizumab esetén a betegek 3 éves túlélési aránya 97,6%, míg a teljes kezelés során jelentősen csökken LDH szint és a thromboticus szövődmények gyakorisága, javul a veseműködés, csökken a transzfúziós függőség (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736. ^ Ugrás ehhez: a b c d Brodsky, R.A. (2009). "Hogyan kezelem a paroxizmális éjszakai hemoglobinuriát". Blood 113(26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ↑ Ugrás ehhez: a b "A brit felügyelőkutya az Egyesült Államokat akarja biotech Alexion, hogy igazolja a gyógyszer költségeit”. Reuters. 2014. március 3. Letöltve: 2014. június 6. ^ Ugrás ide: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A. F.; Solà, I (2014. október 30.). "Ekulizumab paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegek kezelésére." A Cochrane rendszeres áttekintések adatbázisa 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Ugorj fel ^ Ham T.H. (1937). "Krónikus hemolitikus vérszegénység paroxizmális éjszakai hemoglobinuriával: a hemolízis mechanizmusának vizsgálata a sav-bázis egyensúlyhoz képest". N Engl. J. Med. 217(23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Ugrás felfelé ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (2005. április). "Az intravascularis hemolízis és az extracelluláris plazma hemoglobin klinikai következményei: az emberi betegség új mechanizmusa". JAMA 293(13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Ugrás felfelé ^ Parker, CJ (2002. április). "A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria történeti vonatkozásai: "a betegség meghatározása". British Journal of hematology 117(1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Ugrás felfelé ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Trombózis paroxizmális éjszakai hemoglobinuria esetén. Blood 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Ugrás fel ^ C terem, Richards S, Hillmen P (2003. november). "A warfarinnal végzett elsődleges profilaxis megakadályozza a trombózis kialakulását paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) esetén". Blood 102(10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Ugorj fel ^ Pu, JJ; Brodsky, R. A. (2011. június). "Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria a padtól az ágyig". Clinical and Translation Science 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Ugorj fel ^ Strübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (németül) 8: 1-3 és 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Ugrás felfelé ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). Új közreműködés az allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico (olaszul) 18: 241-254. Ugorj fel ^ Marchiafava E (1928). "Anémia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico (olaszul) 35: 105-117. Ugorj fel ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anaemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (olaszul) 13:148. Ugrás felfelé ^ Strübing-Marchiafava-Micheli szindróma itt: Ki nevezte el? Jump up ^ Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)". Klin Wochenschr (németül) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Linkek

Aplasztikus anémia és MDS Nemzetközi Alapítvány Nemzetközi PNH érdekcsoport PNH kutatási és támogatási alapítvány PNH szövetség (Egyesült Királyság)

RCHD (Kazah Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának Köztársasági Egészségfejlesztési Központja)
Változat: Klinikai protokollok MH RK - 2015

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematológia

Általános információ

Rövid leírás

Ajánlott
Szakértői Tanács
RSE a REM "Republikánus Központban
egészségfejlesztés"
Egészségügyi Minisztérium
és a társadalmi fejlődés
Kazah Köztársaság
2015. július 9-én kelt
6. protokoll

Osztályozás

Klinikai besorolás:

A PNH-nak 3 fő formája van.
1. Klasszikus forma intravaszkuláris hemolízis klinikai és laboratóriumi jelei jellemzik, a csontvelő-elégtelenséggel járó egyéb betegségek (aplasztikus anémia (AA), mielodiszpláziás szindróma (MDS), idiopátiás myelofibrosis) jelei nélkül.
2. AA-s betegeknél diagnosztizált PNH (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)és rendkívül ritkán myelofibrosissal (idiopátiás myelofibrosis/PNH), ha ezekben a betegségekben intravaszkuláris hemolízis klinikai és/vagy laboratóriumi jelei vannak, és a perifériás vérben PNH fenotípusú sejtklónt mutatnak ki.
3. szubklinikai forma betegségek ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopátiás myelofibrosis/sPNH) betegeknél diagnosztizáltak klinikai és laboratóriumi jelek hemolízis, de kisebb PNH fenotípusú sejtklón jelenlétében (általában<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

A PNH szubklinikai formájának izolálásának nincs önálló klinikai jelentősége, de szükséges az ilyen betegek monitorozásának biztosításához a klónméret növekedésének és a hemolízis progressziójának valószínűsége miatt, amely dominálhat a klinikai megnyilvánulások között és megfelelő terápiát igényel.
Figyelembe véve azt a tényt, hogy a PNH szubklinikai formájának AA-ban és/vagy MDS-ben nincs önálló klinikai jelentősége.

A PNG klasszikus formája.
A klasszikus PNH-ban szenvedő betegek tipikusan súlyos intravaszkuláris hemolízisben szenvednek, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH), retikulocitózissal és csökkent haptoglobinszinttel. A PNH ezen változatában nincsenek határozott morfológiai jelei más csontvelő-patológiának (AA, MDS, myelofibrosis), és a kariotípus eltérések nem jellemzőek.

PNH a csontvelő-elégtelenség szindrómák (AA/PNH, MDS/PNH) hátterében.
Az AA / PNH és MDS / PNH betegeknél az intravaszkuláris hemolízis klinikai és laboratóriumi jeleit diagnosztizálják. A betegség kialakulásának különböző szakaszaiban a csontvelő-elégtelenség vagy az intravaszkuláris hemolízis tünetei érvényesülhetnek, és egyes esetekben ezek kombinációja is fennáll. Bár a kis PNH-klónokkal rendelkező betegeknél általában minimális tünetek jelentkeznek, és az intravascularis hemolízisnek csak laboratóriumi jelei vannak, monitorozásra (évente kétszer) van szükség. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy idővel a klón kiterjesztése lehetséges súlyos hemolízis kialakulásával és a trombotikus szövődmények magas kockázatával.

A PNH szubklinikai formája (AA/sPNH, MDS/sPNH).
A szubklinikai PNH-ban szenvedő betegeknél nincs klinikai vagy laboratóriumi bizonyíték a hemolízisre. A GPIAP-hiányos sejtek kis populációit csak nagyon érzékeny áramlási citometria segítségével lehet kimutatni. A PNH szubklinikai formája a károsodott csontvelő-működéssel jellemezhető betegségek, elsősorban az AA és MDS hátterében diagnosztizálható, idővel kialakul az AA/PNH hemolitikus formája.

Diagnosztika

Az alapvető és kiegészítő diagnosztikai intézkedések listája:
A járóbeteg szinten végzett főbb (kötelező) diagnosztikai vizsgálatok:
Teljes vérkép (retikulociták számlálása kenetben);
Perifériás vér immunfenotipizálása az I., II. és III. típusú eritrociták PNH százalékának meghatározására áramlási citometriával;
biokémiai vérvizsgálat (teljes bilirubin, direkt bilirubin, LDH);
Coombs-teszt;
mielogram.

Járóbeteg szinten végzett kiegészítő diagnosztikai vizsgálatok:



a folsav és a B12-vitamin koncentrációjának meghatározása;
· koagulogram;
a csontvelő standard citogenetikai vizsgálata;
· általános vizelet elemzés
ELISA a vírusos hepatitis markereire;
ELISA HIV-markerekhez;
ELISA a herpeszcsoport vírusainak markereire;
· HLA - gépelés;
EKG;
A hasi szervek ultrahangja (máj, lép, hasnyálmirigy, epehólyag, nyirokcsomók, vesék, nőknél - kis medence);

A tervezett kórházi kezelésre utaló vizsgálatok minimális listája:
általános vérvizsgálat (leukoformula, vérlemezkék és retikulociták kiszámítása kenetben);
mielogram;
Vércsoport és Rh faktor
biokémiai vérvizsgálat (összes fehérje, albumin, összbilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, karbamid, ALaT, ASAT, GGTP, glükóz, LDH, C-reaktív fehérje, alkalikus foszfatáz);
Coombs-teszt;
A hasüreg és a lép ultrahangja;
· A kismedencei szervek ultrahangvizsgálata - nőknek.

A kórházi szinten végzett főbb (kötelező) diagnosztikai vizsgálatok:

Általános vérvizsgálat (leukoformula, vérlemezkék és retikulociták kiszámítása kenetben);
- a perifériás vér immunfenotipizálása az I., II. és III. típusú eritrociták PNH százalékának meghatározására áramlási citometriával;
- biokémiai vérvizsgálat (teljes bilirubin, direkt bilirubin, LDH);
- Coombs teszt
- mielogram.
- a csontvelő standard citogenetikai vizsgálata;
- ELISA a vírusos hepatitis markereire;
- ELISA HIV-markerekre;
- ELISA a herpesz-csoport vírusainak markereire;
A mellkasi szervek röntgenfelvétele.
Kórházi szinten végzett további diagnosztikai vizsgálatok:
a haptoglobin szintjének meghatározása.
vércsoport és Rh-faktor;
Biokémiai vérvizsgálat (összes fehérje, albumin, összbilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, karbamid, ALaT, ASAT, glükóz, LDH, GGTP, C-reaktív fehérje, alkalikus foszfatáz);
vasanyagcsere (a szérum vas szintjének, a szérum teljes vasmegkötő képességének és a ferritin szintjének meghatározása);
A folsav és a B12-vitamin koncentrációjának meghatározása;
· koagulogram;
· HLA - gépelés;
· általános vizelet elemzés;
a hemosiderin szintjének meghatározása a vizeletben;
Reberg-Tareev teszt (glomeruláris filtrációs sebesség meghatározása);
EKG;
A hasi szervek ultrahangja (máj, lép, hasnyálmirigy, epehólyag, nyirokcsomók, vesék, nőknél - kis medence);
a mellkas röntgenfelvétele;
· Artériák és vénák ultrahangja;
echokardiográfia;
FGDS (a nyelőcső vénáinak kitágulása);
a vérnyomás napi ellenőrzése;
24 órás EKG monitorozás.

