Hormoni i njihov mehanizam djelovanja. Regulacija vitalnih funkcija tijela
Djelovanje hormona temelji se na stimulaciji ili inhibiciji katalitičke funkcije određenih enzima u stanicama ciljnih organa. To se djelovanje može postići aktivacijom ili inhibicijom već postojećih enzima. Štoviše, važnu ulogu ima ciklički adenozin monofosfat(cAMP) koji je ovdje sekundarni posrednik(uloga primarne
sam hormon djeluje kao posrednik). Također je moguće povećati koncentraciju enzima ubrzavanjem njihove biosinteze putem aktivacije gena.
Mehanizam djelovanja peptidnih i steroidnih hormona drugačiji. Amini i peptidni hormoni ne prodiru u stanicu, već se vežu za specifične receptore u staničnoj membrani na njezinoj površini. Receptor vezan za enzim adenilat ciklaza. Kompleks hormon-receptor aktivira adenilat ciklazu, koja razgrađuje ATP i stvara cAMP. Djelovanje cAMP-a ostvaruje se kroz složeni lanac reakcija koje dovode do aktivacije određenih enzima putem njihove fosforilacije, oni ostvaruju konačni učinak hormona (slika 2.3).
|
|
|
Riža. 2.4 Mehanizam djelovanja steroidni hormoni ja - hormon ulazi u stanicu i veže se na receptor u citoplazmi; II - receptor transportira hormon u jezgru; III - hormon reverzibilno stupa u interakciju s DNA kromosoma; IV - hormon aktivira gen na kojem nastaje messenger RNA (mRNA); V-mRNA napušta jezgru i započinje sintezu proteina (obično enzima) na ribosomima; enzim ostvaruje konačni hormonalni učinak; 1 - stanična membrana, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - nuklearna membrana, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - ribosom, 8 - sinteza proteina (enzima). |
Steroidni hormoni i Tk I T 4(tiroksin i trijodtironin) topivi su u mastima, pa prodiru kroz staničnu membranu. Hormon se veže na receptor u citoplazmi. Rezultirajući kompleks hormon-receptor transportira se do jezgre stanice, gdje stupa u reverzibilnu interakciju s DNA i inducira sintezu proteina (enzima) ili nekoliko proteina. Uključivanjem specifičnih gena na određenom dijelu DNA jednog od kromosoma sintetizira se matrična (glasnička) RNA (mRNA) koja prelazi iz jezgre u citoplazmu, pričvršćuje se na ribosome i ovdje inducira sintezu proteina (slika 2.4).
Za razliku od peptida koji aktiviraju enzime, steroidni hormoni uzrokuju sintezu novih enzimskih molekula. U tom smislu, učinci steroidnih hormona pojavljuju se puno sporije od učinaka peptidnih hormona, ali obično traju duže.
Na temelju funkcionalnih kriterija razlikuju tri grupe hormona: 1) hormoni koji izravno utječu na ciljni organ; ti se hormoni nazivaju efektor 2) hormoni, čija je glavna funkcija regulacija sinteze i oslobađanja efektorskih hormona;
ti se hormoni nazivaju tropski 3) proizvedeni hormoni nervne ćelije I reguliranje sinteze i oslobađanja hormona adenohipofize; Ti se hormoni nazivaju oslobađajući hormoni ili liberini, ako potiču te procese, ili inhibitorni hormoni, statini, ako imaju suprotan učinak. Bliska veza između središnjeg živčanog sustava i endokrinog sustava provodi se uglavnom uz pomoć ovih hormona.
U složenom sustavu hormonska regulacija organizmi se više ili manje razlikuju dugi lanci regulacija. Glavna linija interakcija: CNS → hipotalamus → hipofiza → periferni endokrine žlijezde. Svi elementi ovog sustava ujedinjeni su povratnim vezama. Funkcija nekih endokrinih žlijezda nije pod regulatornim utjecajem hormona adenohipofize (na primjer, paratireoidne žlijezde, gušterača itd.).
Hormoni koje luče žlijezde unutarnje izlučivanje, vežu se za transportne proteine plazme ili se, u nekim slučajevima, adsorbiraju na krvne stanice i dostavljaju u organe i tkiva, utječući na njihovu funkciju i metabolizam. Neki organi i tkiva imaju vrlo visoku osjetljivost na hormone, zbog čega se i zovu ciljne organe ili tkanine–mete. Hormoni utječu doslovno na svaki aspekt metabolizma, funkcije i strukture u tijelu.
Prema suvremenim shvaćanjima, djelovanje hormona temelji se na stimulaciji ili inhibiciji katalitičke funkcije određenih enzima. Taj se učinak postiže aktivacijom ili inhibicijom postojećih enzima u stanicama ubrzavanjem njihove sinteze putem aktivacije gena. Hormoni mogu povećati ili smanjiti propusnost staničnih i substaničnih membrana za enzime i druge biološki aktivne tvari, čime se olakšava ili inhibira djelovanje enzima.
Razlikuju se sljedeće vrste mehanizma djelovanja hormona: membranski, membransko-intracelularni i intracelularni (citosolni).
Mehanizam dijafragme . Hormon se veže na staničnu membranu i na mjestu vezanja mijenja svoju propusnost za glukozu, aminokiseline i neke ione. U ovom slučaju, hormon djeluje kao efektor membranskog transporta. Inzulin ima ovaj učinak mijenjanjem transporta glukoze. Ali ova vrsta transporta hormona rijetko se javlja u izoliranom obliku. Inzulin, na primjer, ima i membranski i membransko-intracelularni mehanizam djelovanja.
Membransko-intracelularni mehanizam . Hormoni djeluju prema membransko-unutarstaničnom tipu, koji ne prodiru u stanicu i stoga utječu na metabolizam preko unutarstaničnog kemijskog posrednika. Tu spadaju proteinsko-peptidni hormoni (hormoni hipotalamusa, hipofize, gušterače i paratiroidnih žlijezda, tireokalcitonin Štitnjača); derivati aminokiselina (hormoni srži nadbubrežne žlijezde - adrenalin i norepinefrin, hormoni štitnjače - tiroksin, trijodtironin).
Funkcije unutarstaničnih kemijskih glasnika hormona obavljaju ciklički nukleotidi - ciklički 3 ׳ ,5׳ – adenozin monofosfat (cAMP) i ciklički 3 ׳ ,5׳ – gvanozin monofosfat (cGMP), ioni kalcija.
Hormoni utječu na stvaranje cikličkih nukleotida: cAMP - preko adenilat ciklaze, cGMP - preko gvanilat ciklaze.
Adenilat ciklaza ugrađena je u staničnu membranu i sastoji se od 3 međusobno povezana dijela: receptor (R), predstavljen skupom membranskih receptora smještenih izvan membrane, konjugirajući (N), predstavljen posebnim N proteinom smještenim u lipidnom sloju membranski, te katalitički (C), koji je enzimski protein, odnosno sama adenilat ciklaza, koja pretvara ATP (adenozin trifosfat) u cAMP.
Adenilat ciklaza djeluje prema sljedećoj shemi. Čim se hormon veže za receptor (R) i nastaje kompleks hormon-receptor, nastaje kompleks N–protein–GTP (gvanozin trifosfat) koji aktivira katalitički (C) dio adenilat ceklaze. Aktivacija adenilat ciklaze dovodi do stvaranja cAMP unutar stanice na unutarnjoj površini membrane iz ATP-a.
Čak i jedna molekula hormona koja se veže na receptor uzrokuje rad adenilat ciklaze. U tom slučaju za jednu molekulu vezanog hormona unutar stanice nastaje 10-100 molekula cAMP. Adenilat ciklaza ostaje aktivna sve dok postoji kompleks hormon-receptor. Gvanilat ciklaza djeluje na sličan način.
Neaktivne protein kinaze nalaze se u staničnoj citoplazmi. Ciklički nukleotidi – cAMP i cGMP – aktiviraju protein kinaze. Postoje cAMP-ovisne i cGMP-ovisne protein kinaze koje se aktiviraju njihovim cikličkim nukleotidom. Ovisno o membranskom receptoru koji veže pojedini hormon, uključuje se ili adenilat ceklaza ili gvanilat ceklaza, te prema tome nastaje cAMP ili cGMP.
Većina hormona djeluje preko cAMP-a, a samo oksitocin, tireokalcitonin, inzulin i adrenalin djeluju preko cGMP-a.
Uz pomoć aktiviranih protein kinaza provode se dvije vrste regulacije aktivnosti enzima: aktivacija postojećih enzima kovalentnom modifikacijom, odnosno fosfolacijom; mijenjanje količine enzimskog proteina zbog promjena u brzini njegove biosinteze.
Utjecaj cikličkih nukleotida na biokemijski procesi prestaje pod utjecajem posebnog enzima - fosfodiesteraze, koji uništava cAMP i cGMP. Drugi enzim, fosfoprotein fosfaza, uništava rezultat djelovanja protein kinaze, odnosno odvaja fosfornu kiselinu od enzimskih proteina, zbog čega oni postaju neaktivni.
Unutar stanice ima vrlo malo kalcijevih iona; više ih ima izvan stanice. Ulaze iz izvanstaničnog okoliša kroz kalcijeve kanale u membrani. U stanici, kalcij stupa u interakciju s proteinom koji veže kalcij kalmodulinom (CM). Ovaj kompleks mijenja aktivnost enzima, što dovodi do promjena u fiziološkim funkcijama stanica. Hormoni oksitocin, inzulin i prostaglandin F 2α djeluju preko iona kalcija. Dakle, osjetljivost tkiva i organa na hormone ovisi o membranskim receptorima, a njihov specifični regulatorni učinak određuje unutarstanični posrednik.
Intracelularni (citosolni) mehanizam djelovanja . Karakterističan je za steroidne hormone (kortikosteroide, spolne hormone – androgene, estrogene i gestagene). Steroidni hormoni stupaju u interakciju s receptorima koji se nalaze u citoplazmi. Nastali kompleks hormon-receptor prenosi se u jezgru i djeluje izravno na genom, stimulirajući ili inhibirajući njegovu aktivnost, tj. djeluje na sintezu DNA, mijenjajući brzinu transkripcije i količinu glasničke RNA (mRNA). Povećanje ili smanjenje količine mRNA utječe na sintezu proteina tijekom translacije, što dovodi do promjene funkcionalne aktivnosti stanice.
4 glavna sustava regulacije metabolizma: Središnji živčani sustav(zbog prijenosa signala putem živčanih impulsa i neurotransmitera); Endokrilni sustav(uz pomoć hormona koji se sintetiziraju u žlijezdama i transportiraju do ciljnih stanica (na slici A); Parakrini i autokrini sustavi (uz sudjelovanje signalnih molekula izlučenih iz stanica u međustanični prostor - eikozanoidi, histamini, gastrointestinalni hormoni, citokini) (na sl. B i C) Imunološki sustav (preko specifičnih proteina - antitijela, T-receptora, proteina histokompatibilnog kompleksa.) Sve razine regulacije su integrirane i djeluju kao jedinstvena cjelina.
Endokrini sustav regulira metabolizam putem hormona. Hormoni (starogrčki ὁρμάω - pobuđujem, potičem) - - biološki aktivni organski spojevi, koji se stvaraju u malim količinama u endokrinim žlijezdama, provode humoralnu regulaciju metabolizma i imaju različitu kemijsku strukturu.