A sürgősségi orvosi ellátás szakaszában hozott diagnosztikai intézkedések:
panaszok összegyűjtése és a betegség anamnézise;
fizikális vizsgálat.

A diagnózis felállításának diagnosztikai kritériumai:

Panaszok és anamnézis:
- gyengeség;
- gyors kifáradás;


- fokozott vérzés.

Anamnézis: figyelmet kell fordítani:
- hosszan tartó gyengeség;
- gyors fáradtság;
- gyakori fertőző betegségek;
- akut fájdalomrohamok az ágyéki régióban;
- a vizelet sötétedése, főleg éjszaka és reggel;
- Budd-Chiari szindróma (a májvénák trombózisa);
- különböző lokalizációjú trombózis;
- fokozott vérzés;
- vérzéses kiütések megjelenése a bőrön és a nyálkahártyákon;
- AA vagy MDS gyógyszertári regisztráció.

Fizikális vizsgálat[ 8 ]:
- a bőr sápadtságának és sárgaságának kombinációja;
- vérzéses kiütések - petechiák, különböző lokalizációjú ecchymosis;
- légszomj;
- tachycardia;
- a máj megnagyobbodása;
- a lép megnagyobbodása.

Laboratóriumi kutatás:
PNH gyanúja esetén az áramlási citometria pontos diagnózist adhat. Az áramlási citometria a legérzékenyebb és leginformatívabb módszer.
· Általános vérvizsgálat: A retikulociták száma általában megnövekszik, és az eritrociták morfológiailag nem különböznek a perifériás vér keneteinek normájától. A hemolízis miatt a normoblasztok gyakran jelen vannak a vérben, polikromatofíliát észlelnek. A vizeletben lévő jelentős vasveszteség következtében a PNH-ban szenvedő betegeknél nagy valószínűséggel alakul ki vashiány, majd az eritrociták IDA-ra jellemző megjelenést öltenek - hipokróm, mikrocitózisra hajlamosak A leukociták és vérlemezkék száma gyakran csökkent. Különböző súlyosságú pancytopenia is megfigyelhető. Az aplasztikus anémiától eltérően azonban a retikulocitózis általában citopéniával együtt fordul elő.
· Vérkémia: A vérszérumban megnő a bilirubin, a szabad hemoglobin és a methemoglobin mennyisége. Vannak intravaszkuláris hemolízis jelei, vagyis a haptoglobin csökkenése vagy hiánya, az LDH növekedése, valamint a szabad hemoglobin és a vas szintje a vizeletben. Alacsony haptoglobinszint következetesen megfigyelhető intravascularis hemolízisben, de extravascularis hemolízis esetén is, különösen krónikus. Mivel a haptoglobin egyben akut fázis reagens is, ennek éles csökkenése vagy hiánya a leginkább informatív.
· A vizeletben: hematuria és proteinuria észlelhető. A diagnosztikai értékű állandó jelek a hemosiderinuria és a vér detritusának kimutatása a vizeletben.
· Morfológiai vizsgálat: A csontvelő eritroid hiperpláziát mutat. Gyakran a csontvelő hypoplasia, a sziderociták és a sideroblasztok csökkent tartalma határozza meg.
· Immunfenotipizálás: A PNH fenotípus korai és megbízható jele a GPI-asszociált fehérjék expressziója: a CD14 és CD48 expressziója a monocitákon, a CD16 és a CD66b a granulocitákon, a CD48 és a CD52 a limfocitákon, a CD55 és a CD59 a vörösvértesteken, CD55, CD58. .

Instrumentális kutatás:
· A hasi szervek ultrahangja: a máj, lép megnagyobbodása.
· Artériák és vénák ultrahangja: artériák és vénák trombózisa
· EKG: az impulzusok vezetésének megsértése a szívizomban.
· EchoCG: szívelégtelenség jelei (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· Teljes test CT/MRI: trombózis kimutatása (agyi, portális stb.)
· A mellkasi szegmens CT-vizsgálata: infiltratív változások a tüdőszövetben, pulmonalis hypertonia jelei.
· FGDS: a nyelőcső visszér.
· Spirográfia: tüdőfunkciós vizsgálat.

A szűk szakemberek konzultációjának indikációi:
Orvos röntgen endovaszkuláris diagnosztikával és kezeléssel - központi vénás katéter telepítése perifériás hozzáférésből (PICC);
hepatológus - vírusos hepatitis diagnosztizálására és kezelésére;
· nőgyógyász - terhesség, metrorrhagia, menorrhagia, konzultáció kombinált orális fogamzásgátlók felírásakor;
Dermatovenereológus - bőrszindróma sz.
fertőző betegségek specialistája - vírusfertőzések gyanúja;
kardiológus - ellenőrizetlen magas vérnyomás, krónikus szívelégtelenség, szívritmuszavar és vezetési zavarok;
· neuropatológus akut cerebrovascularis baleset, agyhártyagyulladás, agyvelőgyulladás, neuroleukémia;
idegsebész - akut cerebrovaszkuláris baleset, diszlokációs szindróma;
nefrológus (efferentológus) - veseelégtelenség;
onkológus - szilárd daganatok gyanúja;
fül-orr-gégész - az orrmelléküregek és a középfül gyulladásos betegségeinek diagnosztizálására és kezelésére;
Szemész - látáskárosodás, a szem és a függelékek gyulladásos betegségei;
proktológus - anális repedés, paraproctitis;
pszichiáter - pszichózisok;
pszichológus - depresszió, anorexia stb.;
· resuscitator - súlyos szepszis, szeptikus sokk, akut tüdősérülés szindróma kezelése differenciációs szindrómában és terminális állapotokban, centrális vénás katéterek telepítése.
reumatológus - Sweet-szindróma;
Mellkasi sebész - exudatív mellhártyagyulladás, pneumothorax, pulmonalis zygomycosis;
· transzfuziológus - transzfúziós közeg kiválasztására pozitív indirekt mantiglobulin teszt, transzfúziós sikertelenség, akut masszív vérveszteség esetén;
Urológus - a húgyúti rendszer fertőző és gyulladásos betegségei;
ftiziátria - tuberkulózis gyanúja;
sebész - műtéti szövődmények (fertőző, vérzéses);
· arc-állcsont-sebész - a dento-állkapocs rendszer fertőző és gyulladásos betegségei.

Megkülönböztető diagnózis

Megkülönböztető diagnózis.
A differenciáldiagnózist más típusú hemolitikus anémiával és a PNH citopéniás változatával - aplasztikus anémiával - végezzük.

B-12 hiányos vérszegénység. Gyakran szükség van a PNH differenciáldiagnózisára, amely pancytopeniával és hemolízissel fordul elő, hemolitikus szindrómával járó B12-hiányos vérszegénységből. Mindkét betegségben a hemolízis meglehetősen kifejezett. Az e betegségek közötti különbségeket a táblázat mutatja be:

Asztal. Differenciáldiagnosztikai különbségek a B12-hiányos vérszegénység és a PNH között.

Egészségügyi turizmus

Kapjon kezelést Koreában, Izraelben, Németországban és az Egyesült Államokban

Egészségügyi turizmus

Kérjen tanácsot a gyógyturizmussal kapcsolatban

Kezelés

Kezelési célok:
A remisszió elérése és fenntartása (lásd 15. bekezdés – A kezelés hatékonyságának mutatói).

Kezelési taktika:
Nem gyógyszeres kezelés:
II. mód:általános védelem.
Diéta: A neutropeniás betegeknek nem ajánlott speciális étrendet követni ( bizonyíték szintje B).

Orvosi kezelés.
A PNH-ban szenvedő betegek kezelésének általános algoritmusa a betegség formájától és a hemolízis súlyosságától függően az ábrán látható.

Algoritmus PNH-ban szenvedő betegek kezelésére.