Klasični hormoni imaju niz karakteristika: Daljina djelovanja – sinteza u endokrinim žlijezdama, a regulacija udaljenih tkiva Selektivnost djelovanja Stroga specifičnost djelovanja Kratkotrajnost djelovanja Djeluju u vrlo niskim koncentracijama, pod kontrolom središnjeg živčanog sustava i regulacija njihovog djelovanja provodi se u većini slučajeva povratnom spregom. Djeluju neizravno preko proteinskih receptora i enzimskih sustava
Organizacija neurohormonalne regulacije Postoji stroga hijerarhija ili podređenost hormona. Održavanje razine hormona u tijelu u većini slučajeva osigurava mehanizam negativne povratne sprege.
Regulacija razine hormona u tijelu Promjena koncentracije metabolita u ciljnim stanicama kroz mehanizam negativne povratne sprege potiskuje sintezu hormona, djelujući ili na endokrine žlijezde ili na hipotalamus. Postoje endokrine žlijezde za koje ne postoji regulacija tropskim hormonima – par štitnjača, medula nadbubrežne žlijezde, renin-aldosteronski sustav i gušterača. Njima upravljaju živčani utjecaji ili koncentracija određenih tvari u krvi.
Podjela hormona prema biološkim funkcijama; po mehanizmu djelovanja; Po kemijska struktura; Postoje 4 skupine: 1. Proteinsko-peptidni 2. Hormoni izvedeni iz aminokiselina 3. Steroidni hormoni 4. Eikozanoidi
1. Protein – peptidni hormoni Hormoni hipotalamusa; hormoni hipofize; hormoni gušterače - inzulin, glukagon; hormoni štitnjače i paratireoidnih žlijezda - kalcitonin, odnosno paratiroidni hormon. Nastaju uglavnom ciljanom proteolizom. U hormonima kratko vrijemeživota, imaju od 3 do 250 AMK ostataka.
Glavni anabolički hormon je inzulin, glavni katabolički hormon je glukagon.
Neki predstavnici proteinsko-peptidnih hormona: tiroliberin (pyroglu-his-pro-NN HH 22), inzulin i somatostatin.
2. Hormoni su derivati aminokiselina.Oni su derivati aminokiseline tirozina. Tu spadaju hormoni štitnjače - trijodtironin (II 33) i tiroksin (II 44), kao i adrenalin i norepinefrin - kateholamini.
3. Hormoni steroidne prirode Sintetizirani iz kolesterola (na sl.) Hormoni kore nadbubrežne žlijezde - kortikosteroidi (kortizol, kortikosteron) Hormoni kore nadbubrežne žlijezde - mineralokortikoidi (andosteron) Spolni hormoni: androgeni (19 “C”) i estrogeni (18 "C")
Eikozanoidi Prekursor svih eikosanoida je arahidonske kiseline. Dijele se u 3 skupine - prostaglandini, leukotrieni, tromboksani. Eikazonoidi su medijatori (lokalni hormoni) – raširena skupina signalnih tvari koje se stvaraju u gotovo svim stanicama organizma i imaju kratki raspon djelovanja. Po tome se razlikuju od klasičnih hormona sintetiziranih u posebnim stanicama endokrinih žlijezda. .
Karakteristično različite grupe eikasonoidi Prostaglandini (Pg) – sintetiziraju se u gotovo svim stanicama, osim eritrocita i limfocita. Razlikuju se sljedeće vrste prostaglandina: A, B, C, D, E, F. Funkcije prostaglandina svode se na promjenu tonusa glatke muskulature bronha, genitourinarnog i vaskularni sustavi, gastrointestinalnog trakta, dok smjer promjena varira ovisno o vrsti prostaglandina i uvjetima. Također utječu na tjelesnu temperaturu. Prostaciklini su podvrsta prostaglandina (Pg I), ali dodatno imaju posebnu funkciju - inhibiraju agregaciju trombocita i uzrokuju vazodilataciju. Posebno se aktivno sintetiziraju u endotelu krvnih žila miokarda, maternice i želučane sluznice. .
Tromboksani i leukotrieni Tromboksani (Tx) nastaju u trombocitima, potiču njihovu agregaciju i izazivaju konstrikciju male posude. Leukotrieni (Lt) se aktivno sintetiziraju u leukocitima, u stanicama pluća, slezene, mozga i srca. Postoji 6 vrsta leukotriena: A, B, C, D, E, F. U leukocitima potiču motilitet, kemotaksu i migraciju stanica do mjesta upale. Također uzrokuju kontrakciju bronhijalnih mišića u dozama 100-1000 puta manjim od histamina.
Interakcija hormona s receptorima ciljnih stanica Za manifestaciju biološka aktivnost Vezanje hormona za receptore trebalo bi rezultirati signalom koji pokreće biološki odgovor. Na primjer: štitnjača je meta za tireotropin, pod utjecajem kojeg se povećava broj acinarnih stanica i povećava se brzina sinteze hormona štitnjače. Ciljne stanice razlikuju odgovarajući hormon zbog prisutnosti odgovarajućeg receptora.
Opće karakteristike receptora Receptori se mogu nalaziti: - na površini stanične membrane - unutar stanice - u citosolu ili u jezgri. Receptori su proteini koji se mogu sastojati od nekoliko domena. Membranski receptori imaju domenu za prepoznavanje i vezanje hormona, transmembransku i citoplazmatsku domenu. Intracelularne (nuklearne) – domene vezanja hormona, domene vezanja DNA i proteina koje reguliraju transdukciju.
Glavne faze prijenosa hormonskog signala: kroz membranske (hidrofobne) i unutarstanične (hidrofilne) receptore. Ovo su brzi i spori načini.
Hormonski signal mijenja brzinu metaboličkih procesa tako što: - mijenja aktivnost enzima - mijenja broj enzima. Prema mehanizmu djelovanja razlikuju se hormoni: - u interakciji s membranskim receptorima (peptidni hormoni, adrenalin, eikozanoidi) i - u interakciji s unutarstaničnim receptorima (steroidni hormoni i hormoni štitnjače).
Prijenos hormonskih signala putem intracelularnih receptora za steroidne hormone (adrenokortikalni hormoni i spolni hormoni), hormone štitnjače (T 3 i T 4). Vrsta sporog prijenosa.
Prijenos hormonskog signala kroz membranske receptore Prijenos informacija od primarnog glasnika hormona odvija se preko receptora. Receptori taj signal pretvaraju u promjenu koncentracije sekundarni posrednici, zvani sekundarni glasnici. Spajanje receptora s efektorskim sustavom provodi se preko GG proteina. Opći mehanizam, kroz koji se ostvaruju biološki učinci je proces “fosforilacije - defosforilacije enzima”. različite mehanizme prijenos hormonskih signala kroz membranske receptore - adenilat ciklaza, gvanilat ciklaza, inozitol fosfatni sustavi i drugi.
Signal iz hormona pretvara se u promjenu koncentracije sekundarnih glasnika – c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, BR.
Najčešći sustav za prijenos hormonskih signala kroz membranske receptore je sustav adenilat ciklaze. Kompleks hormon-receptor povezan je s G proteinom koji ima 3 podjedinice (α, β i γ). U nedostatku hormona, α podjedinica je povezana s GTP i adenilat ciklazom. Kompleks hormon-receptor dovodi do cijepanja βγ dimera od α GTP. α podjedinica GTP-a aktivira adenilat ciklazu, koja katalizira stvaranje cikličkog AMP (c. AMP). c. AMP aktivira protein kinazu A (PKA), koja fosforilira enzime koji mijenjaju brzinu metaboličkih procesa. Protein kinaze su klasificirane kao A, B, C itd.
Adrenalin i glukagon preko hormonskog prijenosnog sustava adenilat ciklaze aktiviraju hormonski ovisnu adipocitnu TAG lipazu. Javlja se kada je tijelo pod stresom (post, dugotrajno rad mišića, hlađenje). Inzulin blokira ovaj proces. Protein kinaza A fosforilira TAG lipazu i aktivira je. TAG lipaza cijepa masne kiseline od triacilglicerola u glicerol. Masna kiselina oksidiraju i opskrbljuju tijelo energijom.
Prijenos signala s adrenergičkih receptora. AC – adenilat ciklaza, Pk. A – protein kinaza A, Pk. C – protein kinaza C, Fl. C – fosfolipaza C, Fl. A 2 – fosfolipaza A 2, Fl. D – fosfolipaza D, PC – fosfatidilkolin, PL – fosfolipidi, FA – fosfatidna kiselina, Ach. K – arahidonska kiselina, PIP 2 – fosfatidilinozitol bifosfat, IP 3 – inozitol trifosfat, DAG – diacilglicerol, Pg – prostaglandini, LT – leukotrieni.
Adrenergički receptori svih vrsta ostvaruju svoje djelovanje preko Gs proteina. α-podjedinice ovog proteina aktiviraju adenilat ciklazu, koja osigurava sintezu c u stanici. AMP iz ATP-a i aktivacija c. AMP-ovisna protein kinaza A. ββ γ-podjedinica Gs proteina aktivira Ca 2+ kanale L-tipa i maxi-K+ kanale. Pod utjecajem c. AMP-ovisna protein kinaza A fosforilira kinazu lakog lanca miozina i ona postaje neaktivna, nesposobna fosforilirati lake lance miozina. Proces fosforilacije lakih lanaca prestaje i glatka mišićna stanica se opušta.
Nagrađeni su američki znanstvenici Robert Lefkowitz i Brian Kobilka Nobelova nagrada 2012. za razumijevanje mehanizama interakcije adrenalinskih receptora s G-proteinima. Interakcija beta-2 receptora (označenog plavom bojom) s G-proteinima (označenih u zelena). G protein spregnuti receptori vrlo su lijepi ako arhitektonske molekularne sklopove stanice smatramo remek-djelima prirode. Zovu se "poluspiralne" jer su spiralno upakirane u njih stanična membrana na način serpentine božićnog drvca i "probuši" ga sedam puta, izlažući površini "rep" sposoban primiti signal i prenijeti konformacijske promjene na cijelu molekulu.
G proteini su obitelj proteina koji pripadaju GTPazama i funkcioniraju kao posrednici u unutarstaničnim signalnim kaskadama. G proteini su nazvani tako jer u svom signalnom mehanizmu koriste zamjenu GDP-a ( Plava boja) u GTF ( zelene boje) kao molekularni funkcionalni "prekidač" za regulaciju staničnih procesa.
G proteini se dijele u dvije glavne skupine - heterotrimerne ("velike") i "male". Heterotrimerni G proteini su proteini kvaternarne strukture, koji se sastoje od tri podjedinice: alfa (α), beta (β) i gama (γ). Mali G-proteini su proteini iz jednog polipeptidnog lanca, imaju molekularnu težinu od 20-25 k. I pripadaju Ras superfamiliji malih GTPaza. Njihov pojedinačni polipeptidni lanac homologan je α podjedinici heterotrimernih G proteina. Obje skupine G proteina uključene su u unutarstaničnu signalizaciju.
Ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP, c. AMP, c. AMP) je derivat ATP-a koji u tijelu djeluje kao sekundarni glasnik, služi za unutarstaničnu distribuciju signala određenih hormona (na primjer, glukagona ili adrenalina) koji ne mogu proći kroz staničnu membranu. .
Svaki od hormonskih sustava prijenosa signala odgovara određenoj klasi protein kinaza.Aktivnost protein kinaza tipa A regulirana je c. AMP, protein kinaza G - c. GMF. Ca 2+ - protein kinaze ovisne o kalmodulinu kontrolirane su koncentracijom CA 2+. Protein kinaze tipa C regulira DAG. Povećanje razine bilo kojeg drugog glasnika dovodi do aktivacije određene klase protein kinaza. Ponekad podjedinica membranskog receptora može imati enzimsku aktivnost. Na primjer: inzulinski receptor tirozin protein kinaza, čiju aktivnost regulira hormon.