Eclizumab terápia.
Az ekulizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely a komplement C5 komponenséhez kötődik. Ez megakadályozza a C5 szétválását C5a-ra és C5b-re, ezáltal gátolja a gyulladást elősegítő citokinek (C5a-n keresztül) és MAC-képződést (C5b-n keresztül).
A mai napig egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos TRIUMPH-vizsgálat értékelte az eculizumab hatékonyságát a hemoglobinszint stabilizálásában és a transzfúziós függőség csökkentésében 87 transzfúziófüggő PNH-ban szenvedő betegen 6 hónapos kezelés alatt.
A vizsgálatban olyan 18 év feletti betegek vettek részt, akik az elmúlt évben legalább 4 eritrocita tartalmú táptalaj transzfúzión estek át, a vörösvértest PNH III típusú klónja legalább 10%, a vérlemezke szint legalább 100 ezer/mcL, ill. az LDH ³1,5 normál emelkedése. Minden beteg kapott meningococcus elleni vakcinát a terápia megkezdése előtt.
A vizsgálat fő eredménye a hemoglobinszint stabilizálása volt az ekulizumabbal kezelt betegek 49%-ánál (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
E tanulmány eredményei képezték az alapját annak, hogy az FDA jóváhagyta az ekulizumab használatát hemolízissel járó transzfúziófüggő PNH kezelésére.
R. Hillmen és munkatársai kutatása. és a későbbi prospektív vizsgálatoknak vannak bizonyos korlátai, amelyek megnehezítik az eredmények extrapolálását az összes PNH-ban szenvedő betegre, amelyeket az FDA jelentés és Arturo J Martí-Carvajal Cochrane áttekintése részletez:
A hatásosságot csak 18 év feletti betegeken vizsgálták;
· Az idős betegekre vonatkozó adatok szintén korlátozottak (a vizsgálatban csak 15 beteg volt 65 év feletti);
· A vizsgálatba csak hemolízisben szenvedő, transzfúziófüggő betegek vettek részt;
· A thromboticus epizódokban szenvedő betegek kis száma, az antikoaguláns profilaxis felírásának gyakori gyakorisága nem teszi lehetővé, hogy értékeljük az eculizumab hatását a thromboticus szövődmények kockázatára, és nem javasolható az antikoagulánsok alkalmazása az eculizumab-kezelésben részesülő betegeknél. A thromboticus epizódok gyakoriságának relatív csökkenése az antikoaguláns profilaxis és az ekulizumab terápia hátterében 81%;
· A PNH-ban szenvedő betegek életminőség-kérdőívét nem validálták, és az életminőség javulása csak a hemoglobinszint emelkedésével volt összefüggésbe hozható;
· Rövid követési időszak;
A vizsgálatot a gyógyszer gyártója támogatta;
· Nincsenek adatok az ekulizumabnak a placebóval szembeni hatásáról a teljes túlélésre, valamint az AML-be és MDS-be való átalakulás kockázatára vonatkozóan. A teljes túlélés növekedését csak egy történetileg kontrollált vizsgálat mutatta ki (1997-2004). 2013-ban 195 PNH-ban és hemolízisben szenvedő beteg bevonásával végzett három prospektív vizsgálat adatait publikálták, amelyek 97,6%-os túlélési arányt mutattak 36 hónapon belül, de nem volt összehasonlítható a placebo-csoporttal.
Korlátozott mennyiségű adat az ekulizumab terhes nőkön történő alkalmazásáról. A terhesség növeli a PNH súlyos, életveszélyes szövődményeinek előfordulását. Nagy a valószínűsége annak, hogy az ekulizumab átjut a hematoplacentális gáton és az anyatejen. A betegség ritkasága miatt jelenleg nem végeznek kontrollált vizsgálatokat az ekulizumabbal terhes nőkön. Két olyan esetet írnak le, amikor az ekulizumabot a terhesség 4. és 5. hetétől kezdődően terhes nőknek írták fel, később szövődménymentes terhességekkel és egészséges gyermekek születésével.
· Még hosszú távú, körülbelül 30 hónapig tartó kezelés esetén is a betegek körülbelül 18%-a függ a transzfúziótól. A jelenség lehetséges magyarázata a C3 komplement fragmens intravaszkuláris hemolízisének folyamataiban való részvétel, amelyet az ekulizumab nem gátolt.

Az ekulizumab a 18 év feletti, klasszikus PNH-ban szenvedő betegek alábbi kategóriáinak ajánlható a kezelési programba:
krónikus hemolízis miatti transzfúziós függőség bizonyíték szintje A);
Trombózisos szövődmények jelenléte bizonyítékok szintjeD);
Terhesség PNH-ban szenvedő betegeknél ( bizonyítékok szintjeD).

Az ekulizumab-terápia indikációinak meghatározásakor nem szabad csak az LDH szintjét figyelembe venni.

Az ekulizumab alkalmazásának módja és adagolása
A gyógyszert intravénásan adják be, csepegtetve, 25-45 percig - felnőtteknek.
A kúra egy 4 hetes kezdeti ciklusból áll, amelyet egy fenntartó terápia követ. A kezdeti ciklus 600 mg gyógyszer hetente egyszer 4 hétig. Fenntartó terápia - 900 mg az 5. héten, majd 900 mg gyógyszer bevezetése minden (14±2) napon.

"Áttörés" hemolízis.
Az ekulizumab terápia standard rendje elegendő a komplement-mediált hemolízis teljes és stabil blokkolásához. Egyes betegeknél a
jellemzői metabolizmusa a gyógyszer vagy fertőzések alakulhat ki "áttörés" hemolízis. Ebben a helyzetben a hemolízis jelei 2-3 napon belül jelentkeznek.
a következő ekulizumab injekció előtt. A betegeknél hemoglobinuria alakulhat ki, visszatérhetnek az eredeti tünetek (légszomj, gyengeség, simaizomgörcs stb.), transzfúzió szükségessége, emelkedhet az LDH, a retikulociták szintje és csökkenhet a haptoglobin szintje. Az „áttöréses” hemolízis kezelése magában foglalja az ekulizumab injekciók közötti intervallum 12 napra csökkentését vagy az adag 1-2 injekció esetén 1200 mg-ra történő növelését.

Meningococcus fertőzések megelőzése és kezelése.
Az ekulizumab-kezelés során időben ellenőrizni kell a fertőzések és a bakteriális fertőzések tüneteit az antibiotikumok felírásához. Meningococcus fertőzés diagnosztizálása esetén a gyógyszer következő beadását megszakítják.
Az ekulizumab hatásmechanizmusa a meningococcus-betegség fokozott kockázatára utal. Neisseria meningitidis) használatának hátterében (B bizonyítási szint).
Minden beteget be kell oltani meningococcus ellen 2 héttel a gyógyszer szedésének megkezdése előtt, valamint 2,5-3 éves terápia között ismételt vakcinázást kell végezni. A legelőnyösebb az A, C, Y és W135 szerotípusok elleni tetravalens konjugált vakcina. Ha egy be nem oltott betegnél sürgős ekulizumab kezelésre van szükség, megfelelő antibiotikus profilaxis mellett lehetőség van a terápia megkezdésére, amelyet a meningococcus fertőzés elleni vakcinázást követően 2 hétig folytatni kell.

Tüneti terápia.
Az ekulizumab kezelésében a tüneti terápia magában foglalja folsav (5 mg / nap), B12-vitamin (hiány esetén), vaskészítmények (hiány esetén), véralvadásgátló szerek (warfarin, kis molekulatömegű heparin) kijelölését a trombózis kezelésére. szövődmények, vérkészítmények transzfúziója a klinikai tünetek függvényében, folyadékpótlás a hemolitikus krízis kialakulása során. A vaskészítményeket óvatosan kell alkalmazni a fokozott hemolízis lehetősége miatt.

Antikoaguláns terápia.
Trombózisos esemény után hosszú távú (élethosszig tartó) antikoaguláns terápia (kumarin származékok vagy heparinok) javasolt. A Budd-Chiari szindróma terápiája megköveteli, hogy a beteg egy speciális sebészeti osztályon legyen helyi és szisztémás trombolízisre. A trombózis elsődleges megelőzésére szolgáló antikoaguláns terápia bizonyos esetekben indokolt lehet, ha a granulociták ≥ 50%-ában PNH-klónt mutatnak ki, és fennáll a thromboticus szövődmények további kockázata, kivéve a csontvelő-aplasiában szenvedő betegeket.

transzfúziós támogatás.
A vérkomponensek transzfúziójának indikációi:

Vörösvértest szuszpenzió/tömeg.
Az eritrocita szuszpenzió/tömeg vonatkozásában a vércsoport és az Rh-faktor szerinti szelekció szükséges;
· az anamnézisben többszörös transzfúzión átesett betegek esetében a következő antigének kiválasztása célszerű: Kell, Duffy, Kidd, MNS-ek;
közvetlenül az eritrocita szuszpenzió / tömeg transzfúziója előtt kompatibilitási tesztet kell végezni standard szérummal;
Küszöbértékek, amelyeknél figyelembe veszik az eritrocita-szuszpenzió/tömeg transzfúzió szükségességét: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· az eritrocita szuszpenzió maximális térfogatának/tömegének kiszámítását a következő képlet határozza meg: Hb (g/dl) x4 x befogadó tömege (kg).

Vérlemezkekoncentrátum.
A vérlemezke-koncentrátumot a vércsoportnak és az Rh-faktornak megfelelően kell kiválasztani;
vérlemezkekoncentrátum transzfúziója a vérzés megelőzésére, a Tr szintjén<10 тыс кл/мкл;
lázas lázban, nyálkahártya vérzéssel küzdő betegeknél javasolt a Tr szintű vérlemezkekoncentrátum transzfúziója.<20 тыс кл/мкл;
A páciens invazív beavatkozásának tervezésekor a thrombocyta koncentrátum transzfúziója javasolt a Tr szintjén<50 тыс кл/мкл;
Felnőtteknek ajánlott vérlemezkék terápiás dózisa: 3 x 10 11 sejt/l 200-300 ml térfogatban.

A transzfúzió hatékonyságának értékelése:
megállítsa a vérzést;
másnapi vérlemezkeszint meghatározása - tartós Tr szint<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
A thrombocytopenia minden okának kizárásával meg kell vizsgálni az anti-leukocita antitestek jelenlétét;
Ha antitesteket észlelnek, vérlemezke-transzfúziót kell végezni HLA-kompatibilis donortól.

Frissen fagyasztott plazma.
Mivel az FFP komplementet tartalmaz, a transzfúziók hemolízis kialakulását idézhetik elő PNH-ban szenvedő betegeknél. Lehetőleg kerülni kell az FFP transzfúzióját PNH-ban.