Djelovanje inzulina na ciljne stanice počinje nakon što se veže na membranske receptore, a unutarstanična domena receptora ima aktivnost tirozin kinaze. Tirozin kinaza pokreće fosforilaciju unutarstaničnih proteina. Rezultirajuća autofosforilacija receptora dovodi do povećanja primarnog signala. Inzulinski receptorski kompleks može izazvati aktivaciju fosfolipaze C, stvaranje sekundarnih glasnika inozitol trifosfata i diacilglicerola, aktivaciju protein kinaze C, inhibiciju c. AMF. Uključivanje nekoliko sustava sekundarnih glasnika objašnjava raznolikost i razlike u učincima inzulina u različitim tkivima.
Drugi sustav je glasnički sustav gvanilat ciklaze. Citoplazmatska domena receptora ima aktivnost gvanilat ciklaze (enzim koji sadrži hem). Molekule c. GTP može aktivirati ionske kanale ili protein kinazu GG, koja fosforilira enzime. c. GMP kontrolira izmjenu vode i transport iona u bubrezima i crijevima, te služi kao signal opuštanja u srčanom mišiću.
Inozitol fosfatni sustav. Vezanje hormona za receptor uzrokuje promjenu u konformaciji receptora. Dolazi do disocijacije G-G proteina i GDP se zamjenjuje GTP-om. Odvojena α-podjedinica povezana s GTP molekulom dobiva afinitet za fosfolipazu C. Pod djelovanjem fosfolipaze-C, membranski lipid fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat (PIP 2) hidrolizira se i inozitol-1,4,5- nastaje trifosfat (IP 3) i diacilglicerol (DAG). DAG je uključen u aktivaciju enzima protein kinaze C (PKC). Inozitol-1,4,5-trifosfat (IP 3) veže se na specifične centre Ca 2+ kanala ER membrane, što dovodi do promjene konformacije proteina i otvaranja kanala - Ca 2+ ulazi u citosol. U nedostatku IF u citosolu, kanal 3 je zatvoren.
Putevi djelovanja hormona razmatraju se kao dvije alternativne mogućnosti:
1) djelovanje hormona s površine stanične membrane nakon što se veže na specifični membranski receptor i time pokrene lanac biokemijskih transformacija u membrani i citoplazmi (učinci peptidnih hormona i kateholamina);
2) djelovanje hormona prodiranjem kroz membranu te vezanje na citoplazmatski receptor, nakon čega kompleks hormon-receptor prodire u jezgru i organele stanice, gdje ostvaruje svoj regulatorni učinak (steroidni hormoni, hormoni štitnjače).
Gvanilat ciklaza-cGMP sustav
Gvanilat ciklaza-cGMP sustav. Aktivacija membranske gvanilat ciklaze ne događa se pod izravnim utjecajem kompleksa hormon-receptor, već neizravno kroz ionizirani kalcij i oksidativne sustave membrana. Tipična stimulacija aktivnosti gvanilat ciklaze acetilkolinom također se ostvaruje neizravno preko Ca++. Aktivacijom gvanilat ciklaze ostvaruje se učinak atrijalnog natriuretskog hormona atriopeptida. Aktiviranjem peroksidacije biološki stimulira gu-anilat ciklazu djelatna tvar (tkivni hormon) vaskularni zid- relaksirajući endotelni faktor. Pod utjecajem gvanilat ciklaze, cGMP se sintetizira iz GTP, koji aktivira cGMP-ovisne protein kinaze, koje smanjuju brzinu fosforilacije lakih lanaca miozina u glatkim mišićima vaskularnih stijenki, što dovodi do njihove relaksacije. U većini tkiva biokemijski i fiziološki učinci cAMP i cGMP su suprotni. Primjeri uključuju stimulaciju srčanih kontrakcija pod utjecajem cAMP-a i inhibiciju kontrakcija pomoću cGMP-a, stimulaciju kontrakcije glatkih mišića crijeva pomoću cGMP-a i inhibiciju cAMP-a. cGMP igra ulogu u hiperpolarizaciji retinalnih receptora pod utjecajem fotona svjetlosti. Enzimska hidroliza cGMP-a provodi se pomoću specifične fosfodiesteraze.
ULAZNICA br. 8
Uloga paratiroidnog hormona i kalcitonina u regulaciji razine kalcija u krvi. Kemijsko podrijetlo, mehanizmi djelovanja, ciljni organi, metabolički učinci. Patologije povezane s hiper- i hipofunkcijom ovih hormona.
Paratiroidni hormon- polipeptid koji se sastoji od 84 aminokiselinska ostatka, stvaraju i izlučuju paratireoidne žlijezde u obliku prohormona velike molekulske mase. Nakon što izađe iz stanica, prohormon prolazi kroz proteolizu u paratiroidni hormon. Proizvodnja, izlučivanje i hidrolitičko cijepanje paratiroidnog hormona regulira koncentraciju kalcija u krvi. Smanjenje dovodi do stimulacije sinteze i oslobađanja hormona, a smanjenje uzrokuje suprotan učinak. Paratiroidni hormon povećava koncentraciju kalcija i fosfata u krvi. Paratiroidni hormon djeluje na osteoblaste, uzrokujući pojačanu demineralizaciju koštanog tkiva. Aktivan nije samo sam hormon, već i njegov amino-terminalni peptid (1-34 aminokiseline). Nastaje tijekom hidrolize paratiroidnog hormona u hepatocitima i bubrezima u tim više niža je koncentracija kalcija u krvi. U osteoklastima se aktiviraju enzimi koji razaraju međukoštanu supstancu, a u stanicama proksimalnih tubula bubrega inhibira se reverzna reapsorpcija fosfata. Povećava se apsorpcija kalcija u crijevima.
kalcitonin- hipokalcemijski hormon peptidne prirode, sintetiziran u C-stanicama (parafolikularne stanice) štitnjače. Određena količina se sintetizira iz pluća. Prvi put na postojanje kalcitonina, koji ima sposobnost održavanja konstantne razine kalcija u krvi, ukazao je 1962. godine D. Knopp, koji je pogrešno smatrao da ovaj hormon sintetiziraju paratireoidne žlijezde.
Glavni ciljevi djelovanja hormona su kosti i bubrezi. Glavni fiziološka uloga kalcitonin je spriječiti hiperkalcemiju, koja je moguća kada kalcij uđe u tijelo. Ova se funkcija najvjerojatnije odvija inhibicijom oslobađanja kalcija iz kostiju.
Glavna funkcija ovog hormona je njegov antagonistički učinak na paratiroidni hormon (hormon koji proizvode paratireoidne žlijezde, a koji je također uključen u regulaciju metabolizma kalcija i povećava razinu kalcija u krvi. Vidi "Parathormon"). Učinci kalcitonina i paratireoidnog hormona na kosti uglavnom su suprotni, ali u isto vrijeme on nije antiparatireoidni hormon. Ovi hormoni vjerojatno djeluju na različite vrste stanica u kostima.
Regulacija sinteze kalcitonina kontrolirana je koncentracijom kalcija u krvi. Povećanje koncentracije kalcija potiče sintezu hormona, smanjenje dovodi do obrnuti učinak. Učinak kalcitonina očituje se u inhibiciji aktivnosti osteoklasta, smanjenju resorpcije kosti, sprječavanju oslobađanja kalcija iz kosti i, posljedično, smanjenju razine kalcija u krvi. Kalcitonin ima izravan učinak na bubrege, povećavajući izlučivanje kalcija, fosfora i natrija inhibicijom njihove tubularne reapsorpcije. Kalcitonin inhibira apsorpciju kalcija u tanko crijevo.
U klinička praksa određivanje sadržaja kalcitonina u krvi može imati važno za dijagnozu medularnog karcinoma štitnjače, budući da se njegov sadržaj u krvnom serumu povećava kod ovog oblika raka. Treba uzeti u obzir da do povećanja razine kalcitonina u krvi može doći kada rak pluća te dojke i tumori drugih lokalizacija (rak prostate). Neko povećanje sadržaja moguće je tijekom trudnoće, liječenja estrogenom, primjene kalcija, predoziranja vitaminom D. Stoga se dijagnoza postavlja uzimajući u obzir sve moguće metode ispitivanja.
Ciljni organi za PTH – kosti i bubrezi. Specifični receptori lokalizirani su u bubrežnim i koštanim stanicama koje stupaju u interakciju s paratiroidnim hormonom, što rezultira kaskadom događaja koji započinje, što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze. Unutar stanice raste koncentracija cAMP molekula čije djelovanje potiče mobilizaciju iona kalcija iz unutarstaničnih rezervi. Ioni kalcija aktiviraju kinaze koje fosforiliraju specifične proteine koji induciraju transkripciju specifičnih gena.
Hiperparatireoza
Na primarni hiperparatireoidizam poremećen je mehanizam supresije lučenja paratiroidnog hormona kao odgovor na hiperkalcijemiju. Ova bolest se javlja s učestalošću od 1:1000. Uzroci mogu biti tumor paratireoidne žlijezde (80%) ili difuzna glandularna hiperplazija, u nekim slučajevima karcinom paratireoidne žlijezde (manje od 2%). Pretjerano lučenje paratiroidnog hormona dovodi do povećane mobilizacije kalcija i fosfata iz koštanog tkiva, povećane reapsorpcije kalcija i izlučivanja fosfata u bubrezima. Kao rezultat toga dolazi do hiperkalcemije, što može dovesti do smanjenja neuromuskularne ekscitabilnosti i hipotonija mišića. Bolesnici razvijaju opće i slabost mišića, umor i bolovi u određenim mišićnim skupinama, povećava se rizik od prijeloma kralježnice, femur i kosti podlaktice. Povećana koncentracija fosfatnih i kalcijevih iona u bubrežnih tubula može izazvati stvaranje bubrežnih kamenaca i dovesti do hiperfosfaturije i hipofosfatemije.
Sekundarni hiperparatireoidizam javlja se u kroničnom zatajenje bubrega i nedostatak vitamina D 3 i praćen je hipokalcijemijom, uglavnom povezanom s poremećenom apsorpcijom kalcija u crijevima zbog inhibicije stvaranja kalcitriola u zahvaćenim bubrezima. U tom slučaju povećava se lučenje paratiroidnog hormona. Međutim povećana razina paratiroidni hormon ne može normalizirati koncentraciju iona kalcija u krvnoj plazmi zbog poremećene sinteze kalcitriola i smanjene apsorpcije kalcija u crijevu. Uz hipokalcijemiju, često se opaža hiperfostatemija. U bolesnika se razvija oštećenje kostura (osteoporoza) zbog povećane mobilizacije kalcija iz koštanog tkiva. U nekim slučajevima (s razvojem adenoma ili hiperplazije paratiroidne žlijezde) autonomna hipersekrecija paratiroidnog hormona kompenzira hipokalcemiju i dovodi do hiperkalcemije ( tercijarni hiperparatireoidizam).
Hipoparatireoza
Glavni simptom hipoparatireoze uzrokovane insuficijencijom paratiroidne žlijezde, - hipokalcemija. Smanjenje koncentracije iona kalcija u krvi može uzrokovati neurološke, oftalmološke i kardiovaskularne poremećaje, kao i lezije vezivno tkivo. U bolesnika s hipoparatireozom, povećanje neuromuskularno provođenje, napadaji toničkih konvulzija, konvulzije dišni mišići i dijafragme, laringospazam
Dešifriranje mehanizama djelovanja hormona kod životinja pruža mogućnost boljeg razumijevanja fizioloških procesa – regulacije metabolizma, biosinteze proteina, rasta i diferencijacije tkiva.