Ambuláns orvosi ellátás:
- az alapvető gyógyszerek listája a felszabadulás formájának megjelölésével (100%-os felhasználási valószínűséggel):

Antineoplasztikus és immunszuppresszív szerek
. ekulizumab * 300 mg, koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg / ml.

· filgrasztim, oldatos injekció 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekció 8 mg/4 ml.

Antibakteriális szerek
azitromicin, tabletta/kapszula, 500 mg;
amoxicillin/klavulánsav, filmtabletta, 1000 mg;
moxifloxacin, tabletta, 400 mg;
ofloxacin, tabletta, 400 mg;
ciprofloxacin tabletta, 500 mg;
metronidazol, tabletta, 250 mg, fogászati ​​gél 20 g;
eritromicin, 250 mg-os tabletta.

anidulafungin, liofilizált por oldatos injekcióhoz, 100 mg/fiola;



Klotrimazol, oldat külső használatra 1% 15ml;

flukonazol, kapszula/tabletta 150 mg.

acyclovir, tabletta, 400 mg, gél tubusban 100 000 egység 50 g;


famciklovir tabletta 500 mg

A víz, elektrolit és sav-bázis egyensúly megsértésére szolgáló megoldások

· dextróz, oldatos infúzióhoz 5% 250ml;
Nátrium-klorid, oldatos infúzió 0,9% 500 ml.

Heparin, injekció 5000 NE/ml, 5 ml; (a katéter öblítéséhez)

rivaroxaban tabletta
· tranexámsav, kapszula/tabletta 250 mg;

Ambroxol, belsőleges és inhalációs oldat, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, tabletta 25 mg;



Drotaverin, tabletta 40 mg;


levofloxacin, tabletta, 500 mg;

Lisinopril 5 mg tabletta
metilprednizolon, tabletta, 16 mg;

omeprazol 20 mg kapszula;

prednizolon, tabletta, 5 mg;
Dioktaéderes szmektit, por belsőleges szuszpenzióhoz 3,0 g;

Torasemid, 10 mg-os tabletta;
fentanil, transzdermális terápiás rendszer 75 mcg/h; (rákos betegek krónikus fájdalmának kezelésére)

Kórházi szintű orvosi ellátás:
- az alapvető gyógyszerek listája a felszabadulás formájának megjelölésével (100%-os felhasználási valószínűséggel):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg / ml.

- a további gyógyszerek listája a felszabadulás formájának megjelölésével (kevesebb, mint 100% a felhasználási valószínűség):

A rákellenes szerek toxikus hatását csökkentő gyógyszerek
. filgrasztim, injekció 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekció 8 mg/4 ml.

Antibakteriális szerek
azitromicin, tabletta/kapszula, 500 mg, liofilizált por oldatos intravénás infúzióhoz, 500 mg;
Amikacin, por injekcióhoz, 500 mg/2 ml vagy por oldatos injekcióhoz, 0,5 g;
Amoxicillin / klavulánsav, filmtabletta, 1000 mg, por oldatos injekcióhoz intravénás és intramuszkuláris injekcióhoz 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, por/liofilizátum oldatos infúzióhoz 1000 mg;
· gentamicin, oldatos injekció 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilasztatin por oldatos infúzióhoz, 500 mg/500 mg;
Nátrium-kolisztimetát*, liofilizátum oldatos infúzióhoz 1 millió E/üveg;
metronidazol tabletta, 250 mg, oldatos infúzió 0,5% 100 ml, fogászati ​​gél 20 g;
Levofloxacin, oldatos infúzió 500 mg/100 ml, tabletta 500 mg;
linezolid, oldatos infúzió 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizátum/por oldatos injekcióhoz 1,0 g;
moxifloxacin tabletta 400 mg, oldatos infúzió 400 mg/250 ml
ofloxacin, tabletta 400 mg, oldatos infúzió 200 mg/100 ml;
piperacillin, tazobaktám por oldatos injekcióhoz 4,5 g;
· tigeciklin*, liofilizált por oldatos injekcióhoz 50 mg/fiola;
Ticarcillin/klavulánsav, liofilizált por oldatos infúzióhoz 3000mg/200mg;
cefepim, por oldatos injekcióhoz 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, szulbaktám por oldatos injekcióhoz 2 g;
· ciprofloxacin, oldatos infúzió 200 mg/100 ml, 100 ml, tabletta 500 mg;
eritromicin, 250 mg-os tabletta;
Ertapenem liofilizátum, oldatos intravénás és intramuszkuláris injekcióhoz 1 g.

Gombaellenes gyógyszerek
Amfotericin B*, liofilizált por oldatos injekcióhoz, 50 mg/fiola;
anidulofungin, liofilizált por oldatos injekcióhoz, 100 mg/fiola;
vorikonazol por oldatos infúzióhoz 200 mg/fiola;
vorikonazol tabletta, 50 mg;
· itrakonazol belsőleges oldat 10 mg/ml 150,0;
Kaszpofungin, liofilizátum oldatos infúzióhoz 50 mg;
klotrimazol, krém külső használatra 1% 30g, oldat külső használatra 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizált por oldatos injekcióhoz 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapszula/tabletta 150 mg, oldatos infúzió 200 mg/100 ml, 100 ml.

Vírusellenes gyógyszerek
acyclovir, krém külső használatra, 5% - 5,0, tabletta - 400 mg, por oldatos infúzióhoz, 250 mg;
Valaciclovir, tabletta, 500 mg;
valganciklovir, tabletta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizátum oldatos infúzióhoz 500 mg;
famciklovir, tabletta, 500 mg №14.

Pneumocisztózisra használt gyógyszerek
szulfametoxazol/trimetoprim, koncentrátum oldatos infúzióhoz (80mg+16mg)/ml, 5ml;
szulfametoxazol/trimetoprim 480 mg tabletta.

További immunszuppresszív szerek:
Dexametazon, injekció 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, 16 mg-os tabletta, 250 mg-os injekció;
Prednizolon, injekció 30 mg/ml 1 ml, tabletta 5 mg.

A víz-, elektrolit- és sav-bázis egyensúly megsértésére, parenterális táplálásra használt megoldások
albumin, oldatos infúzió 10%, 100 ml;
albumin, oldatos infúzió 20% 100 ml;
· injekcióhoz való víz, oldatos injekció 5 ml;
· dextróz, infúziós oldat 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kálium-klorid, oldatos intravénás beadásra 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcium-glükonát, oldatos injekció 10%, 5 ml;
· kalcium-klorid, oldatos injekció 10% 5 ml;
Magnézium-szulfát, injekció 25% 5 ml;
Mannit, injekció 15% -200,0;
· nátrium-klorid, infúziós oldat 0,9% 500 ml;
· nátrium-klorid, infúziós oldat 0,9% 250ml;
Nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-acetát oldatos infúzióhoz 200 ml-es, 400 ml-es injekciós üvegben;
· nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-acetát oldatos infúzióhoz 200ml, 400ml;
Nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-hidrogén-karbonát oldatos infúzióhoz 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-hisztidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin-hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-szerin, L-treonin, L-triptofán , L-tirozin, L-valin, nátrium-acetát-trihidrát, nátrium-glicerofoszfát-pentihidrát, kálium-klorid, magnézium-klorid-hexahidrát, glükóz, kalcium-klorid-dihidrát, olíva- és szójaolaj keverék emulzió inf.-hez: háromkamrás tartályok 2 l
hidroxi-etil-keményítő (penta-keményítő), infúziós oldat 6% 500 ml;
Aminosav komplex, infúziós emulzió, amely olíva- és szójaolaj 80:20 arányú keverékét, elektrolitos aminosavoldatot, dextróz oldatot, 1800 kcal összkalóriatartalmú 1 500 ml-es háromrészes tartály.

Intenzív terápiában használt gyógyszerek (szívritmus szerek szeptikus sokk kezelésére, izomrelaxánsok, vazopresszorok és érzéstelenítők):
aminofillin, injekció 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekció, 150 mg/3 ml;
atenolol, tabletta 25 mg;
Atrakurium-bezilát, oldatos injekció, 25 mg/2,5 ml;
atropin, oldatos injekció, 1 mg/ml;
diazepam, oldat intramuszkuláris és intravénás alkalmazásra 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekció 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, oldat/koncentrátum oldatos injekcióhoz 4%, 5 ml;
rendszeres inzulin;
· ketamin, oldatos injekció 500 mg/10 ml;
· morfium, oldatos injekció 1% 1ml;
noradrenalin*, injekció 20 mg/ml 4,0;
· pipekurónium-bromid, liofilizált por injekcióhoz 4 mg;
propofol, emulzió intravénás beadásra 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokurónium-bromid, oldat intravénás beadásra 10 mg/ml, 5 ml;
nátrium-tiopentál, por oldatos oldathoz intravénás beadáshoz 500 mg;
· fenilefrin, oldatos injekció 1% 1ml;
fenobarbitál, tabletta 100 mg;
humán normál immunglobulin, oldatos infúzió;
Epinefrin, injekció 0,18% 1 ml.