Ovo je također važno s praktičnog gledišta, zbog sve većeg broja široku upotrebu prirodni i sintetski hormonski lijekovi u stočarstvu i veterini.
Trenutno postoji oko 100 hormona koji se stvaraju u endokrinim žlijezdama, ulaze u krv i imaju raznolik učinak na metabolizam u stanicama, tkivima i organima. Teško je identificirati fiziološke procese u tijelu koji nisu pod regulacijskim utjecajem hormona. Za razliku od mnogih enzima koji uzrokuju pojedinačne, usko ciljane promjene u tijelu, hormoni višestruko utječu na metaboličke procese i dr. fiziološke funkcije. Istodobno, niti jedan od hormona, u pravilu, u potpunosti ne osigurava regulaciju pojedinačne funkcije. To zahtijeva utjecaj niza hormona u određeni slijed i interakcija. Na primjer, somatotropin stimulira procese rasta samo kada aktivno sudjelovanje inzulina i hormona štitnjače. Rast folikula uglavnom osigurava folitropin, a njihovo sazrijevanje i proces ovulacije odvijaju se pod regulacijskim utjecajem lutropina itd.
Većina hormona u krvi vezana je za albumine ili globuline, što ih štiti od brzog razaranja enzimima i održava optimalnu koncentraciju metabolički aktivnih hormona u stanicama i tkivima. Hormoni imaju izravan učinak na proces biosinteze proteina. Steroidni i proteinski hormoni (spolni hormoni, trostruki hormoni hipofize) u ciljnim tkivima uzrokuju povećanje broja i volumena stanica. Ostali hormoni, kao što su inzulin, gluko- i mineralokortikoidi, neizravno utječu na sintezu proteina.
Prva poveznica fiziološko djelovanje Hormoni u životinjskom tijelu su receptori stanične membrane. U istim ćelijama postoje velike količine nekoliko vrsta; specifične receptore, uz pomoć kojih selektivno vežu molekule različitih hormona koji cirkuliraju u krvi. Na primjer, masne stanice u svojim membranama imaju specifične receptore za glukagon, lutropin, tireotropin, kortikotropin.
Većina hormona proteinske prirode, zbog velike veličine svojih molekula, ne može prodrijeti u stanice, već se nalaze na njihovoj površini i, u interakciji s odgovarajućim receptorima, utječu na metabolizam unutar stanica. Tako je osobito učinak tireotropina povezan s fiksacijom njegovih molekula na površini stanica štitnjače, pod čijim utjecajem se povećava propusnost staničnih membrana za natrijeve ione, au njihovoj prisutnosti povećava se intenzitet oksidacije glukoze. Inzulin povećava propusnost staničnih membrana u tkivima i organima za molekule glukoze, što pomaže smanjenju njezine koncentracije u krvi i prijenosu u tkiva. Somatotropin također djeluje stimulativno na sintezu nukleinskih kiselina i proteina djelovanjem na stanične membrane.
Isti hormoni mogu utjecati metabolički procesi u stanicama tkiva na različite načine. Zajedno s promjenom propusnosti stanične membrane te membrane unutarstaničnih struktura za razne enzime i drugo kemijske tvari, pod utjecajem istih hormona može se promijeniti ionski sastav okoliša izvan i unutar stanica, kao i aktivnost različitih enzima i intenzitet metaboličkih procesa.
Hormoni utječu na aktivnost enzima i genskog aparata stanica ne izravno, već uz pomoć medijatora (posrednika). Jedan od tih medijatora je ciklički 3', 5'-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Ciklički AMP (cAMP) nastaje unutar stanica iz adenozin trifosforne kiseline (ATP) uz sudjelovanje enzima adenil ciklaze koji se nalazi na staničnoj membrani, a koja se aktivira kada je izložena odgovarajućim hormonima. Na unutarstaničnim membranama nalazi se enzim fosfodiesteraza, koji pretvara cAMP u manje aktivnu tvar - 5'-adenozin monofosfat i time zaustavlja djelovanje hormona.
Kada je stanica izložena nekoliko hormona koji stimuliraju sintezu cAMP-a u njoj, reakciju katalizira ista adenil ciklaza, ali su receptori u staničnoj membrani za te hormone strogo specifični. Stoga npr. kortikotropin djeluje samo na stanice kore nadbubrežne žlijezde, a tireotropin na stanice štitnjače itd.
Detaljne studije su pokazale da djelovanje većine proteinskih i peptidnih hormona dovodi do stimulacije aktivnosti adenil ciklaze i povećanja koncentracije cAMP u ciljnim stanicama, što je povezano s daljnjim prijenosom informacija hormonalni učinci uz aktivno sudjelovanje brojnih protein kinaza. cAMP igra ulogu intracelularnog posrednika hormona, osiguravajući povećanje aktivnosti proteinskih kinaza koje ovise o njemu u citoplazmi i jezgri stanica. Zauzvrat, cAMP-ovisne protein kinaze kataliziraju fosforilaciju ribosomskih proteina, što je izravno povezano s regulacijom sinteze proteina u ciljnim stanicama pod utjecajem peptidnih hormona.
Steroidni hormoni, kateholamini i hormoni štitnjače, zbog svoje male veličine molekula, prolaze kroz staničnu membranu i stupaju u interakciju s citoplazmatskim receptorima unutar stanica. Nakon toga, steroidni hormoni, u kombinaciji sa svojim receptorima, koji su kiseli proteini, prelaze u jezgru stanice. Pretpostavlja se da peptidni hormoni, kao hormonsko-receptorski kompleksi razdvojeni, djeluju i na specifične receptore u citoplazmi, Golgijev kompleks i nuklearnu membranu.
Ne potiču svi hormoni aktivnost enzima adenil ciklaze i povećanje njegove koncentracije u stanicama. Neki peptidni hormoni, posebno inzulin, ocitocin, kalcitonin, imaju inhibitorni učinak na adenil ciklazu. Vjeruje se da fiziološki učinak njihova djelovanja nije posljedica povećanja koncentracije cAMP-a, već njegovog smanjenja. Istodobno, u stanicama koje imaju specifičnu osjetljivost na spomenute hormone, povećava se koncentracija drugog cikličkog nukleotida, cikličkog guanozin monofosfata (cGMP). Rezultat djelovanja hormona u stanicama tijela u konačnici ovisi o utjecaju oba ciklička nukleotida - cAMP i cGMP, koji su univerzalni unutarstanični posrednici - hormonski posrednici. S obzirom na djelovanje steroidnih hormona, koji u kombinaciji sa svojim receptorima prodiru u jezgru stanice, upitna je uloga cAMP i cGMP kao intracelularnih medijatora.
Mnogi, ako ne i svi, hormoni su ograničeni fiziološki učinak očituju se neizravno – kroz promjene u biosintezi enzimskih proteina. Biosinteza proteina složen je višefazni proces koji se odvija uz aktivno sudjelovanje genskog aparata stanice.
Regulacijski učinak hormona na biosintezu proteina provodi se uglavnom stimuliranjem reakcije RNA polimeraze uz stvaranje ribosomskih i jezgrinih vrsta RNA, kao i glasničke RNA i utjecajem na funkcionalna aktivnost ribosome i druge dijelove metabolizma proteina. Specifične protein kinaze u staničnoj jezgri stimuliraju fosforilaciju odgovarajućih proteinskih komponenti i reakciju RNA polimeraze uz stvaranje glasničkih RNA koje kodiraju sintezu proteina u stanicama i ciljnim organima. Istodobno, u jezgri stanica dolazi do derepresije gena koji se oslobađaju inhibitornog učinka specifičnih represora - nuklearnih histonskih proteina.
Hormoni kao što su estrogeni i androgeni u jezgri stanica vežu se na histonske proteine koji potiskuju odgovarajuće gene i time aktiviraju genski aparat stanica funkcionalno stanje. Istodobno, androgeni utječu na genski aparat stanica manje od estrogena, što je posljedica aktivnijeg povezivanja potonjeg s kromatinom i slabljenja sinteze RNA u jezgrama.
Uz aktivaciju sinteze proteina u stanicama, dolazi do stvaranja histonskih proteina koji su represori genske aktivnosti, što sprječava metaboličke funkcije jezgre i pretjeranog poticanja rasta. Posljedično, stanične jezgre imaju vlastiti mehanizam za genetsku i mitotsku regulaciju metabolizma i rasta.
Uslijed utjecaja hormona na anaboličke procese u tijelu povećava se retencija hranjivim tvarima hrane i, posljedično, povećava se količina supstrata za intersticijski metabolizam, regulacijski mehanizmi biokemijskih procesa povezani s više učinkovitu upotrebu dušikovih i drugih spojeva.
Na procese sinteze proteina u stanicama utječu somatotropin, kortikosteroidi, estrogeni i tiroksin. Ovi hormoni stimuliraju sintezu različitih glasničkih RNA i time pojačavaju sintezu odgovarajućih proteina. U procesima sinteze proteina važnu ulogu ima i inzulin koji potiče vezanje glasničkih RNA na ribosome i posljedično aktivira sintezu proteina. Aktivirajući kromosomski aparat stanica, hormoni utječu na povećanje brzine sinteze proteina i koncentracije enzima u stanicama jetre i drugih organa i tkiva. Međutim, mehanizam utjecaja hormona na intracelularni metabolizam još nije dovoljno proučen.
Djelovanje hormona, u pravilu, usko je povezano s funkcijama enzima koji osiguravaju biokemijske procese u stanicama, tkivima i organima. Hormoni su uključeni u biokemijske reakcije kao specifični aktivatori ili inhibitori enzima, ostvarujući svoj utjecaj na enzime osiguravajući njihovu vezu s različitim biokoloidima.
Budući da su enzimi proteinska tijela, učinak hormona na njihovu funkcionalnu aktivnost očituje se prvenstveno utjecajem na biosintezu enzima i kataboličkih koenzima proteina. Jedna od manifestacija aktivnosti hormona je njihovo sudjelovanje u interakciji niza enzima u različitim dijelovima složenih reakcija i procesa. Kao što je poznato, vitamini imaju određenu ulogu u izgradnji koenzima. Vjeruje se da hormoni također imaju regulatornu funkciju u tim procesima. Na primjer, kortikosteroidi utječu na fosforilaciju nekih vitamina B skupine.
Za prostaglandine je osobito važna njihova visoka fiziološka aktivnost i vrlo niska nuspojava. Sada je poznato da prostaglandini djeluju kao posrednici unutar stanica i igraju važna uloga u ostvarivanju učinka hormona. Istodobno se aktiviraju procesi sinteze cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), koji je sposoban prenijeti usko ciljani učinak hormona. Moguće je pretpostaviti da farmakološke tvari djeluju unutar stanica kroz proizvodnju specifičnih prostaglandina. Sada se u mnogim zemljama mehanizam djelovanja prostaglandina proučava na staničnoj i molekularnoj razini, budući da sveobuhvatna studija djelovanja prostaglandina može omogućiti specifično djelovanje na metabolizam i druge fiziološke procese u tijelu životinja.
Na temelju navedenog možemo zaključiti da hormoni imaju složen i raznolik učinak u organizmu životinja. Složeni utjecaj živčanog i humoralna regulacija osigurava koordiniran tijek svih biokemijskih i fiziološki procesi. Međutim, najfiniji detalji mehanizma djelovanja hormona još nisu dovoljno proučeni. Ovaj problem zanima mnoge znanstvenike i od velikog je interesa za teoriju i praksu endokrinologije, kao i za stočarstvo i veterinu.