A véralvadási rendszert befolyásoló gyógyszerek
Aminokapronsav, 5% -os oldat -100 ml;
Anti-inhibitor koaguláns komplex, liofilizált por injekciós oldathoz, 500 NE;
Heparin, injekció 5000 NE/ml, 5 ml, gél tubusban 100000 NE 50g;
vérzéscsillapító szivacs, 7*5*1, 8*3 méretű;
Nadroparin, injekció előretöltött fecskendőben, 2850 NE anti-Xa/0,3 ml, 5700 NE anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparin, injekciós oldat fecskendőben 4000 anti-Xa NE/0,4 ml, 8000 anti-Xa NE/0,8 ml.

Egyéb gyógyszerek
bupivakain, injekció 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, oldatos injekció, 2%, 2 ml;
Prokain, injekció 0,5%, 10 ml;
humán immunglobulin normál oldat intravénás beadásra 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapszula 20 mg, liofilizált por oldatos injekcióhoz 40 mg;
famotidin, liofilizált por oldatos injekcióhoz 20 mg;
Ambroxol, injekció, 15 mg/2 ml, belsőleges és inhalációs oldat, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tabletta/kapszula;
acetilcisztein, por belsőleges oldathoz, 3 g;
Dexametazon, szemcsepp 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekció 1% 1 ml;
Drotaverin, injekció 2%, 2 ml;
kaptopril, tabletta 50 mg;
· ketoprofen, oldatos injekció 100 mg/2 ml;
· laktulóz, szirup 667g/l, 500 ml;
Levomycetin, szulfadimetoxin, metil-uracil, trimekain kenőcs külső használatra 40g;
Lisinopril 5 mg tabletta
· metiluracil, kenőcs helyi használatra tubusban 10% 25g;
nafazolin, orrcsepp 0,1% 10ml;
nicergolin, liofilizátum injekciós oldat készítéséhez 4 mg;
povidon-jód, oldat külső használatra 1 l;
szalbutamol, oldat porlasztóhoz 5mg/ml-20ml;
Smektidioktaéder, por szuszpenzióhoz orális adagoláshoz 3,0 g;
spironolakton, 100 mg-os kapszula;
Tobramicin, szemcsepp 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10 mg-os tabletta;
· tramadol, oldatos injekció 100 mg/2 ml;
Tramadol belsőleges oldat (cseppek) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transzdermális terápiás rendszer 75 mcg/óra (rákbetegek krónikus fájdalmának kezelésére);
folsav, tabletta, 5 mg;
furoszemid, oldatos injekció 1% 2 ml;
kloramfenikol, szulfadimetoxin, metil-uracil, trimekain kenőcs külső használatra 40g;
Klórhexidin, oldat 0,05% 100ml;
Kloropiramin, injekció 20 mg/ml 1 ml.

A sürgősségi ellátás szakaszában nyújtott gyógyszeres kezelés: nem hajtották végre.

Más típusú kezelések:
Egyéb járóbeteg-szintű kezelések: ne alkalmazza.

Egyéb, álló szinten biztosított típusok:

Csontvelő-transzplantáció (B bizonyíték szintje)
A TCM indikációi PNH-ban hasonlóak a súlyos aplasztikus anémiához.
Míg az ekulizumab képes szabályozni az intravaszkuláris hemolízist és a PNH kapcsolódó szövődményeit, elsősorban a transzfúziós függőséget, az allogén csontvelő-transzplantáció (BMT) továbbra is az egyetlen végleges kezelés erre a betegségre. A TCM azonban magas mortalitással jár. Így egy retrospektív vizsgálatban 26 olaszországi PNH-ban szenvedő, BMT-ben részesülő betegen a 10 éves túlélési arány 42% volt, és a 2 éves túlélés valószínűsége 48 olyan betegnél, akik HLA-azonos testvértől kaptak BMT-t. a Nemzetközi Csontvelő-átültetési Regiszter szerint 56% volt. A BMT indikációjától függetlenül a szövődmények aránya továbbra is nagyon magas. A graft-versus-host betegség gyakorisága PNH-ban szenvedő betegeknél 42-54%, a betegek felénél veno-okkluzív májbetegség alakul ki, nem-beültetés vagy kilökődés, és ezen felül továbbra is fennáll a PNH-klón expanziójának kockázata. . A TCM és a kapcsolódó szövődmények hátrányosan befolyásolják a betegek életminőségét.

A sürgősségi orvosi ellátás szakaszában nyújtott egyéb kezelési módok: ne alkalmazza.

A terhes betegek kezelésének jellemzői.
A PNH-val járó terhesség magas szintű anyai és csecsemőhalandósággal jár (11,6%, illetve 7,2%).
Jelenleg csak elszigetelt eseteket írtak le a terhesség alatti ekulizumab-kezelésről, amely kedvező eredménnyel járt az anya és a magzat számára. A gyógyszernek nincs teratogén hatása. Terhesség alatt az ekulizumab-kezelést nem szabad abbahagyni. Ha a beteg korábban nem kapott ekulizumabot, a gyógyszer terhesség alatt is felírható. Ebben az esetben az ekulizumab-terápiát a szülés után 3 hónapig folytatni kell. Terhesség alatti "áttöréses" hemolízis esetén a gyógyszer adagjának módosítására lehet szükség (például heti 900 mg-os fenntartó terápia).

Műtéti beavatkozás:
Ambuláns sebészeti beavatkozás: nem hajtották végre.

Sebészeti beavatkozás a kórházban:
A fertőző szövődmények és az életveszélyes vérzés kialakulásával a betegek sebészeti beavatkozásokon esnek át a sürgősségi indikációk szerint.

További ügyintézés:
Az ekulizumab terápia során a következő laboratóriumi vizsgálatok javasoltak: klinikai vérvizsgálat retikulocita, LDH, vér kreatinin, agyi natriuretikus peptid B (ha lehetséges), D-dimer, szérum vas, ferritin, direkt antiglobulin teszt meghatározásával. A PNH klón méretének szabályozását a rendkívül érzékeny áramlási citometria eredményei alapján végezzük.
Az ekulizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan megnő a PNH klón mérete. A TRIUMPH vizsgálatban 26 hét alatt a III-as típusú eritrocita PNH-klón 28,1%-ról 56,9%-ra nőtt, míg a placebo-csoportban nem történt változás. Az ekulizumab abbahagyása esetén a PNH-klón méretét, a retikulociták, a haptoglobin, az LDH, a bilirubin, a D-dimerek szintjét monitorozni kell a hemolízis időben történő kimutatása és a lehetséges szövődmények megelőzése érdekében.

A kezelés hatékonyságának mutatói:
A PNH-ban a terápiára adott válasz értékelésére szolgáló specifikus rendszert még nem fejlesztettek ki. A kezelés hatásának értékelésekor vegye figyelembe:
· klinikai megnyilvánulások - gyengeség;
a hemoglobin szintje;
a vérkomponensek transzfúziójának szükségessége;
trombózisos epizódok;
Hemolízis aktivitás (retikulociták szintje, LDH, haptoglobin).

Figyelem!

• Az öngyógyítással helyrehozhatatlan károkat okozhat az egészségében.
• A MedElement honlapján közzétett információk nem helyettesíthetik és nem helyettesíthetik a személyes orvosi konzultációt. Feltétlenül forduljon egészségügyi intézményhez, ha bármilyen betegsége vagy tünete van, amely zavarja.
• A gyógyszerek kiválasztását és adagolását szakemberrel kell megbeszélni. Csak orvos írhatja fel a megfelelő gyógyszert és annak adagolását, figyelembe véve a betegséget és a beteg testének állapotát.
• A MedElement webhely csak információs és referenciaforrás. Az ezen az oldalon közzétett információk nem használhatók fel az orvos által felírt receptek önkényes megváltoztatására.
• A MedElement szerkesztői nem vállalnak felelősséget az oldal használatából eredő egészségkárosodásért vagy anyagi károkért.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria - egy nagyon ritka betegség a csoportból, nem tekinthető öröklöttnek. Az élet során szerzik meg, bár genetikai alapja van. A patológia lényege a vérsejtek (leginkább az eritrociták) szerkezetében bekövetkezett változások, amelyek membránjuk korai elpusztulásához és intravaszkuláris bomláshoz (hemolízis) vezetnek.

A prevalencia körülbelül 16 eset/millió lakos, éves incidenciája 1,3/millió. A 20-40 évesek nagyobb eséllyel betegszenek meg, nemi függőséget nem azonosítottak.

A névben olyan olasz kutatók és orvosok neve szerepel, akik éveket töltöttek tanulmányozással: Marchiafava-Micheli-kór, Strübing-Marchiafava.

Mi az a "hemoglobinuria", mi okozza?

A hemoglobinuria különböző betegségek tünete, amelyek a vörösvértestek lebomlását okozzák a membránra gyakorolt ​​hatásuk révén, miközben a hemoglobin elhagyja a sejteket és belép a plazmába.

Egészséges emberben ez nem lehet több, mint a vérplazma teljes térfogatának 5% -a. 20-25%-os emelkedett hemoglobinszint figyelhető meg veleszületett rendellenességekben vagy hemoglobinopátiákban (β-talaszémia, sarlósejtes vérszegénységben a vörösvértestek pusztulása).

A súlyos hemoglobinuriát olyan állapotok okozzák, amikor a hemoglobin megengedett normáit jelentősen túllépik. A makrofágrendszer nem képes ekkora mennyiségű pigmentet feldolgozni, és a hemoglobin bejut a vizeletbe.

A hemoglobinuria okai lehetnek:

• akut fertőző betegség (influenza);
• tüdőgyulladás;
• sérülés;
• mérgezés anilin festékekkel, karbolsavval, berthollet sóval mérgezés esetén;
• éles hipotermia;
• erős és hosszan tartó fizikai stressz;
• különböző vércsoportok transzfúziója;
• kiterjedt égési sérülések;
• a PIG-A gén szerzett mutációjának szerepét megállapították.

Az anilinfestékeket széles körben használják a textiliparban, batikolás, vegytisztítás és festés, kezelésük körültekintést igényel.

Hemoglobinuria nem fordul elő magas hemoglobinszint nélkül a vérben (hemoglobinémia). A reggeli előtti paroxizmusok a sav-bázis egyensúly fiziológiás eltolódásával járnak az acidózis felé, pontosan éjszaka. A megnövekedett bomlástermék-tartalom tovább járul hozzá a szervezet savasodásához, fokozza a vérsejtek lebomlását.

A rendellenességek patogenezise

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria fő változásai a komplement szintjén jelentkeznek. Ez egy olyan biokémiai reakciók láncolata, amelyek veleszületett immunitást biztosítanak.

A hatóanyag a kialakult membrán támadó komplex. Körülbelül 30 szabályozó komponenst tartalmaz. A komplement komponensek szintézise az ideg- és endokrin rendszertől kapott jelektől függ. Normális esetben speciális fehérjék szabályozzák, amelyek nem teszik lehetővé a gazdasejtek (emberi) sejtek elpusztítását.

Éjszakai hemoglobinuria esetén ez a folyamat elvész. Az eritrociták sejtmembránjának lipidrétege elpusztul, ami halálukat okozza. Bizonyított az eritrocita membrán fokozott érzékenysége a komplement komponensekre.

A komplement szükséges a sejtek fertőző ágensek elleni védelméhez, valamint a mikroorganizmusok bomlástermékeinek és saját károsodott sejtjeik hasznosításához.

Más vérsejtek (leukociták és vérlemezkék) szintén reagálnak a membrán hibáinak megjelenésére. Nem találtak rajtuk immunglobulinok felhalmozódását, ami az autoallergia mechanizmusának hiányát bizonyítja, és a közös progenitor sejt károsodása mellett szól. Ő kapja meg a genetikai információt (rendet) a pusztító cselekvésről.

Az őssejt hiányzó genetikai régióját GPI-AP-nak nevezik. Az eritrocita klón hiánya hozzájárul a komplement hatására kialakuló hemolízisre való hajlamhoz. Ugyanakkor a vörösvértestek normál klónja is létezhet a szervezetben.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria csak akkor jelentkezik, ha a kóros klón a normálisnál érvényesül. A GPI-AP részleges vagy teljes hiányával rendelkező klónból származó eritrocitákat áramlási citometriával mutatják ki a betegekben. Fontos, hogy a betegek kóros sejtek száma ne legyen azonos.

A Marchiafava-Micheli-kórban megnövekedett trombusképződés a vörösvértestek pusztulása során felszabaduló faktorok által felszabaduló véralvadás stimulálásával jár.

A betegség formái

A klinikai formák osztályozása figyelembe veszi a laboratóriumi adatokat és a vérváltozások okozati összefüggését. A következő fajtákat szokás megkülönböztetni:

1. Szubklinikai - a hemolízis laboratóriumi jelei nincsenek, csak nagyon érzékeny módszerekkel lehet kimutatni kis számú GPI-AP hiányos sejtet. A betegségnek nincs klinikája. Gyakran együtt.
2. Klasszikus - minden klinikai tünet van, időszakos exacerbációkkal jár, kivéve a vörösvértesteket, a leukociták és a vérlemezkék érintettek, a hemolízis jeleit laboratóriumban határozzák meg (retikulociták növekedése, szérum laktát-dehidrogenáz enzim, bilirubin, csökkent haptoglobinszint mellett) . A csontvelőben a hematopoiesis anomáliái nem figyelhetők meg.
3. Különböző betegségekben a csontvelő hematopoiesis elégtelensége okozza- feltételezhető a csontvelő egyidejű vagy átvitt patológiája károsodott hematopoiesissel (aplasztikus anémiával, myelodysplasiás szindrómával). Az elemzések és a klinika szerint a hemolízis minden megnyilvánulása feltárul a csontvelő hematopoiesis anomáliáinak hátterében.

Egy másik besorolás szerint a következőket javasoljuk felosztani:

• idiopátiás forma vagy ténylegesen paroxizmális éjszakai hemoglobinuria;
• patológia szindróma formájában különböző betegségekben;
• ritka faj, amely csontvelő hypoplasia után fordul elő.

Egyik besorolás sem a kóros klónok vérbeli előfordulásának mennyiségi mutatóján alapul. Kimutatták, hogy a normál sejtek 90%-os pótlásával szubklinikai lefolyás lehetséges. Más betegeknél pedig súlyos trombózis lép fel a megváltozott vörösvértestek mindössze 10%-ának jelenlétében.

Tünetek és klinikai lefolyás

A betegség hirtelen (akutan) kezdődhet, és fokozatosan krónikus lefolyású lehet. Az exacerbáció időszakait hemolitikus krízisnek nevezik. Gyakran megfázás, fertőzéssel való kapcsolat, mérgező anyagokkal való érintkezés előzi meg őket.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria fő tünetei a következők:

• hasfájás;
• különböző intenzitású és lokalizációjú mellkasi fájdalom - a különböző lokalizációjú fájdalom az artériás ágy kis ágainak trombózisával és ischaemiás gócok kialakulásával jár a belső szervekben;
• vérszegénység jelei (gyengeség, szédülés, fejfájás) - a vörösvértestek fokozott pusztulása és elégtelen termelése okozza, emellett a vizsgálatok vas- és folsavhiányt jeleznek a betegek vérében;
• a bőr és a sclera sárgasága - a közvetlen bilirubin vérbe való felszabadulásának mutatója, amelyet a máj dolgoz fel a felesleges hemoglobinból;
• nyelési zavar;
• a férfiak merevedési zavara - nemcsak a válságok hátterében nyilvánul meg, hanem krónikussá válik, amelyet a plazma nitrogén-monoxid-koncentrációjának csökkenése, az izom- és érrendszeri tónus csökkenése okoz.
• fokozott fáradtság;
• légszomj, szívdobogásérzés;
• a thrombophlebitis helyi jelei (a véna feletti bőrterület kivörösödése, duzzanat, tapintási fájdalom, láz);
• a beteg vizsgálatakor az orvos máj- és lépmegnagyobbodást észlelhet, ez a jel különösen fontos a trombózis és a szívinfarktus kialakulásának diagnosztizálásában.

A betegség krónikus lefolyása hozzájárul a következők kialakulásához:

• pulmonális hipertónia trombózissal a tüdőerek ágaiban;
• krónikus veseelégtelenség, amelyet a hemoglobin bomlástermékének (hemosiderin) a vesetubulusokban való lerakódása okoz, vaszkuláris trombózis mikroinfarktusok kialakulásával;
• nagy érzékenység a csatlakozási fertőzésre.

Ezek a szindrómák a legvalószínűbb halálokok.

Laboratóriumi diagnosztika

A Marchiafava-Micheli-kór diagnózisát alapos vizsgálat után állítják fel olyan hematológiai központokban, amelyek képesek specifikus tesztek és elemzések elvégzésére.

A perifériás vérben a következők találhatók:

• erythropenia, leukopenia, thrombocytopenia (a vérsejtek általános csírájának gátlásának állapotát pancitopéniának nevezik);
• retikulocitózis;
• a plazma hemoglobinszintjének növekedése;
• csökkent vas- és folsavszint.

A csontvelő-vizsgálat kimutatja:

• az eritropoézis aktiválódásának (eritrocitatermelés) jelei a progenitor sejtek (normoblasztok, plazma és hízósejtek) felhalmozódása miatt;
• a granulociták és a megakariociták száma csökken;
• vérzéses területek, hemolizált eritrociták felhalmozódása az orrmelléküregekben;
• a hematopoiesis elnyomásának szakaszában a zsíros degeneráció és pusztulás zónái láthatók.

A hibás eritrociták megnövekedett komplementérzékenységén alapuló speciális tesztek a táptalaj összetétele szempontjából legkedvezőbb körülmények között a Hem (sav) és Hartman (szacharóz) tesztek.

Mindkét teszt a vörösvértestek "túlélését" vizsgálja gyenge oldatba helyezett vérmintában. A Hem tesztje 5%-os vagy annál nagyobb pusztítással pozitív, a Hartmané pedig 4%-os vagy annál nagyobb mértékben.

A Coombs-tesztet a sejtpusztulás autoimmun mechanizmusával való kapcsolat kizárására végzik, éjszakai hemoglobinuria esetén negatív.

A vizelet festése jelentős oxihemoglobin-tartalmat jelez benne.

A vizeletvizsgálat kimutatta, hogy az éjszakai hemoglobinuria egyik kezdeti jele a sötétvörösre festett vizelet reggeli és éjszakai része. Idővel az összegyűjtött vizelet rétegekre oszlik:

• felül a folyadék átlátszó, de megtartja a színét;
• a szerves eredetű elhalt sejtek részecskéit alulról határozzuk meg.

Milyen betegségeket kell megkülönböztetni az éjszakai hemoglobinuriától?

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria differenciáldiagnózisát más, klinikailag hasonló anémiákkal, elsősorban autoimmun típusú és aplasztikus hemolitikus anémiával végezzük.

A gyakori jelek a következők:

• a vörösvértestek számának éles csökkenése;
• retikulocitózis;
• sárgaság jelenléte;
• láz;
• a szabad bilirubin koncentrációjának növekedése;
• trombózisra való hajlam;
• a máj és a lép mérsékelt megnagyobbodása.

Vérszegénység esetén a vérplazmában nincs magas hemoglobin, a vizeletben pedig az urobilin. Hem, Hartman laboratóriumi tesztjei negatívak, de Coombs tesztje pozitív.

A diagnózis jelentősen nehézkes, ha a betegség átmeneti válságok formájában jelentkezik a myeloid leukémia akut formájának, eritromyelózisnak, osteomyelosclerosisnak, csontvelői áttétnek a hátterében rosszindulatú daganatokban.

Az eritrocita masszát hidegen, speciális csomagolásban tárolják.

Kezelés

A mai napig nincs hatékony módszer a vörösvértestek lebomlásának megállítására. Már csak a helyettesítési lehetőség kihasználása és a donorok megmosott vörösvérsejt tömegének transzfúziója a betegnek való.

Fontos jellemzője a beteg szervezetének jó "hozzáállása" a behurcolt idegen sejtekhez, gyakorlatilag nincs kilökődési reakció. Tekintettel az egészséges GPI-AP sejtek jelenlétére a membránokban és a bennük lévő genetikai mutációk hiányában, lehetőség nyílik a beteg vérképzésének támogatására.

A transzfúzióhoz használt vért legalább egy hétig fagyasztva kell tárolni, hogy a leukociták teljesen elpusztuljanak benne. A betegbe kerülve a hemolízis súlyosbodását okozhatják a fokozott szenzibilizáció és a komplement aktiváció miatt.

Gyakori transzfúzióval továbbra is lehetséges vörösvértest-ellenes antitestek képződése. Az ilyen betegeknél az eritrociták sóoldattal történő mosása és a donor vérének Coombs-reakció segítségével történő ellenőrzése után a következő transzfúziót hajtják végre.

A transzfúziók száma általában legalább ötször történik, de ez függ a beteg állapotának súlyosságától és a kezelésre adott válaszától.

A megfelelő vérképzés serkentésére a Nerobolt (anabolikus hormonális gyógyszer) legfeljebb három hónapos tanfolyamokon alkalmazzák. Ebben az esetben a máj funkcionális állapotának megváltozása lehetséges.

A trombózis kezelésére és megelőzésére heparint alkalmaznak, majd át kell térni a közvetett antikoagulánsok fenntartó dózisaira.

A vasveszteség kompenzálására a gyógyszereket tablettákban írják fel.

A lép eltávolításának jelzése lehet a hirtelen növekedés, szívroham jelei. Splenectomiát ritkán végeznek.

A máj védelmére hepatoprotektív gyógyszereket írnak fel. Néha a szteroidterápia segít.

A gyógyszert csak intravénásan adják be

Az elmúlt években információk jelentek meg a monoklonális antitestekből előállított Eculizumab (Soliris) gyógyszer használatáról. A rendelkezésre álló jelentések alapján gátolja a hemolízist, képes ellenállni a vérkomplementnek. A gyógyszert a világ legdrágább gyógyszerének tartják. Működését és negatív hatásait nem értjük jól.

Az éjszakai hemoglobinuriának még nincs specifikus kezelése. Még elegendő fenntartó terápia mellett is a betegek körülbelül öt évig élnek a betegség kezdete után. Nincs megelőzés. Mindenkinek be kell tartania a helyes viselkedést a munka során és a mérgező vegyületekkel való erőszakos érintkezéskor.

Mi az a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (Marquiafava-Micheli-kór)

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria egy ritka szerzett betegség, amelyet az eritrocita membrán károsodása okoz, és krónikus hemolitikus anémia, időszakos vagy tartós hemoglobinuria és hemosiderinuria, események, trombózis és csontvelő-hipoplázia jellemez. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria a hemolitikus anémia egyik ritka formája. 500 000 egészséges emberből 1 ilyen betegség fordul elő. Ezt a betegséget általában a 20-40 éves korosztályban diagnosztizálják először, de előfordulhat időseknél is.

Mi váltja ki a paroxizmális éjszakai hemoglobinuriát (Marquiafava-Micheli-kór)

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria szerzett betegség, nyilvánvalóan az egyik őssejt inaktiváló szomatikus mutációja miatt. A mutáns gén (PIGA) az X kromoszómán található; a mutáció megzavarja a glikozil-foszfatidil-inozitol szintézisét. Ez a glikolipid számos fehérje sejtmembránon történő rögzítéséhez szükséges, beleértve a CD55-öt (a komplement inaktivációját gyorsító faktor) és a protektint.

Eddig a paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél körülbelül 20 fehérje hiányát mutatták ki a vérsejteken. A kóros klón mellett a betegek normális őssejtekkel és vérsejtekkel is rendelkeznek. A kóros sejtek aránya különböző betegeknél, sőt ugyanazon betegnél különböző időpontokban eltérő.

Azt is feltételezik, hogy a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria egy hibás csontvelői őssejt klón proliferációja eredménye; egy ilyen klón legalább három eritrocita populációt eredményez, amelyek érzékenysége különbözik az aktivált komplement komponensekkel szemben.A fokozott komplementérzékenység leginkább a fiatal keringő eritrocitákra jellemző.

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria esetén a leukociták és vérlemezkék, valamint az eritrociták membránjuk szerkezeti hibái is jellemzőek. Az immunglobulinok hiánya ezen sejtek felszínén amellett szól, hogy a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria nem tartozik az autoagresszív betegségek közé. A felhalmozott adatok két független eritrocita-populáció jelenlétét jelzik - patológiás (nem túlélő az érettségig) és egészséges. Az eritrociták, a leukociták és a vérlemezkék membránjának károsodásának egységessége amellett szól, hogy a mielopoézis közös prekurzorsejtje a legnagyobb valószínűséggel kap patológiás információkat. A trombotikus szövődmények kialakulásában a vezető szerepet a vörösvértestek intravaszkuláris pusztulása és a véralvadási folyamatok bomlása során felszabaduló faktorok általi stimulálása jelenti.

Patogenezis (mi történik?) paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (Marchiafava-Micheli-kór) során

A két fehérje – a bomlást gyorsító faktor (CD55) és a protektorin (CD59, a membrántámadási komplex inhibitora) – hiánya miatt az eritrociták érzékenysége megnő a komplement litikus hatásával szemben. A bomlásgyorsító faktor tönkreteszi a klasszikus és alternatív utak C3-konvertázait és C5-konvertázait, a protektin pedig megakadályozza a C9 komponens C5b-8 komplex által katalizált polimerizációját, és ezáltal megzavarja a membrántámadó komplex kialakulását.
A vérlemezkékből is hiányoznak ezek a fehérjék, de élettartamuk nem rövidül meg. Másrészt a komplement aktiválása közvetetten serkenti a vérlemezke-aggregációt és fokozza a véralvadást. Valószínűleg ez magyarázza a trombózisra való hajlamot.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (Marchiafava-Micheli-kór) tünetei

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria és a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria idiopátiás formája olyan szindróma, amely számos betegséget kísér. Ritkán az idiomatikus paroxizmális éjszakai hemoglobinuria sajátos változatával is találkozunk, melynek kialakulását a vérképzőszervi hypoplasia fázisa előzi meg.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria tünetei nagyon változó - enyhe jóindulatútól a súlyos agresszívig. A klasszikus formában a hemolízis a beteg alvása közben következik be (éjszakai hemoglobinuria), ami a vér pH-értékének éjszakai enyhe csökkenése miatt következhet be. A hemoglobinuria azonban csak a betegek körülbelül 25% -ánál figyelhető meg, és sok esetben nem éjszaka. A legtöbb esetben a betegség a vérszegénység tüneteivel nyilvánul meg. Hemolitikus fellángolások fordulhatnak elő fertőzés, megerőltető edzés, műtét, menstruáció, vérátömlesztés és terápiás vas-kiegészítők után. A hemolízist gyakran csont- és izomfájdalmak, rossz közérzet és láz kíséri. Olyan jelek jellemzik, mint sápadtság, icterus, a bőr bronzszíne és mérsékelt lépmegnagyobbodás. Sok beteg nyelési nehézségre vagy fájdalomra panaszkodik, és gyakran előfordul spontán intravaszkuláris hemolízis és fertőzések.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria gyakran aplasztikus anémiát, preleukémiát, mieloproliferatív rendellenességeket és akut myeloid leukémiát kísér. Az aplasztikus anémiában szenvedő betegek splenomegalia kimutatása a vizsgálat alapja a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kimutatása érdekében.
A vérszegénység gyakran súlyos, a hemoglobinszint 60 g/l vagy alacsonyabb. A leukopenia és a thrombocytopenia gyakori. A perifériás vérkenetben általában normocitózis képe figyelhető meg, azonban elhúzódó hemosiderinuria esetén vashiány lép fel, amely az anizocitózis jeleivel és a mikrocita hipokróm eritrociták jelenlétével nyilvánul meg. A retikulociták száma megnő, kivéve azokat az eseteket, amikor csontvelő-elégtelenség áll fenn. A csontvelő általában a betegség kezdetén hiperplasztikus, de később hypoplasia, sőt aplasia is kialakulhat.

Az alkalikus foszfatáz szintje a neutrofilekben csökken, néha egészen a teljes hiányáig. Az intravascularis hemolízis minden jele jelen lehet, de általában súlyos hemosiderinuria figyelhető meg, ami vashiányhoz vezet. Ezenkívül a krónikus hemosiderinuria vaslerakódást okoz a vesetubulusokban és azok proximális részeinek diszfunkcióját. Az antiglobulin teszt általában negatív.

A vénás trombózis a betegek körülbelül 40%-ánál fordul elő, és ez a fő halálok. A hasüreg vénái (máj, portális, mesenterialis és mások) általában érintettek, ami Budd-Chiari szindrómában, pangásos lépmegnagyobbodásban és hasi fájdalomban nyilvánul meg. A dura mater melléküregeinek trombózisa kevésbé gyakori.

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (Marquiafava-Micheli-kór) diagnózisa

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria diagnózisa hemolitikus anémiában szenvedő betegeknél kell gyanítani, fekete vizelet kíséretében, leuko- és thrombocytopenia, trombotikus szövődmények. A vasra festett vizelet üledék mikroszkópos vizsgálata fontos a hemosiderinuria, a pozitív Gregersen-féle benzidin vizeletvizsgálat kimutatása érdekében.

A vérben normokróm vérszegénységet mutatnak ki, amely később hipokrómmá válhat. A retikulociták száma enyhén emelkedett. A leukociták és a vérlemezkék száma csökken. A plazmában megnő a szabad hemoglobin tartalma. Egyes esetekben a szérum vastartalma csökken és a bilirubin szintje emelkedik. A vizeletben proteinuria és hemoglobinszám mutatható ki.

A mielogram általában fokozott erythropoiesis jeleit mutatja. A csontvelő-biopsziában a hematopoietikus szövet hiperpláziája az eritro- és normoblasztok számának növekedése miatt, hemolizált eritrociták felhalmozódása a tágult sinusok lumenében, vérzéses területek. A plazma- és hízósejtek számának növekedése lehetséges. A granulociták és a megakariociták száma általában csökken. Egyes betegeknél pusztító mezők észlelhetők, amelyeket ödémás stroma, zsírsejtek képviselnek. A csontvelőben a zsírszövet jelentős növekedése figyelhető meg, ha a betegséget hematopoietikus hypoplasia kialakulásával kísérik.

A Ham-teszt (savteszt) és a Hartman-teszt (szacharózteszt) a paroxizmális éjszakai hemoglobinuriára specifikus, mivel a betegség legjellemzőbb jelén, a PNH-hiányos eritrociták komplementre való fokozott érzékenységén alapulnak.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria a korábbi hematopoietikus hypoplasiával kezdődhet, néha későbbi szakaszokban. Ugyanakkor vannak olyan esetek, amikor a betegség különböző szakaszaiban intravaszkuláris hemolízis jelei jelentkeznek, pozitív sav- és cukorteszttel. Ilyen esetekben PNH-szindrómáról vagy hipoplasztikus anémiáról beszélünk. Leírták azokat a betegeket, akiknél akut myeloid leukémia és erythromyelosis alakult ki paroxizmális éjszakai hemoglobinuria, akut myeloblastos leukémiában a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria átmeneti szindróma, osteomyelosclerosis és csontvelői rákos áttétek hátterében. Sokmagvú normoblasztokkal járó örökletes dyserythropoeticus anaemia esetén pozitív Hem-teszt mutatható ki.

Bizonyos esetekben differenciáldiagnózist kell végezni a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria és az autoimmun hemolitikus anémia között termikus hemolizinekkel, amikor a szacharózteszt hamis pozitív eredményt adhat. A helyes diagnózis felállítását segíti a keresztszacharózteszt, amely során a páciens vérszérumát és a donor vörösvértesteit használjuk, amely hemolizin jelenlétét tárja fel. A szacharózmintában a komplement aktivációt az inkubációs oldat alacsony ionerőssége biztosítja. Ez a teszt érzékenyebb, de kevésbé specifikus, mint a Ham teszt.

A legérzékenyebb és legspecifikusabb módszer az áramlási citometria, amely lehetővé teszi a protezin hiányának és a komplement inaktivációját felgyorsító tényezőnek az eritrocitákon és a neutrofileken történő megállapítását.

Megkülönböztető diagnózis az autoimmun hemolitikus anémia egyes formáival, intravaszkuláris hemolízissel, vesebetegséggel (súlyos proteinuriával), aplasztikus anémiával, ólommérgezéssel fordulnak elő. Súlyos vérszegénység esetén az izotóniás nátrium-klorid oldattal mosott eritrociták transzfúziója javasolt; trombózis megelőzésére és kezelésére - véralvadásgátló terápia. A vashiányt vas-kiegészítőkkel kezelik. Hasznosak a tokoferol készítmények, valamint az anabolikus hormonok (nerobol, retabolil).

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (Marchiafava-Micheli-kór) kezelése

Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kezelése tüneti, mivel nincs specifikus terápia. A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegek fő terápiás módszere a mosott (legalább 5-ször) vagy felolvasztott eritrociták transzfúziója, amelyeket a betegek általában hosszú ideig jól tolerálnak, és nem okoznak izosenzitizációt. A frissen készített, 7 napnál rövidebb eltarthatósági idejű teljes vér vagy vörösvértestek transzfúziója ellenjavallt a fokozott hemolízis lehetősége, a hemoglobinuria-krízisek kialakulása miatt a leukociták jelenléte miatt ezekben a transzfúziós tápközegekben, ami a transzfúziós közegek képződéséhez vezet. anti-leukocita antitestek és komplement aktiváció.

A transzfúziók mennyisége és gyakorisága a beteg állapotától, a vérszegénység súlyosságától és a folyamatban lévő vértranszfúziós terápiára adott választól függ. Paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél gyakori transzfúzió mellett vörösvértest- és leukocita-ellenes antitestek képződhetnek.
Ezekben az esetekben az eritrocita tömeget az indirekt Coombs-teszt szerint választják ki, sokszor mossák sóoldattal.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kezelésében a nerobolt napi 30-50 mg-os dózisban alkalmazzák legalább 2-3 hónapig. Számos betegnél azonban a gyógyszer abbahagyása után vagy a kezelés alatt a hemolízis gyors növekedése figyelhető meg. Néha ennek a gyógyszercsoportnak a szedését a májfunkciós tesztek változása kíséri, általában reverzibilis.

A csontvelő-hipoplázia leküzdésére általában antitimocita immunglobulint használnak, mint az aplasztikus anémia esetén. A teljes dózis 150 mg/ttkg intravénásan adható be 4-10 napig.

A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél az állandó vasvesztés miatt gyakran alakul ki a szervezetben annak hiánya. Mivel a hemolízis növekedése gyakran megfigyelhető a vaskészítmények szedésének hátterében, ezeket per os és kis adagokban kell alkalmazni. A műtét után véralvadásgátló szerek javallt, de ezeket nem szabad hosszú ideig beadni. Számos jelentés érkezett a heparin bevezetése után hirtelen kialakuló hemolízisről.

A nagy dózisú kortikoszteroidokról néhány betegnél jól hatnak; az androgének hasznosak lehetnek.

A csontvelő-hipoplázia és trombózis, különösen fiatal betegeknél, a HLA-kompatibilis csontvelő transzplantációját jelzi egy testvérből (ha van ilyen) a betegség korai szakaszában. A sejtek patológiás klónjának elpusztításához elegendő a hagyományos előkészítő kemoterápia.

A splenectomia hatékonyságát nem igazolták, és magát a műtétet is rosszul tolerálják a betegek.

Melyik orvoshoz kell fordulnia, ha paroxizmális éjszakai hemoglobinuriája (Marquiafava-Micheli-kór) szenved?

Hematológus

Promóciók és különleges ajánlatok

A népi, "nagymama módszerei", amikor a beteg összezavarodik, hogy takarót takar és becsukja az ablakokat, nemcsak hatástalan lehet, de súlyosbíthatja a helyzetet.

19.09.2018

A kokaint szedő ember számára óriási probléma a függőség és a túladagolás, ami halálhoz vezet. A vérplazma egy enzimet termel, az úgynevezett...

31.07.2018

Szentpéterváron az AIDS Központ a Hemofília Kezelési Központtal együttműködve és a Szentpétervári Hemofíliás Betegek Társasága támogatásával kísérleti információs és diagnosztikai projektet indított hepatitis C-vel fertőzött hemofíliás betegek számára. .

Orvosi cikkek

Az összes rosszindulatú daganat közel 5%-a szarkóma. Jellemzőjük a nagy agresszivitás, a gyors hematogén terjedés és a kezelés utáni visszaesésre való hajlam. Néhány szarkóma évekig fejlődik anélkül, hogy bármit is mutatna...

A vírusok nemcsak a levegőben lebegnek, hanem korlátokra, ülésekre és egyéb felületekre is feljuthatnak, miközben fenntartják aktivitásukat. Ezért utazáskor vagy nyilvános helyeken nem csak a másokkal való kommunikációt tanácsos kizárni, hanem elkerülni a ...

Sok ember álma a jó látás visszaállítása és a szemüveg és kontaktlencse örökre való búcsúja. Most gyorsan és biztonságosan valóra váltható. Új lehetőségeket nyit a lézeres látásjavításban a teljesen érintésmentes Femto-LASIK technika.

A bőrünk és hajunk ápolására tervezett kozmetikai készítmények nem biztos, hogy olyan biztonságosak, mint gondolnánk.